Strahlentherapie

Organisation des Unterrichts im Querschnittsfach
„Bildgebende Verfahren, Strahlenbehandlung, Strahlenschutz“ (Radiologie-Kurs)
Kursteil
Radiologie &
Nuklearmedizin
Kursteil
Neuroradiologie & Strahlentherapie
Klinik für
Diagnostische Radiologie
und Nuklearmedizin
Institut für
Neuroradiologie
Klinik für
Strahlentherapie
Direktor
Prof. Dr. J. Barkhausen
Direktor:
Prof. Dr. P.
Schramm
Direktor:
Prof. Dr. J. Dunst
Frau PD Dr. I. Buchmann
(Leiterin Sektion
Nuklearmedizin)
PD Dr. D. Hunold
PD Dr. A. Frydrychowicz
PD Dr. J.P. Goltz
PD Dr. F. Vogt
Prof. Dr. D. Rades (Chefarzt)
Prof. Dr. G. Kovacs (Leiter Brachytherapie)
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Einführung & Allgemeine Grundlagen
Beispiel: Brustkrebs
Lernzielkatalog
Am Ende der Vorlesung und des Kurses sollen Sie folgende 10 Fragen
sicher beantworten können:
• Was ist Strahlentherapie?
• Welche Patienten werden in der Strahlentherapie/Strahlenklinik
behandelt bzw. wann kommt eine Strahlentherapie in Betracht?
• Welche Geräte und technische Methoden werden eingesetzt?
• Wie funktioniert Strahlentherapie (biologische Wirkung)?
• Was kann man durch eine Strahlentherapie für den Patienten
erreichen?
• Wie läuft eine Behandlung für den Patienten ab?
• Welche Nebenwirkungen und Risiken sind möglich?
• Was muss der Patient beachten?
• Was bedeuten die Begriffe „kurative“ und „palliative“ Krebstherapie?
• Erläutern Sie einen multimodalen Behandlungsplan am Beispiel des
Mammakarzinoms!
Radiologische Disziplinen
 Radiologische Diagnostik
Untersuchung mit konv. Röntgen, CT, MR, Ultraschall
Interventionelle Radiologie (Punktionen, Stents, Dilatationen, Neurolyse)
Weiterbildungszeit: 5 Jahre
Teilgebiete: Neuroradiologie, Kinderradiologie
 Strahlentherapie/Radioonkologie
Therapie mit Röntgenstrahlen (Linearbeschleuniger)
Therapie mit umschlossenen Nukliden (Brachytherapie, Ir-192)
Medikamentöse Tumortherapie, Palliativmedizin
Weiterbildungszeit 5 Jahre (4-5 J Strahlentherapie, fakultativ 0,5 Jahre
int. Onkologie, 0,5 Jahre Rad. Diagnostik)
 Nuklearmedizin
Diagnostik mit offenen Nukliden (Szintigraphie, PET)
Therapie mit offenen Nukliden (z.B. Radiojodtherapie)
Weiterbildungszeit 5 Jahre
 Strahlenbiologie
 Medizinische Physik
Anforderung von Untersuchungen mit ionisierenden Strahlen:
nur durch fachkundige Ärzte
Anfordern von Röntgenuntersuchungen erfolgt heutzutage
immer über die digitale Akte. Die Anforderung muss durch
einen fachkundigen Arzt (Fachkunde nach RöV) erfolgen
Was haben diese beiden gemeinsam ?
AKW Krümmel
Genehmigung und Betrieb unterliegen Linearbeschleuniger
der Strahlenschutzverordnung (SSV) Klinik für Strahlentherapie
Univ. zu Lübeck
Tätigkeitsfelder einer typischen
radioonkologischen Klinik
1200 Patienten / Jahr
(600 – 2500)
1000 neue Patienten
mit Tumoren
•
•
•
•
•
•
•
•
100 Patienten mit
Zweitbestrahlung
100 Patienten mit
gutartigen Erkrankungen
Nachbestrahlung bei Brustkrebs (300)
definitive Radiotherapie (RT) bei Prostata-Ca (100)
def./postop. RT/Radiochemotherapie (RCT) bei HNO-Tumoren (100)
def./postop. RT/RCT bei gyn. und urogenitalen Tumoren (100)
Prä-/postoperative Bestrahlung bei Darmkrebs und GI-Tumoren (100)
Hirntumoren (50), Lungenkrebs (50), Leukämien/Lymphome (50)
Krebs bei Kindern (5)
Metastasen (200), andere
70-jähriger Patient mit Prostatakarzinom wurde mit alleiniger externer
Strahlentherapie in IMRT- Technik mit 8 Feldern behandelt. Das Bild zeigt einen
Isodosenplan (hier in n Colorwash-Darstellung). Das Zielgebiet (PTV, Prostata) wird
homogen erfasst (roter Bereich). Außerhalb des Zielgebietes sind die Strahlendosen
deutlich niedriger; relevante dauerhafte Folgen der Bestrahlung sind bei diesen
Dosen nicht zu erwarten. In den 8 Einstrahlrichtungen werden aber geringe
Strahlendosen verabreicht. Die Hautdosis ist aber so niedrig, dass eine Hautreaktion
nicht auftritt.
(Elektronen-)
Linearbeschleuniger
(youtube: how a linac works)
Primärblendensystem (fokussiert Strahl auf
max. 40x40cm² in 100cm Abstand vom Fokus)
Multi-Leaf-Kollimator MLC
(gibt dem Feld die individuelle Form, 80-120
computergesteuerte Miniblenden)
MLC
Ionisierende Strahlung (Brems- bzw.
Elektronenstrahlung)
Prinzip der externen Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
Fokus
Raumlaser
Isozentrum
• Gerät (bzw. schwenkbarer
Teil= Gantry) dreht sich um
einen virtuellen Punkt im
Raum (Isozentrum).
• Isozentrum ist 1000mm
vom Fokus (Strahlerzeugung) entfernt
• Isozentrum ist durch
Lasersysteme im Raum
markiert.
• Patient wird auf dem
Bestrahlungstisch so
gelagert, dass der
geometrische Mittelpunkt
des Zielvolumens im
Isozentrum liegt.
• Das Gerät (bzw. der Strahl)
„schaut“ immer auf den
Mittelpunkt des
Zielvolumens („Beam´s eye
view“), auch wenn Gerät
oder Tisch gedreht werden.
Tumorbehandlungen an einem Klinikum der
Maximalversorgung
Chirurgie
Gyn
HNO
Andere
Urologie
Pädiatrie
NC
Innere
Hämatologie
Radioonkologie
Uniklinik Halle 2000
Schätzungen anhand Klinischem Krebsregister
Fazit: Wenn ein Krankenhaus eine Strahlentherapie-Abteilung hat,
werden dort die meisten Krebspatienten behandelt.
Normale Zelle
Krebsentstehung aus einer
normalen Zelle
Dysplasie
spontan rückbildungsfähig
Schwere Dysplasie
Bösartige Krebszelle
In-situ-Karzinom
Invasives Karzinom
nicht mehr spontan
rückbildungsfähig
Verlauf von Krankheiten
Verschlechterung
schwere Lungenentzündung
Krebs
Rückenprobleme, Bluthochdruck
Zeit
Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OAS) sind fast identisch:
Die Primärtherapie entscheidet über Leben und Tod oder:
Das Rezidiv ist meistens tödlich
Daten der deutschen Ewing-Sarkom-Studien,
Behandlungszeitraum 1981-1999
0.61±0.04
0.57±0.04
PP (no pMet)
Wie kann man Krebs mit Strahlentherapie heilen?
Technische Voraussetzungen:
1. Der Tumor (das Zielgebiet) kann exakt lokalisiert
werden.
2. Die Strahlung (Energiedosis) kann genau im Zielgebiet
deponiert werden.
Biologische Voraussetzungen:
1. Ionisierende Strahlung kann Krebszellen inaktivieren
2. Es bestehen Unterschiede zwischen malignen und
benignen Zellen/ Geweben.
Wo wirkt Röntgenstrahlung in der Zelle ?
Membranschäden >30Gy
Proteinschäden >50Gy
DNS-Schäden
Zelltod: >1Gy
Mutationen: keine Grenze
Wirkungsweise der Strahlentherapie subzellulär
Target: DNS
Direkte Strahlenwirkung
&
indirekte (über Wechselwirkung
mit Wasser und Radikalbildung)
Abbildungen aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Reparatur von DNS-Schäden: schnell und effizient
Nach Bestrahlung mit nur 1 Gy
entstehen an der DNA in jeder
Zelle:
• etwa 3000 Basenschäden
• 1000 Einzelstrangbrüche
• 40 Doppelstrangbrüche
und „Bulky lesions“
Abbildung aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Die Reparatur erfolgt
enzymvermittelt innerhalb von
Minuten bis wenigen Stunden
(Halbwertszeit der DNAReparatur: ca. 20-30min) und
hinterlässt überwiegend eine
vollkommen schadenfreie
DNA. Auch Doppelstrangbrüche werden entgegen
früherer Meinungen
überwiegend (in ca. 95%)
korrekt repariert.
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch) SF
100%
Die zytotoxische Strahlenwirkung ist bei den
meisten Zellen/Geweben ähnlich und kann mit
mathematischen Formeln gut beschrieben werden.
Heute wird meistens das linear-quadratische Modell
(LQ-Modell, / -Modell) verwendet.
SF = e
–(D + D2)
=1/Gy; = 1/Gy2
Einheit für / = Gy
Der α-β-Wert ist ein mathematisch
berechneter Wert (keine Dosis!!),
der die Fraktionierungsempfindlichkeit eines Gewebes
beschreibt (entspricht mathematisch
dem „Krümmungswinkel“ der
Schulterkurve)
10%
Überlebensfraktion bei 2Gy: ~50%
1%
0
2
4
6
Strahlendosis D
in Gray (Gy)(linear)
Zusammenfassung:
• Alle Zellen lassen sich durch Röntgenbestrahlung
inaktivieren/abtöten. Es gibt keine absolute
Strahlenresistenz.
• Biologische Strahlenwirkung beruht auf Induktion von
DNS-Schäden.
• Bei kleinen Strahlendosen: vollständige Reparatur
• Mit zunehmender Dosis: unvollständige Reparatur,
Zelltod
Klinische Wirkung einer Strahlentherapie
Beispiel: Brustkrebs
Brusterhaltende Therapie
Wie kann man das örtliche Rückfallrisiko verringern?
Annahme:
45-jährige Patientin, Tumor wurde entfernt, aktuell gesund, Stadium pT1 pN1 M0
Rückfallrisiko
in der Brust/
an der
Brustwand
innerhalb von
10 Jahren
Keine weitere
lokale Therapie
ca. 30%
Chemo- oder
Hormontherapie
ca. 25%
Brustamputation
ca. 10%
Nachbestrahlung
ca. 4%
(+ Systemtherapie)
Fazit: nach Tumorentfernung ist Bestrahlung gleichwertig wie Radikal-OP
Tumorzellen können wandern und breiten sich mikroskopisch (mit bloßem
Auge unsichtbar) in die Umgebung aus: Der „Krebs“ ist immer größer als er
mit bloßem Auge oder in der Bildgebung erscheint
mikroskopische
Ausdehnung
sichtbarer
Tumor
Nach Operation (auch bei mikroskopisch freien Resektionsrändern,
sog. R0-Resektion) können mikroskopisch kleine Reste in der
Umgebung des ehemaligen Tumors zurück geblieben sein
mikroskopische
Ausdehnung
sichtbarer
Tumor
R0 = tumorfreier Resektionsrand / R1= Tumorzellen am Resektionsrand
R2= sichtbarer makroskopischer Tumor nach OP vorhanden
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch) SF
100%
Der Unterschied in der Strahlenwirkung (Zelltod) ist
zwischen Normalgewebe (benigne) und Tumoren
(maligne) bei etwa 1,5 bis 2Gy relativ am größten.
= größte therapeutische Breite
Normalgewebe mit niedriger Proliferationsrate
z.B. ZNS, Niere, Muskelgewebe.
(/-Wert = 2-3Gy)
10%
1%
Normalgewebe mit
hoher ProliferationsRate, z.B. Knochenmark,
Darmmukosa, Hoden.
„strahlenempfindliche“
Tumoren, z.B. HNOTumoren, Plattenepithel-Ca.
(/-Wert = 10Gy)
0
2
SF = e
–(D + D2)
=1/Gy; = 1/Gy2
/ = Gy
4
6
Strahlendosis D
in Gray (Gy)(linear)
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch)
100%
1x 6Gy  3x 2Gy
Erholung/Reparatur zwischen 2 Fraktionen
Halbwertszeit der Reparatur: ca. 30min
Zeitintervall für vollständige Erholung: 6h
60%
22%
10%
1,25%
1%
0
Überlebensfraktion (SF) bei
(in diesem fiktiven und
übertriebenen Beispiel)
2
1x 2Gy: 60%
3x 2Gy: 22%
1x 6Gy: 1%
4
6
Strahlendosis
in Gray (Gy)(linear)
Warum Strahlentherapie nach Operation ?
• Tumoren breiten sich mikroskopisch in die Umgebung aus. Der Tumor muss
deshalb entweder „weit im Gesunden“ reseziert werden oder man muss
mikroskopische Tumorreste im gesund erscheinenden Normalgewebe in der
Umgebung des ehemaligen Tumors durch anschließende Bestrahlung
vernichten.
• Gesundes Gewebe kann Strahlenschäden an der DNA besser reparieren als die
meisten Tumorzellen. Deshalb Bestrahlung mit niedriger Dosis pro Tag (ca. 1,82,0Gy) an fünf Wochentagen (konventionelle Fraktionierung).
• Typische Dosis für Nachbestrahlung bei Brustkrebs: 50Gy in 25-28 Fraktionen (à
1,8 bis 2,0Gy) in 5-6 Wochen, anschl. Boost 5-8x 2Gy auf Tumorbett/OP-Gebiet.
• Nachbestrahlung ist beste Methode, um örtlichen Rückfall (Rezidiv) zu
verhindern.
• Kombination von kleiner Operation und Bestrahlung ermöglicht Organerhalt
und gute lokale Tumorkontrolle (z.B.: Brustkrebs, Kehlkopfkrebs, Blasenkrebs).
