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MAMMACARCINOM – UPDATE NIO-KONGRESS 2017 H.-J. Lück Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Hannover Agenda • Primäre Therapie des Mammacarcinoms • HER2-positives Carcinom • TNBC • Adjuvante medikamentöse Therapie • erweiterte adjuvante endokrine Therapie • Therapie des metastasierten Mammacarcinoma • cdk4/6-Inhibitoren • Ausblick • Checkpoint-Inhibitoren • Neue Diagnoseoption: cell free DNA Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp © AGO e.V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. AGO ++ Guidelines Breast Version 2016.1D HR+/HER2- und “niedriges Risiko”: Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++ HR+/HER2- und “hohes Risiko” Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast Sequentielle endokrine Therapie ++ + ++ HER2+ Trastuzumab plus • • Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast • Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast • www.ago-online.de Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ ++ + + + TNBC Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie Dosisdicht und dosiseskaliert Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie ++ + + HER2-positives Mammacarcinom NeoSphere: study design TH (n=107) docetaxel + trastuzumab Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417) THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab S U R G E R Y FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17 FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17 HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17 TP (n=96) docetaxel + pertuzumab FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–21 Study dosing: q3w x 4 BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 3 NeoSphere:studydesignandpCRresults Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting PFSfortpCRandNotpCRbyhormonereceptorstatus,ITTpopulation–HRnegative tumors Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting Trial-level associationbetweeneffectofCTandCTplusHER2-directedtherapiesonpCRandEFS Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting Zulassungstext EMA http://www.ema.europa.eu 4.1 Anwendungsgebiete Metastasierter Brustkrebs Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie bei erwachsenen Patienten zur neoadjuvanten Behandlung von HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe Abschnitt 5.1). Neoadjuvante zielgerichtete Therapie bei HER2-positiven Tumoren © AGO e.V. Oxford / AGO LoE / GR in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version 2016.1D www.ago-online.de Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1b A ++ Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie 1a B - Lapatinib + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1a B +/- Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 2b B + Zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohne Chemotherapie 2b B +/- TP+Pac w U. Nitz ASCO 2016 GeparSixto core biopsy screening chemotherapy chemotherapy presurgery surgery blood collection N=600 R Surgery cT2- 4 OR cT1c if N+ Treatment 18 weeks (6 cycles) Triple neg. OR Her2-pos. TNBC: Bevacizumab, 15 mg/kg q3w OR Her2 pos: Trastuzumab 6 mg/kg q3w (for 1y) + Lapatinib 750 - 1000 mg/daily 18 weeks Paclitaxel 80 mg/ m² weekly NPLD 20 mg/ m² weekly Carboplatin AUC 2 min/mL weekly 13 DFS: Effect of Carboplatin in TNBC Proportion disease-free 3 yrs DFS 85.8% PM PMCb 3 yrs DFS 76.1% Logrank p=0.0325 HR PMCb to PM = 0.56, 95% CI (0.33,0.96), p=0.0350 PM 36/157 events PMCb 21/158 events 157 158 139 144 118 126 50 50 0 0 DFS, months P = Paclitaxel, M = Non-pegylated liposomal Doxorubicin, Cb = Carboplatin Mod. von Minckwitz G et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-04 Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-05 14 CALGB 40603 - Schema ARM Randomized Phase II 2x2 R Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x12 ddAC x 4 Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x12 ddAC x 4 Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9 Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x 12 ddAC x 4 Carboplatin AUC 6 q3wks x 4 Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x 