Praktikum Pharmakologie

Praktikum Pharmakologie
Biotransformation II
Metabolische Aktivierung , Prodrugs
– Verbesserung der GI-Resorption
z.B. R-COOH (bei ph8 im Dünndarm R-COO- + H+)
→ Veresterung (+ HOR' → R-CO-O-R')
dies wird z.B. bei ACE-Hemmern gemacht (Captopril, Ramipril, Fosinopril u.a.)
– Umwandlung zum Wirkstoff erst in der Zielzelle
Bioaktivierung z.B. durch Viral Rna-Kodierte Enzyme → Aciclovir (dort muss Triphosphat für
DNA-Einbau entstehen, Viruskodierte Thymidinkinase macht das, dann Einbau in DNA und
Kettenabbruch)
Bioaktivierung von Protonenpumpenhemmern / PPHs: (Omeprazol, Bantoprozol)
Aktivierung durch Säure → kovalente Bindung H+/K+-ATPase („Zerstörung“)
Molekül in Magensaftresistenter Form → auf Aktivierung folgt schnell Inaktivierung durch
weitere Säure
PPHs werden folglich erst im Dünndarm aufgenommen, gelangen systemisch von basolateral zur
ATPase, dort in sauren Kanalikuli Aktivierung
Pharmakologische Wirkung von Metaboliten
→ Verlängerung der Wirkdauer (wenn der Metabolit eine längere t ½ hat.
z.B. ASS t ½ 15min , Metabolit Salicylsäure 3h
→ Steuerbarkeit der pharmakologischen Wirkung verschlechtert sich
Problem auch bei Diazepam /Valium. T ½ 40h, --Hauptmetaboliten-→ Nordazepam / Tranxilium N
t ½ 70h → Oxazepam / Adumbran t ½ 8h (dieses ist also für Steuerbarkeit günstiger)
Biotoxifizierung
v.a. Durch Phase I , häufig Epoxidbildung (also dreieckRing aus O C C) → chemisch reaktiv
(elektrophile „C“, also nucleophile Angriffe z.B. durch Stickstoffelektronen sehr häufig, es entsteht
neue kovalente Bindung.)
→
R-NH2 in Protein → „Zerstörung“, Zelltod, Zytotoxizität
R-NH2 in DNA → Mutationen, Krebs
Detoxifizierung von Epoxiden durch H2O, durch hohe Konz von H2O wird Hauptmenge entgiftet
Chinone, Chinonimine
Chinone z.B. aus Estrogenen (Ring a)
Chinonimine z.B. Paracetamol → Lebertoxizität
Reaktion mit R-SH : cys (u.a. Glutathion <- Tripeptid Glu-Cys-Gly)
→ Glutathionaddukte (=Phase II)
Paracetamol (name vgl Formel)
Metabolische Aktivierung : Dehydrogenasereaktion → Parachinonimin →
1. Konjugation mit GSH →→→ Mercaptursäure (Detoxifizierung)
Hauptweg, solange Dosis nicht zu ↑ (für GSH), dann nämlich
2. Reaktion mit zellulären Proteinen (klaut denen benötigte SH-Gruppe) → Funktionsverlust →
Hepatotoxizität
→ therapeutische Breite beim Menschen nicht zu groß... v.a. Kinder
Mercaptursäurenmessung im Urin → Biomarker der Belastung durch Fremdstoffe/Arzneistoffe
(häufiges Endprodukt z.B. von kleinen polycyclischen Aromaten)
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Enzyminduktion
Mehrsynthese von Enzymen der Biotransformation (v.a. Phase I wichtig)
durch:
– Arzneistoff selbst
– andere Fremdstoffe
therapeutischer Konzentrationsbereich wird bei induziertem Enzym (z.B. Raucher) oft gar nicht
erreicht! Auf jeden Fall Cmax niedriger, t ½ verkürzt → AUC erniedrigt
anderes Bsp. Pille
Enzyminhibition
Enzyme werden gehemmt durch Stoff B
→ AUC (Stoff A) wird höher
Cmax, t ½ , AUC , tox, NW, UAW → alles geht ↑!
Problem : Geringe therapeutische Breite
Inhibitoren v.a. CYP3A
Auch beim Absetzen eines Indukotrs oder Inhibitors ein Problem!
Stichwort Arzneimittelinteraktion
Pharmakogenetik
genetische Polymorphismen und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme
z.B.
– Pseudo- oder Butyrylcholinesterase: bei 1/2000 von Succinylcholin als Muskelrelaxans bei Ops
→ sehr viel längere Beatmung nötig gewesen
– Cyp2D6 5-10%
– Alkoholdehydrogenase
CYP2D6
– bei 8% in de Enzym inaktiv
– bei 20% aller Arzneistoffe an BT beteiligt
– massgeblich für Elimination Antidepressiva, Antiarrhythmika und Betablocker
– individuelle Geschwindigkeit kann durch „Phänotypisierung“ bestimmt werden ,wir nehmen
Dextromethorphan (verschreibungsfreier Hustenstiller), Urinprobe mit negativer Kontrolle,
bestimmung von DEX und DOC (Metabolit) mittels Massenspektrometrie
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Fr.
Phase 1 '(Funktionalisierung): Cytochrom p450-monooxygenasen, dehydrogenasen (alkohol/
Acetaldehyd, ..), oxidasen (z.B. MAO), Esterasen, Hydrolasen
Phase 2 (Konjugation): Glucoronyl-Transferase, Sulfotransferase, Glutathion-Transferase, NAcetyl-Transferasen, Sulfotransferasen
(Phase 3: Transport.... P-Glykoprotein, Multi-Drug-Resistance-Proteins,...)
50% aller Arzneistoffe zunächst über CYP3a4
Cyp2d6 , Cyp2c9 auch häufig
cyp2e1: ethanol
Enzyminduktion: wiederholte Gabe einer Substanz → gesteigerte Synthese/Aktivität des Enzyms
→ Fremdstoff wird (meistens) schneller zu unwirksamen Metaboliten abgebaut →
Wirksamkeitsverlust
→ bei längerdauernder Medikation → Erniedrigung Plasmakonz.
→ Fremdstoff wird bioaktiviert → Toxizität ↑
→ Plasmaspiegel körpereigener Wirkstoffe kann unter Normalwert fallen
→ Arzneistoffwechselwirkungen
Enzyminduktoren – Arzneistoffe
– Phenobarbital – cyp2, 3 (ewig viele
– Griseofulvin (Cyp3)
– Primidon – cyp2 (2b1, 2b2)
– Carbamazepin - > cyp3
– Rifampicin -> cyp2, 3
Genussmittel
– Rauchen – polycyclische aromatische Khs -> cyp1
– Ethanol – Cyp2e1
Umweltgifte
– DDT
– PCBs
– Dibenzodioxine
– Dibenzofurane
-> Cyp1 (1a1, 1a2), gst, ugt1a6
Folgen der Enzyminduktion
– orale Kontrazeptiva... Rifampicin induziert cyp3a4 -> orale kontrazeptiva werden über cyp3a4
schneller abgebaut -> unerwünschte Schwangerschaften bei Tuberkulosepatienten unter
Rifampicin
– orale antikoagulantien – cyp3a4 -> gefahr von gefäßverschluss steigt
Ausmaß der Induktion
– 2b1: Phenobarbital – bis Faktor 60...
Enzymhemmung
-> erhöht BV
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Arzneimittel
– Cimetidin – Alternative Ranitidin
– Azolantimycotika
– Makrolidantibiotika
– HIV-Proteaseinhibitoren
Genussmittel
– Grapefruitsaft -> Hemmung von Cyp3a4 -> dramatischer Anstieg der Plasmaspiegel und damit
Schwere Nebenwirkungen (z.B: Verapamil, Ciclosporin, Midazolam, Terfenadin
Grund: Cyp3a4 Hemmung durch Naringenin -> Metabolimus ↓ -> Plasmakonz ↑
Hemmung von cyp1a2 -> Abnahme der Mutagenität von Substanzen , die über cyp1a2 aktiviert
werden, z.B. Aflatoxin B1, PAKs
ein Fall: Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern) unter Behandlung mit CSEHemmern (Cholesterinsenker) nach Konsum von Grapefruitsaft (nach 2jähriger
komplikationsloser vorheriger Therapie)
Arzneistoffe bei denen Enzyminhibition zu relevanten Überdosierungen führen kann
– Tolbutamid
– Simvastatin -> Alternative: Pravastatin
– Ciclosporin
– Terfenadin
– Theophyllin
– Orale Koagulantien -> Blutungen
Polymorphismus
– Definition: Genetischer Polymorphismus bezeichnet eine Genveränderung, die häufiger als 1% in
der Bevölkerung auftritt
– Erstmalig klinisch aufgefallen bei Muskelrelaxans
Succinylcholin:
Einzelne Patienten zeigten extrem Verlängerte Wirkdauer
– Erklärung: Defekt des abbauenden Enzyms Pseudocholinesterase
Phase I: Pseudocholinesterase
- Häufigkeit .bei weißen 1:3000, bei schwarzen / orientalen viel selterne
– Suxamethonium: stark verlängerte Muskelrelaxation : Beatmung länger nötig!
– ....
genetische polymorphismen des Fremdstoffmetabolismus
ph1: cyp2e6, cyp2c19, cyp2c9, cyp2d6, cyp3a5 .... mikr. Epoxidhydrolase, fmo3,
alkohol/aldehyddehydrogenase
ph2: gstm1, gstt1, gstp1, ugt1a1, nat2
ph3: mdr1, oatps (organischer anionentransporter), mrps
Bsp cyp2d6, polymorphismus entweder nur 1 oder 2 allele betroffen
extrem langsam 7%, langsam 5-10%, normal 80%, gesteigert 2-3%
Frage 3: Häufigkeit Polymorphismen
siehe Zettel
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Bsp Thiopurin-S-Methyltransferase
– Immunsuppressivum Azathioprin... AI-Erkrankungen, Krebs Behandlung
– schwere leukopenien , folge infektionen, teilweise letal bei mangel Thiopurin-SMethyltransferase... Schwere form 1/300, leichte 1/10
– -> Genoypisierung vor jeder ↑dosierten Azathioprin-Therapie?
Cyp2d6
– beteiligt am Metabolimus von ~20% der Arzneistoffe
– substrate klein, mit basischen N-Atom
– Expression in Leber, nicht induzierbar,
– inhibition möglich durch Arzneistoffe
– polymorphismus: keine, normale, hohe Aktivität
– Variation 10k-Fach zwischen Individuen
Kaukasier : poor metabolizer 8% (s.o.)
– Entdeckt mir Spartein und Debrisoquin
– klinisch relevant bei Antiarrhythmika und cyclischen Antidepressiva -> Dosis erniedrigen
Phase I : Aldehyddehydrogenase Metabolimus von Ethanol
Ethanol -> Acetaldehyd -> Essigsäure
–
–
–
–
–
–
ALDH2-Isoenzym bei Asiaten inaktiv
Acetaldehyd-Syndrom
bereits bei Konsum kleiner Alkoholmengen kommt es zu unangenehmen Erscheinungen wie
Hautrötung, Kopfschmerzen, Kältegefühl in den Extremitäten und Übelkeit oft auch HerzKreislauf-beschwerden
Antabus(r)
Disulfiram (Tetraethylthiuramdisulfid)
Blockierung des Enzyms Acetaldehyddehydrogenase -> Symptome nach kleinen Mengen zur
Entwöhnung, Therapie quasi obsolet heute
Ebenso durch Coprin (Faltentintling)
Phase II: N-Acetyltransferasen
– Cytos. /mitoch. Enzyme in vielen Geweben
– Substrate : N und O
– Hydrophilie nimmt ab!
– Aktivierte Cosubstrat: Acetyl-COA
– Im Mensch NAT 1 und 2
– Hund u. Ratte schlecht <> Mensch gut
– Tuberkulostatikum Isoniazid
– Langsamacetylierer (40-70% der Europäer) höheres Blasenkrebs-Risiko durch aromatische
Amine (Benzidin) (NAT2)
Acetylierung des Tuberkulostatikums Isoniazid
– langsame Acetylierer : periphere Neuropathien, Hepatitis
– schnelle Acetylierer: ungenügende Wirkung bei Tuberkulose
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2. woche
Rechneraria
Plasmakonzentration in Abhängigkeit von Zeit – siehe Vorlesung
bei i.v. - initialer anstieg, dann zunächst vorwiegend Verteilung, danach Elimination:
a) Biotransformation „hepatische Clearance“ +
b) Ausscheidung der unveränderten S. „renale Clearance“
mathematische Funktion:
a) Biotransformation (enzymatisch) (Michaelis-Menten)
Geschwindigkeit ist proportional der herrschenden Konzentration
b) renale Ausscheidung (Filtration im Glomerulum)
ebenfalls v ~ c
-> beide Prozesse folgen einer Kinetik 1. Ordnung (abhängig von einer Variablen)
-> dc / dt proportional zu c = -k * c
k = Eliminationskonstante
c(t) = co*e-k*t
ln c(t) = ln co – k*t
-> Gerade, wenn c im log-Massstab dargestellt wird („lineare Kinetik“)
1. Parameter: Eliminationshalbwertszeit t½
c (t ½ ) = c0 / 2
½ = 1 * e-k*t1/2 ; -> -> k= ln2 / t½
für t½ = 1h -> k = 0,639 / h
vorsicht mit den Einheiten – s / min / h, yg / mg / g , ml / l
2. Verwandte Kenngröße für Elimination: Clearance Cl (ml /min)
Plasmaclearance: Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vom Stoff befreit wird (Ausscheidung plus
Biotransformation!)
Cltot = Clrenal + Clextrarenal
Cltot = VD * k = VD * ln2 / t½
Obacht beim Rechnen: wenn Verteilungsvolumen pro kg und Clearance pro Mensch angegeben ist
-> Standardmensch (70kg) einsetzen
VD : Bezug Menge im Körper – Plasmakonzentration (therapeutisch)
Bsp.:
Digoxin
– therapeutischer Blutspiegel 1 ng/ml Plasma
– VD = 7 l / kg
– 80 kg-Mensch = 560 l
– VD = Menge / Plasmakonzentration
– Menge: 560000 * 1ng = 560000 ng = 0,56 mg
– Cltot = 120 ml/min
– pro Tag = 120 * 1440 ml =etwa 200000 ml Plasma / d von Digoxin befreit
-> 200000 ng/Tag Elimination
-> 0,2 mg Tagesdosis
– vgl Rote Liste: Lanicor Tabletten zu 0,25 mg
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Bestimmung der Clearance
Cltot = Dosisi.v. / AUCi.v.
Vol / Zeit = Menge / Konz*Zeit = Menge / Menge/Vol * Zeit = Vol / Zeit
Cltot = Clrenal + Clextrarenal
Clrenal = Menge, die in definierter Zeitspanne im Urin ausgeschieden ist / Konzentration im Plasma
zum Zeitpunkt in der Mitte der Urinsammelperiode
-> Clextrarenal = Cltot – Clrenal
Q0: extrarenale Eliminationsfraktion , „Bruchteil“, kann gehen von 0bis1 (entspricht 0 bis 100%)
Q0 = 0 (niedrig) -> renale Elimination 100%, alles unverändert über die Niere, Nierenfunktion
beachten! v.a. Bei niedriger therapeutischer Breite (beachte auch: alte Menschen, bei 70jährigen
Creatininclearance idR um 50% gesunken)
Q0 = 1 (↑) -> renal unverändert 0% -> alles Biotransformiert (aber Vorsicht: die Metaboliten können
durchaus renal ausgeschieden werden – also Nierenfunktion nicht wurscht. Deshalb in Tabellen Q0
der wichtigen Metaboliten (pharmakologisch aktiv) angegeben)
BV = Bioverfügbarkeit (orale)
siehe Pharma Vorlesung
Ergänzung zum Blatt:
Aufgabe 3: Verteilungsvolumen für Ethanol: VD ~ 0,6 l / kg Frau, 0,65 l / kg Mann
entspricht realem Raum, dem wässrigen Kompartimenten
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Pharmakokinetik: Parameter
die Veränderung der Menge eines Wirkstoffes im Organismus wird mit Hilfe der folgenden
pharmakokinetischer Parameter beschrieben:
Verteilungsvolumen (V) (l/kg)
Eliminationskonstante (ke) (sec-1)
Halbwertszeit (t) (sec)
Clearance (CL) (l/kg*s)
Bioverfügbarkeit %
Konzentration im Blut ( c) mol/l
Qo -> Clextrarenal / Cltot
bei einer Q0 von 0,5 muss bei Niereninsuffizienz idR nicht eingegriffen werden -> therapeutische
Breite reicht dafür aus (ausnahme Spezialfälle)
vgl Enzymexpression Leber – große interindividuelle Unterschiede -> trotzdem idR keine
Wirkungsunterschiede
2b)
ersten wert ausser acht lassen, ab dem 2. punkt starten
dann kommt 12min raus. Haha. Sehr lustig!
Ln c(t) = ln co -k*t
k = ( ln co – ln c(t) ) / t
k = ln 2 / t ½
t ½ = t * ln2 / ln co – ln c(t) = t*ln2 / ln (co/c(t))
-> da ich ersten wert herausfallen lasse, ziehe ich den letzten wert 10 minuten vor
50 min * ln2 / ln (802,86 / 54,29 ) = 12 min
2 c)
k = ln2/t ½ = 0,06 min-1
Verteilungsvolumen = Dosis / Plasmakonzentration
je größer das Verteilungsvolumen, desto größer ist der Anteil, der sich ausserhalb des Plasmaraumes
befindet
substanzspezifisch, konzentrationsunabhängig
fettgewebe: lipophile substanzen
knochen: calciumähnliche substanzen (Sr, pb), chelatbildner (tetracycline, bisphosphonate)
alkoholtest:
die polizeiwerte sind um den faktor 1,3 kleiner als wirkliche plasmakonzentrationen
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Dosis-Wirkungs-Beziehungen
2 Arten
a) Intensität
an 1 Zelle, 1 Individuum
kontinuierliches Mass (Kann jeden wert annehmen, auch mit Kommastellen)
Bsp: Kraft (Muskelzelle), Blutdruck (Mensch)
Definiert durch Michaelis-Menten-Kurve (Hyperbolisch), KD, RL / Rtot = [L]/[L]+KD
übertragen in logarithimische x-Achse [Ligand]: sigmoide Kurve (obacht: flacher Kurvenverlauf im
niedrigen Bereich ist hier keine Schwelle!)
Entscheidend für Kurvenform: Mechanismus der Interaktion
Bsp: Schmerzunterdrückung: Maximal Mögliche Wirkung und Dosisbereiche (Wirkstärke)
unterscheiden sich stark bei ASS, Codein, Morphin
b) an einem Kollektiv/Gruppe/Population
Anzahl Individuen, die bei gegebener Dosis einen definierten Effekt zeigen. Ja oder nein?
Quantales Mass (im Ggs zum kontinuierlichen)
wen hat's erwischt und wen nicht?
Bsp.: Alkohol – alle trinken 1 Glas Wein – müssen auf Strich gehen – wer kann noch geradeaus
laufen?