Fraktionierungsschemata: Definitionen
Konv. Fraktionierung 5x wöch. 1,8 – 2,0Gy (z.B. 35x 2Gy)
Gesamtdosis ca. 50-70Gy für die meisten Karzinome (Dauer ca. 5-8 Wochen)
1
2
3
4
5
6
7 Wochen
Typische Strahlendosen (jeweils Gesamtdosis bei konv. Fraktionierung):
• Gutartige Erkrankungen (z.B. Fersensporn): bis 10Gy
• Ganzkörperbestrahlung vor Knochenmarktransplantation: 12Gy (LD50/30=4,5Gy)
• Lymphome: 20-30Gy
• Prä-oder postop. Bestrahlung bei Karzinomen und Sarkomen: 50-60Gy
• Definitive Bestrahlung bei inop. Tumoren: 60-70Gy
• Höchste Strahlendosis: ca. 80Gy bei Prostata-Ca (kleines Zielvolumen)
• Strahlenchirurgie: 1x25Gy oder 3x 15Gy, biologisch äquivalent zu >100Gy
Nach Operation (auch bei mikroskopisch freien Resektionsrändern,
sog. R0-Resektion) können mikroskopisch kleine Reste in der
Umgebung des ehemaligen Tumors zurück geblieben sein
mikroskopische
Ausdehnung
sichtbarer
Tumor
R0 = tumorfreier Resektionsrand / R1= Tumorzellen am Resektionsrand
R2= sichtbarer makroskopischer Tumor nach OP vorhanden
Mikroskopisch kleine Tumorreste nach OP können weiter wachsen
und einen örtlichen Rückfall verursachen (Lokalrezidiv). Das
höchste Risiko für verbliebene Tumorzellen ist direkt im OP-Gebiet
mikroskopische
Ausdehnung
Strahlendosis: ca. 50-60Gy in 5-6 Wochen
Boost auf Risikogebiet
Standard:
1. Ganze Brust: 50Gy in 5 Wochen
2. Narbe/ehem. Tumorregion: zusätzlicher Boost mit
10-16Gy in 1-1,5 Wo., Gesamtdosis ca. 60-66Gy
Strahlenbiologische Begründung: die zur dauerhaften Beherrschung der
Tumorerkrankung notwendige Strahlendosis hängt von der „Volumenkonzentration“
von Tumorzellen ab. Mehr Tumorzellen erfordern höhere Strahlendosen
Strahlentherapie bei Brustkrebs
Grundlage
Nach der Operation können einzelne mikroskopische
Reste in der Umgebung zurück geblieben sein. Diese
können durch Nachbestrahlung inaktiviert werden.
Zielvolumen
• Brust nach brusterhaltender OP: immer
• Brustwand nach Mastektomie: bei hohem Rezidivrisko
nämlich pN+ oder pT3-4 (nicht bei pT1-2 pN0)
• axilläre Lymphknoten: früher praktisch nie. NEU: fast
immer bei LK-Befall
• supraklavikuläre Lymphknoten: bei >3 pos. axillären LK
• parasternale Lymphknoten: nur ausnahmsweise
Technik
• Tangentialfelder, 3D-CRT
• 6MV oder Mix aus 6MV und 10-18MV)
• Boost mit Elektronen oder Brachytherapie
• Risikoorgane: Lunge, Herz
Dosis
• 5x 2,0Gy (1,8Gy) pro Woche, Gesamtdosis 50Gy
• Bei brusterhaltender OP: Boost auf Tumorbett mit eoder 3D-CRT, Dosis 10-16Gy, oder Brachytherapie
• Lymphknoten: 45-50Gy
Strahlentherapie beim Mammakarzinom:
Einstellung am Linearbeschleuniger
Brusterhaltende Therapie (BET)
als generelle Strategie für das DCIS und frühe Karzinome
Vorstufe
Therapie
DCIS (Vorstufe)
Invasives Ca T1-2
(echter Krebs, Frühstadium)
Fortgeschrittener Krebs
T3-4
Brusterhaltende OP
Bestrahlung
mehr
Therapie
Brusterhaltende OP
Bestrahlung
Hormontherapie
evtl. Chemotherapie
Brustentfernung + RT /
Chemother., Hormonther.
5-J-Überleben
Brusterhalt-Rate
95%*
BET: >90%
weniger
Heilung
85-90%
BET: >90%
45%
Brusterhaltungs-Rate an Zentren: ca. 85%
* identisch mit altersgleicher Normalbevölkerung
Behandlungsablauf beim Mammakarzinom
Lokalisierte Erkrankung
OP und adjuvante Chemo-Hormontherapie und RT
Evtl. adjuvante Therapie
mit Anti-Her-2-Antikörper
für 1 Jahr (bei ca. 5-10%)
Verdachtsdiagnose
Adjuvante Hormontherapie
z.B. Tamoxifen 20mg/Tag
für 5 Jahre (ca. 70%)
Strahlentherapie
Abklärung
Biopsie
OP
Adjuvante
Chemotherapie,
z.B. 6 Kurse FEC oder 4x EC + 4x Docetaxel
Dauer: ca. 4-6 Monate
(ca. 50% der Pat.)
Hinweis: präoperative Chemotherapie ist obligat bei
inflammatorischem Mamma-Ca und ist Option bei großen Tumoren.
Strahlentherapie,
50/60Gy in 6-7 Wochen
Ambulante Ther.
5 Fraktionen/Woche
(ca. 95% aller Pat.)
Brustkrebs: Wo kann ein Rückfall auftreten?
Annahme:
45-jährige Patientin, Tumor in der linken Brust oben außen (18mm Durchmesser) ist vollständig
entfernt, 1 Lymphknoten in der Achselhöhle war befallen. Alle anderen Untersuchungen sind in
Ordnung (also keine Metastasen erkennbar). Krankheitsstadium: pT1 pN1 M0
Rückfallrisiko
in der Brust
ca. 30%
in den
Lymphknoten in
der Achselhöhle
ca.
irgendwo
anders im
Körper (als
Töchtergeschwülste,
Metastasen)
ca. 35%
2%
Brustkrebs: Wo kann ein Rückfall auftreten?
Annahme:
45-jährige Patientin, Tumor in der linken Brust oben außen (18mm Durchmesser) ist vollständig
entfernt, 1 Lymphknoten in der Achselhöhle war befallen. Alle anderen Untersuchungen sind in
Ordnung (also keine Metastasen erkennbar). Krankheitsstadium: pT1 pN1 M0
Rückfallrisiko
Rückfallrisiko
ohne
Therapie
mit
Therapie
in der Brust
ca. 30%
ca. 4%
(nach
Bestrahlung)
in den Lymphknoten
ca. 2%
ca. 2%
--
irgendwo
anders im
Körper (als
Metastasen)
ca. 35%
ca. 20%
(nach Chemound/ oder
Hormontherapie)
Wie entstehen und wachsen Metastasen ?
Durchmesser
10 cm
Zellzahl
Entdeckung des Tumors,
Sofortige Zerstörung durch Operation
oder Bestrahlung
1011
Ausgangsherd
1 cm
100 Mio
1 mm
300.000
0,1 mm
500
0,01 mm
1
Metastasen
Zeit
Fazit: bei Diagnose/Erstbehandlung können schon mikroskopische, noch nicht
nachweisbare Metastasen vorhanden sein. Diese können, wenn sie später aufgetreten
sind, kaum noch behandelt werden. Deshalb versucht man, durch eine prophylaktische
medikamentöse Behandlung (Chemotherapie, evtl. Hormontherapie) diese Herde im
Mikro-Stadium zu zerstören (sog. adjuvante Chemotherapie nach OP)
Therapie bei lokalisiertem Brustkrebs (M0)
Lokaltherapie
OPERATION
• Entfernung des Tumors durch
Tumorektomie (brusterhaltende OP)
oder Mastektomie (Brustentfernung)
• Untersuchung der
Achsellymphknoten auf Befall (durch
Entfernung des
Wächterlymphknotens oder
Achselausräumung)
• Entfernung von befallenen axillären
Lymphknoten (Achelausräumung,
Axilladissektion)
STRAHLENTHERAPIE (adjuvant)
• Nachbestrahlung der Brust oder
Brustwand
• Prophylaktische
Lymphknotenbestrahlung
Adjuvante Systemtherapie
• Hormontherapie/endokrine Therapie
bei hormonrezeptorpositiven
Tumoren
• Chemotherapie bei
hormonrezeptonegativen Tumoren
(nur Chemotherapie) oder
hormonrezeptorpositiven Tumoren
mit hohem Risiko (Chemo+
Hormontherapie)
• Antikörpertherapie bei HER-2-neupositiven Tumoren
Hinweis:
Adjuvante Therapie bedeutet
prophylaktische Behandlung bei
Patientinnen ohne Tumornachweis
Was bringt die adjuvante Therapie bei Brustkrebs?
Antihormonelle
Therapie
Chemotherapie
Strahlentherapie
Metastasenfreiheit
Metastasenfreiheit
Lokale Kontrolle
Low-risk
+ 10%
--
+15%
High risk
+ 20%*
+30%*
+30%
Überlebensrate
Low-risk
+5%
--
+ 2%
High-risk
+15%*
+ 15%*
+10%
Hinweise
• Angegeben sind die absoluten Differenzen, also z.B. Verbesserung der
Überlebensrate von 70% auf 80% bedeutet +10%
• Wenn mehrere medikamentöse Therapieverfahren kombiniert werden
(also Chemotherapie + antihormonelle Therapie*), ist der
Gesamteffekt kleiner als die Addition der Einzeleffekte
Standard-Therapie bei tiefer
Beinvenenthrombose:
Sofortige Heparin-Therapie,
dann Vit-K-Antagonisten
(Marcumar) für 6 Monate
(INR-Zielwert 2-3)
Effektivität:
• Senkung des Risikos für
Rezidiv (erneute
Thrombose) um 50%
• Kein Einfluss auf Überleben
6 Wo
6 Mo
Sign.
Re-Thrombose
20,3%
10,8%
p<0,001
Tod
5,0%
2,7%
p=0,46
Schwere Blutung
0,2%
1,1%
p=0,23
Hormontherapie bei Brustkrebs
Grundlage
Ein Teil der Tumoren reagiert auf weibliche Hormone
(Östrogen, Progesteron) wie normales
Brustdrüsengewebe. Gutes Zeichen, da solche Tumoren
erstens langsamer wachsen (weniger verwildert) und
zweitens bei Hormonentzug absterben oder langsamer
wachsen. (sog. „Hormontherapie“= Anti-Hormontherapie)
Nachweismethode
Immunhistologische Messung der Expression von
Östrogenrezeptoren (ER) und Progesteronrezeptoren (PR)
in den Zellkernen von Tumorzellen. Macht der Pathologe
an der Biopsie. Wert: IRS-Skala (immunreaktiver Score),
von 0=keine bis 12=max. Hormonrezeptorexpression. Ab
IRS=2 gilt ein Tumor als hormonempfindlich (d.h. dann
wirkt eine antihormonelle Therapie).
Medikamente
• Antiöstrogen Tamoxifen
• Aromatasehemmer (Anastrozol=Arimidex,
Letzrozol=Femara, Exemestan=Aromasin)
• Andere (Gestagene, Faslodex)
• Gn-Rh-Analoga (z.B. Zoladex) bei jungen Frauen
Einsatz
Prophylaktisch für 5 Jahre nach Operation (adjuvante
Therapie) oder palliativ bei Metastasen
Chemotherapie bei Brustkrebs
Grundlage
Mikroskopische Absiedlungen in anderen Organen (Mikrometastasen, z.B.
in Leber, Lunge, Knochen, Gehirn) sind bei etwa 30% aller Patientinnen
bereits bei Diagnose vorhanden, auch im Stadium M0 (also noch nicht
nachweisbar). Wenn diese nicht behandelt werden, wachsen sie im Lauf
der Zeit zu großen Metastasen heran. Diese sind dann unheilbar. Sie
können im Mikro-Stadium aber durch prophylaktische Chemotherapie (oder
Hormontherapie) zum Teil zerstört werden .
Medikamente
Zytostatika (Zellgifte), meistens in Kombination eingesetzt (3
Medikamente), insgesamt 4-6 Kurse alle 3 Wochen
Einsatz
Prophylaktisch nach der Operation (adjuvante Chemotherapie)
oder palliativ bei vorhandenen Metastasen
Vor- und
Nachteile
Verbessert die Heilungsrate (verhindert 1 von 5 Todesfällen durch
Brustkrebs). Wirkt auch bei hormonunempfindlichem Brustkrebs
Nebenwirkungen: Haarausfall, Übelkeit, Leistungsschwäche, Herzschwäche
(Adriamycin), Nagelbettveränderungen (Taxane), Polyneuropathie
Antikörpertherapie bei Brustkrebs
Grundlage
Ein Teil der Tumoren (etwa 20%) hat vermehrt Rezeptoren für
Wachstumsfaktoren, vor allem den Her-2-Rezeptor, an der Zelloberfläche.
Schlechtes Zeichen, da solche Tumoren erstens schneller wachsen
(verwildert) und zweitens kaum auf Hormonentzug reagieren.
Nachweismethode
Immunhistologische Messung der Expression von HER-2-neu-Rezeptoren an
der Oberfläche von Tumorzellen. Macht der Pathologe an der Biopsie. Skala
von 0=keine über 1+/2+ bis 3+. Bei der 3+ gilt gilt ein Tumor als her-2positiv (und aggressiv). Beim Wert 2+ wird eine zusätzliche Untersuchung
(FISH-Test) gemacht
Medikamente
Trastuzumab=Antikörper gegen Her-2-Rezeptor (Herceptin)
Einsatz
Prophylaktisch für 1 Jahr nach der Operation (adjuvante Therapie) oder
palliativ bei Metastasen.
Voraussetzung: Tumor muss als her-2-positiv getestet sein (her-2-neu: 3+).
Vor- und
Nachteile
Antikörper wird meistens gut vertragen.
Nachteil: adjuvante Behandlung dauert lange (1 Jahr)
Brusterhaltende Therapie: Was bestrahlt man?
