Aktuelle Therapie des Aszites bei gastrointestinalen Tumoren Helmut Oettle Praxis und Tagesklinik Friedrichshafen & Charité Campus Virchow-Klinikum Zentrum für Tumormedizin Direktor Prof. Dr. B. Dörken [email protected] Primäre Karzinome alsals Ursache für für Primäre Karzinome Ursache malignen Aszites malignen Aszites HELMUT OETTLE Ovar 25% Mamma 16% Magen 13% Andere 11% Uterus 3% Kolon 13% Pankreas 5% Ösophagus 5% Ayantunde AA, Parsons SL: Ann Oncol 2007; 18(5): 945-9 CUP 9% (Karzinome unbekannten Ursprungs) Therapieoptionen maligner Aszites HELMUT OETTLE •Punktionen! •Diuretika? •Systemische Chemotherapie? •Intraperitoneale Chemotherapie? •HIPEC? •Symptomatische Behandlung /Schmerztherapie! Aszitespunktion -Parazentese HELMUT OETTLE Gute, aber nur kurze Symptomkontrolle Infektionsgefahr, Peritonitis (< 1%) Eiweiß- & Salzverlust, ggf. Albuminsubstitution Aszitespunktion Komplikationen HELMUT OETTLE Darmperforation Blutung Einstichstelle Abdominale Blutung Fistel Entzündungen (Erysipel/ abd.Abszess ) Hypotonien Katheterkomplikationen Intraperitoneale Chemotherapie HELMUT OETTLE Wirkung von hohen Dosen zytotoxischer Substanzen auf peritoneale Tumorzellen mit geringerem Toxizitötsprofil! • geringe Penetration (1 mm) in Tumorgewebe • (un)gleichmäßige Verteilung der Chemotherapeutika • notwendige Flüssigkeitsvolumina für adäquate Verteilung nicht definiert • kann schmerzhaft sein (Chemoperitonitis!) • wird teilweise resorbiert und macht systemische NW • höhere Nebenwirkungen unter ip-Therapie Beispiele eingesetzte Zytostatika: Cisplatin, 5-FU, Methotrexat. Carboplatin, Taxane Trifunktionaler Antikörper Catumaxomab: Induktion einer verstärkten Immunantwort HELMUT OETTLE Apoptose Lyse Tumorzelle EpCAM IL-2 T-Zelle Aktivierung CD3 CD40L/CD28/CD2 ADCC CD40/B7.1-2/LFA-3 Phagozytose Fc RI/IIa/III Akzessorische Zellen Makrophagen, DCs, NKs Ruf & Lindhofer: Blood 2001; 98:2526–34 IL-1, IL-2 IL-12, IL-6 TNF-, INF-, DC-CK1, GM-CSF EpCAM Expression in normalem Gewebe HELMUT OETTLE Oral cavity Gallbladder Pituitary gland Oesophagus Trachea Prostate Stomach Bronchi Epididymus Duodenum Lung acini Seminal vesicles Jejunum Kidney Ovary Ileum Ureter Oviduct Colon Bladder Uterus/cervix Rectum Urethra Mammary gland Salivary gland Thyroid gland Thymus Pancreas Parathyroid gland Tonsils Bile ducts Adrenal gland Skin (hair follicles and sweat glands) Balzar et al. J Mol Med 1999;77:699-712. Studiendesign inklusive aller Studienphasen HELMUT OETTLE STRATUM 1 N=258 Patienten Pat. mit Ovarialkarzinom Randomisierte Phase Parazentese + Catumaxomab STRATUM 2 Catumaxomab 2:1 Parazentese allein Nachbeobachtung CatumaxomabArm + R Pat. mit NonOvarialkarzinom Cross-Over Phase CrossOver-Arm Kontrollarm (ohne Cross-Over) Applikation von Catumaxomab direkt in den Peritonealraum HELMUT OETTLE Endpunkte der Studie HELMUT OETTLE Primärer Endpunkt Punktionsfreies Überleben, definiert als: Zeit bis zur nächsten therapeutischen Punktion ODER Zeitpunkt des Todes (je nach dem, was zuerst eintritt) Wichtige sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben Zeit bis zur Tumorprogression Sicherheit und Verträglichkeit Aszites-Anzeichen und Symptome Zeit bis zur nächsten therapeutischen Punktion Haupt-Einschlusskriterien HELMUT OETTLE EpCAM-positive Tumorzellen in der Aszitesflüssigkeit Symptomatischer Aszites mit einem Volumen >1 l Mindestens eine vorhergehende Punktion innerhalb der letzten 5 Wochen vor dem Screening Karnofsky-Index >60 Resistenz gegenüber Chemotherapie beziehungsweise Chemotherapie nicht länger durchführbar Verteilungsmuster der Karzinome im Non-Ovar-Stratum HELMUT OETTLE Catumaxomab vermindert Aszitessymptome klinisch signifikant HELMUT OETTLE Ärztliche % Patienten 60 mit Symptomen 50 40 30 Catumaxomab 20 Kontrolle 10 0 Patienteninterview Untersuchung Sicherheitsprofil von Catumaxomab HELMUT OETTLE Klinisch relevante Nebenwirkungen (in % aller