Folien

KV-Fortbildung 2009
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten
für ein altes Problem
PD Dr. med. Diana Lüftner
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Charité Campus Mitte
Universitätsmedizin Berlin
Direktor: Prof. K. Possinger
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Case Report bei Cancer of
Unknown Primary (CUP)
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Sommer 2008: Übernahme einer Patientin aus der Klinik für Gynäkologie
bei CUP (DD: Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom, Magenkarzinom) zur
Einleitung einer Chemotherapie
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Sommer 2008: Übernahme einer Patientin aus der Klinik für Gynäkologie
bei CUP (DD: Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom, Magenkarzinom) zur
Einleitung einer Chemotherapie
• Klinisch im Vordergrund stehend: monströser Ascites, zytologisch
Malignität gesichert, keine anderen Gründe für Ascites
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Sommer 2008: Übernahme einer Patientin aus der Klinik für Gynäkologie
bei CUP (DD: Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom, Magenkarzinom) zur
Einleitung einer Chemotherapie
• Klinisch im Vordergrund stehend: monströser Ascites, zytologisch
Malignität gesichert, keine anderen Gründe für Ascites; Karnofski-Index
bei Aufnahme maximal 60
• Weitere Manifestationen:
•Diffuse Lebermetastasierung (einzeln bis 43 mm)
•LK-Metastasen abdominell bis max. 23 mm, teilweise konfluierend
•Raumforderung am linken Ovar
•Multiple, pelvine Tumorimplantate
•Raumforderung linker Unterlappen von 6 mm
•Pleuraergüsse bds (200-300 ml)
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Histologie:
kribriformes, teils muzinöses Adenokarzinom
Wachstumsfraktion bei 90%
kräftige Expression von CK20
keine Expression von CA125 und CK7
schwache Expression von CDX2
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Histologie:
kribriformes, teils muzinöses Adenokarzinom
Wachstumsfraktion bei 90%
kräftige Expression von CK20
keine Expression von CA125 und CK7
schwache Expression von CDX2
• DD:
Ovarialkarzinom (typische Klinik)
Kolonkarzinom (Schleimbildung, Kolonimplantate)
Magenkarzinom (submuköser Tumor im Corpus ventriculi)
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Histologie:
kribriformes, teils muzinöses Adenokarzinom
Wachstumsfraktion bei 90%
kräftige Expression von CK20
keine Expression von CA125 und CK7
schwache Expression von CDX2
• DD:
Ovarialkarzinom (typische Klinik)
Kolonkarzinom (Schleimbildung, Kolonimplantate)
Magenkarzinom (submuköser Tumor im Corpus ventriculi)
• Diagnostik:
- Gastroskopie abbrochen wegen Gefahr der Aspiration
und O2-Abfällen
- Mehrfache Versuche der Koloskopie mit NasensondenVorbereitung, Untersuchung in Anästhesie-Begleitung
- CT-Kolographie ohne Ergebnis (keine orale
Kontrastierung möglich, keine Luftinsufflation möglich,
viel Flüssigkeit im Kolonrahmen)
Case Report bei Cancer of Unknown Primary
• Therapie:
tägliche Ascites-Punktionen von 3-5 l
mehrfache Pleurapunktionen
Metronidazol bei V. a. Clostridium difficile-Infektion
Chemotherapie mit wöchentlich fraktioniertem
Paclitaxel plus Carboplatin, kurze zwischenzeitliche
Besserung
FUO mit empirischer Antibiotika-Behandlung
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Maligner Ascites &
Peritonealkarzinose –
ein Überblick
Ursachen von Ascites im allgemeinen