Graphisch – Inzidenz [%] vs log Dosis -> sigmoidaler Verlauf
Treppe keine Kurve da immer wieder Individuen dazukommen
Entscheidend für Kurvenform: die individuelle Empfindlichkeit = Toleranzverteilung
Therapeutische Breite
definierter therapeutischer Effekt (Bsp: Blutdruck ↓ 20mm)
abstand zum unerwünschten/toxischen Effekt
Bildung Quotient zwischen
– therapeutischem Effekt bei jedem Zweiten ED50
– unerwünschtem Effekt bei jedem Zweiten UD50
->
1. Quotient: UD50/ED50 = möglichst groß (Faktor 2 bloß z.B. bei Antiarrhythmika)
2. Quotient: „Steilheit“ UD05/ED95 = möglichst groß (entscheidend bei kleinem 1. Quotient)
Toxikologische Grenzwerte
= Dosis oder Konzentration eines Gefahrstoffes, für die gelten soll: Darüber: giftig, Da↓: ungiftig
Geht so nicht!
„Individuelle Empfindlichkeit“
– Alter
– genetische Faktoren
– Lebensstilfaktoren
– bestehende Krankheiten
je enger das belastete Kollektiv gefasst wird, desto besser können Grenzwerte definiert werden.
Bsp.: Arbeitsplatz (Alter 18-65, Krankheiten – relativ gesunde Subpopulation) -> MAK (liegt höher
als RW (Richtwerte) für z.B. Stoffe in der Umgebungsluft -> Dauerexposition auch besonders
empfindlicher Individuen) idR RWII = MAK / 50
Maximale Arbeitsplatzkonzentrationen: MAK
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Der MAK-Wert ist die höchstzulässige Konzentration eines Arbeitsstoffes als Gas, Damp oder
Schwebstoff in der Luft am Arbeitsplatz, die nach gegenwärtigem Stand der Kenntnis auch bei
wiederholter und langfristeiger, in der Regel 8stdg. Exposition jedoch bei Einhaltung einer
Durchschlnittl. Wochenarbeitszeit von 40stdn im allgemeinen die Gesundheit der beschäftigten
nicht beeinträchtigt und diese nicht unangemessen belästigt.
Ppm = Volumenteile Substanz / 1Mio Volumenteile Luft
ppm* mol.gewicht /24 -> mg /m³ Luft
Toxikologische Grenzwerte , Richtwerte, Leitlinien („Dschungel“) siehe Blatt
-> bei Überschreitung MAK-Werte: Massnahmen müssen vom Arbeitgeber getroffen werden
Lebensmittel
Zusatzstoffe + Rückstände von Pestiziden
Zulassung <-> Verbot
Tox.Studien vielfältige Endpunkte
Nachweisgrenze: darüber Signifikanz des adversen Effektes
NOAEL no observed adverse effect level
LOAEL lowest observed adverse effect level
NOAEL / Sicherheitsfaktoren (faktor 10 idR) : Extrapolation Tier -> Mensch
/ individuelle Empfindlichkeit (faktor 10 idR)
-> min. 100
d.h. Eine Überschreitung um den Faktor 2 oder 3 ist kein toxikologisches Problem
Grenzwerte für Lebensmittel (Konzentrationsangabe) -> siehe Blatt
Biomonitoring
wir messen nicht auf der expositionsseite sondern die interne Dosis im Menschen / biochemische,
funktionelle Effekte
Dosis-Biomonitoring : interne Dosis, Belastungsdosis
Effekt-Biomonitoring: biochemischer Effekt (z.B. Mutationen bei mutagenen/kanzerogenen
Stoffen), Funktioneller Effekt (Bsp. Bestimmung Blutgerinnungszeit bei Behandlung mit
Cumarinen wie z.B. Phenprocoumon)
Modulationen in der Ereigniskette gemäß individueller Unteschiede (genetisch, Lebensstil, u.a.)
Kontaminanten in der Umwelt
alle sind betroffen, nicht nur speziell exponierte oder Medikamentenschlucker
v.a. Metalle oder schwer abbaubare organische Verbindungen (wie halogenierte Aromaten, Dioxine,
PCBs (polychlorierte Biphenyle <- Hydrauliköl, Dielektrika in Transformatorenstationen), Pestizide
(DDT, Dieldrin)
Frage, die sich stellt: Ist ein Individuum überdurchschnittlich belastet?
-> Quellen suchen + eliminieren
≠ Frage nach toxikologischen Effekten
Graphische Auftragung: Häufigkeit des Vorkommens einer Konzentration im Plasma
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statistisches Mass: Referenzwert = Perzentile 95 der Häufigkeitsverteilung für Konzentration
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Woche 3
Aufgabe 1
– Pentobarbital (Schlafmittel); Adrenalin / Tachykardie; CO-Vergiftung
– allergische Reaktion
– 2 verschiedene bindungsstellen
verstoffwechselung geschwindigkeit unterschiedlich (z.B. Metoprolol CYP2D6)
– Alkohol – Unfälle/Infarktrisiko
Aufgabe 4
Referenzwerte werden in den nächsten Jahren sinken, da Stoffe inzwischen verboten sind.
PCDD polychlorierte dibenzodioxine
2,3,7,8- TCDD
das giftigste, was menschen hergestellt haben
dti 1 pg (mit Sicherheitsfaktor)
Toxizität Mensch-Ratte-Meerschweinchen hier ausnahmsweise überhaupt nicht vergleichbar
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zur Kinetik 26.10.05
Kumulation bei repetitiver Gabe (gut im kleinen Pharma Buch)
einstellen eines steady state, dieser muss im therapeutischen Bereich liegen
Faustregel: 4-5 t ½ bis steady state (Fließgleichgewicht) erreicht ist
bei kurzer Eliminationshalbwertszeit weniger lang
Menge im Körper im steady state – wie groß ist die? (bei oraler Aufnahme)
Proportional
– BV
– D Einzeldosis
– t½
– umgekehrt proportional zum Dosierungsintervall tau
Mss = BV * D * t½ / ln2 * tau
Menge im steady state = Bioverfügbarkeit * Einzeldosis * HWZ / ln2 * Dosierungsintervall
Css = BV * D / tau * Cltot
Plasmakonzentration = Bioverfügbarkeit * einzeldosis / Dosierungsintervall * totale Clearance
Digoxin z.B. Css 1 yg / l -> passt 0,25 mg 1 x täglich p.o.?
Css = 0,75 * 0,25 / 24*60 * 120 = 1.08 * 10-6 mg / ml -> 1,08 yg / l -> HuRrA eS StImMt!
Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
Q0 extrarenale Eliminationsfraktion
falls Q0 = 0 -> alles unverändert über die Niere weg
Funktion Niere entscheidend!
Wenn Clearance halbiert (statt 100 ml/min nur 50) -> wie müssen wir dosis von Digoxin (Q0 0,33)
reduzieren? 1-Q0 – renaler Teil – muss angepasst werden -> Dosisreduktion um 0,33 auf 0,66 (also
statt 0,25 mg/d 0,16 mg/d) Alternative: Intervallveränderung (aber in bezug auf compliance nicht
gut)
(DE / tau)Ni = (DE / tau)No [(1-Q0) * ClNi / ClNo + Q0]
Formel aus Aktories
zeigt, dass wir an beiden schrauben können – Dosis oder Intervall
Korrektur in der Eckigen Klammer
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Grundlagen der Vergiftungslehre
840k Todesfälle in der Bundesrepublik 2002
Davon: Verletzungen/Vergiftungen: 34k
Davon: Transportmittelunfälle und Stürze: 14k
Suizide 11k (die Mehrzahl stofflich bedingt)
Medikamente: 2/3 aller Intoxikationen
auch häufig: Haushaltsprodukte / technische und gewerbliche Produkte / Genussmittel, Drogen und
Alkohol (12/7/6 %)
bei Kindern idR sehr leichte Verläufe, Pflanzen und Pilze sind praktisch kein ernsthaftes Problem,
problematisch da v.a. Medikamente („ah das kind hat meine medikamente erwischt“)
Antidepressiva habne unterschiedliche Tode/ Mio Verschrebungen-Raten
ganz hart: Desipramin
Grundlagen der Vergiftungsbehandlung
Primäre Dekontamination bei oraler Aufnahme
„Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt vermindern / verlangsamen“
Aktivkohle
sofort möglich, keine absolute KI, 1-2g pro kg KG
Stellenwert:
Optimal, DAS A UND O wenn genügend ↑ dosiert
ungenügend bei:
Lösungsmitteln, Alkoholen (idR bei den beiden ein Dosisproblem),
Metallionen, Säuren und Laugen
wenig Probleme:
Obstipation (Aspiration bei Erbrechen)
Erbrechen auslösen? Viele Kontraindikationen!
Wirkung begrenzt, bei Sirupus Ipecacuanhae verzögert (15-50min)
keine Emesis auslösen bei
– Lösungsmitteln wie Petroleum (-> Aspirationspneumonie – Zestörung Surfactantschicht und
damit Oberflächenspannungserhöhung)
– Detergentien (<- Entschäumere: Simeticon / Dimeticon)
– ätzenden Stoffen (Laugen, Säuren <- sofort Verdünnen)
– krampfauslösenden Noxen (Amphetamine, Ecstasy)
Stellenwert:
viel schlechter als Aktivkohle
Magenspülung („Aktivismus“ falls zu spät)
Nur geringe Entleerung! Nie mehr als 30% gemessen (Digoxin, Imipramin)
Probleme:
Spülung in den dünndarm!
-> oft Verschlechterung des Zustandes!
Spitalinfrastruktur notwendig; Intubation angezeigt
KI:
wie bei Emesis!
Stellenwert: falls innerhalb 1 Std.: Begünstigung „nicht ausgeschlossen“
bei MeOH, Fe, Li besser wirksam als Aktivkohle
Orthograde Darmspülung (auch zur Endoskopievorbereitung)
Sinnvoll bei hohen Dosen von Substanzen, die schlecht an Aktivkohle binden (Fe, Li)
Fordtran'sche Lösung, in der Klinik auf per Magensonde
= iso-osmotischer Elektrolyt (Na-K-Cl-HCO3-SO4) + Polyethylenglykol
KI:
GI-Blutung, Perforation, Passagebehinderung
Nebenwirkungen:
ev. Abdominalkrämpfe + Erbrechen
Als Laxantien:
Glaubersalz (=Natriumsulfat); Macrogol
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Sekundäre Dekontamination
„Elimination beschleunigen“
Aktivkohle repetitiv 3-4mal alle 2-4 Std 25-50g
kann Ausscheidung steigern!
Bsp.: i.v. Phenobarbital t ½ um 64% ↓, Cltot 3x ↑
= EHK (enterohepatischer Kreislauf) unterbrechen (wichtig u.a. bei Herzglykosiden, Steroiden) und
„gastrointestinale Dialyse“
(auch: Colestyramin statt Aktivkohle – aber nicht besonders besser)
Renale Ausscheidung beschleunigen -> Volumen, Furosemid
Saure Stoffe:
Urin durch NaHCO3 Infusion alkalisch machen
Barbiturate (sehr gut bei schwach Sauren), Salicylate (weniger gut)
KI:
Elektrolytstörung!
Extrakorporale Elimination
Hämodialyse (aufwändig!): Li, Salicylate, Methanol, Ethylenglykol
Unwirksam bei Noxen mit hoher Plasmaeiweißbindung
Komplexbildung
– Antikörper:
–
–
Digitalis-Antitoxin
Botulinus-Antitoxin
Schlangenserum
Chelatoren:
DMSA = 2,3-Dimercaptosuccinat:
DMPS = 2,3-Di-mercapto-1-Propansulfonat:
Deferoxamin:
Eisen(III)-Hexacyanoferrat(II):
Hydroxycobalamin (Vit. B12a; Co+)
Pb
As, Cr, Hg
Fe
TI, Cs
CN-
Substanz wird nicht vernichtet, aber die Freisetzung verzögert/ der Plasmaspiegel gesenkt
Spezifika
Calciumgluconat
Beclomethason
...
Vergiftungsfälle: 9. Semester im Rahmen der speziellen
Akutbehandlung
– Paracetamol
– tricyclische Antidepressiva
– Alkohol + Kombinationen
– CO / CH4
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Charakteristische Symptomkombinationen
Puls
Bd
Auge
Art der Wirkung und Beispiel
Antidota
↑
↑
Mydriasis
Sympathomimetisch
cocain, ampthetamine, ecstasy
↓
↓
Miosis
Cholinerg (Sekretion, Peristaltik)
Organophosphate
Muscarin-Pilze (Risspilze, Trichterlinger)
Atropin, Biperiden
(ev. Beatmung)
↑
(↑)
Mydriasis
Anticholinerg (Agitiertheit, Rhytmusstörung)
TC-Antidepressiva
div. Alkaloide (atropin)
Physostigmin
↓
~
Miosis
Atemdepression
Opioide
cave: Kombinationen Benzodiazepine,
Alkohol
Naloxon
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Primäre und sekundäre Giftelimination
vor / nach Resorption
Primär:
– Erbrechen
– Magenspülung
– Hautreinigung
– Instillation von Adsorbentien (Aktivkohle)
Sekundär:
– Wdh. Gabe von Aktivkohle (enterohepatischer Kreislauf)
– Hämodialyse, Hämoperfusion (v.a. Für lipophile Stoffe)
– Forcierte Diurese
– Antidottherapie
Auslösen von Erbrechen
– Kochsalz-Emesis
1-2 Glas gesättigte Kochsalzlösung (2 Esslöffel / Glas Wasser)
+ evtl Reizen der Rachenhinterwand
bei ausbleibendem Erbrechen: Apomorphin bzw. Magenspülung (Gefahr von NaClVergiftungen)
„Hausmittel für einsame Berghütten“
– Apomorphin-Emesis
0,1-0,15 mg / kg Apomorphin s.c.
+ 10 mg Norfenefrin (Novadral(r)) i.m. Zur Kreislaufstabilisierung
+ 1-2 Glas Wasser trinken lassen
Wirkeintritt nach 4-5min
– bei Kindern weder Kochsalz noch Apomorphin!
Ipecacuanha-Emesis
Sirup Ipecacuanhae
10-30 ml entsprechend 1-3 jahre
+ 100-200 ml Wasser od. Saft dazu, evtl Reizung der Rachenhinterwand, bei ausbleibendem
Erbrechen Magenspülung
kann schon 30min dauern
Kontraindikationen
– relativ: Giftaufnahme > 1h zurück
– Bewusstseinseintrübung
– mangelnde Überwachungsmöglichkeit
– Herz- oder Ateminsuffizienz
– Gravidität
– Krämpfe
– Einnahme von
Säuren oder Laugen
Organischen Lösungsmitteln (z.B. Benzin, Lampenöle)
schaumbildenden Substanzen
Antiemetisch wirkenden Substanzen (z.B. Neuroleptika)
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Intoxikationen
Benzodiazepine z.B. Flunitrazepam, Triazolam
Symptome v.a. Atemdepression und Koma
Therapie: Aktivkohle, bei Koma Einsatz von Flumazenil (Benzodiazepin-Rezeptorantagonist)
„Austitration“
Paracetamol
Weg im Organismus
Biotransformation (Sulfat, Glucuronsäure) -> Elimination
geringe Mengen: Oxidation -> p-Aminobenzochinon – Glutathion-> Mercaptursäure -> Elimination
– Reaktion mit Zellulären Proteinen -> Lebernekrose
(bei hohen Dosen aufgrund von Glutathionverarmung)
Vergiftungsphasen:
1. Phase: Anorexie, Nausea, Erbrechen
2. Phase: scheinbare Erholung, Leberzellnekrose
3. Phase: Ikterus, Gerinnungsstörungen, Leberversagen
Antidot N-Acetylcystein
bereitstellen von SH-Gruppen für Reaktion mit Chinon und Cystein als Baustein für GSH
evtl Leber-TX
Bestimmung der Plasmakonzentration zur Abschätzung des Risikos von Leberschäden nach
Paracetamol-Einnahme
in den ersten 4h Aktivkohle
Naloxon
Antagonist am Opiatrezeptor
geht nicht bei Buprenorphin
Intoxikation mit Opioiden
Symptome v.a.
– Miosis
– Atemdepression – Tod durch Atemlähmung
– Bewusstlosigkeit
Therapie: Beatmung + Naloxon i.v. (cave: kurze HWZ, mehrfache Gabe)
Vorsicht bei Drogenabhängigen : Entzugssyndrom (Kreislaufversagen)
Simethicon (saab simplex(R), auch bei Säuglingen gegen Blähungen)
bei Schaumbildenden Substanzen
Bicarbonat (HCO3)
Forcierte alkalische Diurese z.B. bei Vergiftung mit Salicylaten, Barbituraten
– Vorraussetzungen: hydrophil, nicht eiweißgebundne, überwiegend renale Elimination
– Infusion großer Flüssigkeitsmengen + Schleifendiuretika (Harnvolumen > 500 ml / h)
+ Alkalisierung des Urin-pH durch Natriumbicarbonat
– schwache Säure liegen in ionisierter Form vor und werden im proximalen Tubulusepithel nicht
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rückresorbiert z.B. Barbiturate / Salicylate
cave: Hirn- und Lungenödem bei Volumenbelastung , Störugnen des Elektrolythaushaltes
Biperiden
Intoxikation mit Neuroleptika
Symptome : v.a. Dyskinesien, sonst alles mögliche wie Krämpfe, Hypothermie, Tachy/Bradykardie,
Herzrhytmusstörungen, Sedation bis zum Koma oder Hyperreaktivität und Delir
Therapie : Erbrechen unwirksam, Hämoperfusion auch schlecht, Magenspülung nur am Beginn mit
großen Mengen, also lieber Aktivkohle, primär + sekundäre Elimination; bei Krämpfen Diazepam ,
natürlich gegen extrapyrimidale Symptome Biperiden (Akineton(r)), bei Hypotension Noradrenalin
oder Dopamin
Phytomenadion
Antidot: Cumarinderivate und andere Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin)
therapeutisch bei Vitamin-K-Mangel (und damit verbundenen Gerinnungsstörungen
Calcium
Antidot bei Flusssäure (Fluorwasserstoffsäure)
z.B. in Steinreiniger, starkes Penetrationsvermögen bis in Knochen
-> Calciumgluconatgel, Ca2+-Kanalblocker
Sauerstoff
Kohlenmonoxidvergiftung
andere Reizgase
CO-Vergiftung
Symptome in Abhängigkeit von HbCO-Gehalt
ab 5-10% Beginn mit Einschränkung des Visus
bei 60-70% Tod innerhalb 1h
Therapie neben O²-Gabe Natirumbicarbonat zur Korrektur der Azidose
Physostigmin (Carbamat)
Antidot: Parasympatholytika -> Digitalis, Tricyclische Antidepressiva, Amitriptylin, Atropin...
Mechanismus: Parasympathomimetikum – hemmt Ach-Esterase -> Ach ↑
Tollkirsche, Stechapfel, Engelstrompete!
Symptome:
– Rötung gesicht
– Trockene Schleimhäute
– Pulsbeschleunigung
– Mydriasis
zur Therapie natürlich auch Aktivkohle und symptomatisch Diazepam ,
Atem+Kreislaufstabilisierung, Blasenkatheter, Abkühlung
Physostigmingabe i.v. Oder i.m.