45J, pT1pN1, ER-
55J, pT1pN0, ER-
65J, pT1pN0, ER+
G1-2, L-, EIC-
Lokalrezidivrisiko nach 10 Jahren ohne Bestrahlung
Rezidivhäufigkeit: 40%
Rezidivort: ganze Brust
Rezidivhäufigkeit: 40%
Rez-ort: überwiegend OP-Gebiet
Rezidivhäufigkeit: 40%
Rez-ort: fast nur OP-Gebiet
Therapieempfehlung früher und heutige Alternativen (abhängig von Rezidivhäufigkeit und –muster)
Bestrahlung der ganzen Brust +
Boost auf OP-Gebiet
Normale oder verkürzte
Behandlung (4 statt 7 Wochen)
Bestrahlung der ganzen Brust +
Boost auf OP-Gebiet
Normale oder verkürzte
Behandlung (4 statt 7 Wochen)
Bestrahlung der ganzen Brust +
Boost auf OP-Gebiet
Normale oder verkürzte
Behandlung
oder: Teilbrustbestrahl. (1
Woche)
Teilbrustbestrahlung bei sehr kleinen Tumoren
Bei sehr kleinen Tumoren
bestrahlt man nur die direkte
Tumorumgebung und nicht die
ganze Brust. Weil nur ein
kleines Volumen bestrahlt wird,
kann man pro Tag höhere
Einzeldosen (StrahlenPortionen) geben und die
Behandlungszeit verkürzen. Die
Behandlung dauert dann nur
etwa Woche (8 Bestrahlungen
an 4 Tagen). Die Bestrahlung
erfolgt am besten als
Brachytherapie („Bestrahlung
von innen“).
Mamma-Ca: Welche adjuvante Therapie?
Alter
75 J
Tumorstadium
Art der OP
Adjuvante
Radiotherapie
Adjuvante
Systemtherapie
pT1 pN1 M0
ER=12, PR=6
Her-2-neu: 1+
Tumorektomie,
SN-Biopsie
45 J
pT1 pN1 M0
ER=4, PR=5
Her-2-neu: 1+
Tumorektomie,
SN-Biopsie
Brust 50Gy
+ Boost
+ LK-Bestr.
Chemotherapie,
Tamoxifen
75 J
pT1 pN1 M0
ER=0, PR=0
Her-2-neu: 0
Tumorektomie,
SN-Biopsie
Brust 50Gy
+ Boost
+ LK-Bestr.
Chemo ?
55 J
pT1 pN0 M0
ER=12, PR=6
Her-2-neu: 1+
Tumorektomie,
SN-Biopsie
Brust 50Gy
+ Boost oder
Teilbrust-RT
Antihormonelle
Therapie
55 J
pT1 pN1 M0
ER=4, PR=5
Her-2-neu: 3+
Tumorektomie,
SN-Biopsie
Brust 50Gy
+ Boost
+ LK-Bestr.
Chemotherapie,
antihorm. Ther.,
Trastuzumab für
1 Jahr
Brust 50Gy +
Boost + LKBestr. oder
Antihormonelle
Therapie
Teilbrust-RT
Therapieentwicklungen bei Krebs am Beispiel Brustkrebs
Halsted USA): radikale Mastektomie
1880
Pursey: 1.Nachbestrahlung
Rotter (D): radikale Mastektomie
1900
1920
1940
Ultraradikale LK-Chirurgie
1960
Zunehmende Radikalität am Primärtumor
und den regionalen Lymphknoten
„Karzinomchirurgie ist radikale
Lymphknotenchirurgie“
1980
2000
Aber: keine besseren Erfolge
2020
Abnehmende Radikalität, zunächst am
Brusttumor (Brusterhaltung), seit ca. 1990
auch an den Lymphknoten
Mindestens gleiche Heilungsraten
Weniger Nebenwirkungen
Hirsch (Berlin): Tumorektomie + Radium
Patey: mod. radikale Mastektomie
Frankreich: Tumorektomie + Bestrahlung
(organerhaltende Behandlung*)
Fisher (USA, NSABP): „Systemerkrankung“
adjuvante Chemo*-/Hormontherapie
Mailand/NSABP (USA): brusterh.OP+ RT
Teilbrustbestrahlung
SN-Biopsie *,Verzicht auf Axillaausräumung
Prophylaktische Lymphknotenbestrahlung?
*Brustkrebs als „Vorreiter“-Erkrankung
Renaissance der Lymphknotenbestrahlung?
Meta-Analyse aller drei randomisierten Studien
Meta-Analyse,
Budach W et al.,
Radiat Oncol 2013
Kontrollfragen zum Lernzielkatalog
• Warum kann eine Strahlentherapie nach einer Krebsoperation
sinnvoll sein?
• Was ist eine R0-Resektion (bzw. R1 und R2)?
• Erläutern Sie den Begriff „adjuvante Therapie“
• Erläutern Sie die Begriffe „lokale Therapie“ und „Systemtherapie“
• Warum ist Fraktionierung in der Strahlentherapie sinnvoll?
• Was bedeutet „konventionelle Fraktionierung“?
• Welche Strahlendosis (Gesamtdosis bei konventioneller
Fraktionierung) wird bei einer typischen postoperativen
Strahlentherapie bei Karzinomen im Regelfall verordnet?
• Was ist ein Boost?
Multimodale Tumortherapie
•
•
OP plus Radiotherapie (+ Chemotherapie)
• Postoperative Strahlen(chemo)therapie
• Präoperative Strahlen(chemo)therapie
Simultane Radiochemotherapie
Indikationen zur prä-/postop. Radiotherapie nach Leitlinien
Frühfall
Aggress. Hirntumoren
HNO-Tumoren
Brustkrebs, brusterh.
Brustkrebs, Mastektomie
Lungenkrebs
Ösophaguskarzinom
Rektumkarzinom
Analkarzinom
Blasenkarzinom
Gebärmutterkörper (Endometrium)
Gebärmutterhals (Zervix)
Prostatakarzinom
Weichteiltumoren (Sarkome)
Fortg.
Fall
Präoperative
Radio
(chemo)
therapie
alleinige
Radio
(chemo)
therapie
Effektivität der postoperativen Strahlentherapie (RT)
bei verschiedenen Tumorerkrankungen
Entität
Lokalrez.
ohne RT
Lokalrez.
mit RT
HR
Lokale
Kontrolle mit
RT
Low-risk DCIS (Brust)
10%
1%
0,10
99%
Inv. Mamma-Ca, BET
25%
<5%
0,25
95%
Rektum-Ca
25%
5-10%
0,30
95%
Weichteilsarkome
30%
<5%
0,20
>95%
Oropharynx-Ca
50%
15%
0,30
85%
Fazit:
• bei den meisten Erkrankungen wird das Risiko für ein Lokalrezidiv signifikant
gesenkt.
• Als Faustregel kann gelten: Die Rezidivrate mit Bestrahlung ist nur etwa ein Drittel
der Rezidivrate ohne RT (Hazard-Ratio HR ca. 30%)
• Ein Verzicht auf eine postoperative RT ist sinnvoll, wenn das Rezidivrisiko niedrig ist
und/oder die Komplikationsquote der RT relativ hoch (>10% Langzeitrisiko) ist.
Postoperative Bestrahlung nach kompletter Tumorresektion
(adjuvante Radiotherapie, Beispiele)
Tumorart
Nachbestrahlung
indiziert bei
Zielvolumen für
Nachbestrahlung
Dosis
(konv. Fraktionierung, 5x 1,8-2Gy)
Glioblastom
immer
Tumorregion
(Tumorbett) und
Umgebung
60Gy
(+ Chemotherapie)
Oropharynx-Ca
ab pT2/3 und
bei pN2-3
Tumorregion und
regionale LK
50Gy plus 10-16Gy
Boost
(+ Chemotherapie)
Mamma-Ca
bei Brusterhalt
immer;
nach Mastektomie bei
pT3-4 oder pN1
Brust mit
Tumorregion bzw.
Brustwand, bei LKBefall auch reg. LK
50Gy plus 10-16Gy
Boost
(+ antihormonelle
Therapie und/oder
Chemotherapie)
Nichtkleinzelliges
Bronchial-Ca
bei pN2-3
Nur mediastinale
Lymphknoten
50Gy
(+ Chemotherapie)
Zervix-Ca
ab pT1b2 und bei pN+
Tumorregion und
regionale LK
50Gy (+
Chemotherapie)
Prostata-Ca
bei pT3-4
nur Tumorregion
(Prostataloge)
66Gy
Prä-oder postoperative Radiotherapie?
Vorteile der postoperativen Bestrahlung:
• Optimale Voraussetzungen für OP
• Schnelle (definitive) Sanierung des Primärtumors
• Histologisches Ergebnis ist bekannt, dadurch optimale Selektion der
Patienten:
•
•
•
•
Exakte Histologie des ganzen (unbehandelten) Tumors, nicht nur Biopsie
Weite der Resektionsränder ist bekannt, Nachresektion kann beurteilt werden
Bewertung des LK-Befalls (adjuvante Chemotherapie?)
Staging-Error wird vermieden (z.B. cT3 N1, aber nur pT2 N0)
Vorteile der präoperativen Bestrahlung:
• Unbehandelter Tumor ist vermutlich besser strahlenempfindlich
• Kleinere Bestrahlungsfelder, weniger Langzeit-Toxizität
• Höhere Chance auf R0-Resektion durch Devitalisierung des Tumors
(vor allem mikroskopischer Reste)
• Bei großer OP (z.B. plastische Rekonstruktion): bessere Erholung des
Patienten von OP, keine lokale Nachbehandlung
Weichteilsarkom an der Schulter
Prä- vs. postoperative RT bei resektablen Weichteilsarkomen
Toronto-Studie
O´Sullivan et al., Lancet 2002
Prä- vs. postop. Radiotherapie bei Weichteilsarkomen
Rand. Studie, Toronto, nach Zwischenanalyse bei 190/266 Pat. abgebrochen
Präop. RT
Postop. RT
N
auswertbar
94
88
96
94
Therapie
50Gy
OP
16-20Gy bei R1 (N=14)
OP
66-70Gy
Mediane Feldgröße
333 cm²
416 cm², p=0,01
Wundkomplikationen
35%
17%, p=0,01
Akute RT-Hautreaktion
II°
36%
68%, p=0,01
Langzeit-Funktion
besser bei präop. RT*
O´Sullivan et al., Lancet 359, 2235-2241, 2002 und ESTRO 2002*
Patient E.W., 73 Jahre, Rektumkarzinom in 3-6cm Höhe ab ano,
cT3 (Darmwand komplett durchwachsen),
präop. Radiochemotherapie
Multimodale Krebsbehandlung: Rektumkarzinom
OP
Abklärung
RadiochemoTherapie (55Gy)
Chemotherapie
Früher üblich: Postoperative Radiochemotherapie
OP zuerst, dann adjuvante Therapie abhängig von OP-Ergebnis
Biopsie/
Staging
Standard ab 2004: Präoperative Radiochemotherapie ab cT3
bessere Tumorkontrolle (trotz 10% weniger Strahlendosis), mehr
Sphinktererhalt, weniger Spätkomplikationen
RadiochemoTherapie (50Gy)
OP
Chemotherapie
Kontrollfragen zum Lernzielkatalog
• Was ist eine Tumorkonferenz?
• Was bedeutet „adjuvante Therapie“?
• Wie effektiv ist eine typische Nachbestrahlung (postoperative
Radiotherapie)?
• Bei welchen Erkrankungen ist eine postoperative Radiotherapie
indiziert?
• Nennen Sie Argumente für eine präoperative Radiotherapie?
• Bei welchen Erkrankungen ist eine präoperative Radiotherapie
indiziert?
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Radiochemotherapie
Organerhaltende Krebsbehandlung, Beispiel Brustkrebs:
Tumorentfernung + Bestrahlung (mit Brusterhalt) = Radikaloperation
Erste Publikation (im New England Journal of Medicine), die die Gleichwertigkeit von brusterhaltender
Behandlung (L+XRT, L=lumpectomy, Tumorektomie; XRT=Strahlentherapie) und radikaler Mastektomie (TM =
total mastectomy) belegte. Die brusterhaltende Therapie war in allen Kriterien gleichgut (linke Kurve =
krankheitsfreies Überleben; Mitte = Überleben ohne Fernmetastasen; rechts = Gesamtüberleben). Die rate
von Patientinnen, die nach 8 Jahren noch lebten, war nach brusterhaltender Therapie sogar etwas größer
(aber nicht signifikant) als nach Radikal-OP.
Synergismus von Strahlen- und Chemo- oder antihormoneller Therapie
Beispiel Brustkrebs
Therapie
Patientinnen mit
pN0-Status
Patientinnen mit
pN+-Status
Brusterhaltende Operation
Brusterhaltende Operation
Radiotherapie der Brust
Rezidivrate in
der Brust
+
Brusterhaltende OP + Chemother. oder
antihormonelle Therapie
Brusterhaltende OP + Chemother. oder
antihormonelle Therapie
+ Radiotherapie der Brust
30%
8%
40%
2%
Daten der NSABP-B06-Studie, Fisher et al., N Engl J Med 1989
Fazit: Bei Patientinnen, die eine Chemotherapie oder Hormontherapie bekommen hatten,
wirkte die Radiotherapie besser als bei Patientinnen, die nach der OP nur Bestrahlung
bekamen.
Adjuvante RT verbessert lokale Kontrolle: rand. NCI-Studie
Lokalrezidive bei
Hochmaligne WS
+ adj. Chemo
nur OP
22%
(9/47)
OP + RT
0%
(0/44)
Niedrig-maligne WS
keine Chemo
33%
(6/19)
4%
(1/22)
p=0,0028
p=0,016
EBRT: ED 1,8 Gy bis 45 Gy; Boost 18 GyCTx: 5xAdria+Cycloph.




Design: OP (+Chemo bei G3) und Randomisation + EBRT
RT senkt Lokalrezidivrate, hat aber keinen signifikanten Einfluß
auf OS und Fernmetastasierung (Salvage OP meist erfolgreich,
Amputation in 5% der Pat. ohne RT)
schlechtere Gelenkfunktion nach RT (Technik !)