• Zirrhotische Lebererkrankungen
80%
• Krebserkrankungen
10%
• Kongestive Herzinsuffizienz
3%
• Tuberkulose
2%
• Nephrotische Syndrome
1%
• Pankreaserkrankungen
1%
Hauptmechanismen von malignem Ascites
Parameter für malignem Ascites
– Nachweis von Tumorzellen in der Ascitesflüssigkeit
– Serum/Ascites-Albumingradient (SAAG) < 11
– Cholesterinkonzentration > 45 mg/dl
– Proteinkonzentration > 25 g/l
– CEA-Konzentration > 2,5 ng/ml
Peritonealkarzinose – klinische Präsentation
synchron
metachron
Peritonealkarzinose
makroskopisch
mikroskopisch
(positive Zytologie)
Peritonealkarzinose – Staginglaparoskopie
Peritonealkarzinose – Diagnostik und Sensitivität
US
CT
PET
8 – 22%
8 – 25%
30 – 60%
Peritonealkarzinose – Klassifikation
Japanese Research Society for Gastric Cancer
• P0 keine Peritonealkarzinose
• P1 Disseminierte Peritonealkarzinose in enger Nachbarschaft
zum Primärtumor (beim Magenkarzinom oberhalb des Colon
transversum)
• P2 Vereinzelte Peritonealmetastasen im gesamten Abdomen
• P3 Multiple Peritonealmetastasen im gesamten Abdomen
Peritonealkarzinose – Klassifikation
P1
P2
34%
20%
Häufigkeit
(Daten von Frau Prof. Rau mimt bestem Dank)
P3
46%
Peritonealkarzinose – Gilly-Klassifikation
Gilly I
Gilly II
Gilly III
Gilly IV
Gilly FN, Anticancer Research 19:2317 (1999)
Kianmanesh R, Ann Surg 245:597 (2007)
Größe
Lokalisation
< 5 mm
1 Quadrant
CRC
n=43
23 %
< 5 mm
Ubiquitär
0,5 - 2 cm
Sowohl als
auch
14 %
> 2 cm
Sowohl als
auch
63%
Peritonealkarzinose – Peritoneal Cancer Index
Konsensuskonferenz der Peritoneal Surface Oncology Group (PSOG) 14:128 (2007)
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Maligner Ascites –
Therapieoptionen
Symptomatische Therapie von malignem Ascites
• Paracentese
• Gabe von Diuretika
• peritoneovenöser Shunt
Symptomatische Therapie: Paracentese
• Für Patienten, die schnelle Linderung der AszitesSymptome benötigen
• Palliation in der Mehrzahl der Patienten
• Kurzzeitiger Effekt
• Risiken: Darmperforationen
Peritonitis
peritoneokutane Fisteln
Symptomatische Therapie: Gabe von Diuretika
• Häufigste medizinische Therapie,
nicht besonders effektiv bei
malignem Aszites
• Spironolacton als AldosteronAntagonist ist am effektivsten
(wenn überhaupt, dann
insbesondere bei Lebermetastasen)
Symptomatische Therapie: peritoneovenöser Shunt
– Für Patienten mit refraktärem Aszites
– Kontinuierlich Re-Infusion von Aszitesflüssigkeit aus der
Peritonealhöhle über ein Einweg-Ventil direkt in die V. cava
superior (Le Veen- und Denver-Shunts)
– Keine wiederholten Paracentesen nötig
– Vermeidung von massivem Protein-/Albuminverlust
– Palliation der Symptome in ca. 70%
– Nutzen nur hochselektionierten Patienten
– Gefahr der Okklusion
Peritonealkarzinose – spez. Therapieoptionen
•
Chirurgische Zytoreduktion
•
HIPEC
•
Systemische Chemotherapie
•
Intraperitoneale Chemotherapie
•
Immuntherapie
Peritonealkarzinose – Chirurgie
Beim Kolonkarzinom/Appendixkarzinom:
• Keine extraabdominellen Metastasen
• Guter Performancestatus (bis 2)
• PCI < 20
• Begrenzter Dünndarmbefall
Konsensuskonferenz der Peritoneal Surface Oncology Group (PSOG) 14:128 (2007)
Esquivel J, 98:263 Ann Surg Oncol (2007 & 2008); SSO (2008)
Peritonealkarzinose – Chirurgie
Beim Magenkarzinom:
• Histologie
– Siegelringzellkarzinom
– M1 LYMPH (paraaortal)
• Ansprechen auf die systemische Chemotherapie
• Lernkurve
Peritonealkarzinose – Chirurgie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kolonresektion