Atropin
Antidot: Trichterlinge, Risspilze (Muskarinvergiftung), Insektizide/Pestizide (Organophosphate,
Carbamate)
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Silibinin
bei Knollenblätterpilz (amanitin) „zum Schutz der Leber“
Deferoxamin
Antidot: Metalle v.a. Eisen, Aluminium
cyp2d6-Besprechung
Bsp: Lipophiler Fremdstoff (Paracetamol) rein , Hydrophiler Metabolit raus (Mercaptursäure)
(cyp2e1)
Biotransformation
Fremdstoff
Funktionalisierung Phase I : Oxidation, Reduktion, hydrolyse
Metabolit A
Konjugation Phase II: Glucuronsäure, Sulfat, GSH, Acetyl, AS
Metabolit B
Cytochrom p450 Enzyme
– Vorkommen: 90% in Leber
– zentrale Enzyme für oxidativen Phase-I-Metabolismus
– Führen Vielzahl von Funktionalisierungsreaktionen durch
– Einteilung entsprechend Homologie in Aminosäuresequenz
– Bei Säugern 14 CYP Familien mit 26 Subfamilien
– Relevant für Arzneistoffwechsel: Familie 1, 2 und 3, davon 7 Subfamilien mit 12 Isoformen
– Meistens breite Substratspezifität: Arzneistoffe mit unterschiedlicher chemischer Struktur
– Aber bestimmte Substanz kann spezifisch von 1 Enzymisoform umgesetzt werden
– Individuelle Unterschiede in Enzymaktivität
über cyp2d6 verstoffwechselt werden...
amitriptylin, clomipramine, codein, fluoxetin, metoprolol, propafenon, tamoxiphen,...
Web-Page Clinically used Drugs Metabolized by Cytochrome p450 ... substrate, inhibitoren,
induktoren
http://medicine.iupui.edu/flockhart/clinlist.htm
http://www.gentest.com
glücklicherweise werden die meisten stoffe von mehr als einem enzym verstoffwechselt
z.B. Verapamil (Natriumkanalblocker) von 6 Stück
Ursache der individuellen Unterschiede in der Enzymaktivität
– mutationen in den verantwortlichen Genen: Polymorphismus, wenn Häufigkeit > 1%
– Enzyminduktion
– Enzyminhibition
Aktivitätsunterschiede p450 2c19 10 pmol/mg *min – 650....
Cytochrom P450 2d6
– beteiligt am Metabolismus von ca 20% der Arzneistoffe
– Substrate: kleine Moleküle mit basischem Stickstoffatom
– Expression in Leber nicht induzierbar durch Xenobiotika
– Inhibition möglich durch Arzneistoffe
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Polymorphismus -> keine, normale, hohe Aktivität
- Variation 10k-fach zwischen Individuen
- „Poor metabolizer PM“ ohne Enzymaktivität
- „extensive Metabolizer EM“ mit Enzymaktivität
- Kaukasier: 8% PM
– Entdeckt mit Spartein und Debrisoquin
Folgen des Polymorphismus für den Arzneistoffwechsel
siehe Aktories...
–
inzwischen über 60 cyp2d6 mutationen bekannt
wir messen dextromethorphan und dextrorphan (metabolit), bestimmen Metabolic ratio = Konz
DEX / Konz DOR
log MR
Urin05/321 : EM
wir ham zwei poor und einen superextensiven
Arzneistoffe, die von cyp2d6 metabolisiert werden
beta-blocker (alprenolol, bufuralol, metoprolol, propranolol, Timolol), antiarrhytmika (Encainid,
Flecainid,,,), tricyclische antidepressiva (amitryptilin, Clomipramin,...) , serotonin-reuptake-hemmer
(Fluoxetin....), neuroleptika(Haloperidol, ...)
nebenwirkungen von tricyclischen Antidepressiva
Akute Nebenwirkungen
Störungen der Funktion des vegetativen Systems:
– trockenheit der Mund- und Nasenschleimhaut
– Blasenentleerungsstörungen
– Orthostatische Hypotension
– Tachykardie
Akute Vergiftung (Suizid)
– Krämpfe
– Arrhythmien -> tod
es gibt Dosisempfehlungen für Antidepressiva für poor metabolizer (von medikament zu
medikament unterschiedlich
Tamoxifen
– kompetitive Hemmung Östrogenrezeptor
– Anwendung als Cytostatikum beim Mammakarzinom
– in USA: Prävention bei ↑risiko-Personen (20 mg > 50% Reduktion von Tumoren
– UW: diverse z.B. hot flashes
– Zufall: Paroxat (SRI)
– CYP2d6 liefert Metaboliten in geringen Mengen, der für hot flashes verantwortlich ist
(interessant: bei poor metabolizern waren nebenwirkungen geringer
Zusammenfassung
– Untesrchiede in der enzymaktivität sind genetsich beidngt. Mutationen in den verantwortlichen
genen führen zu keiner , herbabgesetzter oder extrem hoher enzymaktivität verlgichen mit dem
wildtyp
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–
–
–
–
die konsequenzen sind unterschiedliche blutspiegel. Bei kleiner therapeutischer breite eines
arzenistoffes können bei den betroffenen individuen deshalb nebewnirkungen oder gar kein
effekt auftreten
zur phänotypisierung wird eine „probe drug“ eingenommen und die konzentration der
ausgangssubstanz und des metaboliten gemessen. Zur bestimmung der individuellen
metabolischen leistung wird der „metabolic ration“ mr berechnet. Er ist das verhältnis der
konzentrationen oder mengen von arzneistoff zu metabolit
in der europäischen bevölkerung:
poor metabolizer 8%
ultrarapid metabolizer ca 1-2%
extensive metabolizer restliche 90%
klinisch relevant sidn vor allem
tricylclische Antidepressiva
Antiarrhytmika
genetsiche polymophismen des fremdstoffmetabolismus
phase I. Cyp2d6, cyp2c19, cyp2c9, cyp2b6, cy3a5, mikr. Epoxidhydrolase, fmo3, alkohol/aldehyddh
phase II: GSTM1, GSTT1, GSTP1, UGT1A1, NAT2
phase III: mdr-1 (multi drug resistance or p-glykoprotein) OATPS (organic anion transporters)
Aldehyd-Dehydrogenase
– ALDH2-Isoenzym
– bei asiaten inaktiv
– acetaldehy-syndrom
bereits bei Konsum kleiner Alkoholmengen kommt es zu uangenehmen Erscheinungen wie
Hautrötung, Kopfschmerzen, Kältegefühl in den Extremitäten und Übelkeit, oft auch HerzKreislauf-Beschwerden
– Antabus ®
– Disulfiram (Tetraethylthiuramdisulfid)
– Blockierung des Enzyms Acetaldehyddehydrogenase
noch n Beispiel:
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus)
– Häufigkeit
Farbige, Inder, mediterrane Bevölkerung : 10%
– Nebenwirkugnen
Methämoglobin, Hämolyse
– Verursachende Arzneimittel
Sulfonamide, Antimalariamittel,...
Hämolyse dadurch über Interaktion mit Glutathion-Reduktase (durch NADp/h) -> Aufbrechen von
Disulfidbrücken vermindert -> Gefahr Hämolyse
thiopurin s-methyltransferase
medikamente: azathioprin (schwere leukopenien, teils letaler ausgang; beschrieben bei den
langsamen metabolisierern)
dihydropyrimidin-dehydrogenase
medikament: 5-fluorouracil (schwere teils letale toxizität bei trägern des enzymmangels
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Zusammenfassung: Variabilität des Fremdstoffmetabolismus
– genetische polymorphismen
– geschlecht
– inhibition
kompetitiv (substrat(produkt)
irreversibel (suizidhemmung)
– induktion
– alter
– physiologische veränderungen (z.B. hepatitis , cholestase , tumor )
– ?
Antibiotika
im Ggs zu anderen Arzneimitteln sind alle Pharmakodynamischen Wirkungen (auf Patienten /
menshcliche Zellen) im Prinzip unerwünscht
Wichtig ist die Wirkung auf den Erreger!
Wir haben's also mit 3, nicht wie sonst mit 2 Entitäten zu tun (AB – Patient – Erreger)
Unterschiede Bakterien – Mensch
p-Amino-Benzöe-Säure -> Dihydrofolsäure -> Tetrahydrofolsäure
Zellwand (gram+,-)
DNA und RNA- Verwertung z.B. Ribosomengröße
Penicilline
alle gegen grampositive Bakterien, gramnegative Kokken, Spirochäten und Borellien
Unterschiedliche Subgruppen mit präferentieller Erweiterung des Keimspektrums
– Benzylpenicillin (Penicillin G)
– Phenoxypenicillin (Penicillin V) – magensäurestabil, oral applizierbar
– Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin) (iv, oral)
– Acylaminopenicilline (Piperacillin) (stark richtung gramnegative, auch gegen Pseudomonas)
– Isoxazolylpenicilline (Flucloxacillin) („Staphylokokkenpenicillin“)
Zeichnung: Penicillingrundstruktur, der beta-Laktam-Ring! usw
Die unterschiedlichen Gruppen unterschieden sich nur in einem Restsubstituenten
Angriffspunkt Bakterienwand
Penicillin
W: Hemmung der Peptidoglykansynthese
K: kleines Verteilungsvolumen (nur extrazellulär), meist renale Elimination (30min-1h)
UAW: Allergien, neurotoxische Reaktionen, Durchfall und Exantheme (Aminopenicilline),
cholestatische Hepatitis (Flucloxacillin) – aber kaum Überdosierungsprobleme („20g werden schon
vertragen“)
KI: Penicillinallergie
Unterstützung der Antibiose: Beta-Lactamase-Hemmer
– Clauvulansäure (+Amoxicillin) (GI-Nebenwirkungen häufig bis zum cholestatischen Ikterus,
wird nur noch selten angewandt)
– Sulbactam (+Ampicillin)
– Tazobactam (+Piperacillin) (Reservekombination bei schweren, resistenten Infektionen)
Typische Lobärpneumonie
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–
–
Erreger: Pneumokokken >> H. Influenzae > Klebsiellen (evtl auch Moraxella, Legionellen...)
Therapie:
1. Wahl
Cefuroxim für 3 Tage i.v. Gefolgt von
Cefuroximaxetil p.o. Für 10 Tage
plus
Clarithromycin oder Azithromycin
2. Wahl
Gruppe 4-Fluorchinolone (Moxi- oder Gatifloxacin)
Cephalosporine
Gruppe
Parenteral
Oral
1 (Basis-C.)
Cefazolin
Cefachlor
2 (intermediär-C.)
Cefuroxim
Cefuroximaxetil
3 (Breitspektrum-C.)
A: Cefotaxim, Ceftriaxon
B: Ceftazidim (ebenfalls vs
Pseudomonas)
Cefibuten
4 (Pseudomonaden-C.)
Cefsulodin
5 (Anaerobier-C.)
Cefoxitim
Nicht wirksam gegen Staphylokokken, die gegen Penicillin resistent sind, gegen Enterokokken
(„Enterokokkenlücke“), atypische Bakterien
Atypische (interstitielle) Pneumonie
– Erreger: Mykoplasmen > Chlamydien > Legionellen
– Therapie:
1. Wahl
- Makrolide
2. Wahl
- Doxycylin oder Gruppe 4-Fluorchinolone
Makrolide
S:
Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin
W:
Hemmung der 50S-Ribosom-Untereinheit
K:
Substanzabhängig
orale BV abhängig von Nahrungsaufnahme
UAW: kolikartige Bauchschmerzen, cholestatische Hepatitis, Hörstörungen, long QT-syndrom,
Cyp3a4-Hemmung
KI: Stillzeit, Allergie, Gaben von QT-verlängernden Stoffen
I:
u.a. Infktion mit atypischen Erregern, Penicilinallergie, Erythromycin
Bronchopenumonie
– Erreger: häufig Mischinfektion aus Pneumokokken und H.influenzae
– Therapie: Sultamicillin (fixe Kombi aus beta-Lactamase-Hemmer und Aminopenicillin
oder orales Gruppe 2-Cephalosporin
oder Gruppe 4-Fluorchinolon p.o.
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Pyelonephritis (HWI)
– Keimzahlbestimmung, Urinkultur, Antibiogramm
– erst kalkulierte antibiotische Behandlung
Amoxicillin
oder
Co-Trimoxazol
oder
Levofloxacin
– dann gezielte Therapie (nach Antibiogramm)
Co-Trimoxazol
S:
Sulfonamid + Trimethoprim
W:
Hemmung der Folsäure-Synthese
K:
BV>90% für beide Substanzen
UAW: GI-Störungen, allergische Reaktionen, Hämatotoxizität
KI: Überempfindlichkeit, Gravidität, Früh- und Neugeborene
I:
Harnwegsinfekt (unkompliziert: auch Trimethoprim allein)
Prophylaxe gegen Penumocystis carinii-Infektionen
Fluorchinolone – Gruppeneinteilung
1. Harnwegsinfekte (Norfloxacin)
2. Infektionen mit gramnegativen Keimen (Ofloxacin, Ciprofloxacin)
3. zusätzliche Aktivität gegen grampositive und atypische Erreger (Levofloxacin)
4. zusätzliche Aktivität gegen grampositive und atypische Erreger sowie Anaerobier (Moxifloxacin
– nicht bei HWI da keine renale Ausscheidung, Gatifloxacin)
Gruppe 3+4 gut bei AWI
2 gut bei nosokomialen Infektionen
Fluorchinolone
W
Hemmung der bakteriellen Topoisomerasen
K
BV: Norfloxacin 30-40%, andere >70%
ausser Moxifloxacin grossteils unverändert
renal mehrwertige Ionen reduzieren BV bis 90%! (Vorsicht Milchprodukte, Eisen, u.a. ->
getrennt von Mahlzeiten einnehmen)
UAW GI-Störungen, Photodermatosen, ZNS-Störungen, Knorpel- und Wachstumsstörungen,
hepatotoxisch, kardiotoxisch, Sehnenentzündungen und -rupturen
KI
Schwangerschaft, Stillzeit, Wachstumsphase, ZNS-Erkrankungen
Zeit- und konzentrationsabhängige Wirkung von Antibiotika
früher war Ziel möglichst lange über der MHK zu bleiben (z.B. Penicilline)
neuer: möglichst hohe Dosis kurzzeitig – Kp(max) (z.B. Fluorchinolone, Aminoglykoside)- so
vermeidet man auch v.a. Durch Wirkdauer auftretende UAWs
postantibiotischer Effekt: Bakterium wird noch weiter geschädigt selbst wenn Antibiotikum aus
Blut entfernt wird...
Bakterielle Meningitis
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Ätiologie
Empirische AB-Therapie (sofort oder <30min)
Neugeborene (<3 Mo)
B-Streptokokken
Listeria monocytogenes
gram—Darmbakterien
Cefotaxim + Ampicillin + Gentamycin
Kinder 3 Mo-5a
Pneumokokken
Meningokokken
Haemophilus influenzae
Ceftriaxon (evtl. + Dexamethason)
Kinder > 5a
Pneumokokken
Meningokokken
Ceftriaxon (evtl. + Dexamethason)
Borelliose
Therapie
Stadium 1
Lokalinfektion, Tage bis Wochen nach Biss
Doxycylin, Amoxicillin oder Cefuroximaxetil
Stadium 2
dissemenierte Infektion (Wochen bis Monate)
Ceftriaxon
Stadium 3
persistierende Infektion (Monate bis Jahre)
Doxycylin
Tetrazykline
S
Doxycylin
W
Hemmung der 70S-Ribosom-Untereinheit
K
BV > 90%, abhängig von Nahrung (Chelatbildung)
UAW Durchfall, Übelkeit, hepatotoxische, photo- und immunallergische Reaktionen,
Ablagerungen in Zähnen und Knochen
KI
Schwangerschaft, Kinder < 12a
I
Infektion mit atypischen Erregern
Borreliose, nicht-gonorrhiosche Urethritis
Akne (½ Dosis), Brucellose(+Rifampicin), Pest
Fragen
1. Antibiotika-assoziierter Durchfall
2. Antibiotika-Gabe in der Schwangerschaft
3. sinnvolle Gründe für AB-Kombinationen
4. nosokomiale Infektionen
5. Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?
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Antibiotika und Durchfall
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD)
Def: 3 weiche oder flüssige stühle / tag
auftreten wenige stunden bis 2 monate nach antibiotika-einnahme
häufigkeit
häufigste nebenwirkung von antibiotika (5-25%)
ursachen
– kohlenhydrat-metabolismus
– verminderter gallensäuremetabolismus
– direkte antibiotika-effekte auf motilität und schleimhäute
(erythromycin bindet an motilin-rezeptoren und bewirkt kontraktionen von magen und
duodenum, beschleunigte magenentleerung und funktionelle diarrhoe, clavulansäure bewirkt
auch motilitätssteigerung des dünndarms)
bei Chlostridium difficile: pseudomembranöse Enterokolitis, toxinvermittelt
Symptome können noch lange nach absetzen der Therapie auftreten
Behandlung von Infektionen mit Clostridium difficile
– Absetzen des Antibiotikums
– Behandlung der Diarrhoe
– Antibiotikagabe: Metronidazol , Vancomycin
– Colestyramin zur Absorption des Toxins
– Repopulation des Darms mit Mikroorganismen / Probiotika (z.B. Saccharomyces boulardii)
– bei rückfallhafter schwerer Infektion: Infusion durch Kolonskopie aller Bakterien eines gesunden
Spenders (aus dem Stuhl isoliert)
Antibiotika in der Schwangerschaft
Allgemeine Hinweise
Spiegel sind niedriger wegen : Zunahme des Gesamtkörperwassers, ansteig des scheinbaren
verteilungsvolumens , anstieg der glomerulären filtrationsrate und renale exkretion von vielen
antibiotika
evtl serumspiegelkontrolle bei schwangeren
Kontraindiziert
– chlorampenicol: embryotoxisch/ teratogen im tierversuch..
– gyrasehemmer: schädigung des gelenkknorpelwachstums (mitochondrienstoffwechsel
bakterienstoffwechsel recht ähnlich...)
– tetracycline: zahnverfärbungen, schmelzdefekte, verzögerung des knochenwachstums (ab 4.
monat)
– aminoglykoside: embryotoxisch/teratogen (1.tm), fetotoxisch (2+3.tm), ototoxisch
– gentamycin: nur bei vitaler indikation z.b.. pyelonephritis
– wenig erfahrung aber im Tierversuch nicht embryotoxisch/teratogen:
ampicillin/sulbactam
clindamycin
aztreonam
– rifampicin: k.i. 1. tm (aber: tuberkulose-therapie grundsätzlich möglich), im 3. tm: risiko von
postnatalen blutungen bei mutter & kind
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–
–
nitrofuration: k.i. In den letzten wochen: gefahr hämolytischer anämie des neugeborenen bei
G6phosphat-mmangel, potentiell mutagen ... aber in USA empfohlen bei wiederkehrender
Cystitis
Vancomycin: parenterale Therapie k.i., oral möglich
Was kann man geben?