Empfehlung zur RT. Ausnahmen: Niedriges LR-Risiko
Rand. Studie, Yang et al., JCO 1998
Strahlenbiologische Modelle zum Synergismus
von Radio- und Chemotherapie
Räumliche Kooperation
XRT
CTX
Lokale Wirkungsverstärkung
(Radiosensibilisierung)
(„1 + 1 = 2,5“ )
XRT
CTX
„Systemische“ Tumoren:
Lokalisierte solide Tumoren:
NHL, SCLC, adj. Mamma-Ca
H&N, Zervix, Harnblase, Anus
NSCLC Stadium III: Strahlentherapie + Chemotherapie
Mediane ÜLZ (Monate/Jahre): 50% der Pat. sind verstorben
5-J-Überlebensrate: Anteil (%) von Pat, der
nach 5 Jahren noch lebt
Wang et al,
2009
Fazit:
Beim inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) wird die mediane Überlebenszeit
bestrahlter Patienten durch Chemotherapie verlängert, unabhängig davon , ob Chemotherapie
vor („sequential“) oder während („concurrent“) der Bestrahlung erfolgt. Die Heilungsrate nach
3-5 Jahren wird aber nur dann relevant verbessert, wenn die Chemotherapie gleichzeitig mit
der Bestrahlung erfolgt (simultane Radiochemotherapie, „concurrent chemoradiation“).
BC2001-Studie: Radiotherapie oder simultane Radiotchemoherapie bei Blasenkrebs
James et al.,
N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488
Fazit:
Beim Harnblasenkarzinom kann eine relativ niedrig dosierte Chemotherapie, wenn sie
gleichzeitig mit der Bestrahlung erfolgt (simultane Radiochemotherapie, „concurrent
chemoradiation“), die Überlebensrate wesentlich verbessern. Zum Vergleich: eine intensive
adjuvante Chemotherapie bei Brustkrebs (Dauer 4-6 Monate) hat etwa ähnliche Auswirkungen
auf die Überlebensrate.
Erkrankungen, bei denen die simultane
Radiochemotherapie die Therapie der 1.Wahl ist
Obligate Indikationen (primäre Radiotherapie ohne OP, postoperative Therapie)
• Analkarzinome
• Plattenepithelkarzinome im HNO-Bereich (z.B. Oropharynx)
• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Harnblasenkarzinom (Urothel-Ca)
• Ösophaguskarzinome (Plattenepithel-Ca und Adeno-Ca, v.a. präop. Therapie)
• Rektumkarzinom
• Zervixkarzinom
• (Magenkarzinom, posttop.)
Fakultative Indikationen:
• Endometrium-Ca, postoperativ bei high-risk
• Glioblastom
• Inoperable Weichteilsarkome
Strahlensensibilisierung durch Chemotherapie
Medikament
Radiosensibilisierung
bei
Typische
Behandlungsregime
Cisplatin
Gabe kurz vor oder
während der Bestrahlung
Kurzinfusion täglich vor
RT in Woche 1 und 5
5-Fluoruoracil
(5-FU)
bei mehrstündiger
Exposition nach
Bestrahlung
Dauerinfusion für 2x1
Woche oder über 6
Wochen
Paclitaxel
(Taxol®)
Langanhaltende
Wirkungsverstärkung
nach Infusion
Kurzinfusion 2x
wöchentlich während
Bestrahlung
Cetuximab
(Anti-EGF-R-AK)
Gabe während der
Bestrahlung
Kurzinfusion einmal
wöchentlich
(Erbitux®)
Präoperative Radiochemotherapie bei Rektum-Ca
Bestrahlung: 5x wö. 1,8Gy bis 45/50,4Gy
Simultane Chemotherapie:
Dauerinfusion von 5-FU über 120h in der 1. und 5. Woche
Hinweise:
• Strahlentherapie ambulant (10min/Tag)
• Chemotherapie meist stationär (jeweils ca. 1 Woche)
• identisches Regime auch bei postoperativer Radiochemotherapie
Simultane Radiochemotherapie von HNO-Tumoren
Phase-I/II-Studie, MLU Halle + Uni Rostock 1999-2002
Paclitaxel
25mg/m²
Cisplatin
20mg/m²
RT
2Gy
2x 1,4Gy
Woche
1
2
3
4
5
6
Kuhnt et al., Strahlenther Onkol 2006
5-FU-Dauerinfusion mit portablen
Pumpen via Port-System
PORT: subcutaner venöser Zugang für Dauerinfusionen oder
längerfristige Infusionsbehandlung (z.B. Chemotherapie)
Radiotherapie + simultane Chemotherapie
Prinzip:
• Chemotherapie verstärkt Strahlenwirkung im Tumor (nur bei simultaner
Gabe)
• Wirkungsverstärkung (geschätzt aus Zellkulturexperimenten): ca. 10-20%
• Geringere Wirkungsverstärkung auch am gesunden Gewebe (mehr akute
Nebenwirkungen), klinisch vernachlässigbar
• Insgesamt deutliche Steigerung der lokalen Tumorkontrolle
Therapieprotokolle:
• Normale Strahlentherapie
• Zusätzlich Medikamente während der Bestrahlung (meistens stationäre
Behandlung)
• Wichtigste Substanzen: Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel, Mitomycion C
• Spezielle Zeitintervalle/Dosierungsregime (anders als bei alleiniger
Chemotherapie)
// 114/14
Wichtige Medikamente bei Radiochemotherapie
Medikament
Tumorart
Nebenwirkungen
Cisplatin
Plattenepithelkarzinome (HNO,
Zervix, Bronchial-Ca,
Ösophagus)
Urothelkarzinome
Erbrechen,
Nierenfunktionsstörung, in hohen
Dosen Oto- und
Neurotoxizität
5-FU
v.a. bei gastrointest.
Tumoren (Rektum,
Magen, Anus)
Mukositis,
Kardiotoxizität
Paclitaxel
fast alle Tumorarten
Allergien,
Neurotoxizität
Sarkome
Herzschädigung
Adriamycin
Kontrollfragen zum Lernzielkatalog
• Warum setzt man Chemotherapie simultan zur Radiotherapie ein?
• Nennen Sie mindestens drei Erkrankungen, bei denen die simultane
Radiochemotherapie die Therapie der 1.Wahl ist (definitiv ohne OP
oder adjuvant nach OP)
• Welche Medikamente werden häufig eingesetzt?
• Wie unterscheiden sich die Dosierungen der Zytostatika bei
alleiniger (adjuvanter, palliativer) Chemotherapie und
Radiochemotherapie?
• Wie ändert sich das Nebenwirkungsspektrum der Radiotherapie
durch simultane Chemotherapie?
Kontrollfragen zum Lernzielkatalog
• Warum setzt man Chemotherapie simultan zur Radiotherapie ein?
(überadditive) Wirkungsverstärkung der Bestrahlung in Tumorzellen
• Nennen Sie mindestens drei Erkrankungen, bei denen die simultane
Radiochemotherapie die Therapie der 1.Wahl ist (definitiv ohne OP
oder adjuvant nach OP)
Anal-Ca, HNO-Tumoren, Bronchial-Ca, gastrointestinale Tu, Zervix-Ca
• Welche Medikamente werden häufig eingesetzt?
Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel, Mitomycin C, Cetuximab, Vinorelbin
• Wie unterscheiden sich die Dosierungen der Zytostatika bei alleiniger
(adjuvanter, palliativer) Chemotherapie und Radiochemotherapie?
Öfter, niedrigere Einzeldosis
• Wie ändert sich das Nebenwirkungsspektrum der Radiotherapie durch
simultane Chemotherapie?
Mehr (z.T. versärkte) akute Nebenwirkungen, keine Änderung der
Spätfolgen
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Akute Nebenwirkungen & chronische Strahlenfolgen
Verlauf von akuten und chronischen Strahlenreaktionen
während/nach Strahlentherapie
Schweregrad der
Strahlenreaktion
akute
Strahlenreaktion
(oft unvermeidlich)
Radiotherapie
Dauer ca. 6 Wochen
chronische
Strahlenreaktion
(möglichst
verhindern)
Zeit
Verlauf einer akuten Strahlenreaktion
Nachbestrahlung bei Brustkrebs wird problemlos vertragen
769 Patientinnen mit kleinem Mamma-Ca, Z.n. brusterhaltender OP
low-risk-Gruppe: >50Jahre, pT1 N0 M0, ER-pos
Randomisation
Adjuvante Therapie
nur Tamoxifen
Adjuvante Therapie
Tamoxifen +
Brustbestrahlung
Ergebnisse:
• hochsignifikanter Effekt der Bestrahlung auf die Rückfallrate in der
•
•
•
Brust. Konsequenz: Bestrahlung auch bei diesen Patientinnen
sinnvoll, um Brust zu erhalten. Kein Effekt auf Überlebensrate
weniger axilläre Rezidive nach RT (0,5% vs. 2,55, p<0,05)
keine signifikanten Unterschiede in den Nebenwirkungen
Hauptnebenwirkung: Hitzewallungen durch Tam (53/69 Grad 3-NW)
Fyles et al., N Engl J Med 351: 963-970, 2004
ARO-2010-01, Studienleitung Lübeck: Hypofraktionierte Nachbestrahlung bei Mamma-Ca
N
Unerwünschte Ereignisse (UE)
Anzahl UE
davon schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
Anzahl Patienten mit UE
kein UE
1 UE
2 UE
Art der UE
Hitzewallungen unter gleichzeitiger endokriner Therapie
orthostatische Dysregulation
stat. Aufnahme wegen pektanginöser Beschwerden
Schwellung im OP-Gebiet
Durchschlafstörung
Fatigue
Pflasterallergie
11
0
144 (93,5%)
9 ( 6,0%)
1 ( 0,5%)
5
1
1
1
1
1
1
Fazit: Gute Verträglichkeit der RT, keine schwerwiegenden UE, UE
weit überwiegend durch antihormonelle Therapie
Nebenwirkungen während und kurz nach Strahlentherapie
Akute Nebenwirkungen (während oder kurz nach Strahlentherapie), z.B.
 Erythem und Dermatitis im Bestrahlungsfeld
 Mukositis (Schleimhautentzündung) im Mund und Rachen bei
Bestrahlung im
HNO-Bereich, Schluckbeschwerden
 Ösophagitis mit Schluckbeschwerden bei Thoraxbestrahlungen
 Übelkeit bei Oberbauchbestrahlung
 radiogene Enteritis/Proktitis/Zystitis bei Beckenbestrahlungen
 Hirnödem bei Bestrahlung großer Hirnvolumina (selten)
 hämatologische Nebenwirkungen selten (nur bei großvolumiger Bestrahlung des
Knochenmarks)
Subakute Nebenwirkungen (wenige Wochen nach der Strahlentherapie)
 L´hermitte-Syndrom bei Rückenmarkbestrahlung (Kribbelparästhesien bei
Kopfbeugung nach vorn und Dehnung des RM; bildet sich innerhalb von Wochen
spontan zurück)
 Pneumonitis (geht langsam in Fibrose über, sympt. Therapie mit Cortison)
Einstufung von akuten Nebenwirkungen
bei einer Strahlentherapie
Schweregrad
Definition*
Beispiele
Grad 1
Keine Beschwerden, aber
erkennbare Veränderungen
Leichtes Erythem der Haut,
Unwohlsein
Grad 2
Leichte Beschwerden, aber
Starkes Erythem, Mukositis im
keine Behandlung erforderlich Mund mit Geschmackstörungen
Grad 3
Stärkere Beschwerden,
einfache Behandlung
erforderlich
Ausgeprägte Hautreaktion,
Wundpflege erforderlich. Schwere
Mukositis, PEG erforderlich
Grad 4
Bedrohliche Beschwerden,
intensive (z.B. stat.)
Behandlung erforderlich
Schwere Mukositis,
Schmerztherapie mit Opiaten.
Massiver Durchfall,
Infusionsbehandlung erforderlich
Grad 5
Letale Komplikation
Gefäßperforation
* Definition (modifiziert) nach NCI (National Cancer Institute der USA) oder RTOG –
Studiengruppe (Radiotherapy Oncology Group)
Häufigkeit von akuten Nebenwirkungen
bei einer typischen Strahlentherapie
Art der Radiotherapie
Grad 0 Grad 1 Grad 2
Grad 3
Grad 4 Grad 5
Adjuvante Radiotherapie
(z.B. Brustkrebs)
20%
60%
20%
1%
0%
0%
(neo) adjuvante
Radiochemotherapie
(z.B. präoperativ bei Rektum-Ca)
0%
10%
65%
20%
5%
0%
Primäre intensive
Radiochemothearpie
(z.B. Orpharynx-Ca)
0%
10%
40%
30%
20%
1%
Radiochirurgie
90%
5%
5%
0%
0%
0%
Palliative Radiotherapie
50%
30%
15%
5%
0%
0%
Häufigkeit von akuten Nebenwirkungen
bei einer typischen Strahlentherapie
Art der Radiotherapie
Grad 0 Grad 1 Grad 2
Grad 3
Grad 4 Grad 5
Adjuvante Radiotherapie
(z.B. Brustkrebs)
20%
60%
20%
1%
0%
0%
(neo) adjuvante
Radiochemotherapie
(z.B. präoperativ bei Rektum-Ca)
0%
10%
65%
20%
5%
0%
Primäre intensive
Radiochemothearpie
(z.B. Orpharynx-Ca)
0%
10%
40%
30%
20%
1%
Radiochirurgie
90%
5%
5%
0%
0%
0%
Palliative Radiotherapie
50%
30%
15%
5%
0%
0%
Häufigkeit von akuten Nebenwirkungen: Strahlentherapie versus OP
Art der Radiotherapie
Grad 0 Grad 1 Grad 2
Grad 3
Grad 4 Grad 5
Adjuvante Radiotherapie
(z.B. Brustkrebs)
20%
60%
20%
1%
0%
0%
(neo) adjuvante
Radiochemotherapie
(z.B. präoperativ bei Rektum-Ca)
0%
10%
65%
20%
5%
0%
Primäre intensive
Radiochemothearpie
(z.B. Orpharynx-Ca)
0%
10%
40%
30%
20%
Grad 5
1%
Radiochirurgie
90%
5%
5%
0%
0%
0%
Palliative Radiotherapie
50%
30%
15%
5%
0%
0%
Vergleich mit OP
Appendektomie
0%
0%
80%
20%
0%
0%
Rektumresektion
0%
0%
0%
80%
20%
1%
Ösophagusresektion
0%
0%
0%
10%
85%
5%
Oropharynx-Ca cT3 N2 M0
Bei der kurativen
Strahlenbehandlung dieser
Erkrankung sind schwere
akute Nebenwirkungen oft
unvermeidlich. Dennoch ist
die Bestrahlung eine sehr
gute Methode, da der
Funktions- und Organerhalt
(Sprechen, Schlucken) besser
gelingt als bei Operation.