Dünndarmsegmentresektion
Gastrektomie oder partielle Resektion (Antrum)
Cholezystektomie
Leberteilresektionen
Splenektomie
Pankreasteilresektion
Hysterektomie
…
Peritonealkarzinose – HIPEC
Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie
(Daten von Frau Prof. Rau mimt bestem Dank)
Peritonealkarzinose – HIPEC
Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie
„Die mit Zytostatika angereicherte Perfusionsflüssigkeit wird mit einer Temperatuar von 4143 °C (Zieltemperatur am Flowkatheter) über
einen Zeitraum von 60-120 min kontinuierlich
im Abdomen des Patienten zirkuliert.“
(Daten von Frau Prof. Rau mimt bestem Dank)
Peritonealkarzinose – HIPEC
Offenes Verfahren
(Daten von Frau Prof. Rau mimt bestem Dank)
Peritonealkarzinose – HIPEC
Geschlossenes Verfahren
(Daten von Frau Prof. Rau mimt bestem Dank)
Peritonealkarzinose – HIPEC
• Pseudomyxoma peritonei (PMP)
• Kolorektales Karzinom
• Magenkarzinom
• Ovarialkarzinom
• Malignes peritoneales Mesotheliom
Peritonealkarzinose – HIPEC & Medikamente
Anzahl
Patienten
HIPEC
Follow up
(Monate)
Med. ÜL
(Monate)
Glehen 2004
506
MMC/
Oxaliplatin
53
19
Kecmanovic
2005
18
MMC
21
15
Zoetmulder
2005
117
MMC
46
22
Gomes da Silva
70
MMC
60
--
Zytoreduktion & HIPEC & Chemo vs. OP & Chemo
Verwaal V, JCO 21:3737 (2003)
Zytoreduktion & HIPEC & Chemo vs. OP & Chemo
CRS & HIPEC & Chemo
Kumulatives Überlebensrate %
100
Standard: 5-FU + FS
80
60
40
20
0
0
Verwaal V, JCO 21:3737 (2003)
12
24
36
Zytoreduktion & HIPEC & Chemo vs. OP & Chemo
Kumulatives Überlebensrate %
100
HIPEC mediane ÜLZ: 22 Mon
80
Standard: mediane ÜLZ: 12 Mon
60
40
20
0
0
Verwaal V, Ann Surg Oncol 2008; #52
12
24
36
48
60
72
Zytoreduktion & HIPEC & Chemo vs. OP & Chemo
•
•
•
Die Operation nicht bedauert (>90%)
1-3 postop. Wochen – LQ schlecht
3-6 Monate postop. „return to baseline“
McQuellon, Ann Surg Oncol 2007, McQuellon, Piso, J Surg Oncol 2008
Peritonealkarzinose – Therapieoptionen
•
Chirurgische Zytoreduktion
•
HIPEC
•
Systemische Chemotherapie
•
Intraperitoneale Chemotherapie
•
Immuntherapie
Peritonealkarzinose – Systemische Chx
• I.V.-Chemotherapie kann Tumormasse reduzieren und
damit den malignen Aszites reduzieren/beseitigen.
• Etablierte Regime mit verträglichem Wirksamkeits- und
Toxizitätssprofil sollten bevorzugt werden.
• I.V.-Chemotherapie kann insbesondere dann wirken, wenn
signifikante viszerale Metastasen den Ascites
verschlimmern können (ausgeprägte Lebermetastasen).
Peritonealkarzinose – Therapieoptionen
•
Chirurgische Zytoreduktion
•
HIPEC
•
Systemische Chemotherapie
•
Intraperitoneale Chemotherapie
•
Immuntherapie
Peritonealkarzinose – intraperitoneale Chemotherapie
• Idee: Wirkung von hohen Dosen zytotoxischer Substanzen auf
peritoneale Tumorzellen
• geringe Penetration (1 mm) in Tumorgewebe
• wirksam bei minimalem oder mikroskopischem Tumorbefall
• biologisch unklar, ob höhere Konzentrationen wirklich eine
Chemoresistenz durchbrechen können
Peritonealkarzinose – intraperitoneale Chemotherapie
• Idee: Wirkung von hohen Dosen zytotoxischer Substanzen auf
peritoneale Tumorzellen
• geringe Penetration (1 mm) in Tumorgewebe
• wirksam bei minimalem oder mikroskopischem Tumorbefall
• biologisch unklar, ob höhere Konzentrationen wirklich eine
Chemoresistenz durchbrechen können
• (un)gleichmäßige Verteilung der Chemotherapeutika
• große Flüssigkeitsvolumina erforderlich für adäquate
Verteilung
• kann schmerzhaft sein (Chemoperitonitis!)