– Penicilline
– Cephalosporine
– Erythromycin
Häufige Infektionen in der Schwangerschaft
HWIs
– Häufigkeit 2-8%, 20-30% entwickeln pyelonephritis
– prädisposition: veränderungen, die zu temporärer obstruktion des harneliters führen, veränderung
der immunantwort (partielle immunsuppression)
– gefahr: frühgeburt, erhöhte neugeborenen-letalität, die durch antibiotika-gabe gesenkt werden
kann
cystitis: 3-7 tage amoxicillin + BLI, cephalosporin (gr2+3 cefuroxim, cetriaxon), nitrofuratoin
(screening auf asymptomatische bakteriurie im 1. trimenon + behandlung
akute pyelonephritis: stationäre behandlung (parenterale antibiotikagabe: cephalosporin z.b.
ceftriaxon oder erweitertes spektrum-penicillin)
Sinnvolle Gründe für eine AB-Kombination
siehe Billy-Blatt
– Empfindlichkeitserhöhung für beta-Lactamase-bildende Keime
beta-lactam-antibiotikum + beta-lactamase-hemmstoff: clavulansäure und amoxicillin,
clavulansäure/ticarcillin, sulbactam/ampicillin; tazobactam/piperacillin
– verhinderung der resistenzentwicklung
tuberkulose
pseudomonas-infektion: induktion von beta-lactamase ampc durch beta-lactam-ab, die nicht
durch clavulansäure hemmbar ist; deshalb kombination ceftazidim+tobramycin,
piperacillin+ciprofloxacin
– bei Mischinfektionen
Cephalosporin + Metronidazol (Aerobier / Anaerobier z.B. Peritonitis)
Synergie:
1. Blockade von sequentiellen Schritten in der synthese der folsäure (trimethoprim,
sulfamethoxazol bakterizid)
2. blockade von sequentiellen Schritten in der Proteinsynthese
quinupristin / dalfopristin (kombination bakterizid anstelle bakteriostatisch; streptogramine bei
grampositiven problemkeimen z.b. e. Faecium; dalfopristin bindet an 50S ribosomen und
inhibiert elongation ; quinopristin inhibiert extension und führt zu freisetzung von
unvollständigen proteinketten)
3. ein antibiotikum verstärkt die penetration eines anderen
penicillin und aminoglykoside z.B. ampicillin / gentamycin gegen viele entekokken
(endocarditis); cephalosporine und aminogylkoside gegen klebsiella pneumoniae; ticarcillin oder
piperacillin und aminoglykoside gegen pseudomonas und andere gramnegative organismen
4. verhinderung des abbaus: imipenem / cilastatin
breite empirische initialtherapie: meropenem + vancomycin
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Nachteile / nicht-sinnvolle ab-kombinationen
– größeres risiko einer überempfindlichkeitsreaktion und / oder erhöhung der toxizität
– sich entwickelnde resistenzen sind schwieriger zu behandeln
– möglichkeit des antagonismus:
tetracyclin/penicillin bei pneumokokken meningitis: mortalität 79% versus 30% für penicillin
(arch. Intern. Med. 1951)
Antibiotika-Kombinationstherapie vermindert die Mortalität bei schwerstkranken Patienten mit
Pneumokokken- Pneumonie
Nosokomiale Infektionen
ca 5% aller akut behandelten Krankenhauspatienten (USA: > 2 Mio, 8800 Todesfälle / Jahr 1995
Organmanifestation
Organ
Häufigkeit
HwI (Katheter)
34,00%
Blut (i.v. Katheter)
14,00%
Untere Atemwege (intubation, beatmungsgerät..) 13% (sterblichkeit 30%)
Operationswunden-infektionen
17,00%
Andere (z.b. GI, haut, ..
21,00%
Wichtige antibiotika-resistente Problemkeime (in .de)
erweitertes spektrum-beta-lactamase (ESBL-)produzierende Enterobacteriaceae (blaTEM, blaSHV)
1-6%
Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium (VRE) 7%
Methicillin – resistenter staph. Aureus (MRSA) 11,8%
SARI: surveillance der antibiotika-anwendung und der bakteriellen resistenzen auf intensivstationen
: veröffentlicht jedes jahr zahlen (check the net)
Wie behandelt man einen grippalen Infekt?
Antibiotikagabe ist bei virusinfektionen nicht sinnvoll
70% viral bedingt, 3,5% bakteriell, 25% unklare ätiologie
Realität: die meisten antibiotika-verschreibungen im ambulanten bereich sind für akute infektionen
der atemwege/grippale infekte
gründe für die vermeidung von unnötigem antibiotika-gebrauch:
– exzessiver antibiotikagebrauch führt zur entstehung und verbreitung von resistenten keimen
– voraugehender antibiotika-gebrauch (beta-lactam-ab) ist ein wichtiger risikofaktor für die
infektion mit antibiotika-resistenten s. Pneumoniae
– direkte risiken einer unnötigen antibiotikagabe: allergien, superinfektionen, durchfall,
arzneimittelinteraktionen
– riesige kosten: 1,3 mrd $ für inf. d. Atemwege (usa 1998)
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Asthma
Bild: Röntgen: Deutlich erhöhte Lungentransparenz
Atemnot, idR unproduktiver Hustenanfall
v.a. Bei Kindern gute Prognose
idR nicht progrediente Verschlechterung
wichtigste Basistherapie ist antientzündlich, nicht Bronchodilatation (diese ist symptomatisch,
ändert aber nichts am Krankheitsverlauf)
Pathophysiologie
Allergene (extrinsic Asthma) 10%
Staub, Kälte, Anstrengung/Hyperventilation, SO2, Ozon, Aspirin (intrinsic Asthma) 10%
Mischform 80%
-> Leukozytenaktivierung: Entzündung ->
-> Histamin, Bradykinin
-> Leukotrienen
Bronchokonstriktion
Schleimhautödem
Sympathikus -> β2AR -> cAMP -> Bronchodilatation
Parasympathikus -> mAChR -> Ca2+ -> Bronchokonstriktion
β2-Rezeptoragonisten
– Stoffe
Kurzwirksam: Terbutalin, Salbutamol, (Fenoterol) -> akuter Asthmaanfall
Langwirksam: Formoterol, Salmeterol -> vorteile Dauertherapie
Sonderfall: Clenbuterol (klinisch irrelevant) -> Leistungssport -> Muskelvermehrung
– Wirkmechanismus
Bronchodilatation
freisetzungshemmung von Entzündungsmediatoren
Aktivierung der mukoziliären Clearance
– Pharmakokinetik
Kurzwirksam: Wirkdauer wenige h
Langwirksam: 12h
– UWi
Kardial: Tachykardie, Arrhythmien
Muskulär: Tremor
Zentralnervös: Unruhe, Angst
– Therapie
Alle Asthmapatienten sollten kurzwirksame beta2-Rezeptroagonisten als Bedarfsmedikation
verwenden
bei schwerem Asthma auch langwirksame beta2-Rezeptoragonisten
Keine Anwendung von Salmeterol im akuten Asthmaanfall!
Beta2-vermittelte Bronchodilatation
mAChR -> Gq -> PLC -> IP3 -> Ca2+ -> CaM -> Myosinleichtkettenkinase -> Phosphorylierung von
Myosinleichtketten -> Kontraktion
Leukotriene wirken an Lunge über selben Signalweg!
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beta2AR -> Gs -> cAMP -> PKA -> Phosphorylierung Myosinleichtkettenkinase (Inaktiviert diese)
Glucocorticoide
– Stoffe
Glucocorticoide
Potenz
Bvoral (%)
Cortisol
1
Prednisolon
4
T1/2
85
Tagesdosis
3 60-120 mg p.o.
Dexamethason
30
3,5
Beclomethason
19000
30
2 0,1-04 mg
Budesonid
31000
10
2 0,2-1,6 mg
Fluticason
93000 1*
14 0,5-2
Möglichst niedrige Bioverfügbarkeit wegen hohem Verschluckprozent!
Cushing-Schwelle: 2,5-10 mg Prednisolon bzw. Äquivalent (Problem der Negativen
Rückkopplung auf Hypothalamus/Hypophyse die dann endogene Cortisolsynthese hemmt)
* jedoch sehr lipophil mit .rel. Hoher systemischer BV und Cortisolsuppresion schon bei
normalen Dosen p.i.
– Wirkmechanismus
Antiphlogistisch (Hemmung von Sofort- und Spätreaktion)
Verstärkte Expression von beta2-adrenergen Rezeptoren
– Pharmakokinetik
s.o.
– UWi
Lokal: orale Candidiasis, Heiserkeit (Myopathie M.vocale) (dagegen Mundhygiene: Spülen nach
Applikation)
Systemisch (bei Budesonid > 800 yg/d p.i.):
- Nebennierenrindenfunktion ↓
- Osteoporose (über katabole Wirkung)
- Hautatrophie
- Katarakt
Wachstumsverzögerung bei Kindern
– Therapie
Niedrigdosiert per inhalationem bereits bei leichtem Asthma (Ausnahme: Kinder)
Oral bei schwerem Asthma
Wirkmechanismus glucocorticoide
Glucocorticoide wirken auf Leukozytenaktivierung / Entzündung
Glucocorticoidrezeptor wird internalisiert, bindet als Dimer an GRE (Glucocorticoid-Responsive
Element) -> Transkriptionsregulation (sowohl positiv – z.B. NF-kappab - als auch negativ – z.B.
COX. LipOX, PLA2)
dazu noch nichtgenomische Effekte:
z.B. PI3Kinase... (kardiovaskuläre protektive Wirkung)
Mastzellstabilisatoren
– Stoffe
Cromoglicinsäure-DiNa
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–
–
–
–
Nedocromil
Wirkmechanismus
Freisetzungshemmung von Entzündungsmediatoren
(„Mastzellstabilisatoren“)
Besonders wirksam bei allergischem Asthma
Schwächer anti-inflammatorisch als Glucocorticoide
Pharmakokinetik
keine systemische Resorption (aromatische Carbonsäuren)
Applikation bei Kindern < 5 Jahre schwierig
UWi
Husten (5%, nach Pulverinhalation)
Dermatitis, Myositis, Gastroenteritis (2%)
Therapie
Prävention insbesondere von allergischem Asthma
Anwendung v.a. Bei Kindern: zur Reduktion / Obsoletisierung der Glucocorticoiddosis
keine Anwendung im akuten Asthmaanfall
Leukotrienrezeptor-antagonisten
– Stoffe
Montelukast (Singulair®) u.a.
– Wirkmechanismus
Kompetitiver Antagonist an Leukotrienrezeptoren (LTC4, LTD4, LTE4)
- Bronchospasmolyyse
- Antiphlogistisch
– Pharmakokinetik
Orale BV 70%, t ½ 4,5 h
– UWi
Kopfschmerzen, Schwindel
Fieber
Abdominalschmerzen
– Therapie
Zugelassen für „Pat. Mit mildem bis mäßigem Asthma, die mit Betamimetika und inhalierten
Kortikosteroiden nicht auskommen“ (4-10 mg p.o. Abends als Zusatztherapie zu GC)
Kaum Wirksamkeitsbelege
Theophyllin
– Stoffe
Reines Theophyllin (Theophyllinderivate ... nur Nachteile)
– Wirkmechanismus
Blockade von Adenosinrezeptoren
Hemmung von Phosphodiesterasen (PDE3/4)
-> Bronchodilatation, antiphlogistisch, mukoziliäre Clearance ↑
– Pharmakokinetik
BV gut, t1/2 3-24h (je nach CYPs)
Plasma-Konz: 5-15 mg therapeutisch, 20mg toxisch Spiegel Messen!
– UWi
Herz: Arrhythmien
ZNS: Schlafstörungen, Tremor, Krämpfe
GIT: Übelkeit, Erbrechen, Reflux
– Therapie
Asthmaanfall: 300-400 mg p.o. Oder i.v. (keine Inhalation möglich...)
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Langzeittherapie mit 200-400 mg starten, nach 2-3 d Erhöhung auf 500-850 mg/d –
Blutspiegelbestimmungen
Langzeit bei COPD
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Stufentherapie des Asthma bronchiale
Symptome
Nacht
FEV1
Akut
Dauermedikation
1 < 2/wo <2/mo
>80%
keine
2 >2/wo
>2/mo
>80%
3 Tägl.
>1/wo
61-79%
Beta-Mimetika
(max 4 mal täglich)
Tag
Medikation
4 ständig häufig
<60%
Corticoide p.i. (niedrig) oder cromone p.i. (Kinder)
Corticoide p.i. (mittel)
langwirkendes beta-Mimetikum p.i. (oder Theophyllin
oder Montelukast)
Corticoide p.i. (↑) + p.o.
Langwirkendes beta-Mimetikum p.i. (oder Theophyllin)
Wenn > 3 Mo stabil, eine Stufe zurückgehen
Therapie eines leichten Asthmaanfalls
Atemfrequenz unter 25/min , Herzfrequenz unter 120/min, normales Sprechen ist noch möglich
– Kurzwirksamer beta2-Agonist inhalativ
(2 Hübe, ggf. alle 10min wiederholen)
– Prednisolon 50 mg i.v.
– Theophyllin 200 mg oral
Akuttherapie eines Status Asthmaticus
Atemfrequenz > 25/min , HF > 120/min, Sprechen kaum möglich, Notfalleinweisung, sitzender
Transport, O2 per Nasensonde
– Prenisolon 125-250 mg i.v. Alle 4-6 h
– Kurzwirksamer beta2-Agonist inhalativ
(4 Hübe, vorangegangene Therapie berücksichtigen!)
– Theophyllin 200 mg langsam i.v.
(intravenöser beta-Agonist nur bei jüngeren Pat. Unter EKG-Kontrolle)
– Beatmung/endoskopische Absaugung bei schwerer respiratorischer Insuffizienz (pO2 < 50/pCO2
> 55)
35 / 75 rechtenwald.com
COPD
90% Dauerraucher, „selbstgemacht“, brutale Zunahme
Differentialdiagnose Asthma-COPD
Asthma bronchiale
COPD
Alter
Kinder, Jugendliche
Erw.>40J.
Ursachen
Allergene, Trigger
Exogene Noxen (90% Rauchen,
Stäube)
Atemnot
In Ruhe
Bei Belastung
Auftreten
Anfallsweise
Dauernd
Komplikationen
Status asthmaticus
Emphysem, Cor pulmonale,
Pneumonie, Bronchiektasen
Therapie
Beta2-Mimetika, Corticoide,
Cromoglykat, Theophyllin
Tiotropium
IdR stagnativ oder sogar
limitiert
Grundsätzlich progredient
Stadium
FEV1
Symptomatik
Pph
I
>80%
Husten, Auswurf
Mukoziläre
Insuffizienz
IIA
50-80%
Dyspnoe bei größerer
Belastugn
Schleimsekretion /
lymphozytäre
Infiltration
IIB
30-50%
Dyspnoe bei leichter
Belastung
III
<30%
Obstrukt. Emphysem, Atrophie der
Resp. Insuffizienz, Cor Bronchialschleimhaut
pulmonale
mit exspirator. Kollaps
Raucher verlieren pro Jahr ca. 60-200 ml FEV1 pro Jahr
Nichtraucher verlieren 25 ml FEV1 pro Jahr
Bei FEV1 = 1 l beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 50%
Therapie der COPD
Anticholinergika
Ipratropiumbromid p.i. , Tiotropium p.i.
Beta2-Agonisten
p.i.
Theophyllin
Falls beta2-Agonisten nicht ausreichend wirksam
sind, Dauertherapie nur bei
Wirksamkeitsnachweis (Auslassversuch)
Glucocorticoide
Besserung nur bei 10-15% der Pat.
(asthmatische Komponente) -> Therapieversuch
unter spirometrischer Kontrolle
36 / 75 rechtenwald.com
Anticholinergika
Ipratropiumbromid p.i. , Tiotropium p.i.
Expektoranzien – dafür gibt's keine Grund!
Keinerlei Wirksamkeitsnachweis
Ambroxol, Bromhexin, Azetylcystein
Muskarinrezeptor-Antagonisten
– Stoffe
Ipratropium, Tiotropium
– Wirkmechanismus
Antagonismus an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren
– Pharmakokinetik
Applikation p.i.
Ipratropium: t ½ 3 h -> Wirkdauer 4-6h
Tiotropium : t ½ 5d -> Wirkdauer > 24h
– UWi
parasympatholytisch: Mundtrockenheit
ZNS: Kopfschmerzen
Vorsicht bei: Engwinkelglaukom, Miktionsstörungen
– Therapie
wirken vorbeugend und nicht sofort beschwerdelindernd (Wirkeintritt nach 30-60min)
37 / 75 rechtenwald.com
Fragen
Glucocorticoide
– Erläutern sie den Begriff „Cushing-Schwelle“
Cushing-Schwelle: 2,5-10 mg Prednisolon bzw. Äquivalent (Problem der Negativen
Rückkopplung auf Hypothalamus/Hypophyse die dann endogene Cortisolsynthese hemmt)
– Können Corticoide, die unterhalb der Schwelle dosiert werden, pharmakologische Effekte oder
Nebenwirkungen auslösen? Weshalb?
Beides. Die Schwelle gilt als obere Standardgrenze für die Dosis, demzufolge werden da↓ i.d.R
die erwünschten pharmakologischen Effekte bereits erreicht.
Nebenwirkungen können auch bei wesentlich niedrigeren Dosierungen auftreten, da die CushingSchwelle eine davon unabhängige Größe ist, die sich auf den
Cortisolproduktionssuppressionseffekt bezieht.
Andere Nebenwirkungen sind u.a. die unterdrückung gewünschter Gewebeheilungsvorgänge und
eine gesteigerte Anfälligkeit für Mikrobiologische Erreger, Nebennierenrindenfunktion ↓,
Osteoporose (über katabole Wirkung und Vitamin D3-Antagonismus), Hautatrophie, Katarakt,
Wachstumsverzögerung bei Kindern (Störung Wachstumshormonbildung)
bei Inhalation Heiserkeit und orale Candidiasis
Beta-Mimetika
– Welche Indikationen haben kurz- bzw. langwirkende Beta2-Mimetika?
Bronchodilatation, Hemmung der Mastzelldegranulation und erhöhte mukoziliäre Clearance
Alle Asthmapatienten sollten kurzwirksame beta2-Rezeptoragonisten als Bedarfsmedikation
verwenden
bei schwerem Asthma auch langwirksame beta2-Rezeptoragonisten
bei COPD langwirksame p.i.; kurzwirksame bei auftretenden Asthmaanfällen
– Weshalb sind beim Asthma-Anfall beta2-Mimetika indiziert, beim anaphylaktischen Schock aber
Adrenalin?
Asthma-Anfall: akute Verlegung d. Atemwege mit Bronchospasmus → β 2-Mimetika zur Bronchodilation
Anaphylaktischer Schock: allerg. Rkt. I → Volumenmangel durch generalisierte Vasodilation, Brocnhospasmus; Indikation für Adrenalin (→
β1-Rzpt.): Vaskokonstriktion + Bronchodilation; β2-MIMETIKA NICHT KONTRAINDIZIERT: als Spray o. i.v. bei Bronchospasmus
Standardmedikation: Adrenalin, 250mg-1g Prednisolon, Volumen Substitution durch i.v. Infusion einer Elektrolylösung
–
Die systemische gabe von beta2-mimetika würde zur vasodilatation führen, welche nicht
erwünscht wäre. Ausserdem würden die wichtigen beta1-wirkungen auf das herz sowie die
alpha1-vermittelte vasokonstriktion fehlen
Welche therapeutische Bedeutung hat die beta2/beta1-Selektivität der beta-Mimetika?
die β-Rezeptoren haben unterschiedliche Funktionen: z.B. β1 am Herz → pos. chrono-, ino- & bathmotrop, an den Gefäßen → Konstriktion; β2
an Bronchien → Dilation, an Koronar-Pulmonalarterien → Dilation
→ große Bedeutung für Therapie, da so viel gezielter u. selektiver behandelt werden kann
Bei gabe von beta2-selektiven mimetika werden Wirkungen auf das herz weitestgehend
vermieden.
