Neoadjuvante Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom

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Onkologie
Wien klin Mag 2014
DOI 10.1007/s00740-014-0002-9
© Springer-Verlag Wien 2014
Hintergrund
Das Ösophaguskarzinom macht etwa
1 % aller Malignome aus. Weltweit stellt
es eine meist hochaggressive Erkrankung
mit steigender Inzidenz dar. In Europa
liegt die Inzidenz für das Ösophaguskarzinom bei ca. 4,5 Fällen pro 100.000/Jahr
(43.700 Fälle). In Österreich erkranken
jährlich etwa 297 Männer und 76 Frauen an einem Ösophaguskarzinom. Weltweit bestehen erhebliche regionale Unterschiede in der Inzidenz. Das Adenokarzinom zeigt einen exponentiellen Anstieg in den westlichen Industrieländern,
wohingegen das Plattenepithelkarzinom
abnimmt. Mit einer durchschnittlichen
5-Jahres-Überlebensrate von 11 % zählt
das Ösophaguskarzinom noch immer zu
den tödlichsten Krebserkrankungen, da
es bei vielen Patienten erst in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten
Stadium entdeckt wird. Trotz zunehmender Fortschritte der operativen Therapie
sind die Langzeitüberlebensraten vor allem bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (T3/T4) und nodal-positiven Ösophaguskarzinom immer noch sehr unbefriedigend, was die Notwendigkeit von
multimodalen Therapiekonzepten unterstreicht.
Die häufigsten histologischen Typen
des Ösophagus stellen das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom dar,
andere Subtypen wie Stromatumoren,
kleinzellige Karzinome und Leiomyosarkome sind selten. Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus
sind als zwei unterschiedliche Entitäten
mit charakteristischer Ätiologie, Epidemiologie, Prognose und Therapieansprechen zu betrachten. Trotzdem wurden
bisher meist beide Histologien zusammen in Therapiestudien eingeschlossen.
Ruzica-Rosalia Luketina · Klaus Emmanuel
Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern, Linz, Österreich
Neoadjuvante Therapie beim
operablen Ösophaguskarzinom
Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ist zu 90 % im mittleren und distalen Ösophagus lokalisiert, das Adenokarzinom tritt vorwiegend im distalen Ösophagus im Bereich des ösophagogastralen
Übergangs auf. Hauptrisikofaktoren für
die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms sind Nikotin- und Alkoholkonsum.
Adenokarzinome des Ösophagus entwickeln sich meist auf dem Boden eines
Barrett-Ösophagus, wobei hier der gastroösophageale Reflux und Adipositas die
wichtigsten Risikofaktoren sind. Patienten, die an einem Plattenepithelkarzinom
erkranken, sind in der Regel bis zu 10 Jahre jünger als Patienten mit einem Adenokarzinom. Männer sind bis zu fünfmal
häufiger betroffen als Frauen, das gilt für
beide Tumorentitäten. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Ösophaguskarzinomen sind in der . Tab. 1 zusammengefasst.
Diagnostik
Die Dysphagie ist das Leitsymptom des
Ösophaguskarzinoms. Frühsymptome
sind beim Ösophaguskarzinom selten
und Beschwerden treten meist im fortgeschrittenen Tumorwachstum auf. Zur Abklärung einer Dysphagie bzw. zum Ausschluss oder Nachweis von Tumoren im
Ösophagus ist die Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Biopsie primäre
Methode der Wahl. Neben der histologische Sicherung des Tumors und dem Beweis der Malignität, kann gleichzeitig die
exakte Lokalisation (Abstand vom unteren und oberen Ösophagussphinkter), die
Ausdehnung und die Wachstumsform des
Tumors bestimmt werden. Wird eine zusätzliche Bürstenzytologie mit mindestens
sieben Biopsien entnommen, erhöht sich
die Genauigkeit der Diagnose. Färbetech-
niken mit Lugol’scher Lösung oder Methylenblau und Kontrastverstärkungsverfahren, wie „narrow band imaging (NBI)“
erleichtern das Auffinden von neoplastischen Arealen und kommen vor allem
zum Nachweis von intraepithelialen Neoplasien, Frühkarzinomen oder beim Barrett-Ösophagus zum Einsatz. Nach der
Diagnose folgen weitere Staging-Untersuchungen zum Ausschluss von Fernmetastasen und zur Beurteilung der lokalen
Ausbreitung des Ösophaguskarzinoms.
Mehr als 50 % der Patienten haben zum
Zeitpunkt der Diagnose bereits eine lokal
fortgeschrittene Erkrankung mit Lymphknoteninvasion (T3/T4N+). Neben der
klinischen Untersuchung, den Labortests und der Endoskopie wird eine Computertomographie (CT) des Abdomens
und Thorax zum Nachweis einer systemischen Metastasierung durchgeführt.