• wird teilweise resorbiert und macht systemische NW
• Evidenz auch für höhere Nebenwirkungen unter ip-Therapie
Peritonealkarzinose – intraperitoneale Chemotherapie
Intraperitoneale Chemotherapie ist kein
Standard bei irgendeinem soliden Tumor.
Peritonealkarzinose – intraperitoneale Radiokolloide
• Intraperitoneale Instillation von radioaktivem Material Æ
lokale Radiotherapie
•
32
Phosphor ist besonders geeignet, da es in Gewebe bis zu
einer Tiefe von 8 mm eindringt
• Meist wiederholte Anwendung erforderlich
• Effektiv in 40% der Patienten
• Applikation bei intraabdominellen Adhäsionen kann zu
intestinalen Nekrosen führen
Peritonealkarzinose – Therapieoptionen
•
Chirurgische Zytoreduktion
•
HIPEC
•
Systemische Chemotherapie
•
Intraperitoneale Chemotherapie
•
Immuntherapie
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Catumaxumab zur
intraperitonealen
Therapie
EPCAM = 17-1A-Protein beteiligt
an zellulärer Adhäsion
Synonyme
EGP 40
Ep-CAM
GA 733-2
Membran-Glykoprotein
314 Aminosäuren
Vorkommen
Epitheliale Tumorzellen (z.B. Kolon,
Rektum, Brust-, Prostatakarzinom)
Normale epitheliale Zellen
Physiologische Funktion
Beteiligt an epithelialer, zellulärer
Adhäsion
Epithelial Cell Adhesion Molecule
Transmembranöses Glykoprotein
– MW: 40.000 Dalton
– Bestehend aus:
•2 epidermal growth factor-like Domainen
•1 Cystein-arme Region
•1 transmembranöse Domaine
•1 kurze, zytoplasmatische Domaine
– Lokalisation auf dem langen Arm des
Chromosoms 2 (2p21)1
Armstrong & Eck. Cancer Biol Ther 2003;2:320-6; 1Calabrese
et al. Cytogenet Cell Genet 92: 164-65, 2001
c4
EPCAM als Ziel der Immuntherapie bei malignem Ascites
– EpCAM ist auf den meisten epithelialen
Tumoren exprimiert, die häufig zu Ascites
führen.
– EpCAM wird von nicht-epithelialen Geweben
nicht exprimiert.
– Die innere Schicht des Peritoneums besteht aus
mesothelialen Zellen.
Folie 51
c4
alles blau
cbachmann-latuf; 26.01.2009
Induktion einer zellvermittelten
Immunantwort
Antikörper
bindet
an 17-1A
Antigen
Antikörper
verbindet
17-1A Antigen
mit zytotoxischen
Zellen
Makrophagen
Aktivierung
und
Freisetzung
von Zytokinen
Lyse
der
Tumorzellen
Induktion einer zellvermittelten Immunantwort:
Trivalenter Antikörper Catumaxomab
Apoptose
Zellyse
IL-2
Tumorzelle
T-Zelle
EpCAM
CD3
ADCC
Phagozytose
Aktivierung
CD40L / CD28 / CD2
CD40 / B7.1-2 / LFA-3
Fc gamma RI/III
Makrophagen, DC, NK
Akzessorische Zellen
IL-1, IL-2
IL-12, IL-6
TNF-alpha,
DC-CK1, IFN-g
Catumaxomab: Proof of principle im Mausmodell
– Methodik:
• Antikörper (BiLu = anti-human EpCAM x anti-Maus CD3) wurde an den Tagen 0, 2, 4 und
7 verabreicht
• Mäuse bekamen intraperitoneal eine tödliche Dosis von B16 (EpCAM+ Melanom) oder A20
(EpCAM+ B-Zell-Lymphom) Zellen am Tag 2
– Ergebnisse:
• Anti-Maus EpCAM x anti-CD3 AK vernichtet die Tumorzellen in vivo
• Keine zusätzliche Kostimulation wie IL-2 ist notwendig
Survival after challenge
Survival after challenge
with B16-EpCAM cells
with A20-EpCAM cells
100
75
% survivors
% survivors
100
50
25
75
50
25
0
0
0
24
48
72
96
120
days after tumor challenge
bsAb
bsAbW
Ruf and Lindhofer Blood 2001; 98(8):2526–34
par.Abs
contr.