Therapieoptionen:
•OP (Resektion, mod. ND) + adj. Radiochemotherapie (66Gy + Cispl.)
• primäre Radiochemotherapie (70Gy + Cisplatin) + ggf. selektive ND
Gelegentlich sind Nebenwirkungen unvermeidlich:
Korrelation von akuter Toxizität (Mukositis) und Überleben bei HNO-Tumoren
Mukositis Grad 3-4
(PEG nötig)
60%
40%
RT / RCT in rand. ARO-Studien
Wendt, JCO 1998 (3J)
20%
Budach, DEGRO 2001 (2J)
Staar, IJROBP 2001 (2J.)
Halle, Cis/Taxol (3J.)
0%
20%
40%
60%
3J-ÜLR
REUTERS
Der an Kehlkopfkrebs erkrankte US-Schauspieler Michael
Douglas ist offenbar genesen. In einem Fernsehinterview
erklärte er, dass der Tumor verschwunden sei. Die Freude in
der Familie ist groß, das Fazit nüchtern: "Es war kein Spaß.
Ist es bis heute nicht."
New York - "Nach allem, was ich über diese besondere Krebsart
weiß, habe ich den Tumor besiegt", sagte Michael Douglas dem
Moderator Matt Lauer in einem Gespräch, ….. Im August 2010
hatte Douglas, der mit der Schauspielerin Catherine Zeta-Jones
verheiratet ist und zwei Kinder hat, bekanntgegeben, dass man
bei ihm Kehlkopfkrebs im fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert habe. Er unterzog sich einer Strahlen- und
Chemotherapie und nahm fast 15 Kilogramm ab.
Noch nicht einmal seine Kinder habe man rausgehalten. Die nahmen dem Schauspieler zufolge regen
Anteil an seiner Krebsbehandlung. Manchmal habe er sie mit zur Strahlentherapie genommen. "In
diesem Alter war das gut für sie. Sie fanden das cool. Und es hat sie ein bisschen für die Zeit
entschädigt, in der ihr Vater immer auf dem Sofa lag und nicht aufstehen konnte." Nachdem klar war,
dass der Tumor weg sei, sei die Erleichterung groß gewesen. "Wir haben in den letzten Tagen eine große
Aus: Spiegel online
Party gefeiert."
Fazit: bei einigen Erkrankungen lassen sich schwere akute Nebenwirkungen nicht
vermeiden. Sie klingen aber (Beispiel Michael Douglas, verweigerte
Kehlkopfentfernung und entscheid sich für intensive Radiochemotherapie) ab und
hinterlassen keine Spätfolgen
Verlauf von akuten und chronischen Strahlenreaktionen
während/nach Strahlentherapie
Schweregrad der
Strahlenreaktion
akute
Strahlenreaktion
Radiotherapie
Dauer ca. 6 Wochen
Idealer OP-Zeitpunkt
etwa 6 Wochen nach
Ende der
Radiotherapie, wenn
nach Bestrahlung eine
OP geplant ist
chronische
Strahlenreaktion
Zeit
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Akute Nebenwirkungen & chronische Strahlenfolgen
Bisigmoidale DosisEffekt-Kurven für
Tumorkontrolle und
Spätfolgen
nach Holthusen 1936
Fazit: 0% Nebenwirkungen bei 100% Heilung ist praktisch unmöglich.
Die optimale Strahlendosis ist die Dosis mit der höchsten Rate an
komplikationslosen Heilungen (aus empirischen Untersuchungen und
klinischen Studien meistens gut bekannt)
Chronische Nebenwirkungen nach Strahlentherapie (Spätfolgen)
Spätfolgen (>90d nach Strahlentherapie), z.B.
 Haut: Unterhautfibrose, Teleangiektasien
 HNO-Bereich: Xerostomie, Osteoradionekrose der Mandibula
 Becken: Darmstenose, radiogene Proktitis, Schrumpfblase
 Gehirn: Hirnnekrose, HVL-Insuffizienz, Querschnittslähmung
 Risiko: leichte Formen (Grad 1) rel. häufig (5-20%), schwere Nebenwirkungen
(Grad 3-4) sollen je nach Situation 0-1% bis maximal 5-10% betragen
 Spätfolgen (v.a. schwere) immer vermeiden, da oft nicht behandelbar!
 Sekundärmalignom-Risiko: Krebsentstehung durch Strahlen- (oder
Chemo)therapie: ca. 2% nach 20 Jahren (höher bei Kindern)
Sonderfall: Bestrahlung bei Kindern
 Wachstumsstörungen (Knochen, Brustdrüse)
 Sekundärmalignomrisiko besonders hoch, deshalb strenge Indikationsstellung
Chronische Nebenwirkungen nach Strahlentherapie
Klinik:
 Treten spät nach der Bestrahlung auf (>90 Tage)
 betreffen langsam proliferierende Gewebe (ZNS, Knochen, Unterhaut)
 strahlenbiologisch: Gewebe mit niedrigem α/β-Wert
 meistens langsam progredient, kaum spontane Besserung
 medizinisch nicht relevant, falls Schweregrad 1
 medizinisch relevant, falls Schweregrad 2/3 - 4
Strahlenbiologisch relevante Parameter:
 Gesamtdosis !! (Toleranzdosis beachten)
 Einzeldosis
 (bestrahltes Volumen)
Therapie:
 Kaum möglich (keine medikamentöse Therapie)
 deshalb Prophylaxe durch optimale physikalische und biologische
Bestrahlungsplanung
 in Einzelfällen: OP, HBO, Physiotherapie
Organerhaltende Krebsbehandlung:
kleine Operation + Bestrahlung ersetzt Radikal-OP
Beispiel Brustkrebs, Spätfolgen sehr selten
(Aufnahme 2 Jahre nach Therapie)
Strahlenspätfolge:
Hautreaktion Grad 1, Teleangiektasien submammär nach Brust-RT
Chronische Strahlenfolge an der Haut nach Röntgentherapie in Siebtechnik
Chronische Strahlenreaktion 9 Monate nach Bestrahlung
ausgedehnte OP, Lymphödem von Arm (OP) und Brust (OP+RT), geringe Brustfibrose
Pressemitteilung der American Society of Breast
Surgeons anlässlich des Jahreskongresses im Mai 2014
Chronische Strahlenreaktion 12 Monate nach Bestrahlung
(Unterhautfibrose am OS, schlecht heilende Wunde nach Bagatellverletzung)
Einstufung von chronischen Strahlenfolgen
nach einer Strahlentherapie
Schweregrad
Definition*
Beispiele
Grad 1
Keine Beschwerden, aber
erkennbare Veränderungen
Teleangiektasien der Haut
Grad 2
Leichte Beschwerden, aber
Chronische Proktitits nach
keine Behandlung erforderlich Beckenbestrahlung,
intermittierend Blut im Stuhl
Grad 3
Stärkere Beschwerden,
einfache Behandlung
erforderlich
Chronische Proktitits mit
Beschwerden trotz
Dauermedikation
Grad 4
Bedrohliche Beschwerden,
intensive (z.B. stat.)
Behandlung erforderlich
Darmperforation, OP erforderlich
Grad 5
Letale Komplikation
Gefäßperforation
* Definition der RTOG –Studiengruppe (Radiotherapy Oncology Group)
Häufigkeit von chronischen Strahlenfolgen
nach einer typischen Strahlentherapie
Art der Radiotherapie
Grad 0 Grad 1 Grad 2
Grad 3
Grad 4 Grad 5
Adjuvante Radiotherapie
(z.B. Brustkrebs)
85%
10%
5%
1%
0%
0%
(neo) adjuvante
Radiochemotherapie
(z.B. präoperativ bei Rektum-Ca)
80%
10%
5%
5%
0%
0%
Primäre intensive
Radiochemothearpie
(z.B. Orpharynx-Ca)
50%
25%
10%
10%
5%
1%
Radiochirurgie
95%
5%
0%
0%
0%
0%
Palliative Radiotherapie
90%
5%
5%
0%
0%
0%
Nebenwirkungen während und kurz nach Strahlentherapie
Akute Nebenwirkungen (während der Strahlentherapie), z.B.
Dermatitis im Bestrahlungsfeld
Mukositis (Schleimhautentzündung) im Mund und Rachen bei
Bestrahlung im HNO-Bereich, Schluckbeschwerden
 Ösophagitis mit Schluckbeschwerden bei Thoraxbestrahlungen
 Übelkeit bei Oberbauchbestrahlung
 radiogene Enteritis/Proktitis/Zystitis bei Beckenbestrahlungen
 hämatologische Nebenwirkungen selten (nur bei großvolumiger
Bestrahlung des Knochenmarks)
Subakute Nebenwirkungen (wenige Wochen nach der Strahlentherapie)
 L´hermitte-Syndrom bei Rückenmarkbestrahlung
 Pneumonitis
Verlauf von akuten und chronischen Strahlenreaktionen
während/nach Strahlentherapie
Schweregrad der
Strahlenreaktion
akute
Strahlenreaktion
Sonderfall:
Pneumonitis
(subakut)
chronische
Strahlenreaktion
Radiotherapie
Dauer ca. 6 Wochen
Zeit
Sponderfall:
Wachstumsstörungen bei Kindern
Spätfolgen nach perkutaner Strahlentherapie im Halsbereich im frühen
Kindesalter wegen Schilddrüsenkarzinom: verkürzter Hals, Atrophie der
Muskulatur, Fibrose, Teleangiektasien. Patient klinisch beschwerdefrei
Spätfolgen nach perkutaner
Strahlentherapie (craniospinale
Bestrahlung) wegen Medulloblastom:
der 1 Jahr ältere Bruder wurde 6 Jahre
zuvor bestrahlt und ist jetzt kleiner als
sein jüngerer Bruder; Folge von
Hormondefizit
(Hypophysenbestrahlung) und
vermindertem Wachstum speziell der
Wirbelsäule. Außerdem verminderter
Haarwuchs nach Schädelbestrahlung.
Patient geheilt und klinisch
beschwerdefrei. Heilung dieser
Erkrankung ist ohne Strahlentherapie
praktisch nie möglich.
Sonderfall:
Sekundärmalignome
Stochastische und deterministische Strahlenwirkung
Stochastische (zufällige)
Prozesse:
• keine Schwellendosis
• Mutationen
(Krebssentstehung,
Erbschäden)
Strahlenschutz
Deterministische Prozesse
(mit Schwellendosis)
• akute Strahlenfolgen
• chronische Strahlenfolgen
Strahlentherapie
Abbildung aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Strahlenbelastung & Strahlenschutz: Patienten
Fazit: unkritische Anwendung von Röntgenstrahlung bei gesunden
Personen (z.B. Ausschluss-Diagnostik) ist zu vermeiden !!
Sekundärmalignome nach Strahlentherapie
Beispiel: Lungenkrebs nach Brustbestrahlung
Lungenkrebs nach 20
Jahren:
mit Bestrahlung: 2,0%
ohne Bestrahlung: 0,5%
(Deutsch et al., Cancer 2003)
Daten der US-amerikanischen
NSABP-B04- und B06-Studien
Patientinnen wurden nach Operation wegen Brustkrebs bestrahlt oder nicht. Nach 20
Jahren betrug die Rate von Lungenkrebs etwa 0,5% ohne Bestrahlung und 2,0% nach
Bestrahlung. Das Risiko für Lungenkrebs wurde also durch die Bestrahlung (und die
damit verbundene Strahlenbelastung der Lunge) mehr als verdoppelt, war aber
absolut gering (ca. 1,5%).
Hinweis: Die Studien wurden in den 1970er Jahren (überwiegend mit TelekobaltRadiotherapie) durchgeführt (Rekrutierungsstopp 1984)
NEU
Sekundärmalignome nach pelviner Radiotherapie
Daten der TME- und PORTEC-Studien
Cumulative probability of
developing second cancer in
(A) all, (B) TME (Total
Mesorectal Excision), (C)
PORTEC-1 (Post Operative
Radiation Therapy in
Endometrial Carcinoma 1),
and (D) PORTEC-2 trials.
EBRT = externe RT
VBT = vaginale Brachyther.
Wiltink L M et al. JCO doi:10.1200/JCO.2014.58.6693
©2014 by American Society of Clinical Oncology
Wiltink et al., JCO 2014
Frauen, die früher wegen
M.Hodgkin behandelt wurden,
erkranken besonders häufig an
Brustkrebs
Swati K. Basu et al. IJR0BP 2008
Daten aus fünf US-amerikanischen Instituten (1960-1990)
Alle Patientinnen waren wegen Morbus Hodgkin vor ihren 19. Lebensjahr mit
Chemotherapie u./o. Strahlentherapie behandelt geworden. 30 Jahre nach der
Diagnose bzw. Therapie lag die kumulative Inzidenz von Brustkrebs bei 25%,
also ca. 37 fach höher als in der normalen Bevölkerung.