–
–
–
Diskutieren sie Gründe, weshalb Theophyllin erst bei der Stufe3 des Asthma indiziert ist
teuer
schwierige Dosierung, ständige Blutspiegelbestimmungen notwendig
beta2-mimetika + Glucocorticoide haben höhere Wirkstärke
Nennen sie sinnvolle / nicht-sinnvolle Kombinationen von Anti-Asthmatika
sinnvoll: Corticoide p.i. (mittel) + Theophyllin / oder beta-Mimetikum / oder Montelukast
nicht sinnvoll: beta-Mimetikum und Theophyllin und Montelukast
Anticholinergika: nur im Spezialfall vagus induzierten Asthmas
für welche atemwegserkrankungen werden antihistaminika eingesetzt ?
Als Antiallergika, sie vermitteln u.a. Bronchokonstriktion (H1-Antihistaminika der 1. Generation
wie Bamipin, Clemastin, Dimetinden)
diejenigen der 2. Generation wirken nicht mehr auf das ZNS (u.a. Cetirizin, Loratadin)
38 / 75 rechtenwald.com
Attacke auf den Heuschnupfen
39 / 75 rechtenwald.com
Diabetes Mellitus
Anamnestische Indikatoren sind ja bekannt.... aber
osmotische Diurese
Sehstörungen , die kommen und gehen (inkonstant ) -> spricht sehr für Typ I
Labo↓suchungen
– nüchtern-BZ
– urin glukose/ketonkörper
– HbA1c
– lipidstatus
– nüchtern-insulin/c-peptid
– auto-ak (90% positiv: insulin, GAD, Tyrosinphosphatase IA-2, Inselzellantigene)
– (OGTT)
Diagnose ?? DD??
Typ 1 D.m.; maligne Systemerkrankung
Zusatzuntersuchungen? Spätsyndrom-Bestandsaufnahme (Funduskopie, Albuminurie, ggf. CreaClearance, neurologische Untersuchung – Vibration!, Fussuntersuchung)
Diagnosekriterien
1. Klinische symptome und Zeitpunktsunabhängige plasmaglucose von > 200 mg/dl (180 mg/dl
Vollblut)
oder
2. nüchtern plasmaglucose > 126 (110 mg/dl Vollblut)
oder
3. 2h-plasmaglucose > 200 im OGTT
diagnosekriterien der gestörten glucosehomöstase
– impaired fasting glucose (IFG)
nüchtern plasmaglucose >110 / < 126
– impaired glucose tolerance (IGT) „gestörte glukosetoleranz“
2h plasmaglucose > 140 / < 200
wichtig – hier kann durch Lebensumstellung am meisten erreicht werden – oft eine
Normalisierung der Werte
– normale nüchternglucose, normale glucosetoleranz
nüchtern plasmaglucose <110
2h-plasmaglucose < 140
Ätiologische Klassifikation (nach ADA 1997)
I. typ 1 diabetes (beta -Zelldestruktion, absoluter Insulinmangel)
a. immunvermittelt
b. Idiopathisch
II. Typ 2 diabetes (Insulinresistenz und sekretionsdefizit)
III.„typ3“ (andere spezifische typen)
Klassifikation nach klinischem Schweregrad (WHO 2000)
v.a. Nach Insulinbedarf
IGT impaired glucose tolerance
NIR non insulin requiring(typ2 frühstadium)
IRC insulin requiring for control (typ2)
40 / 75 rechtenwald.com
IRS insulin requiring for survival (typ 1 und spätstadium typ 2)
NIDDM und IDDM sind obsolet!!!
blabla
insulinregulation
insulin-signaltransduktion
bilder gibt's im buch
Therapie D.m. Typ 1: Humanes Insulin und Analoga
präproinsulin u.a. bla blabla
Insulinanaloga – Unterschied zum humanen Insulin? Variieren davon nur in ihren kinetischen
Eigenschaften, Wirkungen am Insulinrezeptor sind alle
Lys-Pro-Insulin
Destabilisierung des Insulin-Hexamers durch Austausch von Lys und Prolin
neigung zur Hexamerbildung beim Isoelektrischen Punktmaximal
Insulin Glargin- Verzögerungsprinzip
isoelektrischer Punkt ziemlich nah bei pH der subcutis (pH7,4)
lösung in spritze ph4
also bei spritzen hexamerbildung
diese dissoziieren dann langsam
gelangen fast nur als monomere durch die gefäßwand / zur wirkung
Humaninsulin (Alt-Insulin) : Essabstand beachten – ca ½ h bis Wirkungseintritt
erhebliche individuelle Unterschiede – Kernkompetenz des Diabetikers – sich selbst kennenlernen
Nachts besonders schwierig zu kontrollieren
dawn – phänomen: vermehrter insulinbedarf in den frühen morgenstunden
sie brauchen unbedingt den nächtlichen blutzuckergehalt um die therapie darauf abzustimmen ui ui
neuentwicklung: levemir (insulin detemir ® ) -> Albumingebunden, dissoziiert recht konstant ab,
hat ebenso wie glargin (lantus ® ) gute lange plateauwirkung
Insulinanaloga
– Humaninsulin und herkömmliche Basalinsuline sind weiterhin Therapiestandard
– Analoga konnten bisher keine Überlegenheit in Endpunktstudien zeigen
– Analoga bleiben sonderindikationen vorbehalten
– kurze therapieerfahrung!
Abhängigkeit der Wirkdauer des applizierten Insulins:
1. Insulinart (Alt, Basal, Analogon)
2. Injektionsort (Schnell wirksam: Bauchhaut. Basalinsuline: Extremitäten)
3. Konzentration: U100 > U40
4. Dosis
5. Eleminationsgeschwindigkeit:
Niere 60% > Leber 40% (cave Niereninsuffizienz)
41 / 75 rechtenwald.com
physiologisch 60% präsystemische Elemination, bei s.c. Applikation können keine physiologischen
Spiegel in der Leber erreicht werden
Konventionelle Insulintherapie (nicht zeitgemäß)
fixe mischung aus Basalinsulin + Altinsulin
meistens 70/30
injektion morgens + abends, dazu mahlzeiten anpassen
schlechte Compliance, ältere Patienten
Intensivierte Insulin-Therapie
Therapie der Wahl bei Typ 1, Senkung der Spätkomplikationen um 50-75%
Trennung von Basalinsulin und Altinsulin bzw kurzwirksames Insulinanalogon
Kontrolle Nahrungsunabhängige glucose durch Basalinsulin, nahrungsabhängige durch Altinsulin
Basis-Bolus-Prinzip
beim Normalinsulin zu berücksichtigen: Faktoren tageszeitenabhängig: morgens ca 2 E/BE, mittags
1 E/BE, abens 1,5 E/BE
stichwort postprandiale glucosekontrolle
a) bz 2h postprandial möglichst 140 mg/dl
b) normaler bz vor der nächsten hauptmahlzeit
Faustregel: 1 E normalinsulin senkt den blutzucker um 30-40 mg/dl
Therapieprinzipien typ2diabtiker
– gewichtsabnahme und allgemeine lebensführung
– medikamentöse kardiovaskuläre prophylaxe
– blutzuckernormalisierung
pankreas: reduzierte insulinsekretion (sulfonylharnstoffe, metiglinid-analoga)
leber: erhöhte glucoseproduktion (metformin, thiazolidindione)
– fettgewebe, skelettmuskel: insulinresistenz (Metformin, thiazolidindione)
– insulin
-> Angriff der Hyperglykämie
–
–
Metformin ist das einzige präparat, das gewichtsneutral oder sogar senkend ist
Biguanide
Metformin – Wirkmechanismus
Sulfonylharnstoffe
„leider immer noch das meistverordnete medikament“
Glinide (kurzwirksamer)
glinide – one meal- one pill , no meal – no pill
42 / 75 rechtenwald.com
Fragen
1. Ein typ1-diabetiker, der einen ziel-blutzucker von 100-120 mg / dl anstrebt, ist durch folgende
daten charakterisiert : insulin / BE faktor 1 (mittags) und 2 (abends)
Insulin-bzw-äquivalent 30 mg/dl, der patient isst üblicherweise mittags 3 und abends 4 BE.
Berechnen sie die dosis des mahlzeitinsulins für das mittagessen (präprandialer bz 70 mg/ dl )
und das abendessen (präpradialer bz 180 mg / dl)
2. gestationsdiabetes
3. dyslipoproteinämie beim diabetes mellitus
4. diabetes mellitus und hypertonie
andere fragen, die diskutiert werden sollten:
– kardiotoxische wirkung der sh
– thiazolidindione (wirkungsmechanismus, vorteile, nachteile)
– besonderheiten von insulin-glargin)
ich mach 4. und besonderheiten von insulin-glargin
43 / 75 rechtenwald.com
Insulinpumpen (CSII – kontinuierliche subcutane Insulininjektion)
... sorgen für das Basalinsulin nach eingestelltem Tagesprofil
... messen nicht selbst den Blutzucker (Thrombogenität der Sensoren nocht zu ↑)
... Bolusgabe nach Bedarf
Gefahren
– hohe Compliancevorraussetzung
– Katheter verrutscht/blockiert ... -> Hyperglykämie & Ketoazidose
– erhöhte Inzidenz lokaler Infektionen
Indikation
– vor allem bei sonst nicht in den Griff zu bekommendem Dawn-Phänomen (2. Nachthälfte) und
jungem Patienten
– bei Gestationsdiabetes
– Diabetisches Fuss-Syndrom
– Polyneuropathien
Charcot-fuß: Fuß mit Osteomyelitis u.a. , der sich aufgrund diabetes nicht mehr regeneriert
Gastroparese: Degeneration vagale Innervation des Magens – glucoseaufnahme sinkt /verändert sich
-> verhindert mit ein festes schema ohne kontrollen
C-Peptid Kontrolle -> wie ↑ ist die endogene Insulinproduktion
wird höchstens mal beim Diabetologen/in der Klinik gemacht (teuer)
Basalratentest zur bestimmung Basalinsulin
Pat. Darf nicht essen (am besten morgends nüchtern), spritzt nur sein Basalinsulin , dann über 6h
alle 2h blutzucker messen
idealerweise bleibt er um die 120
das ganze an 3 tagen – vormittags – mittags -abends
Blutzucker um 4 uhr messen – gibt Aufschluss ob nächtlicher Unterzucker gegeben
insulinwirkung auf kind bei gestationsdiabetes -> insulin plazentagängig -> makrosom (kind zu
groß), häufiger präeklampsie, , erhöhte pränatale Mortalität und perinatale Morbidität
gestatationsdiabetesfrauen haben häufiger HWI, hydramnion (zuviel fruchtwasser)
bei hohem risiko ogtt selbst bei normalem BZ gerechtfertigt
orale Antidiabetika kontrainDIZIERT
intensivierte konventionelle Insulintherapie wenn Diät nicht ausreichend
cave:
zunehmende insulinempfindlichkeit 8-12SSW
abnehmende Insulinempfindlichkeit 2. hälfte Schwangerschaft
zurückkehrende insulinempfindlichkeit sofort nach entbindung!!
-> bei optimaler BZ-Einstellung kindersterblichkeit wie bei nichtdiabetikern
zielwerte: lipoproteine
ldl-c < 100
hdl-c > 40 (frauen >50 besser)
tg < 150
alles mg/dl
44 / 75 rechtenwald.com
akut sehr hohe triglyceridwerte können akute pankreatitis machen
therapie dyslipoproteinämie bei d.m.
– mediterrane diät, kein alk, gewichtsabnahme undk örperliche aktivität
– bz-optimierung (verbessert auch die dyslipoproteinämie insbes. TG ↓)
– statin (22% risikoreduktion von kardiovaskulären ereignissen durch simvastatin auch bei
normalem ldl-c , heart protection studien)
– fibrate: heterogene studienergebnisse -> koronare sterblichkeit anscheinend erhöht , also keine
sekundärprophylaxe damit nur bei pankreatitis
Thiazolidindione
– langsamer Wirkungseintritt, maximal nach 2-3 monaten
– endogenes insulin für wirkung notwendig, euglykäm
– verbesserung der insulinsensibilität
– indikation : monotherapie bei metforminunverträglichkeit, sonst in kombination mit metformin
oder sh
– uw:
ödeminduktion durch na-retention, dekompensation einer herzinsuffizienz, hepatotoxizität,
gewichtszunahme, für pioglitazon: erhöhte inzidenz von urotehl -ca
– ki:
HI, leberinsuffizienz, kombination mit insulin (weil dieses ebenfalls körperflüssigkeit ↑)
– cave : keine langzeitefrahrungen
– proactive studie: keine verbesserung der kardiovaskulären Mortalität, Herzinsuffizienz ↑ , Bsp
für Gefahr von Datenmanipulation (Lancat 2005, 366)
Diabetes mellitus und Hypertonus
Ep:
– 20-60% eder patienten mit DM, beim typ2-dm als Teil des metabolischen syndroms, bei typ1-dm
oft als zeichen der beginnenden diabetischen nephropathie
– diabetische hypertoniker haben doppelt so hohes kardiovaskuläres risiko für normoglykämische
hypertoniker
– jede 10mmHg RR-Senkung reduzieren diabetes-bezogenen Tod um 15% (UKPDS studie)
Ziel-RR: <130/80mmHg
Th:
– Na-restriktion, gewichtsabnahme (RR ↓ 1 mmHg/kg)
– bei KHK nach Myokardinfarkt und bei HI beta-blocker (nw: masikerung einer hypoglykämie und
vermidnerte hepatische glucosefreisetzung)
carvedilol (insulinsensitivtät ↑ ) ev. Besser als metoprolol (hba1c ↑)
– bei mikroalbuminurie / nephropathie und herzinsuffizienz vorteile für ACE-Inhibitoren/AT1Blocker (diese nur wenn ACE-H nicht vertragen werden -Hustenanfälle) (Stoffwechselneutral)
– prinzipiell auch Diuretika (geringe BZ und TG /LDL-C ↑, aber billig) und Calciumkanablcoker
(nur verapamil-typ, aber nicht herzinsuffizienz) möglich
-> i.d.R. Sind 2 und mehr Medikamente möglich
45 / 75 rechtenwald.com
Schmäärrrz
Postoperative Schmerzen
kleinere oder ambulante ...
ASS wird nicht eingesetzt s.u.
Arachidonsäuremetabolismus
PLA2 setzt aus Triglyceriden die Arachidonsäure frei
– die Lipoxygenase LOX baut daraus Leukotriene (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
– die Cyclooxygenase COX baut daraus PGG2
Hydroperoxidase -> PGH2
-> Thromboxane (TXA2), Prostaglandine (PGF2alpha, PGE2), Prostacycline (PGI2)
LTB4 Chemotaxis, von LTC4 bis PGF2alpha überwiegend Vasokonstriktion/Bronchokonstriktion, ab
PGE2 Vasodilatation, Broncholyse
Leukotriene Kapillarpermeabilität ↑
Thromboxane Thrombocytenaggregation ↑
Prostacyclin Thrombocytenaggregation ↓
im Magen: PGE2 Säuresekretion ↓, Schleimproduktion ↑
Unerwünschte Wirkungen der ASS
– Verlängerung der Blutungszeit
immer
650 mg verdoppeln die Blutungszeit für 4-7 Tage
–
–
GI-Beschwerdenn
Mikroblutungen im Magen
häufig
immer
3-8 ml /Tag, klinisch unbedeutend
–
Magenblutungen
selten
unauffällig
–
Magenblutungen lebensbedrohlich
–
Magenulcera
sehr selten
bei Dauergebrauch, > 4x pro Woche, > 3mo
sehr selten
bei Dauergebrauch, > 4x pro Woche, > 3mo
–
–
Asthmaanfall
Reye-Syndrom
bei Asthmatikern
bei Kindern
sehr selten, aber meist tödlich
Unerwünschte Wirkungen von COX-Inhibitoren
ASS irreversibler inhibitor
vgl mit reversiblen inhibitoren
-> fr
COX-Isoformen
physiologische Regulation -> COX-1, PGHS-1 konstitutiv -> Thrombocyten, Magen-/Darmmucosa,
Endothel, Niere
inflammatorischer Stimulus -> COX-2, PGHS-2 induziert -> Makrophagen und andere Zelle mit
Rolle im Entzündungsgeschehen
blibla das Konzept wankt!
War auslöser für COX2-selektive Inhibitorenentwicklung
rofecoxib (vioxx ® ), valdecoxib schon wieder vom markt...
46 / 75 rechtenwald.com
Wirkungsmechanismus Salicylsäure
IkappaB-Kinase spaltet NfkappaB von IkappaB ab, NfkappaB in zellkern an DNA -> verstärkte
transkription von COX-2
Salicylsäure hemmt die IkappaB-Kinase
Wirksamkeit von Analgetika
NNT (numbers needed to treat)
Ibuprofen ~2
Paracetamol ~3
schlecht: Codein
NNT = number needed to treat
Anzahl der behandelten Patienten n
Anzahl mit erreichtem Behandlungziel en
Anzahl der Kontrollpatienten (z.B. Placebo) c
Anzahl Kontrollen imt erreichtem Behandlungsziel Ec
ARR : absolute risk reduction
ARR = en/n – ec/c
NNT = 1 /ARR
n=100, en=60, c=100, ec=20
ARR = 0,4 -> NNT = 2,5
Schmerzskalen: mit Gesichtern, Verbale Deskription, Visuelle Analogskala, Numerische
Ratingskala
problem der definition: 50% maxTOTPAR gilt als Erfolg (50% maximale Schmerzlinderung)
evidenz-basierte information
z.b.
http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier
Akute Toxizität von ASS
therapeutische Dosierung
ASS entkoppelt oxidative Phosphorylierung:
O2 Verbrauch, CO2 Produktion ↑
indirekte Atemstimulation / direkte Atemstimulation
-> respiratorische Alkalose
-> ausgleich durch renale Bicarbonatausscheidung
-> kompensierte respiratorische Alkalose
toxische Dosierung
Atemdepression bei niedrigen Bicarbonatspiegeln: CO2 Produktion unkompensiert
-> respiratorische Acidose
Säureakkumulation: ASS, Lactat, Pyruvat
-> metabolische Acidose
Akute Toxizität von Paracetamol
Ausscheidung : unverändert 10%, R : Glucuronsäure 55%, Schwefelsäure 30%
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Chinonimine ->
- GSH 5% -> raus
problem: wenn Glucuronsäurereserven erschöpft sind wird letzter Weg verstärkt beschritten, das
Reaktive Zwischenprodukt des Chinonimins (vor der GSH-Konjugation) lagert sich an -> führt zur
Leberzirrhose
Chronische Toxizität von COX-Inhibitoren
Nierenschädigung durch verminderte Prostaglandinsynthese
„Analgetika-Niere“
Dauergebrauch – Abusus wird häufig durch Kombinationspräparate ausgelöst
Kombinationspräparate
ASS – Paracetamol – Koffein
+: Kombination erlaubt geringere Dosen einzelner Wirkstoffe, Coffein hat eine analgetische
Wirkung
-: nur sinnvoll für substanzen mit unterschiedlichen wirkmechanismen, potentielle sensibilisierung
gegen mehrere substanzen , widersprüchliche Daten, Coffein ist ein zentrales Stimulans und
motiviert zur Wiedereinnahme
Kolikschmerzen
Nierenkolik
Freisetzung von PGE2 und PGI2
Vasodilataion der afferenten Arteriolen
GFR ↑
urethraler Druck ↑
Mittel der Wahl: NSAID wie Diclofenac
Gallenkolik
Nitrate können die Symptomatik verbessern
Glyceroltrinitrat oder ISDN sublingual
NSAID mindern Kontraktion der Gallenwege
z.B. Diclofenac
warum sind Opioide bei Kolikschmerzen zweite Wahl?