0
30
60
90
120
150
days after tumor challenge
bsAb
par.Abs
bs(Fab´)2
Catumaxomab: Proof of principle I
• Aktivierung von Effektorzellen
des Immunsystems (CD3+ TZellen)
• Ergebnisse:
– Vermehrter Nachweis von
Lymphozyten in
Peritonealflüssigkeit
– Cluster bestehen bevorzugt
aus CD3+ T-Zellen
Riesenberg, et al. J Histochem Cytochem 2001; 49:911.
Paracentese +/- Catumaxomab bei
EPACM-positivem Ascites
129 Patientinnen mit
malignem Ascites auf
Basis eines
Ovarialkarzinoms
Paracentese +
Catumaxomab
R
(2:1)
Catumaxomab-Behandlung:
ƒ 4 i.p.-Infusionen von 10, 20, 50 und 150 µg Catumaxomab
ƒ 6 h i.p.Infusion via Katheter an Tagen 0, 3, 7 and 10
Paracentese allein
129 Patientinnen mit
malignem Ascites
wegen eines anderen
soliden Tumors
Catumaxomab
Single-Arm
cross-over
Kontrollen
switched zu
Catumaxomab
Kontrollen
ohne crossover
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Endpunkte
Primärer Endpunkt:
Punktions-freies Überleben definiert als
•
Zeit bis zur nächsten therapeutischen Punktion oder
•
Zeit bis zum Tod, je nach dem, was zuerst erfolgt
Sekundäre Endpunkte:
•
Zeit bis zur nächsten therapeutischen Punktion
•
Gesamtüberleben
•
Zeit bis zur Tumorprogression
•
Sicherheit und Verträglichkeit
•
Aszites-Anzeichen und Symptome
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Nicht-Ovarialkarzinome
Primärtumor
Magenkarzinom
Mammakarzinom
N (%)
66 (51.2)
13 (10.1)
Pancreaskarzinom
9
(7.0)
Kolonkarzinom
8
(6.2)
Endometriumkarzinom
6
(4.7)
Bronchialkarzinom
1
(0.8)
Andere
26 (20.2)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Medianes punktionsfreies Überleben in Tagen
Ovarialkarzinom
Nicht-Ovarialkarzinom
100
80
Catumaxomab (n=85)
60
Paracentesis allein (n=44)
40
20
0
Punktionsfreies Überleben (%)
Punktionsfreies Überleben (%)
100
80
Catumaxomab (n=85)
60
Paracentesis allein (n=44)
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120 140
160 180
Zeit bis Ereignis (Tage)
200
0
20
40
60
80
100
120
140
Zeit bis Ereignis (Tage)
160
180
200
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Medianes punktionsfreies Überleben in Tagen
OvarialkarzinomStratum
Nicht-ovariale
KarzinomeStratum
MagenkarzinomSubpopulation
Catumaxomab
(Zahl der Pat. mit Event)
52
(56)
37
(63)
44
(39)
Kontrolle (Zahl der Pat.