3 Faktoren sind signifikant mit Brustkrebsrisiko assoziiert:
- Mantelfeldbestrahlung (wegen Streustrahlung an der Brust)
- Höhe der damaligen Bestrahlungsdosis
- Alter der Patientinnen bei Behandlung
3D-CRT
IMRT (RapidArc)
Protonen (IMPT)
N. P. Brodin et al.
Acta Oncol, 2011
Sagittale und transversale Dosisverteilung bei der Behandlung eines Kindes mit craniospinaler
Bestrahlung bei Medulloblastom. Vergleich von 3D-CRT, Rapid Arc-IMRT oder Protonen-IMRT (IMPT)
Fazit: die Strahlenbelastung des gesunden Gewebes lässt sich durch Einsatz
von Protonentherapie (PT) verringern. Daher ist PT Methode der 1.Wahl bei
Kindern (verfügbar aktuell an Unis in Heidelberg, Essen, Dresden)
Massive Strahlenreaktionen
Patientin mit RT wegen Mamma-Ca, massive akute Hautreaktion bei 50Gy, V.a.
genetisch bedingte Überempfindlichkeit (z.B. Nijmegen-Breakage-Syndrom),
genetische Testung von der Patientin abgelehnt
Massive Strahlenreaktionen
 massive (z.T. lebensbedrohliche akute Nebenwirkungen) sind sehr selten
 Ursache: vermutlich überwiegend durch genetisch bedingte
Überempfindlichkeit, z.B. seltene Syndrome wie Ataxia
telangiectatica, Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS), andere (multiple
Gene beteiligt)
 ca. 1% bis 0,1% aller Patienten
 zuverlässige prätherapeutische Testung bisher nicht möglich
 Manchmal ausgelöst durch Zytostatika (Recall-Phänomen)
Klinische Bedeutung:
 Meistens auch verstärkte Strahlenreaktion am Tumor
 bei klinischen Verdacht ggf. Dosis etwas (10% ?) absenken
Strahlenchirurgie
Prinzip der externen Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
Verifikation am Therapiegerät
• mit dem Therapiestrahl („MV-Imaging“)
• digitale Bildrekonstruktion („Portal
imaging“, „Beam view“)
• Nachteil: gelegentlich schlechte Bildqualität
Bildgeführte Strahlentherapie (IGRT = image-guided radiotherapy“)
Präzise Lagerungskontrolle vor einer Bestrahlung durch CT am Beschleuniger
Verifikation am Therapiegerät mit zusätzlicher (ausklappbarer) Röntgenröhre
• Bessere Bildqualität durch KV-Bildgebung (statt MV, also Diagnostik- statt Therapiestrahl)
• Möglichkeit des Cone-Beam-CT (CT vor Bestrahlung, optimale Positionierungskontrolle)
Tumorausbreitung und Bestrahlungsvolumen
Tumorvolumen (GTV, gross tumor volume):
Sichtbarer Tumor
Klinisches Zielvolumen (CTV, clinical target volume):
Sichtbarer Tumor plus mikroskopische Umgebungsinfiltration (oder
z.B. OP-Gebiet nach Tumorresektion). Die mikroskopische Infiltration
beträgt, abhängig von Tumorart und anatomischen Grenzen, ca. 5 bis
30mm. In diesem Volumen werden Tumorzellen vermutet und das
CTV soll mit der verordneten Dosis bestrahlt werden.
Planungszielvolumen (PTV, planning target volume):
ist CTV mit Sicherheitsabstand, der Lagevariabilität von Organen
(Zwerchfellbewegung, Blasenfüllung) und Reproduzierbarkeit der
täglichen Bestrahlung berücksichtigt. Meistens beträgt der
„Sicherheitssaum“ um das CTV ca. 1cm.
Präzision bei der täglichen Bestrahlung:
Vermeidung von systematischen Fehlern ist wichtig!
tägliche Bestrahlung, Idealsituation
Zufälliger Fehler innerhalb der bei
der Planung berücksichtigten
Sicherheitsabstände (CTV wird gut
bestrahlt): dieser Fehler darf
(braucht) nicht korrigiert werden!
Systematischer Fehler (CTV wird un
vollständig bestrahlt): dieser Fehler
muss korrigiert werden!
Strahlentherapie:
Hochpräzisionsbestrahlung
Stereotaktische Bestrahlung
Präzision bei der täglichen Bestrahlung:
Vermeidung von systematischen Fehlern ist wichtig!
Typische Bestrahlung
PTV= planning target volume
CTV= clinical target volume
Man bestrahlt auch ein relativ großes Volumen von gesundem Gewebe, weil
1. dort mikroskopische Tumoranteile sind, z.B. postoperativ (GTV → CTV) und
2. die Positionierungsungenauigkeit ausgeglichen werden muss (CTV → PTV)
Folge: fraktionierte Bestrahlung erforderlich (da gesundes Gewebe geschont werden muss)
Hochpräzisionsbestrahlung:
1. Zielvolumen: nur der Tumor (CTV = GTV +1mm)
Voraussetzung: Keine relevante Umgebungsinfiltration
2. Minimaler Sicherheitssaum (CTV ≈ PTV)
Voraussetzung: optimale Technik
• Dadurch besonders geringes Risiko für Strahlenfolgen
• Folge: Bestrahlung mit wenigen Fraktionen möglich
Die Entwicklung der Radiochirurgie
ca. 1985: der schwedische Neurochirurg
Lars Leksell führt Strahlentherapie als
Ersatz für Operation bei unzugänglichen
Hirntumoren ein. Sein dafür entwickeltes
Kobaltgerät nennt er Gamma-Knife.
ca. 1990: stereotaktische
Strahlenchirurgie am
Linearbeschleuniger am DKFZ (Kimmig),
Mini-Multi-Leaf-Kollimator von Brainlab, Lars Leksell (1907-1986)
ab 1993 kommerziell verfügbar.
• ca. 1998: Cyberknife, Roboter für Strahlenchirurgie
• ca. 2005: bildgeführte Strahlentherapie am Linac
Gamma-Knife
• erstes Gerät für Strahlenchirurgie
• 201 fokussierte Cobalt-Quellen
• für Einzeitbestrahlung konzipiert
• ideal für kugelförmige
Zielvolumina
Patientenlagerung
früher (bis ca. 2000)
invasiv („blutig“)
mit Rahmen wie bei OP
heute
non-invasiv
mit Spezialmaske
Radiochirurgie:
Bildfusion (CT – MR) und Zielvolumendefinition
Strahlenchirurgie bei singulärer Hirnmetastase
Zeit
1.Tag
2.Tag
ca. 8.00h
ca. 15.00h
Maßnahme
Dauer
Beratung, Untersuchung, Aufklärung
ca. 1h
MRT
ca. 1h
Ankunft (nüchtern), Maske
Planungs-CT mit KM
45min
30min
Berechnung, Programmierung des Geräts, QA
(„Quality assurance“)
ca. 3 Stunden
Bestrahlung
Abschlussgespräch, Entlassung
ca. 45min
ca. 20 min
Hochpräzisionsbestrahlung („Strahlenchirurgie“)
ist besser als OP bei Hirnmetastasen
OP
RS
Rezidive an
behandelter Stelle
treten nach
Strahlenchirurgie
(RS) nur halb so oft
auf wie nach OP
EORTC 22952-Studie, Kocher et al., J Clin Oncol 2011
Fraktionierungs-Regime
extrem hohe biologische Wirkung einer Einzeitbestrahlung
/=3Gy
/=2Gy
1x 25Gy
140Gy
168Gy
3x 10Gy
78Gy
90Gy
5x 2x5Gy
80Gy
87Gy
37x 2Gy
74Gy
74Gy
Hochpräzisionsbestrahlung mit ExacTrac-Positionierungssystem
(500 T€, 3 Systeme in Norddeutschland, eines an der Uni Lübeck)
• Infrarot-Positionierungssystem an der Decke
plus
• stereotaktische Röntgenröhren am Boden
erlaubt Kontrolle der Position
und Bewegung des Patienten
vor und während der
Bestrahlung
Fallvorstellung:
91-jährige Dame, rüstig, früher
Lehrerin, gibt 2x wöchentlich
Sprachunterricht (Engl., Franz.),
vor 2 Jahren unauffälliges SchädelCT, seit 1 Jahr Hörverlust links und
progredienter Schwindel.
MR: Akustikusneurinom
(gutartig)
Therapieoptionen:
Radiochirurgie oder fraktionierte
stereotaktische Bestrahlung.
Ziel: kein weiters Tumorwachstum,
Hörerhalt. Vermeiden von
Komplikationen
(Hirnstammkompression)
Erfolgsquote: wie OP
Hörerhalt: gleich wie oder besser
als OP
Andere Komplikationen: keine
Radiochirurgie von inoperablen Augentumoren
Fundoskopie, MRT
Beams, Isodosen
Paulsen
et al., DEGRO 2006
Bestrahlung
Lokale Tumorkontrolle 2J. nach Radiochirurgie: 85%
Neue Methoden bei inoperablen Patienten: Strahlenchirurgie
Hochpräzisionsbestrahlung von kleinen Tumoren mit wenigen hochpräzisen Bestrahlungen erreicht
Heilungsraten wie eine OP, aber fast ohne Risiko
Vor Strahlentherapie
Nach 2 Monaten
Nach 52 Monaten
Patient mit einem kleinen Lungenkrebs (der mit rotem Kreis markierte weiße Fleck im CT-Bild) . Der Tumor war
zwar technisch operierbar, der Patient war aber wegen schlechter Lungenfunktion nicht OP-fähig. Aufnahme
des ersten in Deutschland mit Hochpräzisionsbestrahlung (Strahlenchirurgie) behandelten Patienten . Die
Behandlung erfolgte vor 15 Jahren an der Uniklinik Heidelberg und der Patient wurde dadurch dauerhaft
geheilt; die Aufnahme wurde freundlicherweise von Prof. P. Fritz (Heidelberg/Siegen) zur Verfügung gestellt.
Mittlerweile gilt diese Form der Strahlentherapie als Standardverfahren für Patienten mit Lungentumoren, die
ein hohes OP-Risiko haben.
Radiochirurgie vs. OP bei operablen Lungentumoren
(NSCLC Stadium I)
Chang et al., Lancet Oncol 2015
Radiochirurgie vs. OP
bei operablen Lungentumoren
Gesamtüberleben
• Signifikanter Vorteil für
Radiochirurgie im Gesamtüberleben:
• 3-Jahres-Überleben 95% versus
79%, p=0,037
• Kein Unterschied im
rezidivfreien Überleben
Rezidivfreies Überleben
Chang et al., Lancet Oncol 2015
Radiochirurgie bei atembeweglichen Tumoren:
Technische Möglichkeiten
• Bestrahlung in Atemstillstand (Narkose mit Jet-Ventilation, ab ca. 2000)
• Bestrahlung des gesamten von der Atemexkursion betroffenen
Volumens (4D-CT)
• Gating: Bestrahlung nur in einer bestimmten Atemphase (Gerät wird
durch Atemzyklus des Patienten an- und abgeschaltet)
• Tracking: aktive Nachführung des Strahls (aktuell am CyberKnife)
CyberKnife
(Linearbeschleuniger am Roboterarm
Roboter von KuKa aus Augsburg,
Linac aus USA,, Software für
Tracking von Prof. Achim
Schweikard, Institut für Robotik,
Uni Lübeck)
Lungenmetastase
Vol: 2,4cc
Patient
inoperable
und mit
Atemgerät
CyberKnife
Behandlung
Jun 2011
3
Fraktionen
Dauer < 30
Minuten
pro Sitzung
Stereotaktische Bestrahlung von Leber- und
Lungenmetastasen: multizentrischePhase-II-Studie
Stereotactic body radiation therapy plan for a patient
with three metastases from ovarian cancer. Rusthoven,
K. E. et al.
J Clin Oncol; 27:1572-1578 2009
Images from a right lower lobe (RLL) lesion before and after
stereotactic body radiation therapy (SBRT).
Rusthoven, K. E. et al. J Clin Oncol; 27:1579-1584 2009
Kontrollfragen
• Was ist „Radiochirurgie“?
• Welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit man
Radiochirurgie sinnvoll einsetzen kann?
• tumorbiologisch
• technisch
• Wie hoch ist die Strahlendosis bei Einzeitbestrahlung?
• Nennen Sie mindestens 2 Erkrankungssituationen, in denen
Radiochirurgie eine gute bzw. die beste Option ist!
Neue Entwicklungen in der
Strahlentherapie beim Prostatakarzinom
•
•
•
•
Krankheitsverlauf und allgemeine Informationen
Behandeln oder nicht ?
Strahlentherapie als Erstbehandlung (und als Alternative zur OP)
Neue Behandlungsmöglichkeiten
Früherkennung von Prostatakrebs

Tastuntersuchung der Prostata (über den Darm)
•
•
•
•
billig
erkennt meistens erst größere Tumoren
oft „falsch-positiv“ oder „falsch-negativ“
Vorteil: wird von den Krankenkassen bezahlt

Ultraschall, Röntgen, CT, MRT, PET-CT

PSA-Messung (Bluttest)
• teuer (je genauer, desto teurer)
• erkennen meistens erst größere Tumoren
• manchmal / oft „falsch-positiv“
•
•
•
•
relativ preiswert (ca. 30 Eur)
sehr sensitiv (erkennt auch sehr kleine Tumoren)
manchmal „falsch-positiv“
Nachteil: erkennt auch harmlose Tumoren (Übertherapie)
ABER: Beweisend ist nur die Gewebeprobe. Biopsie ist immer nötig!
Normal große Prostata,
Volumen 25 cm³
produziert ca. 0,5 bis 1,0 ng/ml PSA
(Blutkonzentration)
Kleiner Prostatakrebs,
Volumen ca. 1cm³
produziert ca. 2ng/ml PSA
Hohe oder schnell ansteigende PSA-Werte: Verdacht auf Prostatakrebs
Krebs muss aber durch Gewebeprobe (Biopsie) bewiesen werden !!
Besonderheiten des Prostatakarzinoms
 Zunahme in den letzten Jahren (wegen Alterung der Bevölkerung)
 Meistens langsamer und günstiger Verlauf
Über 50% der über 80-jährigen haben ein Prostata-Ca bei Autopsie
Oftmals kein Voranschreiten der Erkrankung über Jahre
Selbst bei Metastasen sind lange Überlebenszeiten möglich
 Screening und Verlaufsbeobachtung durch PSA möglich
PSA-Wert zeigt relativ exakt die Tumormenge an
 Vielfältige Therapiemöglichkeiten
Operation, Strahlentherapie, Hormontherapie, Kombinationen
Komplizierte, individuelle Behandlungsentscheidung
Prostatakarzinom: Soll man überhaupt behandeln
 Bisherige Meinung (bis ca. 2012): eher ja
 Grund: Skandinavische Studie, die nach 10 Jahren einen zunehmenden

Vorteil durch OP zeigte.