Opioide sind spasmogen!
Wenn man sie doch benutzt :
Nierenkolik: + Butylscopolamin
Gallenkolik: +Nitrat
Kolikschmerzen und Metamizol
...eine deutsche Gewohnheit!
Seit den 30er Jahren sind Agranulocytosen durch Metamizol und andere Pyrazolone bekannt!
Metamizol in den USA 1977 verobten ,nur noch phenazon in analgetischen ohrentropfen im Handel
Schweden: 1974 verboten, 1995 wiedereingeführt, 1999 erneut verboten
Kolikschmerzen und Pethidin
Pethidin- Meperidine (US)
Vergleich mit Morphin:
ähnliche maxiale analgetische Wirkung
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keine Hemmung der Wehentätigkeit
geringere spasmogene Effekte an glatter Muskulatur
ABER: Druckwerte im Gallengang werden stärker erhöht!
Also bei Gallenkolik keine gute idee
Metabolit Norpethidin wirkt konvulsiv
stärker emetisch wirksam als Morphin
Herzinfarkt
eine vielzahl von substanzen, u.a. ASS und Morphin (bezug zum heutigen Thema ah jo)
ASS : Hemmung Thrombocytenaggregation
Morphin: Analgesie, Sedation, Euphorie, Vasodilatation
Adjuvante Schmerztherapie
zur Linderung von UAW: Antiemetika, Laxantien
Co-Analgetika: Glucocorticoide, Antidepressiva, anticonvulsiva, neuroleptika
Schwere chronische Schmerzen
Conotoxin: hemmt N-Typ Ca2+-Kanäle
quellen: Kegelschnecken (conus blabla's)
Fragen
1. Erklären sie den Begriff „Aspirinasthma“
hemmung cox -> leukotrien -% ↑ -> Bronchokonstriktion ↑
2. Warum ist ASS in der Schwangerschaft kontraindiziert?
1.+2. trimenon strenge indikationsstellung, 3. trimenon KI
tierexperimentell : implantationsstörungen + fehlbildungen
wahrschinelich keine effekte bei therapeutischen dosen
Vorzeitiger schluss ductus botalli (wird durch Prostaglandine offen gehalten), verzögerung und
verlängerung geburt, wehenhemmung, unter geburt erhöhter blutverlust, bei neugeborenen
häufiger intrakranielle blutungen
Stillzeit
- hohe dosen KI, strenge indikationsstellung bie niedrigen dosen
- nachteilige wirkungen auf säuglinge bei gelegentlicher einnahme nicht beobachtet
- bei regelmäßiger einnahme hoher dosen abstillen erwägen (entgiftung, kernikterus)
-> grundsatz der vorsicht, keine harten daten...
3. Anwendung von antipyretischen Analgetika bei Niereninsuffizienz
normal nicht, weil prostaglandine gebraucht werden (für autoregulationsmechanismus der niere,
gegenspieler von NA + AT-II)
- PGE2 , PGI2 setzen renin aus nierenrinde frei
- steigern den renalen blutfluss und die diurese
-> anhaltenden hemmung der intrarenalen pg-synthese und damit verminderung der
nierendurchblutung (v.a. Bei nierenvorschädigung)
-> regel: saure nsaid bei niereninsuffizienz meiden, paracetamol (das auf zentrale COX wirkt) bei
leberinsuffizienz
4. Warum erhöht Rofecoxib die Inzidenz von Herzinfarkten?
Wir hemmen prostacyclin (endotheliale COX-2), aber nicht thromboxanbildung (thrombozytäre
COX-1), verschieben dadurch das gleichgewicht und erhöhen die thrombocytenaggregation ->
zunahme thrombembolischer ereignisse
Was ist für andere COX2-Inhibitoren wie Celecoxib oder Etoricoxib zu erwarten?
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(Celecoxib deutlich weniger COX-2 selektiv, Etoricoxib sehr seletiv)
ein gruppeneffekt ist aufgrund der bedeutung der konstitutiven endothelialen cox2 expression zu
erwarten
da die cox2 selektivität von celecoxib geringer ist, sollten thrombembolische ereignisse häufiger
als bei unselektiven inhibitoren , aber seltener als bei rofecoxib sein
übrigens celecoxib vergleichbare cox2-selektivität hat diclofenac(voltaren)
empfehlungen der arzneimittelkomission
- indikation: behandlung von erkrankungen des rheumatischen formenkreises
- coxibe sind bei allen kardiovaskulären risikopatienten KI
- bei patienten > 65 jahren strenge indikation
- zeitlich möglichst eng begrenzt (intermittierend bis ½ jahr )
- nicht vor oder unmittelbar nach chirurgischen eingriffen
Alternativen: NSAID + low-dose ASS + PPI (protonenpumpeninhibitoren)
nichtopoiod-Analgetika (Paracetamol)
schwach wirkende opiate (tramal, tilidin,...)
5. Warum verstärken Glucocorticoide die gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen von COXInhibitoren?
Hemmung COX-Induktion
Über lipocortin hemmung der PLA2 (weniger arachidonsäure, weniger input für die COX)
„verzehnfachung“ risiko
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Fakten zu Schmerzen und Schmerztherapie
– patienten mit chronischen schmerzen befinden sich durchschnittlich 11 jahre und bei 9 ärzten in
behandlung, bevor sie an eine spezialisierte schmerzambulanz überwiesen werde n
– weltweit sterben 90% der tumorpatienten mit unzureichend behandelten schmerzen
– die pro-kopf verschreibung von opioiden ist in dänemark 10x so ↑ wie in .de
– schmerz ist DAS symptom, mit dem der patiente den arzt aufsucht. An dessen linderung wird der
erfolg der behandlung gemessen
Schmerzentstehung und -Leitung
Bradykinin, Serotonin, Histamin, Kalium , Prostaglandine, Leukotriene (letzte beide „nur“
Sensibilatoren)
Grundsätze der Schmerztherapie
– genaue Anamnese (Art, Ort, Zeit )
– Ursachen- vor Symptomtherapie
– Glyceroltrinitrat bei Angina pectoris
– Pilocarpin bei Glaukomanfall
– Colchicin bei Gichtanfall
– Triptane bei Migräne
– Mischpräparate bieten weniger Vorteile aber häufige Nachteile (z.B. unterschieliche
Pharmakokinetik, größere Suchtwirkungen)
– Entzündungshemmung durch Antiphlogistika, Kühlung, Ruhigstellung
www.akdae.de
frei verfügbare leitlinien zur pharmakotherapie
Flupirtin und Nefopam
– zentraler Angriffspunkt (aber nicht an Opioidrezeptoren)
– keine Hemmung der COX (deshalb nicht antipyretisch/ antiphlogistisch)
– beide mittelstark wirksam (zwischen codein und morphin)
flupirtin (katadolon ® )
– aktivierung von girk-kanälen -> membranpotential-stabilisierung, hemmungg von nmdarezeptoren (glutamat)
– muskelrelaxation durch hemmung der motoneuronaktivität
– uaw: müdigkeit, schwindel, gi, lebertoxisch
nefopam (silentan ® )
– beeinflussung von absteigenden, schmerzmodulierenden bahnen (wiederaufnahmehemmung von
noradrenalin und serotonin)?
– Auch anticholinerg und antihistaminerg
– uaw: anstieg von Hf und RR, GI, schweißausbruch, konfusion, schläfrigkeit, mundtrockenheit,
halluzinationen, miktionsstörungen
wirkung und nutzen (noch) nicht definierbar
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Hypertonie
er führt uns ein und hält uns die Wurst vor die Nase (die ersten zwei Sätze ah ja)
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in der westlichen Welt
Definition Hypertonie
Systolisch
Diastolisch
Optimal
<120 mmHg
<80mmHg
Normal
120-129
80-84
↑normal/borderline hypert.
130-139
85-89
Grad I
140-159
90-99
Grad II
160-179
100-109
Grad III
>180
>110
Systol. Hypertonus („White
coat“ hypertonus)
>140
<90
Bei den Graden reicht ein kriterium systolisch oder diastolisch
Zielwert Diabetiker: 130 / 80
Hypertonus: Organschäden
Myokardinfarkt 66% T
Hirnmassenblutung 14% T
↑druckenzephalopathie
Hirninfarkt
Retinopathie
Stauungspapille
KHK
LVH
Herzinsuffizienz (cor hypertonicum)
Aneurysma dissecans
Arteriosklerose
Niereninsuffizienz
Arteriolosklerose
Claudicatio intermittens
Gangränm
Komplikationen
je mehr risikofaktoren zusammenkommen und je höher Blutdruck desto höher Wahrscheinlichkei
für diese
Epidemiologie
Deutschland Prävalenz bei GW 140/90 mmHg: .de 55%, .eu 44%, .us 28%
davon behandelt 16%, 27%, 53%
-> offensichtlich genetische Prädisposition für Blut↑druck für europäer
25% der Weltbevölkerung
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.de: 33% der Männer > 50a
30% der Bevölkerung
30ger Regel bei uns haben
– 30% bevölkerung blut↑druck
– 30% der hypertoniker wissen nichts davon
– nur 30% der erkannten hypertoniker werden behandelt
– davon nur 30% korrekt eingestellt
d.h. > 85% der Hypertoniker sind gar nicht oder ungenügend behandelt!
Entwicklung Antihypertensiva
– 1949 „Antisympathikotone“ Reserpin
– 1958 Diuretika HCT
– 1963 Calcium-Antagonisten Verapamil
– 1965 beta-blocker Propranolol
– 1975 alpha-1-blocker Prazosin
– 1981 ACE-inhibitoren captopril
– 1995 AT1-rezeptor-blocker losartan
„zentrale“ Antisympathotonika
klinische relevanz nur noch gering
zentrale alpha-Rezeptoren werden stimuliert, wirken dann inhibitorisch
reserpin (heut nimmer genommen): irreversible hemmung
Clonidin (stimulation zentraler alpha2-AR, Reservemittel) – nucleus tractus solitarii
Guanfacin (notfallmedizin), alpha1+2 medulla oblongata
Alpha-Methyldopa (bei Schwangerschaftshypertonus: weder embryotoxisch noch fetotoxisch – bei
neueren keine Erfahrungen da und es findet sich ja kein Testkollektiv)
periphere Antisympathotonika
Reserpin
alpha-Methyldopa
Clonidin
Urapidil (ebrantil)
Rein periphere alpha-Blocker
welche nur postsynaptische alpha1-rezeptoren in peripherie inhibieren
idR keine synergistischen Effekte auf andere Rezeptoren
Vorteil: günstigeres Nebenwirkungsprofil
Hydralazin, Dihydralazin, Minoxidil (periphere Arteriolen), CAVE: Reflextachykardie,
Wassereinlagerung
Diazoxid, Na-Nitroprussid (5% Glucose, Lichtschutz) : alpha1-inhibition arteriolen und venolen +
Ca-Antagonismus ; CAVE: nur-intra-op/rr-krise, cyanidintoxikation, metabol. Azidose,
Wassereinlagerung . Ein Traum : mit tropfengeschwindigkeit blutdruck einstellbar, sobald ich
infusion abdreh ist wirkung auch weg – nur auf intensivmedizinischen Stationen über ZVK
Hypertonie: Therapie heute
Monotherapie versus frühzeitige Kombinationstherapie
Monotherapie (Diuretika, ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten, Betablocker, Ca-Antagonisten)
heute: überwiegend frühe kombinationstherapie, synergistische Effekte und Dosissenkung möglich
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-> damit günstigeres Nebenwirkungsprofil
Diuretika:
– Thiaziddiuretika (distales Konvolut) (Hydrochlorothiazid HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie)
– Langwirksame (HWZ z.b. 18 statt 4 h) Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid)
– Schleifendiuretika (henlesche schleife, die besten Power-Hauer) (Furosemid, Torasemid)
– K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)
– Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon)
Beta-Blocker:
– Cave intrinsische Aktivität und Cave Selektivität
– Mandatorisch (=obligatorisch) Post-Infarkt immer betablocker
– bei Asthmatikern k.i.
Ace-Hemmer
– Cave: Hyperkaliämie, Cave Nierenaterienstenose
– sinvoll: post-TM_Infarkt (anti-remodelling)
– nie K-Sparende diuretika mit ACE-Hemmer wegen möglicher wirkungsumkehr
– PREMIER (Perindopril / Indipamid vs. Enalapril Mono)
Dihydropyridine
– CAVE: KHK; Herzinsuffizienz
– außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip / Munobal)
Kombinationstherapie
Diuretika +
+
K+-neutrale
Nicht-K -sparende
ACE-Hemmer/AT1Antagonisten
Betablocker
Ca-Antagonisten – nur
Dihydropiridine!
Bild: Hypertonie: Therapie-Pentagramm 2003
Diuretikum (keine K-Sparer mit AT1/ACE) synergistisch zu den anderen
Betablocker
Dihydropyridine
AT1-Blocker?
ACE-Hemmer
neben 5 1st-line-Therapeutika gibt's die 2nd-line Therapeutika
Gruppe
Substanzen
AT1-Antagonisten (Reserve bei
ACE-Hemmer NW- aber 20x
so teuer wie der Rest –
Studienmäßig aber nicht besser)
Losartan
Valsartan
Candesartan
Ibesartan
Bemerkungen
Nur non-inferiority gezeigt bei:
HI / KHK-post Infarkt
sinvvoll bei
nephrolog. Begleiterkrankung
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Gruppe
Ca-Antagonisten, und zwar
- Benzothiazepine
- Phenylalkylamine
Zentral wirksame
Antisympathotonika
Substanzen
Diltiazem (NORDIL: noninferior to diur. /betablocker)
CAVE: bei Kombination mit betaBlockern!
Sinnvoll bei: prinzmetal-angina
Verapamil (APSIS: noninferior to beta-blocker)
CAVE: nie mit beta-blockern
kombinieren
sinnvoll bei: VH-Tachykardien,
pAVK
Clonidin (Test bei v.a
Phäochr.)
Zentral: stimul. Inihibitor. A2-AR
peripher: stimul. Präsyn (inhib) a2AR
peripher: stimul postsyn (aktiv)
a2b-AR
a-Methyldopa
Reserpin
Periphere Vasodilatantien
Nepresol
Hydralazin
Cynt
Minoxidil
Lonolox
Na-Nitroprussid
Nipruss
Alpha1-Blocker
Phenoxybenzamin
Bemerkungen
Nur bei Lebensgefahr
,.....
Regitin
Phentolamin
Urapidil
Ebrantil
Doxazosin
Prazosin
Aktuelle Daten zur Kombinationstherapie - das lass mer mal
Antihypertensiva – Wirksamkeit einzelner Substanzklassen
– Diuretika
LVH-Regression (Banddickenabnahme vom Herzmuskel – neuester Lieblingsparameter) 7-11%
Vorlastsenkung, Minderung der LV-Wandspannung, Reduktion LA-Größe
ALLHAT-Study: kein Vorteil moderner Antihypertensiva gegenüber Chlorthalidon (bezogen auf
Monosubstanztherapie)..... am billigsten
– LVH-Regression 8,5-9%
Verbesserung LV-Steifheit (Relaxation
Verbesserung Koronarreserve, Endothelfunktion (geringer als ACE-Hemmer)
– beta-Blocker
LVH-Regression 6%
Frequenzkontrolle, verlängerte Diastolendauer, verbesserte Sauerstoffausschöpfung
zwingend bei Z.n. Hernzinfarkt!
– ACE-Hemmer
LVH-Regression 13-15%
Verbesserte Endothelfunktion, Reduktion Myokardfibrose
Verbesserte koronare Mikroperfusion
– AT1-Blocker
LVH-Regression 15-18% (sagt Pharmaindustrie – Verkaufsargument eben ... gibt sich wohl nix)
Herabsetzung Tonus glatter Gefäßmuskulatur, Verbesserte Myokardfunktion
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Verbesserte Endothelfunktion, Reduktion Myokardfibrose
Nebenwirkungen einzelner Substanzklassen
– Diuretika:
CAVE Elektrolyte (u.a. Muskelkrämpfe, Herzrhythmusstörungen ... K, Mg)
Harnsäureerhöhung
Prodiabetogen
– Ca-Antagonisten (Dihydropiridine)
CAVE Flush (u.a. Hautrötung, Juckreiz)
Beinödeme
Herzrhythmusstörungen (v.a. Nicht-Dihydropiridine)
– Beta-Blocker
Cave Asthma (u.a. Status-Induktion) -> erste Tablette unter Aufsicht
Bradykardie, höhergradige AV-Blockierungen
Prodiabetogen, erektile Dysfunktion
– ACE-Hemmer
Cave Hyperkaliämie (niemals K-sparende Diuretika / Aldosteronantagonisten ohne regelmäßige
K-Kontrollen) ; Creatinin-Anstieg (Niere)
Angio(neurotisches)ödem (verzögerte Bradikininabbau)
Reizhusten
– AT1-Blocker
Cave Hyperkaliämie (niemals K-sparende Diuretika / Aldosteronantagonisten ohne regelmäßige
K-Kontrollen)
selten Angioödem/Reizhusten
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Hausaufgaben
ein 75jähriger Patient mit z.n. 3Fach Bypass stellt sich in ihrer Praxis vor.
Bekannte fettstoffwechselstörung, mit CSE-Hemmer eingestellt
kein Diabetes RR170/95 mmHg
1. welche Antihypertensiva sollten sie hier obligat, welche vorzugsweise rezeptieren?
2. Und warum?
3. Nenne sie wesentliche Aussagen und therapeutische Konsequenzen der ALLHAT-Studie
1. nach Herzinfarkt obligat beta-Blocker
vorzugsweise: ACEI/ARB
möglich: Dihydropyridine 2./3. Generation
nicht: Verapamil / Diltiazem (nicht-Dihydropyridine – wegen Herzwirkung) mit beta-Blockern
(in Kombination stark neg. chronotrop/inotrop)
nicht: alpha-Blocker
2. 1. Sekundärprophylaxe, Mortalitätsreduktion , Diastolendauer ↑, koronare Perfusion ↑
2. verhindert lv-Remodeling
myocardfibrose ↓, koronare mikroperfusion ↑
CHF-Prophylaxe (SOLVD-studies)
3. Ca-Antagonisten v.a. Wenn lv-hypertrophie und EF > 45%
Verbessserung lv-stiffness : relaxation ↑
4. verapamil /diltiazem + (oblig) beta-Blocker CAVE Sinusarrrest!