Bei zervikalem Ösophaguskarzinom wir
zusätzlich eine CT des Halses veranlasst.
Tumormarker, SCC beim Plattenepithelkarzinom, CEA und CA 19-9 beim Adenokarzinom, sind nur bei 10 % der Patienten erhöht und eignen sich nicht zur Diagnosestellung, sondern nur zur Verlaufsbeurteilung. Zusätzlich ist bei Patienten mit
einem Plattenepithelkarzinom des ÖsoTab. 1 Riskofaktoren für das Ösphagus-
karzinom
Plattenepithelkarzinom
Alkohol
Nikotinkonsum
Ernährungs- und Umweltfaktoren (Nitrosamine, heiße Getränke)
Prädisponierende Faktoren (Achalasie, Ösophagusdivertikel, …)
Adenokarzinome
Barrett-Ösophagus als Komplikation einer
Refluxösophagitis
Adipositas
Wiener klinisches Magazin X · 2014 | 1
Onkologie
Tab. 2 TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinoms
Primär Tumor (T)*
TX
T0
Tis
T1
T1a
T1b
T2
T3
T4
T4a
T4b
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Kein Primärtumor nachweisbar
Nichtinvasives Karzinom•
Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submukosa
Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae
Tumor infiltriert Submukosa
Tumor infiltriert Muscularis propria
Tumor infiltriert Adventitia
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
Resektabler Tumor infiltriert Pleura, Perikard oder Diaphragma
Nicht resektabler Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen wie Aorta, Wirbelkörper, Trachea etc.
Regionäre Lymphknoten (N) Δ
NX
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
1–2 regionäre Lymphknotenmetastasen
N2
3–6 regionäre Lymphknotenmetastasen
≥ 7 regionäre Lymphknotenmetastasen
N3 Fernmetastasen (M)
MX
Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Histologisches Grading (G)
GX
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden – Stadiengruppierung
als G1
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3
Schlecht differenziert
G4
Undifferenziert – Stadiengruppierung als G3 Plattenepithelkarzinom
Stadiengruppierung Plattenepithelkarzinome des Ösophagus
Stadium 0
Tis N0 M0 1, X , jede Lokalisation
Stadium IA
T1 N0 M0 1, X, jede Lokalisation
Stadium IB
T1 N0 M0 2–3, jede
T2-3 N0 M0 1, X tiefer, X
Stadium IIA
T2-3 N0 M0 1, X oberer, mittlerer
T2-3 N0 M0 2-3 tiefer, X
Stadium IIB
T2-3 N0 M0 2–3 oberer, mittlerer
T1-2 N1 M0 jedes, jedes
Stadium IIIA
T1-2 N2 M0 jedes, jedes
T3 N1 M0 jedes, jedes
T4a N0 M0 jedes, jedes
Stadium IIIB
T3 N2 M0 jedes, jedes
Stadium IIIC
T4a N1-2 M0 jedes, jedes
T4b jedes M0 jedes, jedes
Jedes N3 M0 jedes, jedes
Stadium IV
Jedes jedes M1 jedes, jedes
cTNM ist die klinische Klassifikation, pTNM is die pathologische Klassifikation
*Mindestens die maximale Dimension des Tumors muss dokumentiert werden und multiple Tumore benötigen
T(m) Suffix
•High-grade Dysplasie (HGD)
Δ Nummer muss für die Gesamtzahl regionärer Lymphknoten und Lymphknotenmetastasen angegeben werden.
2 | Wiener klinisches Magazin X · 2014
Tab. 3. Stadiengruppierung Adenokarzi-
nome des Ösophagus
Stadium 0
Stadium IA
Stadium IB
Stadium IIA
Stadium IIB
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IIIC
Stadium IV
Tis (HGD) N0 M0 1, X
T1 N0 M0 1-2, X
T1 N0 M0 3
T2 N0 M0 1-2, X
T2 N0 M0 3
T3 N0 M0 jedes
T1-2 N1 M0 jedes
T1-2 N2 M0 jedes
T3 N1 M0 jedes
T4a N0 M0 jedes
T3 N2 M0 jedes
T4a N1-2 M0 jedes
T4b jedes M0 jedes
Jedes N3 M0 jedes
Jedes jedes M1 jedes
phagus eine Panendoskopie zum Ausschluss eines synchronen Zweittumors
im HNO-Bereich indiziert. Bei Tumoren
mit Bezug zum tracheobronchialen System sollte eine Bronchoskopie mit Biopsie
und Lavage zum Ausschluss einer Infiltration durchgeführt werden. Bei Patienten,
die für eine Operation in Frage kommen,
wird zur Beurteilung der lokalen Ausbreitung des Ösophaguskarzinoms eine Endosonographie (EUS) zum Staging empfohlen, weil sie sensitiver ist als die CT zur
Bestimmung der Lymphknotenmetastasen, zudem können tumornahe Lymphknoten dargestellt und direkt punktiert
werden. Die diagnostische Genauigkeit
des kombinierten PET (Positronenemissionstomographie)/CT gilt im Nachweis
von nicht regionalen Lymphknoten- und
Fernmetastasen signifikant höher als die
der derzeitigen Standarddiagnostik mit
alleinigem CT und EUS. Eine Studie hat
gezeigt, dass mittels PET/CT bei 15 % der
Patienten, die primär als resektabel eingestuft wurden, bereits ein metastasiertes
Ösophaguskarzinom vorlag. Da Ösophaguskarzinome mit Fernmetastasen nur
noch palliativ behandelt werden können
und in der Regel nicht operiert werden,
kommt dem Ausschluss von Fernmetastasen (M1-Stadium) eine zentrale Rolle zu.