Aber: Studie wurde in den 80er und 90er Jahren durchgeführt. Damals gab
es noch keine systematischen PSA-Untersuchungen
„Watchful waiting“ vs. Prostatektomie
Bill-Axelson et al., N Engl J Med 2005
Abwarten oder sofortige
Operation beim
Prostatakarzinom:
Daten der PIVOT-Studie
Ergebnisse:
• kein Vorteil durch OP
• identische Überlebenszeit
(zumindest für 15 Jahre)
• minimaler Vorteil
Daten der PIVOT-Studie,
Wilt et al., New Engl J Med 2012
Abwarten oder sofortige
Operation beim
Prostatakarzinom:
Daten der aktuellen PIVOT-Studie
Ergebnisse:
•
•
Selbst wenn man einzelne
Untergruppen (z.B. nur junge
Männer unter 65 Jahre)
analysiert, ergibt sich meistens
kein Vorteil durch OP
Vorteile nur bei
PSA>10ng/ml oder
mittlerem/hohen Risiko
Daten der PIVOT-Studie,
Wilt et al., New Engl J Med 2012
Abwarten oder sofortige Operation beim Prostatakarzinom:
Daten der aktuellen PIVOT-Studie
Radikale OP
(287 Pat.)
Beobachtung
(284 Pat.)
p-Wert
Harninkontinenz
17,1%
6,3%
<0.001
Erektionsstörungen
81,1%
44,1%
<0.001
Fazit:
Therapie macht Nebenwirkungen (vor allem Harninkontinenz und Potenzverlust)
Daten der PIVOT-Studie, Wilt et al., New Engl J Med 2012
Prostatakarzinom: Soll man überhaupt behandeln
 Bisherige Meinung: eher ja


Grund: Skandinavische Studie, die nach 10 Jahren einen zunehmenden Vorteil durch
OP zeigte.
Aber: Studie wurde in den 80er und 90er Jahren durchgeführt. Damals gab es noch
keine systematischen PSA-Untersuchungen
Aktuelle Meinung (seit 2012): eher nein
 Grund: PIVOT-Studie, die über einen Zeitraum von
10 bis 15
Jahren keinen Vorteil durch OP zeigte.
 Diese Studie wurde unter „modernen“ Bedingungen
durchgeführt, und der Tumor war bei den meisten Patienten
durch PSA-Untersuchungen entdeckt worden.
 Fazit: Behandlung für viele Fälle (zunächst) nicht nötig.
Prostatakarzinom: Therapiemethoden
Anerkannte kurative Verfahren (Chance auf dauerhafte Heilung)
1. Bestrahlung (Brachytherapie oder externe Bestrahlung mit
Linearbeschleuniger oder Kombination)
2. Operation (radikale Prostatektomie, eventuell minimal-invasiv
oder roboterassistiert
3. ergänzende Hormontherapie (nicht allein)
4.
Kryotherapie, HiFu (weniger anerkannt)
Anerkannte palliative Verfahren (drängen die Krankheit zurück und
verlängern Überleben, aber keine dauerhafte Heilung)
1.
2.
3.
4.
5.
Hormontherapie
zusätzliche Bestrahlung (oder Operation)
Chemotherapie
Radionuklidtherapie
Biphosphonate oder ähnlich wirkende Medikamente
Therapie des Prostatakarzinoms
T1
T2
PSA 10
20
Gleason 4-6
T3-4
40
7
8
N+
60
9-10
M+
Nur Kontrolle („aktive Überwachung“, v.a. ab ca. 70 Jahre)
Radikale Prostatektomie (bis ca. 70 Jahre)
J-125-Implantation („Seeds“)
Externe Bestrahlung + HDR-Brachytherapie + Hormontherapie
Hormontherapie
Prostatakarzinom: Methoden der Strahlentherapie
1.
Externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
2.
Brachytherapie mit Seeds (LDR-Brachytherapie)
3.
Kombinierte Strahlentherapie (Bestrahlung mit
Linbearbeschleuniger plus 2x HDR-Brachytherapie)
4.
(Protonenbestrahlung)
5.
Strahlenchirurgie (in Deutschland noch nicht genehmigt)
70-jähriger Patient mit Prostatakarzinom wurde mit alleiniger externer
Strahlentherapie in IMRT- Technik mit 8 Feldern behandelt. Das Bild zeigt einen
Isodosenplan (hier in n Colorwash-Darstellung). Das Zielgebiet (PTV, Prostata) wird
homogen erfasst (roter Bereich). Außerhalb des Zielgebietes sind die Strahlendosen
deutlich niedriger; relevante dauerhafte Folgen der Bestrahlung sind bei diesen
Dosen nicht zu erwarten. In den 8 Einstrahlrichtungen werden aber geringe
Strahlendosen verabreicht. Die Hautdosis ist aber so niedrig, dass eine Hautreaktion
nicht auftritt.
Prostatakarzinom: externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
Allgemeine Prinzipien:
 Standardverfahren, überall verfügbar, hohe Qualitätsstandards
 Dauer: täglich 1 Behandlung, 10 Minuten Dauer, insgesamt ca. 40

Bestrahlungen, Gesamtdauer also etwa 8 Wochen
Erfolg bei Risikofällen stark abhängig von Bestrahlungsdosis
Vorteile und Nachteile/Risiken:
 keine Einschränkungen (Alter, Risikofaktoren, Prostatagröße,




Begleiterkrankungen), wesentlicher Vorteil
Kein Schwerstrisiko (z.B. Tod durch Behandlung, kein Narkoserisiko)
Akute Darm- und/oder Blasenentzündung für 3-4 Wochen: ca. 50% der Pat.
Dauerhafte Langzeitfolgen am Darm ca. 5%, an der Harnröhre ca. 1%
Langsamer Potenzverlust über Jahre
Zukünftige Entwicklungen/Forschung:
 Verkürzung der Behandlungszeit auf 5 Wochen (vielleicht sogar auf 1 Wo.)
 Stärkere Dosiskonzentration (höhere Erfolgsquote) durch IMRT oder
bildgeführte Strahlentherapie
Prostatakarzinom: Brachytherapie mit Seeds
Allgemeine Prinzipien:
 Spezialverfahren, an ca. 50 Einrichtungen in D verfügbar
 Erfordert spezielle Qualifikation
 ca. 60 reiskorngroße Jod-Seeds werden unter Ultraschallkontrolle dauerhaft in


die Prostata eingebracht und geben dort langsam (Halbwertszeit 2 Monate) die
Strahlung ab, effektive Bestrahlungszeit 1 Jahr
Einschränkungen: Tumor muss langsam wachsen (Gleason-Wert maximal 6-7),
Prostata <60cm³, PSA <10, operativer Eingriff
Dauer: einmalig, 1-2 Tage stat. Aufenthalt
Vorteile und Nachteile/Risiken:
 sehr hohe Erfolgsquote (wenn Patienten richtig ausgewählt werden)
 Akute Darm- und/oder Blasenentzündung für 1-2 Wochen: ca. 20% der Pat.
 Dauerhafte Langzeitfolgen am Darm ca. 1%, an der Harnröhre ca. 1%
 Langsamer Potenzverlust über Jahre
Zukünftige Entwicklungen/Forschung:
 Keine weitere Forschung
Brachytherapie bei Prostata-Ca: Prinzip
•
•
•
•
Jod-Seed
Ultraschallkopf im Enddarm
Darstellung der Prostata
Hohlnadeln werden unter
Ultraschallkontrolle von perineal in die
Prostata eingeführt
Über Hohlnadeln werden nach
Dosisberechnung Seeds (dauerhaft)
oder Iridiumquelle (temporär)
eingebracht
Patient mit Seed-Implantation wegen Prostata-Ca
Prostatakarzinom: externe Bestrahlung plus HDR-Brachytherapie
Allgemeine Prinzipien:
 Spezialverfahren, an ca. 50 Einrichtungen in D verfügbar
 Erfordert spezielle Qualifikation
 HDR-Brachytherapie: winzige Strahlenquelle mit Iridium-191 wird unter


Ultraschallkontrolle kurzfristig in die Prostata eingebracht (wie bei Seeds), aber
nach Bestrahlung entfernt. Folge: hochdosierte Bestrahlung in 10 Minuten
Einschränkungen: Prostata <60cm³, operativer Eingriff
Dauer: zweimalig, jeweils 1-2 Tage stat. Aufenthalt, plus 5 Wochen externe
Bestrahlung
Vorteile und Nachteile/Risiken:
 sehr hohe Erfolgsquote auch bei Risikofällen (dann bestes Verfahren)
 Akute Darm- und/oder Blasenentzündung für 1-2 Wochen: ca. 20% der Pat.
 Dauerhafte Langzeitfolgen am Darm ca. 3%, an der Harnröhre ca. 2%
 Langsamer Potenzverlust über Jahre
Zukünftige Entwicklungen/Forschung:
 Bessere Kombination mit externer Bestrahlung
 Alleinige HDR-Brachytherapie (wie bei Seeds)
Brachytherapie: typisches Bestrahlungsgerät
Strahlentherapie: Behandlungsablauf
Alleinige externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
1
2
3
4
5
6
7
8
Wochen Behandlungszeit
Kombinierte Tele-Brachytherapie (externe Bestrahlung plus Brachytherapie
(„Kieler Methode“)
1
2
3
4
5
6 Wochen Behandlungszeit
Externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger, 1x täglich, 5x pro Woche
HDR-Brachytherapie 15/8Gy
Prostatakarzinom: welche Therapie ist die beste?
• Beim lokalisierten Prostatakarzinom ist eine Therapie nicht immer nötig; aktive
Überwachung kommt für viele Patienten als beste Option in Frage
• Wenn eine lokale Therapie indiziert ist, stehen verschiedene Verfahren zur
Verfügung (radikale Prostatektomie, Strahlentherapie als Brachytherapie oder EBRT
oder Kombination, Kryotherapie, HIFU, ggf. kombiniert mit endokriner Therapie)
• Operation und Strahlentherapie gelten als gleichwertig (S3-Leitlinie). Randomisierte
Studien mit Vergleich der Verfahren untereinander gibt es nicht (und Ergebnisse
sind auch mittelfristig nicht zu erwarten).
• Vergleich der Therapieverfahren schwierig (unterschiedliche Klassifikation,
unterschiedliche Endpunkte)
• Ziel der Untersuchung: systematische Analyse von
Behandlungsserien nach einheitlichen und definierten Kriterien
• Endpunkt: PSA-Rezidivfreiheit (bester Endpunkt zur Bewertung der
Therapieeffektivität, da Überleben von anderen Faktoren wie z.B. Komorbidität
stark beeinflusst wird)
Grimm P et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate
cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJUI 2012
Therapieverfahren
Low risk
Intermediate
risk
High risk
Summe
Radikale Prostatektomie (RP)
6.467 (6)
3.696 (4)
5.149 (11)
15.312 (21)
706 (1)
479 (1)
200 (1)
1.385 (3)
8.133 (17)
5.808 (15)
295 (1)
14.236 (33)
726 (1)
1.554 (6)
2.865 (15)
5.145 (22)
-
-
1.231 (6)
1.231 (6)
HDR (+ EBRT)
226 (2)
607 (4)
869 (5)
1.702 (11)
Protonentherapie
388 (2)
162 (1)
-
550 (3)
EBRT
4.735 (9)
2.969 (10)
3.828 (11)
11.532 (30)
HIFU
227 (1)
-
-
227 (1)
Kryotherapie
-
175 (1)
357 (2)
532 (3)
Seeds + ADT
-
165 (1)
-
165 (1)
21.608
(39)
15.615
(43)
14.794
(52)
52.017
(134)
Roboterassistierte RP
Seeds
Seeds + EBRT
EBRT + Seeds + ADT
Summe
Angegeben sind die Patientenzahlen für jedes Therapieverfahren sowie (in
Klammern) die Zahl der jeweils analysierten Studien
Grimm P et al. , BJUI 2012
Therapieergebnisse (PSA-Progressionsfreiheit) bei Patienten mit low-risk-Prostatakarzinom nach verschiedenen
Therapieverfahren abhängig vom Follow-up. Die Ellipsen (SDE= standard deviational ellipse) stellen den gewichteten
Mittelwert der Studien + 1SD dar; SDEs wurden nur für Therapieverfahren mit mindestens vier Datenpunkten
berechnet.
Grimm P et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate
cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJUI 2012
Therapieergebnisse (PSA-Progressionsfreiheit) bei Patienten mit medium-risk-Prostatakarzinom nach verschiedenen
Therapieverfahren abhängig vom Follow-up. Die Ellipsen (SDE= standard deviational ellipse) stellen den gewichteten
Mittelwert der Studien + 1SD dar; SDEs wurden nur für Therapieverfahren mit mindestens vier Datenpunkten
berechnet.
Grimm P et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate
cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJUI 2012
Therapieergebnisse (PSA-Progressionsfreiheit) bei Patienten mit high-risk-Prostatakarzinom nach verschiedenen
Therapieverfahren abhängig vom Follow-up. Die Ellipsen (SDE= standard deviational ellipse) stellen den gewichteten
Mittelwert der Studien + 1SD dar; SDEs wurden nur für Therapieverfahren mit mindestens vier Datenpunkten
berechnet.
Grimm P et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate
cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJUI 2012
Schlussfolgerungen
Allgemein
• Größte systematische Analyse zur Bewertung von lokalen Therapieverfahren
• Interdisziplinäre Gruppe von Wissenschaftlern
Einschränkungen:
• Keine randomisierten Daten, Bias also möglich
Ergebnisse
• Radiotherapie ist in allen Prognosegruppen die jeweils beste Therapie.