Alpha-Blocker: HI-Beschleunigung, in ALLHAT-Studie Abbruch
3. Diuretika bzgl. harter Endpunkte genauso wirksam wie die neueren Medikamente
alpha1-blocker rausgefallen
eine 65jährige Patientin mit anamnestisch langjährigem Hypertonus stellt sich wegen BelastungsDyspnoe in Ihrer Praxi vor.
Keine Fettstoffwechselstörung , kein Diabetes
RR 180/100 mmHg
im Labor Creatinin bei 4.2 mg/dl , HnSt 60 mg/dl (stark eingeschränkte Nierenfunktion eben)
1. welche pathophysiologischen Zusammenhänge vermuten sie?
2. Welche Antihypertensiva sollten in dieser Situation vorzugsweise eingesetzt werden und warum?
3. Worauf ist insbesondere bei dieser Patientin im Falle einer Kombination von Diuretika mit ACEHemmern zu achten ? Mechanismus!
1. 1. Essentieller Hypertoneus
2. LVH mit diastolischer Relaxationsstörung
3. diastol. Füllungsstörung erklärt Luftnot v.a. Bei Belastung („physiolog.“ Tachykardie)
4. sekundär hypertensiver Nierenschaden: Glomerulosklerose -> Niereninsuffizienz
2. alles ausser Kaliumsparern
1. ACEI/ARB verhindern LV-Remodeling, Nephroprotektion (GFR ↓)
2. Ca2+-Antagonisten wenn EF > 45%
3. Vorlastsenker: Diuretika (ggf. Nitrate)
4. beta-Blocker: Verlängert Diastolendauer
CAVE: Verapamil / Diltiazem + beta-Blocker KI wg. pot. Sinusarrrest!
3. CAVE: Niemals K+-Sparer bei chron. Niereninsuffizienz! (ACEI sparen ja auch schon K+, also
auch nicht so notwendig)
Ab Crea um 2.5-3 mg/dl i.d.R. Nur Schleifendiuretika wirksam!
Eine 35jährige Patientin mit bekanntem allergischem Asthma bronchiale stellt sich bei ihnen im
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Dienst 5:30 morgens mit pochenden Kopfschmerzen und in letzter Zeit gehäuft aufgetretenem
Nasenbluten vor (2 Leitsymptome für Blut↑druck)
kein Nikotinkonsum, RR 165/95 mmHg
also juveniler ↑druck
1. welche antihypertensiva in dieser situation vorzugsweise und warum?
2. Welche antihypertensiva in dieser Situation kontraindiziert?
1. 1. Ca2+-Antagonisten, alternativ
2. ACEI bzw. ARB (weniger häufig UAW Reizhusten
+/- mildes nicht K+-sparendes Diuretikum
3. ggf. Clonidin s.c. (bei junger Frau gleichzeitig diagnostisch: bei Phäochromozytom kein
Abfall endogener Katecholamine
obacht: Phäochromozytom (Tumor des Nebennierenmarks -> erhöhte Adrenalinausschüttng)
2. 1. Beta-Blocker wegen allerg. Asthma bronchiale, insbesondere bei Dauertherapie mit
(langwirksamen) beta2-Mimetika
2. PDE-Hemmer-Therapie wegen potent. RR-Steigerung absetzen (sind heute bei Asthma
sowieso nur 2. Wahl!!!) (Mechanismus Hemmung cAMP-Abbau nicht nur an Bronchien,
sondern auch am Herzen)
Eine 67jährige insulin-pflichtige diabetikerin (typII) , halbjahreskontrolle
keine herzbeschwerden
kein nikotinkonsum
RR 150/95
1. welche antihypertensiva , wie ↑ ist zielblutdruck?
1. ACEI bzw ARB (weniger häufig UAW Reizhusten) – gute evidence-based Studienlage für
beide Substanzen
+/- mildes nicht K-sparendes Diuretikum
2. ggf kardioselektive Beta-Blocker
3. ggf. Ca2+-Antagonisten
4. Ziel-RR bei Diabetikern : 130/80mmHg
2. welche antihypertensiva sind in dieser situation zu meiden?
1. Thiazid-Diuretika (diabetogen)
2. Nicht meiden (wurde früher mal postuliert) Beta-Blocker!
Betablocker
– Propranolol (nicht-selektiv , beta1=beta2)
– Bisoprolol (Selektiv , beta1 > beta2)
– Metoprolol (Selektiv , beta1 > beta2)
– Atenolol (Selektiv , beta1 > beta2)
Mechanismen
– HZV ↓
– Reninfreisetzung ↓
– präsynaptische Na-Freisetzung ↓
– Empfindlichkeit Barorezeptoren ↑
– zentraler Sympathikotonus ↓
UAW
– Av-Block II-III, Bradykardie (beta1)
KI : <35-40/min
– Bronchokonstriktion (beta2)
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–
–
–
–
KI: Asthma: Status-Induktion, beta2-Pflichtige COPD
periphere Vasokonstriktion (beta2)
Hypoglykämie (beta2 Leber + SM)
Diabetiker-Warnsymptome werden kaschiert : Tachykardie ↓, kalter Schweiß ↑
trotzdem keine KI!
Hyperkaliämie
(Hemmung des RAAS)
Müdigkeit (verschwindet nach Wochen, aber erhöhte Therapieabbruchgefahr)
Calcium-Kanalblocker
Dihydropyridin-Typ
– Nifedipin (1. Generation) = kurzwirksam
nur als Nifedipin-Retard einsetzen!
– Felodipin (2. Generation) = länger wirksam
– Amlodipin (3. Generation) = 1x tägl. Gabe
Kationisch-amphiphile
– Verapamil (Phenylalkylamin
– Diltiazem (Benzothiazepin)
Effekte
Mechanismus: Hemmung des Ca2+-Einstroms in glatten Gefäßmuskeln und dem Herzmuskel über
die Blockade des L-Typ-Calcium-Kanals
Dihydropyridine: nur auf Gefäße : Vasodilatation (Arterien + Arteriolen)
Verapamil / Diltiazem : ausserdem auf Herz (Schlagfrequenz, AV-Überletiung, Kontraktionskraft
alles ↓)
Wirkung:
– Vaso-/Koronardilatation (bei KHK!) , Nachlastsenkung
– bei LVH Besserung der diastolischen Compliance (Besserung Bluteinstrom)
– bei Asthmatikern Verapamil zur Kontrolle der Reflextachykardie (beta2-Agonist-bedingt)
UAW
– Flush (u.a. Hautrötung, Juckreiz)
– hydrostatische Knöchelödeme
– Herzrhythmusstörungen (v.a. Nicht Dihydropyridine Verapamil / Diltiazem)
– gastroösophagealer Reflux
– Obstipation (Verapamil)
– kompensatorisch: Sympathikotonus ↑, Reninfreisetzung ↑
Thiazide
– Hydrochlorothiazid
– Chlorthalidon
Mechanismus
– Hemmung des Na-Cl-Cotransporters im frühdistalen Tubulus
Natriurese, sek. Kaliurese, Ca2+-Retention
– Bindung an K+-Kanäle
59 / 75 rechtenwald.com
Effekte
– Plasmavolumen ↓
– peripherer Gefäßwiderstand ↓
Vasodilatation durch Aktivierung von K+-Kanälen
– K+-Ausscheidung ↑
2+
– Ca -Ausscheidung ↓
vorteilhaft bei Osteoporose
UAW
– Anstieg Hämatokrit (Thrombose)
– Hypokaliämie (plötzlicher Herztod)
Na und H2o Verlust -> Aktivierung RAAS -> sek K-Verlust
-> Komb. Mit ACE-I / AT1-Blocker oder K-sparendem Diuretikum sinnvoll
– Hyperuricämie (Gicht)
Schleifendiuretika
Furosemid u.a.
Mechanismus
Hemmung Na/K/2Cl Cotransporters aufsteigender Schenkel Henle-Schleife (interstitielle
Osmolarität sinkt und damit auch die Fähigkeit zur Wasserretention)
Effekte
– deutlich stärkere Wirkung als Thiazide
– schneller Wirkeintritt (15-30min)
– Mg und Ca Ausscheidung ↑
– K-Ausschediung ↑
UAW
– Anstieg Hämokrit (Thrombosegefahr)
– Hypokaliämie
– Hypomagnesämie (Muskelkrämpfe)
– Hypocacämie
– Hyperuricämie (Gicht) wegen Konkurrenz an Transporter
– Aktivierung RAAS -> Komb mit ACE-I / AT1-Bl
K+-sparende Diuretika
Amilorid
Thriamteren
in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika zur Verhinderung einer Hypokaliämie
Harnausscheidung wird nur minimal verstärkt (0-1%)
Mechanismus
Hemmung der (aldosteronabh.) Na+-Resorption im extremen distalen Tubulus -> Reduktion der
transepithelialen Potentialdifferenz -> K+-Ausstrom sinkt
UAW
– Hyperkaliämie
60 / 75 rechtenwald.com
CAVE: Kombination mit ACE-Hemmern / AT1-Blockern, Aldosteronantagonisten, nur bei
regelmäßiger K+-Kontrolle
RAAS
ja das kennen wir schon ...
Angiotensin II greift an an:
– AT1-Rezeptor
gut verstanden, Vasokonstriktion, Aldosteron-Synthese/Freisetzung, Sympathikusaktivierung,
Wachstum und Fibrose von Herz und Gefäßen
– AT2-Rezeptor
Schlecht verstanden, selten im Körper
embryonal: Nierenentwicklung
antiproliferierender Effekt (HI)
Vasodilatation
Angriffspunkte: ACE -Inhibitor (ACE) -> UAW über Bradykinin ↑ (das auch über ACE inaktiviert
wird) / Subst. P Vasodilatation trockener Husten (das Bradykinin offenbar wichtigster Bestandteil
der Medikamentenwirkung)
AT1-Rezeptorblocker (AT1-Rezeptor)
ACE-Hemmer
Effekte
– Synthese Angiotensin II ↓
– Vasokonstriktion ↓
Aldosteronsekretion ↓
– Abbau der vasodilatierenden Peptide Bradykinin, Kallidin, Substanz P ↓
UAW
– Hyperkaliämie
aufgrund geirnger Aldosteronsekretion
– Reizhusten (20%)
verzögerter Bradykininabbau
– Crea-Anstieg (Niere)
– Angio(neurotisches)ödem
verzögerter Bradykininabbau
bei Larynxschwellung Erstickungsgefahr
ATII erhält den GF-Druck aufrecht durch Kontraktion Vas Afferens – deswegen bei
Nierenarterienstenose ACE-Hemmer KI
ein anstieg des Kreatinins unter ACE-Hemmer innerhalb der ersten 4 Wochen um über 20% weist
mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit auf eine bilaterale Nierenarterienstenose hin
KI
–
Beidseitige Nierenarterienstenose (s.o.)
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AT1-Rezeptorblocker („Sartane“)
Mechanismus
Blockade des Angiotensin AT1-Rezeptors in der Niere und an den Blutgefäßen
Effekte
– RR Steigerung durch Angiotensin II ↓
+
– Aldosteronsekretion (Na - und Wasserretention) ↓
– noch was
UAW
– Hyperkaliämie
– sehr selten Reizhusten und Angio(neurotisches)ödem
Hypertonie: Therapie-Pentagramm aktuell
Bild: Hypertonie: Therapie-Pentagramm 2003
• Diuretikum synergistisch zu den anderen (Thiazide/Schleifendiuretika wegen Kaliumverlust
gerne mit AT1-Blockern/ACE-Hemmern (aber keine K-Sparer mit AT1/ACE) )
• Betablocker
• Dihydropyridine
• AT1-Blocker?
• ACE-Hemmer
Synergismen auch
Dihydropyridine + Betablocker
Dihydropyridine + ACE-Hemmer
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Koronarsyndrome – KHK
Fallbsp:
– nikotin 20/die
– pos. familienanamnese (vater myokardinfarkt)
– hyperlipoproteinämie (gesamt-cholest. 250 mg/dl, ldl 150, hdl 31)
– keine art Hypertonie
– kein diab mel
Anamnese:
– bei küchenmontage plötzl. Kopfschmerzen
einnahme 800 mg ibuprofen -> keine wesentliche besserung
– zusätzlich thorakales druckgefühl und dyspnoe
– extreme schmerzen in beiden händen und unwohlsein
-> notarzt innerhalb von 60min nach symptombeginn
EKG: ST-Hebung
bei akutem Koronarsyndrom 42% st-hebung – und 58% eben nicht
– stemi: akuter (Q-wave -> transmural) Infarkt in aller regel (40 von 42%)
– nstemi: trop pos.: akuter (non q-wave) infarkt (oder auch q-wave)
– nstemi: trop neg.: instabile AP / andere Ursache (Bandscheibenvorfall/
Speiseröhrenentzündung...)
Bild: Verlauf Arterioskleose (Lipidkernbildung usw)
entscheidend: Plaqueruptur macht den Infarkt
akutes koronarsyndrom definition:
ruptur oder erosion eines atherosklerotischen plaques mit „offenem ausgang“ (dynamischer prozess)
infakrt Qw/NQMI (Okklusion/Embolisierung) – instabile AP (wachstum) – stabile AP
(Rückbildung)
Akuter STEMI: Zeitfaktor
jenseits von 8 h ist Ereignis schon eingetreten kaum noch reversibel, vergiss den Hubschrauber
Baby
im kleinen KKH lieber Lyse statt Transport in Spezialklinik
größtes Problem: Benachrichtigung Arzt dauert im Schnitt 3h -> viel zu lang!!!
wiedereröffnungsversuch „sinnvoll“ bis 24h nach Ereignis
Therapie
ASS, Heparin
supportiv/symptomatisch:
– schmerzbekämpfung (morphin... )sedierung ( valium)
– koronarerweiterung mit nitroperfusor
– beta-blocker (antitachykard) cave infarktgröße / induzierte insuffizienz
– clopidogrel
– ....
– ist ja jetzt nicht so thema ?!
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Sekundärprävention
– ASS und/oder Clopidogrel
– betablocker
– ACE-Hemmer
– Statine
– Eplerenon (Aldosteronantagonist)
– Glitazone
Stabile KHK
1. Konservative Therapie
– anschlussheilbehandlung
Ziel: sekundärprävention
– bewegungstherapie (koronarsport)
– ernährungsumstellung (cholesterinarme kost, zuckerarme diät)
– ballaststoffreiche fettarme kost, fischöl
– rr-selbstkontrolle, salzarme ernährung
– nikotinentwöhnung / -abstinenz
– berufliche wiedereingliederung
– stressprophylaxe /-verarbeitung, autogenes Training
– Vitamin C/E/B6/Folsäure bringen keinen Benefit
2. Pharmakotherapie
obligat: prognose-verbessernde medikamente
– thrombozytenaggregationshemmer (Ass und /oder thienopyridine (v..a clopidogrel))
– betablocker ohne ISA (intrins....)
– ace-inhibitoren (at1-blocker
– aldosteron-antagonisten (eplerenon)
– cse-hemmer (statine)
– insulin-sensitizer (glitazone) cave: beinödeme, herzpumpschwäche
Pharmakologische Thrombozytenhemmung
ass hemmt cox -> txa2 ↓
ticlopidin / clopidogrel
stabile khk
basistherapie
1. thrombozytenaggregationshemmer
1.1. Azetylsalizylsäure (unselekt. COX1/2-Inhibitor) ASS min. 100 mg/d
1.2. Thienopyridine (Inhibitoren der thrombozytären p2y12-rezeptoren)
-> Hemmung der adp-abhängigen thrombozytenaktivierung nach 7d (!)
tiklopidin (reservemittel: neutro-/thrombopenien!)
clopidogrel (iscover/plavix)
achtung: ASS+Clopidogrel bei best. subgruppen wirksamer als ASS alleine!
1.3. GPIIb/IIIa-Inhibitoren
-> Hemmung bindung fibrinoge an giib/iiia-rez
Monoklonale AK (Abciximab, Reopro ®)
2. Antianginöse Therapie (kein Mortalitätsbenefit!)
2.1. Nitrate (Freisetzung von NO -> Aktiviert Guanylatzyklase -> cGMP -> Vasodilatation)
Glyceroltrinitrat (Nitro-Spray/Kapseln zur Anfallscoupierung)
Isosorbidnitrat (ISDN) cave: Tachyphylaxie ! (Toleranzentwicklung -> immer weitere
Dosissteigerung)
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3.
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Isosorbinmononitrat (ISMN lange biolog hwz
pentanitrate (Pentalong) keine Tachyphylaxie, senkt PA-Druck
2.2 Molsidomin (Corvaton ret. )
Wirkmechanismus wie Nitrate , aber keine Tachyphylaxie! (Gut für das Problem der 5 UhrMorgens-Ereignis-Prophylaxe, deswegen gibt man Molsidomin abends zum Nitrat morgens)
Beta-Blocker (Blockade des Neurohumoralen Systems)
- Senkung sauerstoffbedarf am herzen, rr ↓, hf ↓, wandspannung ↓
- antiarrhythmogen
- cave KI bei asthma , bradykardie < 39/min, av-block > 1. grades
unterscheidung in gruppen: kardioselektiv ja/nein, ISA ja/nein
nks, nisa: nadolol(solgol), propranolol (dociton), carvedilol (dilatrend, querto)
heute genutze v.a. Ks, nisa: atenolol (tenormin), metoprolol (beloc/zok), bisoprolol (concor)
rest wurscht
ACE-Hemmer / AT1-Blocker (Wirkung: Vor- und Nachlastsenkung)
- wirden dem „remodeling“ des linken Ventrikel nach HI entgegen „reverse-remodeling“
- reduktion mortalität bei patieten mit „myokardnarbe“ nach infarkt
- auch präventiv wirksam, mortalitätsreduktion bis zu 45%
- v.a. Wirksam bei eingeschränkter LV-funktion (viel hilft viel)
- evtl. auch kombinationsbehandlung sinnvoll
cave: addition der nw aber nicht des benefits laut charm-studie bei EF> 40%
Aldosteronantagonisten (spironolacton / eplerenon)
Blockade des Endgliedes des RAAS spätdistal am Na/K-tauscher
- Na-Exkretion (gering diuretisch)
- K-Retention
- Antifibrotisch, verbessertes „reverse-remodeling“
- Reduktion der Mortalität bei KHK / ischämischer Kardiomyopathie
- wirksam bei LVEF < 40% / HI / diab mel
- „on top“ : reduktion der kardiovask. Mortalität um weitere 17%
Ca2+-Antagonisten (wirkung : v.a. Nachlastsenkung, mortalitätsreduktion nicht gezeigt?!)