Allerdings muss bedacht werden, dass die
im PET/CT festgestellten Lymphknotenmetastasen histologisch abgeklärt werden
müssen, da es eine hohe falsch-positive
Rate gibt (entzündliche Speicherung). Bei
Adenokarzinomen des distalen Ösopha-
Zusammenfassung · Abstract
gus, welche die Kardia infiltrieren, wird
eine Laparoskopie zum Ausschluss einer
Peritonealkarzinose durchgeführt.
Stadieneinteilung
Die Grundlage des Stagings beim Ösophaguskarzinom stellt das von der Union
Internationale Contre le Cancer (UICC)
sowie vom American Joint Committee
on Cancer (AJCC) etablierte TNM-System dar, welches die Tumorgröße (T), regionale Lymphknotenmetastasen (N) und
Fernmetastasen (M) beurteilt. Seit 2010
gibt es eine eigene Stadieneinteilung entsprechend der Histologie, basierend auf
die Erkenntnis, dass die Prognose der Erkrankung von der Tumorlokalisation abhängt (distale Tumoren haben eine bessere Prognose aufgrund der Resektabilität des Tumors). Nach Siewert werden die
sog. AEG-I- („adenocarcinomas of esophago-gsatric junction“) Tumoren, die
innerhalb von 5 cm des gastroösophagealen Übergangs liegen, bzw. diesen überwachsen, klassifiziert und wie Adenokarzinome des Ösophagus behandelt. AEG II
(Kardiakarzinom) und AEG III (subkardiales Magenkarzinom) werden wie Magenkarzinome behandelt.
Die Stadieneinteilung nach TNM (7.
Auflage, 2010) für Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus
ist in . Tab. 2 und 3 zusammengefasst.
Stadiengerechte Therapie
des Ösophaguskarzinoms
Die Behandlung des Ösophaguskarzinoms hat sich von der alleinigen chirurgischen Resektion zur multimodalen
Therapie entwickelt deshalb ist die primäre interdisziplinäre Planung, Diagnostik und Therapie obligatorisch. Entscheidender Faktor für die Wahl der optimalen Therapie ist die Patientenselektion.
Neben dem Tumorstadium und den Ergebnissen der Staging-Untersuchung sind
individuelle Risikofaktoren des einzelnen
Patienten von Bedeutung. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass das individuelle Risikoprofil klar mit der postoperativen Mortalität korreliert. Entscheidend für die Indikation zu Operation ist
daher die Beurteilung des Operationsrisikos sowie Abschätzung der Wahrschein-
lichkeit einer vollständigen Tumorentfernung (R0-Resektion). Patienten mit
grenzwertiger Operabilität (aufgrund
von Komorbiditäten), bei denen eine erhöhte Mortalität zu erwarten ist, benötigen andere Therapiekonzepte als jene, die
lediglich ein lokal fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom ohne zusätzliche Risikofaktoren zeigen. Der Lymphknotenstatus wird als ein wichtiger Prognosefaktor sowohl bei Plattenepithelkarzinomen als auch bei Adenokarzinomen des
Ösophagus beschrieben und ist neben der
Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium entscheidend. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten ohne
Lymphknotenmetastasen liegt bei 77,7 %
und bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei 35,4 %. Patienten mit befallenen regionären Lymphknoten haben
eine bessere Prognose als Patienten mit
positiven Lymphknoten-Fernmetastasen. Beim Adenokarzinom ist im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom das Tumorgrading ein unabhängiger Prognosemarker. Bei einem G3-Karzinom beträgt
die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 17 versus 31 % bei G1-/G2-Karzinomen.
Behandlung
lokoregionär begrenzter
Ösophaguskarzinome
(Tis – T2N0-1M0) (. Abb. 1)
Läsionen, die sich auf die Mukosa (oder
allenfalls auf das obere Drittel der Submukosa) beschränken (Tis-T1a), können kurativ mittels endoskopischer mukosaresektion (EMR) mit gleicher Sicherheit und deutlich weniger Komplikationen behandelt werden. Die chirurgische
Resektion ist erste Wahl bei lokalisiertem Plattenepithelkarzinom ohne suspektem Lymphknotenbefall (T1-2N0M0). Bei
fortgeschrittenem Karzinom T3-T4 oder
positivem Lymphknotenstatus (N+) kommen multimodale Konzepte zum Einsatz.