12 Research biopsiesfrozen and fixed A B C • Surgery&* • XRT* • No adjuvant systemic treatment planned ddAC x 4 D Carboplatin AUC 6 q3wks x 4 Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9 &Research biopsies if residual tumor; *MD discretion 15 Proportion Event-Free CALGB 40603 EFS for Carboplatin vs. not HR=0.84 (0.58-1.22), p=0.36 No Cb 3-yr=71% Cb 3-yr=76% Number at Risk No Cb 218 Cb 225 Years from Study Entry 185 202 145 162 Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-05 94 101 31 37 2 2 0 0 Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-06 16 How consistent are the results? CALGB 40603 GeparSixto 3-year EFS in Control Arm 71.6% 76.1% 3-year EFS in Carbo Arm 76.5% 85.8% Carbo EFS/DFS Benefit 4.9% 9.7% 0.84 (0.58-1.22) 0.56 (0.33-0.96) EFS HR (Cl) GeparSixto: Better overall prognosis and larger incremental Carboplatin effect Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-06 17 Why were outcomes better in GeparSixto? CALGB 40603 GeparSixto cT1: 11%, cN0: 42% cT1: 26%, cN0: 60% Sequenced Concurrent Anthracycline 240 x 12 wks 360 x 18 wks Taxane 960 x 12 wks 1440 x 18 wks One arm All patients AUC6 q3w AUC2 or 1.5 qw Patient prognostic factors Control therapy Bevacizumab Carbo dose/schedule Weekly carboplatin therapy -> less time for DNA repair? Concurrent therapy -> pharmacologic synergy? Geparsepto Final Study Design N = 1200 6 weeks Core biopsy Paclitaxel 80 mg/ m2 weekly R* 12 weeks 12 weeks Arm B *Centrally confirmed: - Subtypes HER 2/ HR - Ki67 - SPARC nab-Paclitaxel 125 mg/ m2 weekly * Randomizations carried out simultaneously Epirubicin 90 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2 Core biopsy optional Core biopsy optional If HER2 positive: Trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) followed by 6 mg/kg Pertuzumab (absolute dose per application) 840 mg (loading dose) followed by 420 mg If HER2 positive: trastuzumab acc. to AGO Guidelines R* Arm A Surgery Core biopsy* Core biopsy* (before study entry) (HER2 positive) (after anti-HER2 treatment / before study entry) N = 60 Primary endpoint (pCR: ypT0 ypN0) 60% 50% P=0.001 29% 38% Paclitaxel Nab-paclitaxel 40% 30% 20% 10% 0% This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact [email protected] for permission to reprint and/or distribute. Non-hematological Toxicities AE Fatigue Diarrhea Rash Hand-foot syndrome Peripheral sensory neuropathy Myalgia Paclitaxel Nab-paclitaxel Grade any 3-4 any 3-4 any 3-4 any 3-4 any 3-4 N (%) N=598 N (%) N=606 465 (77.8) 28 (4.7) 264 (44.1) 17 (2.8) 138 (23.1) 4 (0.7) 105 (17.6) 6 (1.0) 390 (65.2) 502 (82.8) 36 (5.9) 310 (51.2) 20 (3.3) 201 (33.2) 7 (1.2) 168 (27.7) 14 (2.3) 511 (84.3) p-value .030 .369 .015 .739 <.001 .547 <.001 .112 <.001 16 (2.7) 62 (10.2) <.001 any 3-4 145 (24.2) 0 (0.0) 189 (31.2) 3 (0.5) .008 .249 This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact [email protected] for permission to reprint and/or distribute. ENDOKRINE THERAPIE MA.17RTrialSchemaandDesign<br/>AI x5yrs -Following Prior 5years ofAI-precededornotbyTamoxifen Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide4 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide5 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide11 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide13 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide14 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting Slide17 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting THERAPIE DES METASTASIERTEN MAMMACARCINOMS Slide2 Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting Palbociclib Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting Slide6 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting PFS:Investigator-Assessed <br/>(ITTPopulation) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting KeySecondaryEfficacyEndpoints Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting TEAEsOccurringin≥15%ofPatients─All Causality<br/> Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting PALOMA3StudyDesign Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting PrimaryEndpoint:PFS(ITTPopulation) Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting AUSBLICK Der Immunzyklus bei Krebs Überblick Migration von T-Zellen 4 zum Tumor (CTLs) Infiltration von T-Zellen in den 5 Tumor (CTLs, Endothelzellen) „Priming“ und 3 Aktivierung (APZs & T-Zellen) Blutgefäß Lymphknoten Präsentation von Erkennung von Krebszellen 2 Antigenen der 6 durch T-Zellen (CTLs, Krebszelle (dendritische Zellen/APZs) Krebszellen) Tumor Freisetzung von tumor- 1 assoziierten Antigenen (Tod der Krebszelle) Zerstörung von Krebszellen 7 (Immun- und Krebszellen) An einzelnen Stufen sind „Checkpoints“ eingebaut. Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10. 4 1 Krebszellen nutzen verschiedene Mechanismen, um einer Immunerkennung zu entgehen Herunterregulierung der Antigenpräsentation, wodurch die Erkennung durch T-Zellen beeinträchtigt wird1 TCR MHC I Reduzierte Expression von Liganden für kostimulatorische Moleküle wie B7.1 und des induzierbaren ko-stimulatorischen Liganden (ICOSL) auf APCs, die zu fehlerhaften Immunfunktionen führt2 B7.1 CCL21 Tumorzelle oder APC TGF-β PD-L1 IDO VEGF PD-1 IL-10 Bildung eines immunsuppressiven Mikromilieus, wodurch es zur Rekrutierung oder Förderung der Differenzierung oder Expansion suppressiver Immunzellen kommt2 1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al. 2013 3. Mellman, et al. 2011 Expression inhibitorischer Rezeptoren, z. B. PD-L1 und PD-L2, die zur T-Zell-Inhibition führt3 42 Anti-PD1 Anti-PDL1 Überblick zielgerichteter Therapien gegen PD-L1 sowie PD-1 in der klinischen Entwicklung Therapeutikum Unternehmen Antikörpertyp Literaturquelle Atezolizumab Roche Gentechnisch hergestelltes IgG1 (keine ADCC) Herbst, et al. ASCO 2013 Durvalumab AstraZeneca Modifiziertes IgG1 (keine ADCC) Stewart, et al. Cancer Res 2011 Avelumab Merck Serono Rein humaner IgG1 Heery et al. ASCO 2014 Nivolumab Bristol-Myers Squibb Rein humaner IgG4 Brahmer, et al. J Clin Oncol 2010 Merck & Co IgG4 (humanisiert) Patnaik, et al. J Clin Oncol 2012 CureTech IgG1 (humanisiert) McDermott & Atkins Cancer Medicine 2013 GlaxoSmithKline PD-L2-IgG1 Fc-Fusion Smothers, et al. Ann Oncol 2013 Pembrolizumab Pidilizumab AMP-224 Background<br/>PhaseIbstudyofatezolizumab(anti-PDL1)+nab-paclitaxel Results<br/>BORperRECISTv1.1bylineoftherapy Results<br/>DORa Results<br/>Safetysummary IMPASSION-130 (WO 29522), Phase III Studiendesign 1L mTNBC* n=350 1:1; double-blinded) Stratifikation: Leber Mets ja/nein PDL-1 Expression (IC 1/2/3) vorher Taxane ja/nein nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Atezolizumab 840 mg q2wk nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Plazebo q2wk • Primärer Endpunkt: PFS • Co-primärer Endpunkt: PFS All-comers und der PDL-1 positiven Patienten • Sekundäre Endpunkte: OS, ORR, DoR per RECIST v1.1., HRQoL * Vor Einschluß der Pat. muß Tumorgewebe für einen prospektiven PD-L1 IHC Test vorliegen CELL FREE DNA cell free DNA Circulating DNA or harvested by tumor cells har vested biopsy or surgery by blood drawing Katie Vicari DNA from tumor Michael Fleischhacker and Bernd Schmidt volume 14 | number 9 | september 2008 nature medicine © 2008 Nature Publishing Group http://www.nature.com/naturemedicine Östrogenrezeptormutation PFS Gesamtüberleben Exemestan A: ESR1-Mutante B: ESR1-WT Zusammenfassung 1 Die primär systemische Chemotherapie sollten allen Frauen angeboten werden, bei denen eine adjuvante Chemotherapie aufgrund der Tumorbiologie indiziert ist Das Erreichen einer pathologischen CR ist derzeit in bis zu 80% der Fälle möglich. Diese Patientinnen können als geheilt betrachtet werden. Eine erweiterte adjuvante endokrine Therapie ist nur in bestimmten Risikosituationen indiziert. Die Verlängerung einer 5-jährigen Behandlung mit einem Aromatasehemmer ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt Zusammenfassung 2 • Die Einführung der cdk4/6 Inhibitoren, zusätzlich zu einer endokrinen Therapie, hat zu einer hochsignifikanten Verbesserung der Überlebensdaten geführt • Die Identifikation von „immunologischen“ Subtypen, und deren Behandlung mit Checkpointinhibitoren könnte das Behandlungsspektrum zusätzlich erweitern • Die Nutzung zell-freier DNA könnte invasive Diagnostik verringern, und zusätzlich die aktuelle Tumordynamik wiedergeben