Patienten (N=157*, ≥ 10%), CTCAE-Grade**) Durch Zytokinfreisetzung bedingt Alle Grade (%) Grad ≥ 3 (%) Mediane Dauer***(Tage) Fieber 60,5 5,7 2 Übelkeit 33,1 3,2 1 Erbrechen 27,4 2,5 1 Schüttelfrost 13,4 1,3 1 Bauchschmerzen 42,7 9,6 2 Fatigue 10,8 3,2 2 Diarrhöe 10,2 1,9 2,5 Andere •Quelle: Gepoolte Analyse der Zulassungsstudie; ** Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute, Version 3, 10. Juni 2003; *** bezogen auf CTCAE Grad ≥ 3 Sicherheitsprofil von Catumaxomab HELMUT OETTLE Klinisch nicht relevante Nebenwirkungen (in % aller Patienten (N=157*, ≥ 10%), CTCAE-Grade**) Laborparameter Alle Grade (%) Grad ≥ 3 (%) Mediane Dauer*** (Tage) Erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) 14,6 4,5 20 Erhöhte GammaGlutamyltransferase (GGT) 11,5 5,7 7 Lymphopenie 14,0 7,0 3 Leukozytose 10,2 1,3 5,5 •Quelle: Gepoolte Analyse der Zulassungsstudie; ** Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute, Version 3, 10. Juni 2003; *** bezogen auf CTCAE Grad ≥ 3 Zytokin-assoziierte Nebenwirkungen bleiben trotz steigender Dosis konstant HELMUT OETTLE 45 40 % Patienten 35 30 25 20 15 10 5 0 1. Inf. 10 µg 2. Inf. 20 µg 3. Inf. 50 µg 4. Inf. 150 µg Tag 0 Tag 3 Tag 7 Tag 10 Fieber Übelkeit Erbrechen Trotz 15-fach höherer Dosis kein Ansteigen von Nebenwirkungen Nach Bokemeyer et al., JCO 27: 15s, 2009, suppl; abstr 3036 Catumaxomab verlängert die Zeit bis zur nächsten Punktion deutlich HELMUT OETTLE Gesamtanalyse Patienten ohne Punktion in % 100 90 80 Catumaxomab (n=170) 70 60 Kontrolle (n=88) 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Zeit bis zum Ereignis [Tage] Unabhängig von der Tumorentität Ovarialkarzinom Karzinome anderer Organe Magenkarzinom 77 vs. 13 Tage 71 vs. 11 Tage 80 vs. 15 Tage 118 vs. 15 Tage p<0.0001 Gesamtüberleben (Kaplan-Meier estimates; full analysis set) HELMUT OETTLE Pooled Analysis of Ovarian and Non-Ovarian Cancer Patients Estimated Overall Survival Probability (%) 100 90 80 Treatment: 70 catumaxomab (n=170) 60 50 Control (n=88) 40 30 20 10 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 Time (days) to event Median Overall Survival in days Pooled Population Pooled Population (per protocol) Ovarian Cancer Stratum Non-Ovarian Cancer Stratum Gastric Cancer Subgroup Catumaxomab (Number of pat. with event) 72 (144) 86 (107) 110 (66) 52 (78) 71 (43) Control (Number of pat. with event) 68 (38) 68 (34) 81 (14) 49 (24) 44 (12) Difference [Factor] 4 [1.1] 18 [1.3] 29 [1.4] 3 [1.1] 27 [1.6] 0.0846 0.0085 0.1543 0.4226 0.0313 p-value (log-rank test) Sicherheitsprofil von Catumaxomab: Zusammenfassung HELMUT OETTLE Nebenwirkungen waren meist mild bis moderat Häufigste Nebenwirkungen beruhen auf Wirkmechanismus von Catumaxomab (Zytokinausschüttung) ➙ erwartet und in der Regel vollkommen reversibel Vergleichbares Muster der Nebenwirkungen in beiden Strata Mehrzahl an Patienten erhielt alle 4 Infusionen: • 69 (86%) Patienten mit Ovarialkarzinomen • 62 (80,5%) Patienten mit Karzinomen anderer Organe Keine Catumaxomab-bedingten Todesfälle im randomisierten Studienteil Zugelassen als erster trifunktionaler Antikörper in der Europäischen Union seit Mai 2009 Frauenklinik, HELMUT OETTLE CVK Catumaxomab: Wer sollte? / Wer sollte eher nicht therapiert werden? THERAPIE EHER NICHT Therapierefraktärer und symptomatischer maligner Aszites Sehr kurze Lebenserwartung (präfinal) EpCAM pos. Tumor Stark reduzierter AZ Zustand erlaubt prinzipiell weitere symptomatische bzw. andere (spätere) medikamentöse Therapie Ileus, symptomatischer Subileus Akute (latente) Infektion Keine alleinigen Enscheidungskriterien Alter Laborparameter Tumorbefallmuster Indikation von Catumaxomab HELMUT OETTLE Catumaxomab (Removab®) ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist. Weitere klinische Studien zur Erweiterung der Indikation – früher Einsatz im multimodalen Behandlungskonzept – Verbesserung des Gesamtüberlebens?