Multimodale Therapiekonzepte
Behandlung lokal fortgeschrittener
Stadien (T3-T4 N0-3M0) (. Abb. 2)
Wien klin Mag 2014
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R.-R. Luketina · K. Emmanuel
Neoadjuvante Therapie
beim operablen
Ösophaguskarzinom
Zusammenfassung
Das Ösophaguskarzinom macht etwa 1 % aller Malignome aus und stellt weltweit eine
meist hochaggressive Erkrankung mit steigender Inzidenz dar. Die chirurgische Resektion mit systematischer Lymphknotendissektion ist die Therapie der Wahl im Frühstadium. Während die Überlebensrate beim
metastasierten Ösophaguskarzinom noch
immer sehr niedrig ist, hat sich das klinische
Ergebnis bei Patienten mit operablen lokal
fortgeschrittenen Stadien durch die Aufnahme von multimodalen Therapiekonzepten
mit Chemotherapie, Radiotherapie und chirurgischer Resektion deutlich gebessert. Ziel
dieser Übersichtsarbeit ist es, einen Überblick
über die Behandlung des Ösophaguskarzinoms mit dem Fokus auf die neoadjuvante
Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom zu geben.
Schlüsselwörter
Ösophaguskarzinom · Chirurgie ·
Neoadjuvante Chemotherapie ·
Neoadjuvante Chemoradiotherapie
Neoadjuvant therapy in
resectable esophageal cancer
Abstract
Esophageal cancer is an aggressive disease
that accounts for about 1 % of all malignancies with an increasing incidence worldwide.
Surgical resection with systematic lymph
node dissection remains the standard treatment for early-stage disease. While survival rates in metastatic esophageal cancer remain low, outcomes among patients with resectable locoregional disease have improved
with the incorporation of multimodality
treatment including chemotherapy, radiation
and surgical resection. The aim of this review
is to provide an overview of esophageal cancer treatment with the focus on neoadjuvant
therapy for resectable esophageal cancer.
Keywords
Esophageal cancer · Surgery ·
Neoadjuvant chemotherapy ·
Neoadjuvant chemoradiotherapy
Aus heutiger Sicht scheint auch beim
operablen Ösophaguskarzinom ein multimodales Therapiekonzept einer alleiniWiener klinisches Magazin X · 2014 | 3
Onkologie
Tis-T2 N0/N + M0
SCC
Fit #
Unf it #
CT-RT or
palliation
Surgery
Tis-T1a:
Endoscopic
resection
T1-2 N0/N+:
surgical resection
R0
No
further
treatment
Adenocarcinoma
Oxaliplatin/FU or
Carbo/Paclitaxel
or Cis/FU
+
Radiotherapy
(at least 50.4 Gy in
1.8 Gy fractions)
R1-2
Cis/FU based
postoperative CTRT for selected
patients
Fit #
Tis-T1a: Endosc. resection
T1-2N0: Surgical
resection
Tl-2N1: Perioperative CT
or preop. CT-RT
9 weeks
Platinum/
FU (+E or
D)
+
Surgery
+
9 weeks
Platinum/
FU (+E or
D)
41.4 – 45
Gy in 1.8
Gy
fractions
+
Cis/FU
or Carbo/
Paclitaxel
or
FOLFOX
or Cis/
Irino-tecan
Unf it #
Palliative
therapy
Chemotherapy +/–
Radiotherapy
Local palliation
Abb. 1 8 Algorithmus für die Behandlung lokoregionär begrenzter Ösophaguskarzinome. SCC Plattenepithelkarzinome; CT Chemotherapie; RT Radiotherapie; Cis cisplatin; Carbo carboplatin; FU fluorouracil; E epirubicin; D docetaxel; R0 komplette Resektion; R1-2 inkomplette Resektion; # fit operabler
Patient (exklusive Patienten mit schlechtem Performance-Status, respiratorischer Insuffizienz, portaler
Hypertension, renaler Insuffizienz, rezentem Myokardinfarkt und fortgeschrittener PAVK)
gen Resektion überlegen zu sein, weil aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums bei
ca. 30 % (pT3) und 50 % (pT4) der Patienten eine komplette (R0) Resektion nicht
möglich ist. Darüber hinaus zeigt die alleinige Resektion in Bezug auf das Überleben besonders bei lokal fortgeschrittenen
Stadien enttäuschende Ergebnisse (5-Jahres-Überleben 30–40 % im Stadium uT23N0 bzw. 10–30 % im Stadium uT1-3N+).