mit Event)
11
(42)
14
(40)
15
(18)
Differenz (Faktor)
41
[4.7]
23
[2.6]
29
[2.9]
< 0.0001
< 0.0001
< 0.0001
P-Wert Log-rank Test)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Zeit bis zur nächsten Punktion
Ovarialkarzinom
Nicht-Ovarialkarzinom
100
Catumaxomab (n=85)
80
Catumaxomab (n=85)
60
Paracentesis allein (n=44)
40
20
0
Nächste Punktion (%)
Nächste Punktion (%)
100
80
Paracentesis allein (n=44)
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Zeit bis Ereignis (Tage)
160
180
200
0
20
40
60
80
100
120
140
Zeit bis Ereignis (Tage)
160
180
200
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Zeit bis zur nächsten Punktion
OvarialkarzinomStratum
Nicht-ovariale
KarzinomeStratum
MagenkarzinomSubpopulation
Catumaxomab
(Zahl der Pat. mit Event)
71
(36)
80
(28)
118
(15)
Kontrolle
(Zahl der Pat. mit Event)
11
(38)
15
(31)
15
(14)
Differenz
[Faktor)
60
[6.4]
65
[5.3]
103
[7.9]
< 0.0001
< 0.0001
< 0.0001
P-Wert
(log-rank Test)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Zeit bis zur nächsten Punktion nach Crossover
Ovarialkarzinom
Stratum
(Tage)
(n=29)
NichtOvarialkarzinomStratum (Tage)
(n=17)
Randomisierter Teil der
Studie (Anzahl der
Patienten mit event)
10
(29)
7
(17)
Während des cross-over
(Anzahl der Patienten mit
event)
41
(15)
52
(7)
33
50
Differenz
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Ascitesvolumen im Zeitverlauf
Ovarialkarzinom
Nicht-Ovarialkarzinom
Kontroll-Patienten zeigten nach crossover ebenfalls eine Verlängerung des
punktionsfreien Intervalls:
• Ovarialkarzinom:
41 vs. 10 Tage (Median)
• Nicht-Ovarialkarzinom
52 vs. 7 Tage (Median)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Gesamtüberleben
Ovarialkarzinom
Nicht-Ovarialkarzinom
100
80
Catumaxomab (n=85)
60
Paracentesis allein(n=44)
40
20
Gesamtüberleben (%)
Gesamtüberleben (%)
100
80
Catumaxomab (n=85)
60
Paracentesis allein (n=44)
40
20
0
0
0
60
120
180
240
300
360
420
Zeit bis Ereignis (Tage)
480
540
0
60
120
180
240
300
360
420
Zeit bis Ereignis (Tage)
480
540
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Gesamtüberleben
OvarialkarzinomStratum
Nicht-ovariale
KarzinomeStratum
MagenkarzinomSubpopulation
Catumaxomab
(Zahl der Pat. mit Event)
110
(66)
52
(78)
71
(43)
Kontrolle
(Zahl der Pat. mit Event)
81
(14)
49
(24)
44
(12)
Differenz
[Faktor)
29
[1.4]
3
[1.1]
27
[1.6]
< 0.1543
< 0.4226
< 0.0313
P-Wert
(log-rank Test)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Mediane Tumorzelllast in Ascitesflüssigkeit
Ovarialkarzinom
(Tumorzellen/106 Zellen)
Visit
Nicht-Ovarialkarzinom
(Tumorzellen /106 Zellen)
Catumaxomab
Paracentese
Catumaxomab
Paracentese
4,830
4,854
11,247
16,481
(range)
n
(295–71,290)
84
(371–50,282)
43
(339–120,260)
81
(243–120,740)
42
Visit 3*
53
N/A
1.5
N/A
(range)
n
(0–30,711)
69
Screening
Visit 5**
(range)
n
0
(0–1,652)
60
(0–122,413)
64
N/A
0
N/A
(0–24,803)
55
*vor der zweiten Infusion; **1 Tag nach letzer Infusion, n = Anzahl der Patienten zu diesem Zeitpunkt
c6
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Nebenwirkungsprofil I
Zytokin-assoziierte Symptome
Alle (n=157)
CTCAE Grad≥3
Fieber
95 (60.5)
9 (5.7)
Übelkeit
52 (33.1)
5 (3.2)
Erbrechen
43 (27.4)
4 (2.5)
Schüttelfrost
21 (13.4)
2 (1.3)
Tachykardie
15 (9.6)
1 (0.6)
Hypotonie
13 (8.3)
3 (1.9)
Lymphopenia
22 (14.0)
6 (3.8)
Leukozytose
16 (10.2)
2 (1.3)
Anämie
14 (8.9)
CTCAE=Common
Terminology Criteria for adverse events.
2 (1.3)
Hämatologische
Nebenwirkungen
Folie 68
c6
Fussnote
Farbe Haema...in normal fett
cbachmann-latuf; 26.01.2009
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Nebenwirkungsprofil II
Andere nicht-hämatologische
Symptome
Alle (n=157)
CTCAE Grad ≥3
Bauchschmerzen
67 (42.7)
15 (9.6)
Erhöhung des CRP
23 (14.6)
7 (4.5)
Erhöhung der GGT
18 (11.5)
9 (5.7)
Fatigue
17 (10.8)
5 (3.2)
Diarrhöe
16 (10.2)
3 (1.9)
Anorexie
14 (8.9)
5 (3.2)
Erhöhung der AP
14 (8.9)
4 (2.5)
Erhöhung der AST
12 (7.6)
4 (2.5)
Erhöhung der AL
10 (6.4)
3 (1.9)
Ileus
10 (6.4)
5 (3.2)
Schmerzen
8 (5.1)
1 (0.6)
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Nebenwirkungsprofil & Wirkungsmechanismus
Vermehrte
Freisetzung von
Zytokinen
Einfluß auf andere
EpCAM-exprimierende
GewebeÆ ?