- verapamil (Phenylalkylamin-) typ: antiarrhythmisch (va.a bei SVES), cave nie mit betablockern kombinieren
- dilitazem (benzothiazepin) typ: geringer antiarrhythmisch, spasmolytisch, ind: v.a. PrinzmetalAngina
- nifedinpin (dihydropyridin-)typ: nicht antiarrhytmisch; v.a. Blutdrucksenkung , cave:
kurzwirksame ca-antagonisten erhöhen bei KHK mortalität ; KI: instabile AP: akuter
myokardinfarkt – also sind die dihydropyridine primär nicht an Bord sagt der Käptn!
CSE-Hemmer (wirkung: cholesterinsynthese/LDL ↓ + pleiotrope Effekte)
Statine gelten als Goldstandard in der kardiovaskulären Prävention (Simva- und Pravastatin
sind inkorporier in das DMP – disease management program - KHK)
prakt. Alle statine gleichwertig
mittlere Mortalitätsreduktion ca 30%
Kombination mit Ezetrol, Nicotinsäure möglich (... falls TG ↑, HDL niedrig)
mit zunehmendem Abstand vom Infarkt werden Statine immer seltener gegeben
Nebenwirkungen: gastrointestinale NW, ZNS-NW (schwindel/kopfschmerz), reversibler
transaminasenanstieg, hepatitis, cholestase, autoimmunhämolyse, ck-anstieg, myosisis,
myopathie, rhabdomyolyse
Insulin-Sensitizer (Glitazone)
Proactive-Studie, Pioglitazon
Reduktion der Mortalität bei DM tpyII
Antiatherogene Wirkung (Diabetes-unabhängig (!) allerdings nur n=50 in studie) – dramatische
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Reduktion restenose-Rate!
CAPRIE studie (3 a follow-up:
– clopidogrel gegenüber ass 8,7% risikoreduktion für ischämische folgeereignisse (NNT 200)
– geringere blutungsrate unter clopidogrel (gegenüber ass)
– besonders bei subgruppen mit erhöhtem kardiovaskulären risiko – nur bei diesen 20x höherer
preis gerechtfertigt
mit lipidstoffwechselstörung (RR 19% NNT 37)
mit insulinpflichtigem diabetes (18%, nnt 26
mit z.n. Bypass-op (31%, nnt 15)
mit anderer gefäßmanifestation (15%, nnt71)
CURE-Studie
– clopidogrel + ass vs placebo + ass
– primärer kumulat. Endpunkt
kardiovask. Tod, myokardinfarkt, schlaganfall
nach 12 monaten : -20%!!!!
– Folgerung: 1 jahr lang clopidogrel-empfehlung, danach noch die o.g. Risikogruppen aus caprie
Nitrate – Wirkmechanismus bei KHK
Relaxation der (glatten) gefäßmuskulatur
-> Vasodilatation V>A-> Reflextachykardie
-> V -> Vorlast ↓, LVEDP ↓, HZV ↓
-> Subendokardialer Koronar-arterieller Widerstand ↓
A-> RR ↓
Nachlast ↓
Myokardialer O2-Bedarf ↓
Koronarien-Diameter ↑
kollateralen-diameter ↑
-> Ischämiereduktion (weniger Angina pectoris, mehr kontraktilität , weniger ST-Senkung)
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Aufgaben
ein 45jähriger Raucher stellt sich nun schon wiederholt wegen Brustengegefühl (in Ruhe!) in ihrer
Praxis vor
in dem von ihnen jüngst veranlassten Herzkatheter kein Nachweis von Stenose kein diabetes .
1. welche substanz sollten sie hier Vorzugsweise rezeptieren..
2. ... und warum ?
3. Nennen sie wesenlichte sonstige indiaktionsgebiete und eigenschaften der vertreter dieser
substanzgruppe
65jähriger patient mit bekannter khk, z.n. Herzinfarkt und 3fach bypass vonr 4 jahren (seitdem
nichtraucher) zur routinekontrolle
arterieller Hypertonus und nicht-insulin-pflichtiger diabetes. Keine beschwerden
ekg zeigt typische zeichen eines alten hinterwandinfarkts
1. stellen sie einen therapieplan auf
2. welche risikofaktoren müssen sie kontrollieren?
3. Welchen ldl-spiegel zielen sie an ?
Im notdienst: 60 jährige patientin mit z.n. Vorderwandinfarkt bei koronarer 2-gefäß-erkrankung
langjähriger hypertonus und AA bei vorhofflimmern (bekannt)
akut: zunehmende luftnot
nikotin: noch immer ca 20 zigaretten / tag
auskultation der lunge ergibt eine typischen expiratorischen stridor . Herzenzyme im serum sind
unauffällig
1. akuttherapie?
2. Langfristige therapie?
3. Therapieplan + rezept
ein 38jähriger patient mit z.n. Vorderwandinfarkt, zum glück erfolgereiche reperfusion und stentimplantation
verlaufkontrolle nac h erfolgter reha (aber ohne entlassungsbrief)
1. welche medikamten müssen, welche sollten in dieser situation eingesetzt werden und warum?
2. Welche faktoren muß der patient in dieser situation selber kontrollieren?
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Chronische Herzinsuffizienz
typischer HI-Patient: sitzt aufrecht rum (Lungenödem), Halsvenenstauung , starke schmerzen,
Luftnot
Herz: enorm dilatiert
Ursachen HI
– 40% KHK + Hypertonie
– 24% Hypertonie
– 10% KHK
– familiäre Kardiomyopathien
– Myokarditis
3t-häufigste Todesursache .de (nach chronisch ischämischer Herzkrankheit und akutem
Myokardinfarkt)
Pathophysiologie HI
HZV ↓ -> Kompensationsmechanismen (Sympathikus ↑, RAAS ↑)
circulus vitiosus
H-Glykoside, Sympathomimetika, PDE-I
HZV ↓
beta-Blocker Kompensationsmechanismen
Myozytenschaden
Sympathikus
Fibrose
Renin
Vasokonstriktion
Angiotensin
Flüssigkeitsretention
Aldosteron
Diuretika
ACE-Inh Spironolacton
Medikamente
nie K-Sparer, da wir eigentlich immer mit ACE-Hemmern therapieren
Diuretika
Thiazide (nicht bei GFR < 30-40ml/min) (und gel. Schleifendiuretika – idR ergänzend)
HCT / Xipamid: HWZ 6-14h, Chlortalidon: langwirksam (48h)
Furosemid: schnell und stark (0,5-6h)
variable Bioverfügbarkeit (30-70%)
Neuere Schleifendiuretika: länger Wirksam, BV >80%
UAW Diurese-bedingt: Thromboseneigung, Elektrolytstörungen (bei Schleifendiuretika Ca2+ ↓, bei
Thiaziden Ca2+ ↑)
Furosemid: Ototoxizität
ACE-Hemmstoffe
Captopril. Enalapril usw
Hemmung kat. Zentrum ACE
Captopril mit kurzer HWZ -> 3xtäglich
Enalapril usw 1x tgl
Vasodilatation: Blutdruck ; HI
Fraglich: Nephroprotektion
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UAW AT-rezeptor-vermittelt: First-dose-Phänomen (initiale Hypotension, deswegen erste Tablette
unter Kontrolle), Hypotension, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie
Bradykinin-vermittelt: Husten (5%), Hautrötung, Angioödem
KI: bekanntes Angioödem, bilaterale Nierenarterienstenose (effektiver Filtrationsdruck sinkt -> vas
afferens ist eh schon fast zu, vas efferens – da ist die vasodilatation – geht auf), Schwangerschaft
(enorm teratogen)
Antiotensin-Rezeptor-Antagonisten
Losartan usw
Antagonisten am AT1-Rezeptor
rel .niedrige BV
Therapie: Hypertonie, HI (nur Losartan), Nephropathie (nur Irbesartan)
UAW AT-Rez-Vermittelt: 1st dose-Phänomen, Hypotension, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie
Seltener: Husten, Angioödem
Neuentdeckung in letzten Jahren: großer Teil Aldosteron wird in Gefäßen produziert
Problem: trotz ACE-Inh-Therapie nach halbem Jahr wieder gleicher Aldosteronspiegel
deshalb:
Aldosteron-Inhibitor zusätzlich zum ACE-Hemmer ganz wuschig
Spironolacton: „dreckig“ an mehreren anderen Rezeptoren, cave Gynäkomastie & Hyperkaliämie
Eplerenone: ↑spezifisch, keine Gynäkomastie
Wirkeintritt erst nach Tagen (weil Aldosteron an nukleärem Rezeptor angreift und die bestehenden
Proteine erst mal den Geist aufgeben müssen)
Therapie: HI, Hyperaldosteronismus
UAW: Hyperkaliämie (nicht bei Niereninsuffizienz, nicht > 65 Jahre)
Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern
Spironolacton: Gynäkomastie
Beta-blocker
wirksamste Einzelsubstanz
auch zusätzlich zum ACE-Hemmer noch deutlich was
nur 3 Substanze für HI zugelassen: Metoprolol, Bisoprolol (beide ohne ISA, beta1-selektiv),
Carvedilol (unselektiv, alpha1-Blockade)
KI Asthma
cave: diab mel, PAVK (besser kein Carvedilol)
wichtig: zunächst geht's den Patienten schlechter, nach 2-3 Monaten besser -> einschleichende
Dosierung („HI-Packungen“)
Digitalis / Herzglykoside
bei niedriger Dosierung (0,5-0,8ng) bessere Prognose, doch schon leicht höhere Dosierung kann
mortalitätssteigernd sein
Digoxin/Digitoxin
Sympathomimetika bei HI
Dopamin, Dobutamin
als Dauertherapie ungeeignet nur kurzfristig, wenn wir das Herz sonst nicht zum schlagen
bekommen „dobutamine holiday“
sie schädigen das Herz weiter – also immer so kurz wie möglich
Dopamin-Stimulation von D1 > beta1 > alpha1-Rezeptoren
D1 – renale und mesent. Vasodilatation; beta1 – pos. inotrop; alpha1 – periph. Vasokonstriktion
Dobutamin – Stimulation von beta1-Rezeptoren – pos. inotrop, periphere Vasodilatation
69 / 75 rechtenwald.com
Pk Applikation nur i.v. , Individuelle Titration
UAW Arrhythmien – exzessive Tachykardie, Myokardischämie, Myokard-toxisch, erhöhte
Mortalität!
Th: Dopamin: Stabilisierung des hypotensiven Patienten
Dobutamin: bei refraktärer Herzinsuffizienz, zur Überbrückung vor Transplantation
PDE-Inhibitoren bei HI
Amrinon, Milrinon, Enoximon
WM PDE3-Inhibition -> cAMP hoch -> pos inotrope Wirkung, Vasodilatation
PK Applikation i.v.
UAW (wie Dobutamin)
Th schwere, anderweitig nicht therapierbare HI
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NYHA-Klassifikation: 4 Schweregrade der HI, je nach Symptomen
wann welche Medikamente?
I
II
III
Diuretika
IV
Bei Flüssigkeitsretention
Mortalität
(↓)
ACE-I
↓
AldosteronAntagonisten
↓
Beta-Blocker
Nach KHK
Digoxin
VH-Flimmern
↓
(wenn symptomatisch unter Triple-Therapie)
↔
Aber entscheidend ist , dass der Typ einfach nur therapiert wird!
Und zwar optimal und nicht so lala wie in der Wildbahn.
71 / 75 rechtenwald.com
Fragen
Warum ist die Applikation von nichtsteroidalen Antirheumatika bei Herzinsuffizienz
problematisch?
Die Niere...
Funktionen
COX1 Thrombozyten Aggregation hoch, Vasokonstriktion / COX2 Endothel Aggregation runter /
Vasodilatation
Niere Blutfluss hoch / Natriurese, Kaliurese (quasi synergistisch)
bei Block geht dann Nierenfunktion runter
PGE2/PGI2 v-> Vasodilatation Vas afferens -> Steigerung der Nierenperfusion + GFR
PGE2 verminderte Na+-Rückresorption in der Henle-Schleife = Natriurese
PGI2 erhöhte Renin-Freisetzung
-> ATII konstringiert das Vas efferens mehr als das Vas afferens -> ATII ist für die
Aufrechterhaltung des Filtrationsdrucks notwendig (insbes. Bei beidseitiger Nierenarterienstenose)
-> Aldosteronsekretion hoch -> vermehrte K+-Ausscheidung
Akute NSAR-GAbe
– sofortige Abnahme renale Durchblutung
– vasokonstrikt. Signale können in der Niere nicht mjehr durch lokales pGI2 kompensiert werden
-> Gefahr von akuten Tubulusnekrosen und akutem Nierenversagen
– COX-Inhibitoren können eine akute Dekompensation einer bestehenden chronischen
Niereninsuffizienz auslösen
Chronische NSAR-Gabe
1. NSAR führen zu na, k , h2o-retention
-> steigendes Risiko für Hypertonie, Ödeme, HyperKaliämie, HI
(gilt nicht für niedrig dosiertes Aspirin , 100mg/d)
2. Die renalen UAW sind bei HI stärker (RAAS-Voraktivierung)
3. langfristiger NSAR-Gebrauch : Rrmittel steigt ca 5mm Hg
-> Hospitalisierungsrisiko HI-Pat verdoppelt
COX-2 Hemmer sind noch blöder, weil die günstige hemmung der thrombaggr eindeutig COX1Hemmung zugrueliegt
Niere COX2 wird in renalen stressituationen hochreguliert
-> wäre protektiv, aber wir hemmen's ja dann
Welches analgetikum verwenden sie zur Kopfschmerztherapie bei HI?
Paracetamol
bei starken Schmerzen sind auch niedrig potente Opioide wie Tramadol
Goldene Regel: Paracetamol nicht bei Leberinsuffizienz, COX-Hemmer nicht bei
Niereninsuffizienz
Stellenwert von Digitalis in der HI-Therapie?
HG hemmen N-K-ATPase -> Na/Ca-Austauscher wird gehemmt -> Ca2+iz steigt -> reflektorisch
mehr transport ins SM über Ca2+-ATPase
pos. inotrope wirkung:
72 / 75 rechtenwald.com
verstärkte aktivierung der kontraktilen proteine
= stärkere systolische Entleerung der Herzventrikel
Abnahme der Restblutmenge sowie der Herzgröße
Erhöhung des O2-Verbrauchs aber in geringerem Maße, als von der Zunahme der Herzarbeit her zu
erwarten wäre
neg chronotrop:
1. kardial
höheres HZV bewirkt abnahme des reflektorisch erhöhten sympathikotonus + verbesserte
Nierendurchblutung -> RAAS runter
2. extrakardial:
hemmung der na/k-ATPase auch an anderen erregbaren geweben: Aktivierung von Vaguskernen
und Sensitivierung der Barorezeptoren
-> Symp runter, Parasymp hoch (vegetative Umstellung hat großen Anteil am therapeutischen
Erfolg
pos bathmotrop:
zunehmende Hemmung der Na/K-ATPase -> [K+]i runter, [Na+]i hoch
– Abnahme des maximalen diastolischen Potentials und steilerwerden der diastolischen
Depolarisation
– Gesteigerte Automatie der Zelle, vermehrt heterotope Erregungsbildung durch Senkung der
Reizschwelle
neg. dromotrop
aufgrund Anreicherung von [Na+]i ist die Na-Leitfähigkeit und damit die Geschwindigkeit
Erregungsleitung vermindert
cave: enges therap Fenster, bei Überdosierung Arrhythmiegefahr (durch spontane Ca2+-Freisetzung
-> AP / ektope Erregungen)
im Tox. Bereich starke AP-Verkürzung (schnellere Inaktivierung der L-Typ-Ca2+-Kanäle –
Verkürzung Plateau), spätes Nachpotential / Nachkontraktion
Indikationen:
– Einsatz bei NYHA II, III und IV – wenn unter Triple-Therapie Patient immer noch
symptomatisch
– Supraventrikuläre Tachykardien und Tachyarrhythmien
– Vorhofflattern, Vorhofflimmern
Digitalisintoxikation
Herz-Gesunde: atropin /ipratropium, bei asystolie, beta-AR-Agonisten (isoprenalin ) /temp
schrittmacher
bei HI:
kammerextrasystolen
therapie: Kalium bei Hypokaliämie (K vermindert digitalisbindung und bewirkt abnahme der
diastolischen depolarisation, verringert dadurch heterotope automatien)
Unterscheidung..
Digitoxin
Polarität
Lipophiler
Digoxin (dieses hat zusätzliche OH-Gruppe)
Hydrophiler
73 / 75 rechtenwald.com
Digitoxin
Digoxin (dieses hat zusätzliche OH-Gruppe)
OBV
>90%
70-80%
Plasmabindung
>90
20-40
Metabolisierter anteil
>70 enterohep
<30
Elimination
Hep/ren
Ren
Hwz
7-10d
33-36h
Tägl orale
erhaltungsdosis
0,07-1mg
0,15-0,3mg
Plasmaspiegel
10-20 (?) (ng/ml)
keine klin studie
0,5-0,6
Dosisred bei
Niereninsuffizienz
-
Ja
UAW
AV-Block, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Farbsehstörungen, Übelkeit
IA: beta-Blocker (Frequenzabsenkung), Thiazide, Schleifendiuretika (Hypokaliämie -> Gefahr
Intoxikation)
Verapamil (Hemmung des enteralen Auswärtstransports v. Digoxin)
KI: AV-Block II-III, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypokaliämie, Hypercalciämie (z.B. bei
Hyperparathyreoidismus)
KIen gegen beta-Blocker-Therapie bei HI? Mechanismen
Absolut:
– akute (dekompensierte) Herzinsuffizienz
– Schock (da Tachykardie eine Bedarfstachykardie ist und die periphere Vasokonstriktion verstärkt
würde)
– AV-Block II+III (neg. Chronotrop und dromotrop
– schwere COPD (v.a. Beta-Mimetikapflichtige , die nicht mehr mit Glucokortikoiden alleine
auskommen, ausserdem KI bei allergischem Asthma)
– symptomatische Bradykardie (weiter neg. chronotrop)
– vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina -> Verapamil)
– Phäochromozytom (KI vor alpha-Blocker-Gabe sonst Gefahr hypertoner Krisen)
Relativ:
– COPD
– Diabetes (Blockade des Sympathikus verhindert Wahrnehmung der über beta2-Blockade
Hemmung der Glykolyse, Verstärkung der Hypoglykämie)
– vasospastische periphere Durchblutungsstörungen (pAVK, Raynaud-Syndrom)
– Hypotonie (Rrsyst <100 mmHg)
– Sinusknotensyndrom (Sinusknoten vernarbt, EKG: Sinusbradykardie...)
zugelassen für HI: Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol
74 / 75 rechtenwald.com
Wie therapieren sie eine akute dekompensierte HI mit Lungenödem?
Nicht-medikamentöse Therapie:
– Patient aufrecht setzen (venöses Pooling)
– Sauerstoff über Nasensonde, notfalls Beatmung
Medikamentös.
– Morphin (2-5 mg iv, beruhigt den Patienten und vasodilatation)
– Furosemid (20-40 mg iv, schnell venös vasodilatierend, diuretisch)
– Nitroglycerin (iv , venös vasodilatation)
– pos. inotrope Substanzen (Dobutamin, PDE-Hemmer, wenn es zum RR-Abfall / Schock kommt)
Inwieweit unterscheidet sich die Wirkung von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern?
bekannt
75 / 75 rechtenwald.com