Die neoadjuvante Behandlung des
Ösophaguskarzinoms bietet mehrere
Vorteile. Bei primär nicht operablen Tumorstadien kann durch die Vorbehandlung ein Downstaging und Downsizing
erreicht werden, wodurch ein Teil der
Patienten doch noch mit kurativer Zielsetzung operiert werden kann. Zusätzlich führt die neoadjuvante Therapie zum
raschen symptomatischen Benefit durch
Optimierung der Nahrungspassage und
somit zur Verbesserung des Allgemeinzustands der Patienten präoperativ, bei
Ansprechen auf die Therapie. Frühzeitig
4 | Wiener klinisches Magazin X · 2014
erfolgen eine systemische Therapie von
Lymphknotenmetastasen und die Elimination eventuell präoperativer, schon vorhandener systemischer Mikrometastasen.
Die Tumorzellen werden devitalisiert und
dadurch das Risiko für eine intraoperative Verschleppung von Tumorzellen minimiert. Als Nachteile einer neoadjuvanten Behandlung werden derzeit der mögliche Progress der Erkrankung während
der Therapie sowie die verspätete Operation bei nicht ansprechen des Tumors
auf die Behandlung gesehen. Eine stetig
wachsende Evidenz zeigt, dass Patienten mit Tumoren, welche bereits über die
Submukosa fortgeschritten sind (T2 und
darüber) und für welche eine chirurgische
Therapie in Frage kommt, von einer neoadjuvanten Therapie im Langzeitüberleben profitieren.
Als mögliche neoadjuvante Therapieoptionen stehen derzeit die präoperative
Chemotherapie oder Radiochemotherapie zur Verfügung. Ziel der neoadjuvan-
ten Therapie ist es, neben der Steigerung
der Rate einer R0-Resektion, sowohl das
rezidivfreie Intervall als auch das Gesamtüberleben zu verbessern. Hinsichtlich der
empfohlenen Therapien in diesem Stadium gibt es die meisten Kontroversen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die bisher
durchgeführten Studien sehr oft nicht
zwischen Ösophaguskarzinomen, Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs bei den Einschlusskriterien differenzieren. Sowohl
Adenokarzinome als auch Plattenepithelkarzinome werden in den Studien eingeschlossen. In den Metaanalysen werden
keine Studienkontrollen im Hinblick auf
die Qualität durchgeführt und nicht selten ganz unterschiedliche Studienprotokolle verwendet.
Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie (RCTx) mit nachfolgender Resektion
sollte bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen (T3/T4 N0/N+ M0),
die funktionell operabel sind, als Therapie der ersten Wahl aufgrund aktuell vorliegender Studien durchgeführt werden.
Der Stellenwert einer neoadjuvanten Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom wird in mehreren randomisierten Phase-III-Studien und einigen Metaanalysen belegt. Am aktuellsten unterstreicht dies die CROSS-Studie, in welcher
368 Patienten mit Ösophagus- und GEJKarzinomen (86 SCC, 273 AC; T1 N1 oder
T2-3, N0-1, M0) für eine neoadjuvante
RCTx (Palictaxel, Carboplatin Radiotherapie mit 41,4 Gy) versus alleinige Chirurgie randomisiert wurden. Die 5-JahresÜberlebensrate liegt bei 47 % nach neoadjuvanter RCTx und bei 34 % nach alleiniger Chirurgie für beide histologischen
Subtypen (HR 0,657, 95 % CI 0,495–0,871,
p = 0,003). In beiden Armen betrug die InHospital-Letalität 4 %, sodass hier gezeigt
wird, dass das perioperative Risiko durch
eine neoadjuvante Therapie nicht erhöht
wird. Das pathologische Ergebnis bezüglich Vollständigkeit der Resektion war
nach trimodaler Behandlung sehr gut (92
vs. 69 % R0-Resektionen, p < 0,001) und
die Rate an pathologisch komplettem Ansprechen betrug 29 %.