Veränderungen des
Blutbildes
Anaphylaktoide
Reaktionen ???
typische klinische Symptomatik
hepatische und biliäre Phänomene
Leukozytose, Lymphopenie
bislang keine Evidenz
HAMA-Bildung
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Aktuelles
Studiendesign
Studiendesign zu Catumaxomab
• Zweiarmige, randomisierte, open-label, Phase IIIb-Studie mit der
Frage nach dem Sicherheitsprofil einer 3-Stunden,
intraperitonealen Infusion von Catumaxomab mit oder ohne
Prednisolon-Prämedikation bei bei Patienten mit malignem
Ascites aufgrund eines epithelialen Karzinoms
• Studiendauer: ca. 9 Wochen pro Patient
• Arm A: Catumaxomab + Prämedikation von 25 mg Prednisolon
und 1000 mg Paracetamol --- 30 min vor Infusionsbeginn (i.v)
• Arm B: Identisch zu Arm A ohne Prednisolon-Prämedikation
Tag -11
**
*
10µg
Tag 0
**
150 µg
Catheter Removal
Katheteranlage
Studiendesign zu Catumaxomab
EoS
*
20 µg
50µg
Tag 3
Tag 7 Tag 10 Tag 11 Tag 8±2 Tag 28±4
nach 4. nach 4.
Infusion Infusion
Behandlung: 3-h-i.p.
Infusionen
*Hospitalisation zur ersten und zweiten Infusion
Follow-up
Alle 2 Monate bis zum Tod des
Patienten
Post study
**Beobachtung für mindestens 6 Stunden
Studiendesign zu Catumaxomab
Primärer Endpunkt:
Sicherheit und Verträglichkeit der Prednisolon-Prämedikation mit
Hilfe eines Sicherheits-Scores zu Häufigkeit und Intensität von Fieber,
Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen
Sekundäre Endpunkte:
•Punktionsfreies Überleben
•Zeit bis zur nächsten Ascites-Punktion
•Anzahl der Ascites-Punktionen
•Gesamtüberleben
Catumaxomab-Studie: Einschlußkriterien
• informed consent
• Alter ≥18 Jahre
• Karnofsky-Index ≥60%
• Histologisch bestätigte Diagnose eines epithelialen Karzinoms
• Patienten mit malignem Ascites, die therapeutische AscitesPunktionen benötigen
• Patienten, für die keine effektive Standardbehandlung mehr
zur Verfügung steht oder diese nicht durchführbar ist
•
Lebenserwartung >12 Wochen
•
BMI 17- 40 kg/m2
KV-Fortbildung 2009
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten
für ein altes Problem
PD Dr. med. Diana Lüftner
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Charité Campus Mitte
Universitätsmedizin Berlin
Direktor: Prof. K. Possinger
Maligner Ascites –
Neue Lösungsmöglichkeiten für ein altes Problem
Zusammenfassung
Paracentese +/- Catumaxomab beim EPACM-positivem Ascites:
Lebensqualität – klinische Zeichen von Ascites
• Significantly fewer patients had signs and symptoms of ascites in the
catumaxomab arm vs paracentesis-only arm in both cancer groups
Ovarian cancer group:
• Significant differences (p<0.05) were seen between treatment arms in 6/10
symptoms categories (anorexia, nausea, early satiety, abdominal pain,
abdominal swelling) and 3/4 sign categories (abdominal distension–dull to
percussion, shifting dullness, fluid thrill)
Non-ovarian cancer group:
• Significant differences (p<0.05) were seen between treatment arms in 3/10
symptom categories (nausea, abdominal pain, dyspnea) and 3/4 sign categories
(abdominal distension-dull to percussion, shifting dullness, fluid thrill)