• Bei low-risk: alleinige Brachytherapie
• Bei high-risk: Brachytherapie + externe Bestrahlung plus Hormontherapie
• PSA-Rezidivfreiheit nimmt im Follow-up bei OP und EBRT stärker ab als bei
Brachytherapie
Bewertung:
• Beste verfügbare Evidenz, relevante neue Daten aus randomisierten Studien sind
mittelfristig nicht zu erwarten
• bietet eine gute und evidenz-basierte Entscheidungsgrundlage für Ärzte und
Patienten
Deutsches Ärzteblatt vom
06.04.2012 (Information für
alle Ärzte in Deutschland)
Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al.. Long-term functional outcomes after treatment for
localized prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5): 436-445
Material & Methodik
• PCOS (Prostate Cancer Outcomes Study): Prospektive Studie in 6 US-Regionen, die
Daten an die SEER-Datenbank liefern
• Ziel: krankheitsspezifische Lebensqualität im Langzeitverlauf beobachten
• Zielgruppe: Patienten, die zwischen 1.10.1994 und 31.10.1995 wegen eines
inzidentellen PCA an den Referenzinstitutionen diagnostiziert/vorgestellt wurden
• 5672 Patienten eingebracht, endgültige Kohorte umfasste 3533 Männer, für die
Verlaufsdaten nach 6 und 12 Monaten vorlagen
• In die aktuelle Analyse und Publikation gingen 1655 Patienten ein mit folgenden
Kriterien:
• Alter 55 bis 74 Jahre
• Behandlung innerhalb eines Jahres nach Diagnose
• Prostatektomie (N=1164, medianes Alter 64 Jahre ) oder Radiotherapie
(N=491, medianes Alter 69 Jahre)
• mit und ohne antiandrogene Therapie
• Verlaufsfdaten (Survey) 2 und 5 Jahre nach Therapie vorhanden
Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al.. Long-term functional outcomes after treatment for
localized prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5): 436-445
Harninkontinenz („no control or frequent urinary leakage“)
Prostatektomie
Radiotherapie
nach 2 Jahren
9,6%
3,2%
nach 5 Jahren
13,4%
4,4%
nach 15 Jahren
18,3%
9,4%
Patienten mit Beeinträchtigungen („bothered“)
nach 2 Jahren
10,6%
2,4%
nach 5 Jahren
12,9%
2,9%
nach 15 Jahren
17,1%
18,4%
Fazit: Signifikant (Zahlen in rot) weniger starke Harninkontinenz nach 2
und 5 Jahren bei RT-Patienten im Vergleich zur OP. Daten nach 15 Jahren
sind nicht mehr signifikant
Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al.. Long-term functional outcomes after treatment for
localized prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5): 436-445
Störung der Darmfunktion („bowel urgency“)
Prostatektomie
Radiotherapie
nach 2 Jahren
13,6%
34,0%
nach 5 Jahren
16,3%
31,3%
nach 15 Jahren
21,9%
35,8%
Patienten mit Beeinträchtigungen („bothered“)
nach 2 Jahren
2,9%
7,9%
nach 5 Jahren
4,4%
5,8%
nach 15 Jahren
5,2%
16,0%
Fazit: Signifikant mehr Darmsymptome nach 2 und 5 Jahren bei RTPatienten im Vergleich zur OP. Daten nach 15 Jahren sind nicht mehr
signifikant. Die dadurch verursachten Beeinträchtigungen nehmen aber
im VerlaufResnick
ab und
sindT, Fan
nach
nicht mehr
signifikant
stärker
als bei
MJ, Koyama
KH et5
al..Jahren
Long-term functional
outcomes….
N Engl J Med. 2013
Jan 31;368(5):
436-445
Sexualfunktion („erection insufficient for intercourse“)
Prostatektomie
Radiotherapie
nach 2 Jahren
78,8%
60,8%
nach 5 Jahren
75,7%
71,9%
nach 15 Jahren
87,0%
93,0%
Patienten mit Beeinträchtigungen („bothered“)
nach 2 Jahren
55,5%
48,2%
nach 5 Jahren
46,7%
39,7%
nach 15 Jahren
43,5%
37,7%
Fazit: leichter, vorübergehender Vorteil in den ersten Jahren nach RT im
Vergleich zur OP
Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al.. Long-term functional outcomes after treatment for
localized prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5): 436-445
Schlussfolgerungen
• Nach lokaler Therapie eines PCA gibt es persistierende Einschränkungen (stärker als
in der Kontrollgruppe).
• Am stärksten sind Patienten durch Harninkontinenz beeinträchtigt. Dies betrifft vor
allem operierte Patienten.
• Nach RT sind Störungen der Darmfunktion häufig. Allerdings sind Patienten dadurch
weniger beeinträchtigt als durch Harninkontinenz, und es gibt Besserungen nach
Jahren (im Gegensatz zur Inkontinenz!).
• Bezüglich der Sexualfunktion gibt es nur geringe Vorteile nach Bestrahlung. Im
Verlauf nehmen diese Störungen (v.a. altersbedingt) zu, aber für die Patienten nimmt
die Bedeutung ab.
Fazit für die Radioonkologie:
• vorübergehende Vorteile nach RT
• langfristig keine Nachteile durch RT
Resnick MJ, Koyama T, Fan KH et al.. Long-term functional outcomes after treatment for
localized prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5): 436-445
Prostatektomie versus Brachytherapie: Lebensqualität
• SPIRIT: randomisierte Studie des American College of Surgeons
Oncology Group mit Vergleich von Prostatektomie (RP) versus
Brachytherapie (BT); Patienten konnten Therapie auch wählen (wie
bei PREFERE-Studie)
• Nach 2 Jahren wegen Rekrutierungsproblemen geschlossen
• Jetzt: Auswertung der Lebensqualität bei 190 Männern nach 5
Jahren, 88,4% Teilnehmerquote (Fragebogen-Rücklauf)
Ergebnisse:
• 168 Patienten, 61% BT, 39% RP
• Darmprobleme und hormonelle Nebenwirkungen gleich
• Signifikant besserer Score bei BT-Patienten bei urologischen (91.8 v
88.1; p=0,02) and sexuellen Beschwerden (52,5 v 39,2; p= 0,001) und
allgemeiner Zufriedenheit (93,6 v 76,9; p<0,001).
Crook et al, J Clin Oncol 2011
Was gibt es Neues zur Strahlentherapie
1. PREFERE-Studie
• größte Therapiestudie der deutschen Krebsgesellschaft
• startet aktuell (in SH Teilnahme ab 2013 möglich)
2. Kurzzeitbestrahlung (nur fünf Bestrahlungen in
Hochpräzisionstechnik)
• Pressemitteilung der amerikanischen Fachgesellschaft
• Hochpräzisionsbestrahlung als Alternative zur normalen Bestrahlung
oder zur OP
• in Schleswig-Holstein (Lübeck) ab Frühjahr 2013
PREFERE-Studie
Teilnahmevoraussetzungen:
•
•
•
Alter bis 75 Jahre
PSA maximal 10ng/ml
Gleason-Grad maximal 7
Zuteilung zu einer der nachfolgenden vier Behandlungsmethoden per Zufallsentscheid
(„Randomisation“); der Patient kann aber 1-2 Methoden ausschließen.
Aktive
Überwachung
Brachytherapie
mit Jod-Seeds
Externe Strahlenther. (72Gy)
• PSA-Kontrolle alle 3
Monate
• Therapie erst bei PSAAnstieg
Nachbeobachtung aller Patienten über 15 Jahre
Messen von Nebenwirkungen und Lebensqualität
Radikale
Operation
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch) SF
100%
Hypothese: Es gibt sehr langsam wachsende Tumoren,
deren /-Werte niedriger sind als diejenigen von
Normalgeweben (also umgekehrt zur üblichen Situation).
Bei diesen Tumoren könnte eine Bestrahlung mit wenigen
hochdosierten Fraktionen sinnvoll sein.
Sehr langsam wachsende „strahlenunempfindliche“
Tumoren, z.B. Prostatakarzinom
(/-Wert = <2Gy)
10%
Normalgewebe mit
Normalgewebe mit niedriger Proliferationsrate
hoher Proliferationsz.B. ZNS, Niere, Muskelgewebe.
Rate, z.B. Knochenmark,
(/-Wert = 2-3Gy)
Darmmukosa, Hoden.
2)
–(D
+
D
Schnell wachsende
„strahlenempfindliche“
=1/Gy; = 1/Gy2
Tumoren, z.B. HNO/ = Gy
Tumoren, Plattenepithel-Ca.
(/-Wert = 10Gy)
SF = e
1%
0
2
4
6
Strahlendosis D
in Gray (Gy)(linear)
Strahlentherapie beim Prostata-Ca: Behandlungsablauf
Alleinige externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger
Kombinierte TeleBrachytherapie
Radiochirurgie (in klinischer
Erprobung)
1
2
3
4
5
6 Wochen Behandlungszeit
Externe Bestrahlung mit Linearbeschleuniger, 1x täglich, 5x pro Woche
HDR-Brachytherapie 15/8Gy
Radiochirurgie, Einzeldosis 7Gy
Hochpräzisionsbestrahlung bei Prostatakrebs
•
•
•
•
Neue Form der externen Bestrahlung
Nur fünf Behandlungssitzungen (Fraktionen) statt ca. 40
dadurch nur 1,5 - 2 Wochen Behandlungszeit (statt 2 Monaten)
Bisher sind weltweit ca. 1800 Patienten behandelt (Stand Oktober
2012), fast alle in USA
• Erfolgsquote vermutlich wie bei „normaler“ hochdosierter
Strahlentherapie
• Nebenwirkungen und Langzeitfolgen wahrscheinlich gleich niedrig
wie bei normaler Strahlentherapie
• ANFORDERUNGEN: besonders präzise Bestrahlungstechnik
Hochpräzisions-Radiotherapie
CyberKnife (Bestrahlungsroboter)
(Linearbeschleuniger am Roboterarm,Softwareentwicklung bei Prof. Schweikard, Institut für
Robotik der Uni Lübeck)
ExacTrac-System (Fa. Brainlab):
Positionierungssystem mit stereotaktischen Röntgenröhren und Infraroterkennung
Sondersituationen
1. Bestrahlung nach OP bzw. bei PSA-Anstieg
2. Kann eine Hormontherapie die Bestrahlung oder OP
ersetzen?
Prostatakarzinom: externe Bestrahlung nach Operation?
PSA (ng/ml)
8,0
PSA steigt an,
Biopsie,
Tumornachweis
Prostatektomie
PSA bei Kontrollen
jahrelang im
Normalbereich
PSA-Anstieg nach OP: Ursachen
• Krebszellen sind in der „Prostataloge“
zurück gebleiben und wachsen dort
weiter (80% der Fälle)
oder bzw. und/oder
• Metastasen wachsen irgendwo im
Körper, sind aber so klein, dass sie
noch nicht entdeckt werden können
Bis zu diesem Wert ist eine
Bestrahlung sehr erfolgreich
4,0
Nach OP:
PSA fällt auf 0
0
Fazit:
Ab diesem Wert ist das
Rezidiv erkennbar
• Bei PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie liegt in 80% der Fälle ein (in der
Bildgebung noch nicht erkennbares) Lokalrezidiv vor. Beste Therapie: „Salvage“Strahlentherapie der Prostataloge, so früh wie möglich (PSA <0,5ng/ml)
• Bei PSA-Anstieg nach Bestrahlung liegt in 80% ein extraprostatisches Rezidiv vor.
Hormontherapie ist keine Alternative zur aktiven
Überwachung (oder lokalen Therapie) bei low-risk-Patienten
Daten des Bicalutamide-Trial 24,
Patientengruppe mit aktiver Überwachung (keine lokale Therapie wie OP oder RT)
PSA-Progressionsfreiheit
Überleben
Wirth et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2005
Radionuklidtherapie bei Knochenmetastasen
Prinzip: ein „knochensuchender“ radioaktiver Strahler wird in die
Blutbahn injiziert und sammelt sich vorwiegend in den aktiven
Metastasen, die dadurch zerstört werden.
Nuklid
Strahlenart
bisherige Ergebnisse
Samarium 153 Beta-Strahler
häufiger Einsatz bei Knochenmetastasen,
bisher vor allem zur Schmerzlinderung
Rhenium 188
Beta-Strahler
ähnliche Wirkung wie Samarium. Längere
Überlebenszeit bei Pat. mit Knochenmetastasen eines Prostata-Ca in einer
rand. Studie (Palmedo et al. J Clin Oncol
2003), aber kaum verwendet
Strontium 89
Beta-Strahler
ähnliche Wirkung wie Samarium, kaum
verwendet
Radium 223
Alpha-Strahler Nachgewiesener Überlebensvorteil, seit
kurzem als Medikament verfügbar
Therapie des Prostatakarzinoms
T1
T2
PSA 10
20
Gleason 4-6
T3-4
40
7
8
N+
60
9-10
M+
Nur Kontrolle („aktive Überwachung“, v.a. ab ca. 70 Jahre)
Radikale Prostatektomie (bis ca. 70 Jahre)
J-125-Implantation („Seeds“)
Externe Bestrahlung + HDR-Brachytherapie + Hormontherapie
Hormontherapie
Prostatakarzinom: Wann welche Therapie ??
3 Beispiele
 75-jähriger Herr, beim Urologen wegen Blasenentzündung,
Zufallsdiagnose eines Prostata-Ca, PSA 4, Gewebeprobe: Gleason 6
 55-jähriger Herr, beim Urologen wegen Blasenentzündung,
Zufallsdiagnose eines Prostata-Ca, PSA 4, Gewebeprobe: Gleason 6
 65-jähr. Herr, beim Urologen wegen Blasenentleerungsstörung,
stark vergrößert, PSA 65, Gewebeprobe: Gleason 8
Prostata
Prostatakarzinom: Wann welche Therapie ??
3 Beispiele
 75-jähriger Herr, beim Urologen wegen Blasenentzündung,
Zufallsdiagnose eines Prostata-Ca, PSA 4, Gewebeprobe: Gleason 6
1. Abwarten („aktive Überwachung“)
2. Strahlentherapie (Seeds. externe Bestrahlung, zukünftig evtl. Strahlenchirurgie)
3. (Operation)
 55-jähriger Herr, beim Urologen wegen Blasenentzündung,
Zufallsdiagnose eines Prostata-Ca, PSA 4, Gewebeprobe: Gleason 6
1. Strahlentherapie (Brachytherapie mit Seeds, zukünftig evtl. Strahlenchirurgie)
2. Radikaloperation
3. Strahlentherapie (externe Bestrahlung)
4. (Abwarten ,„aktive Überwachung“)
 65-jähr. Herr, beim Urologen wegen Blasenentleerungsstörung, Prostata
stark vergrößert, PSA 65, Gewebeprobe: Gleason 8
1. Hormonbehandlung (Spritze alle 4/12 Wochen und/oder Tabletten) +
Bestrahlung (extern + HDR-Brachytherapie)
3 ähnliche Fälle, sehr unterschiedliche Optionen
Die schönste Insel Deutschlands:
Trave-Insel mit Lübecker Altstadt (UNESCO-Welterbe)
Stadt der Wissenschaft 2012