T3-4 N0/N + M0
SCC
Fit(#) patient and
Experienced Center
Preoperative
Chemoradiation
(41.4 – 45 Gy in
1.8 Gy fractions)
Surgery
R0
R1-2
No further
treatment
Adenocarcinoma
Unfit(#) patient or
Non-exp. Center
Unf it #
Fit #
Definitive
Chemoradiation
(at least 50.4 Gy in
1.8 Gy fractions)
Definitive
Chemoradiation
(at least 50.4 Gy in
1.8 Gy fractions)
Palliative CT for
selected patients
Palliative
therapy
Preoperative
CRT or
perioperative CT
41.4 – 45
Gy in 1.8
Gy
fractions
+
Carbo/
Paclitaxel
or
FOLFOX
or Cis/
FU (or Cis/
Irino-tecan)
9 weeks
Platinum/
FU (+E or
D)
+
Surgery
+
9 weeks
Platinum/
FU (+E or
D)
Chemotherapy
+/–
Radiotherapy
Local palliation
Abb. 2 8 Algorithmus für die Behandlung lokal fortgeschrittener Ösophaguskarzinome. SCC Plattenepithelkarzinome; CT Chemotherapie; RT Radiotherapie; Cis cisplatin; Carbo carboplatin; FU fluorouracil; E epirubicin; D docetaxel; R0 komplette Resektion; R1-2 inkomplette Resektion; # fit operabler Patient (exklusive Patienten mit schlechtem Performance-Status, respiratorischer Insuffizienz, portaler
Hypertension, renaler Insuffizienz, rezentem Myokardinfarkt und fortgeschrittener PAVK)
1.0
0.9
0.8
SCC, CRT+surgery
AC, CRT+surgery
Proportion Surviving
0.7
0.6
0.5
AC, surgery alone
0.4
SCC, surgery alone
0.3
0.2
AC, P = 0.049
SCC, P = 0.011
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
Follow-up (mo)
Abb. 3 8 CROSS-Studie – Gesamtüberleben beim Ösophaguskarzinom, differenziert nach Tumortyp
und Art der Therapie
In der Subgruppenanalyse waren es vor
allem Plattenepithelkarzinome, die von
der neoadjuvanten Therapie profitierten.
Hier konnten eine komplette histopathologische Remission von 49 % (18 von 37
Patienten) und ein besserer Überlebensvorteil als bei Adenokarzinomen (Plattenepithelkarzinom HR 0,42, 95 % CI: 0,23–
0,79; Adenokarzinom HR 0,74, 95 % CI:
0,54–1,02) beobachtet werden (. Abb. 3).
Fasst man die Ergebnisse der vorliegenden randomisierten Studien zusammen, lässt sich ein Nutzen der neoadjuvanten Radiochemotherapie auf die Langzeitergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren im Vergleich zur
alleinigen Chirurgie nachweisen. Eine kumulative Analyse der vorliegenden Studien präsentiert eine signifikante Reduktion des postoperativen Lokalrezidivrisikos. Allerdings war die Rate an neu aufgetretenen Fernmetastasen im Vergleich zur
alleinigen Resektion nicht reduziert. Es
zeigt sich kein negativer Einfluss auf die
Letalität durch die Radiochemotherapie.
Anhand der vorliegenden Daten kann
die neoadjuvante Radiochemotherapie
mit sehr geringer Morbidität und maximaler Effizienz durchgeführt werden. Die
Vorbehandlung kann die R0-Resektionsrate verbessern, bietet eine adäquate lokale Tumorkontrolle und verlängert das rezidivfreie Überleben.
Ein wesentlicher Prognosefaktor ist
das Ansprechen des Primärtumors auf die
neoadjuvante Therapie, deshalb ist aktuell
die frühzeitige Identifikation von Nonrespondern von wissenschaftlicher Bedeutung. Methoden in erster Linie sind prädiktive biologische Marker oder ein frühes klinisches Response-Assessment mit
einem PET/CT. Das histopathologische
Ansprechen wurde als ein unabhängiger prognostischer Faktor in einer multivariaten Analyse nachgewiesen, was zu
dem Entschluss führt, dass Patienten mit
pathologisch kompletter Response (pCR)
eine bessere Prognose haben als Patienten mit fehlendem Ansprechen, was das
5-Jahres-Überleben der Patienten verbessert (48 % bei Ansprechen vs. 18 % ohne
Ansprechen). Responder profitieren eher
von einer Resektion als Nonresponder.
Ob Nonresponder reseziert werden sollen, wird kontrovers diskutiert. Zwei randomisierte Studien empfehlen die ResekWiener klinisches Magazin X · 2014 | 5
Onkologie
tion bei Nonrespondern aufgrund des Residualtumors und dem wahrscheinlichen
Tumorprogress und somit auch zur lokalen Tumorkontrolle.
Eine neoadjuvante Chemotherapie
ohne Radiotherapie kann für das potenziell resektable Plattenepithelkarzinom
des Ösophagus nicht empfohlen werden.
Im MRC-Trial, einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Patienten mit resektablem Ösophaguskarzinom (33 % Plattenepithelkarzinome, 67 % Adenokarzinome) behandelt wurden, zeigte sich im
Vergleich zur neoadjuvante Chemotherapie (2 Zyklen Cisplatin + 5 FU) in Kombination mit Chirurgie versus alleiniger Chirurgie, kein signifikanter Vorteil
beim Plattenepithelkarzinom. Zwei große europäische Phase-III-Studien (großteils Plattenepithelkarzinome) untersuchten, inwiefern ein multimodales Vorgehen unter Einschluss der Chirurgie mit
der definitiven Radiochemotherapie ohne Resektion verglichen werden kann. In
der FFCD 9102 Studie wurden 444 Patienten (beide Histologien) mit zwei Zyklen
Cisplatin/5-FU und simultaner Radiotherapie behandelt. Responder wurden randomisiert zwischen Resektion und Fortsetzung der Radiochemotherapie. Das
2-Jahres-Überleben betrug im nicht operativen Arm 40 versus 34 % im operativen Arm. Allerdings war die lokale Rezidivrate im chirurgischen Arm niedriger
als nach RCT (34 vs. 57 %). Die postoperative Mortalität betrug 9 %. Eine weitere
Studie therapierte 172 Patienten (nur Plattenepithelkarzinome) mit Cisplatin/5-FU/
Etoposid gefolgt von RCTx plus Resektion
gegenüber definitiver RCTx. Das 2-Jahres-Überleben war nicht unterschiedlich.
Es zeigte sich eine deutlich bessere lokale
Tumorkontrolle nach 2 Jahren durch die
Resektion (64 vs. 41 %). Die postoperative
Mortalität war mit 13 % deutlich höher als
im nicht operativen Arm.
Behandlung des Adenokarzinoms
des Ösophagus
Für die neoadjuvante Therapie des Adenokarzinoms liegen weniger Studiendaten vor. Verbesserte Überlebensraten
werden sowohl für die systemische, neoadjuvante Chemotherapie als auch für die
neoadjuvante Radiochemotherapie in den
6 | Wiener klinisches Magazin X · 2014
einzelnen Studien dokumentiert. Evidenzen zeigen, dass Patienten mit Adenokarzinomen von einer präoperativen Chemotherapie mehr profitieren als die mit
Plattenepithelkarzinomen, deshalb sollte
bei diesen Patienten eine prä- und postoperative Chemotherapie (oder Radiochemotherapie) durchgeführt werden.
Vor allem durch die Ergebnisse einiger
randomisierter Studien werden aktuelle
Behandlungsempfehlungen für die perioperative Chemotherapie geprägt. In der
bereits oben erwähnten MRC-Studie zeigte sich in der Subgruppenanalyse, dass Patienten mit Adenokarzinomen bezüglich
des Überlebens durch die Chemotherapie besonders profitierten. Die 2-Jahres-Überlebensrate war signifikant besser für die neoadjuvant therapierten Patienten (43 vs. 34 %). Dieser positive Effekt basierte im Wesentlichen auf einer
Verbesserung der operativen Resektabilität (höhere Rate an R0-Resektionen). Diese Ergebnisse wurde in der nachfolgenden
MAGIC-Studie und in der französischen
FFCD-Studie (ACCORD07) bestätigt.
Durch die britische MAGIC-Studie
werden aktuelle Behandlungsempfehlungen zur perioperativen Chemotherapie
geprägt. Hier wurden Adenokarzinome
des Magens, des ösophagogastralen Übergangs und des distalen Ösophagus (25 %
Ösophagus- und AEG-Karzinome, 75 %
Magenkarzinome) mit prä- und postoperativer Chemotherapie (je 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-FU) oder mit alleiniger Resektion behandelt. Die 5-Jahres-Überlebensrate war besser im perioperativen Chemotherapie-Arm (36 vs.
23 %) – ebenso konnte in dieser Gruppe
das Gesamtüberleben (HR 0,75; 95 % CI:
0,6–0,93, p = 0,009) und das progressionsfreie Intervall signifikant verbessert werden. Die Ergebnisse der MAGIC-Studie
wurden durch die multizentrische FFCDStudie (ACCORD 07) bestätigt, in der sich
auch ein signifikanter Überlebensvorteil
(HR 0,69; 95 % CI: 0,5–0,95, p = 0,02) in
der Gruppe der perioperativen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chirurgie zeigte. Kritiker der MAGIC-Studie
weisen auf methodische Schwächen der
Studie hin aufgrund fehlender Ein- und
Ausschlusskriterien, fehlender chirurgischer und pathologischer Qualitätskontrollen und der sehr großen Abbruchra-
te bei der postoperativen Therapie. Trotz
allem bleibt ein statistisch signifikanter
und klinisch relevanter Überlebensunterschied zugunsten der perioperativen Chemotherapie. Die EORTC-Studie, in welcher die neoadjuvante Chemotherapie (2
Zyklen Cisplatin, Folin, 5-FU) mit alleiniger Chirurgie verglichen wurde, hatte hohe chirurgische und pathologische Qualitätskontrollen, musste jedoch aufgrund
mangelnder Rekrutierung vorzeitig beendet werden. Es konnte trotzdem ein Trend
für die präoperative Therapie gezeigt werden, weil in dieser Gruppe die R0-Resektion signifikant verbessert werden konnte (81,9 vs. 66,7 %,) und das progressionsfreie Überleben länger war.
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie kann beim Adenokarzinom des Ösophagus, basierend auf einer Metaanalyse
und der CROSS-Studie, die eine signifikanten Überlebensvorteil (47 vs. 34 % in
CROSS) für die neoadjuvante Radiochemotherapie zeigte, vor allem bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt werden. Diese Therapieoption wird durch die POET-Studie, eine randomisierte Phase-III-Studie
untermauert, die die beiden neoadjuvanten Therapiekonzepte miteinander vergleicht. Obwohl die Studie aufgrund mangelnder Rekrutierung frühzeitig geschlossen werden musste, zeigte sich ein 3-Jahre-Gesamtüberleben nach neoadjuvanter
Radiochemotherapie von 47,7 % im Vergleich zu 27,7 % nach alleiniger präoperativer Chemotherapie.
Vergleicht man die Ergebnisse der
MAGIC-Studie, in der nur 25 % AEG eingeschlossen waren, mit jenen der CROSSStudie, in der 75 % Adenokarzinome behandelt wurden, zeigt sich in beiden Studien ein gutes Ergebnis. Die Frage ist,
ob beide Therapieformen (neoadjuvante
CTx und RCTx) gleichwertig, bzw. austauschbar sind und ob die Lokalrezidivrate bei der CRTx tatsächlich geringer ist.
In der Subgruppenanalyse der POET-Studie waren es vor allem Therapieresponder mit pN0, unabhängig von der Therapiewahl (CTx oder RCTx), die eine gute Prognose hatten. Aktuell stehen keine
evidenzbasierten Vorteile für eine perioperative Chemotherapie oder eine präoperative Radiochemotherapie zur Verfügung. In Europa werden Adenokarzino-
Tab. 4 Randomisierte Studien neoadjuvante Radiochemotherapie versus alleinige Chirurgie
beim Ösophaguskrazinom
Studie
Jahr
Histologie
Therapie
n
Nygaard
1992
SCC
Le Prise
1994
SCC
Apinop
1994
SCC
Walsh
1996
AC
Bosset
1997
SCC
Urba
2001
AC/SCC
Lee
2004
SCC
Burmeister
2005
AC/SCC
Tepper
CROSS
2008
2012
AC/SCC
AC/SCC
BC + 35 Gy
Chirurgie
CF + 20 Gy
Chirurgie
CF + 20 Gy
Chirurgie
CF + 40 Gy
Chirurgie
C + 37 Gy
Chirurgie
CFV + 45 Gy
Chirurgie
CF + 45 Gy
Chirurgie
CF + 35 Gy
Chirurgie
CF + 50,4 Gy
CP + 41 Gy
Chirurgie
47
41
41
45
35
34
58
55
143
139
50
50
51
50
128
128
30
178
188
Medianes Überleben
(Monate)
8
7
10
11
7
7
16
11
19
19
17
18
28
27
22
19
54
49
24
3-Jahr-OS (%)
17
9
19
4
10a
10a
32
6
7a
9a
20a
10a
4
41
17a
13a
39
59
48
SCC Plattenepithelkarzinome; AC Adenokarzinome; C Cisplatin; F Fluorouracil; B Bleomycin; V Vindesine; E Epidoxorubicin; P Paclitaxel; OS Gesamtüberleben
* für Responder; a 5-Jahre-Überleben.
Tab. 5 Randomisierte Studien neoadjuvante Chemotherapie versus alleinige Chirurgie beim
Ösophaguskarzinom
Studie
Jahr
Histologie
Therapie
n
3-Jahr-OS (%)
19
20
22
24
44
41
24
22
74
73
213
227
47
47
17
Medianes Überleben
(Monate)
> 20*
8,6
7
6
7
7
17
17
17
13
15
16
25
24
35
Roth
1988
SCC
Schlag
1992
SCC
Nygaard
1992
SCC
Maipang
1994
SCC
Law
1997
SCC
Kelsen
1998
AC/SCC
Ancona
2001
SCC
MRC
2002
AC/SCC
CF
CBF
Chirurgie
CF
Chirurgie
BC
Chirurgie
BVC
Chirurgie
CF
Chirurgie
CF
Chirurgie
CF
Chirurgie
400
MAGIC
2006
AC
Chirurgie
ECF
Chirurgie
402
250
253
13
–
–
27
36a
23a
–
–
3
9
31
36
40
13
42
45
44
41
SCC Plattenepithelkarzinome; AC Adenokarzinome; C Cisplatin; F Fluorouracil; B Bleomycin; V Vindesine; E Epidoxorubicin; P Paclitaxel; OS Gesamtüberleben
* für Responder; a 5-Jahre-Überleben.
me des Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs nach dem MRC-Protokoll
neoadjuvant oder vorwiegend nach den
MAGIC-Protokoll oder der FFCD-Studie perioperative chemotherapiert. Am
verbreitetsten ist jedoch die perioperative Chemotherapie mit ECF-Regime der
MAGIC-Studie für Adenokarzinome
des Ösophagus. Die Empfehlung ist, dass
auch bei komplettem Ansprechen des Tumors auf die präoperative Chemo-/Radiochemotherapie eine chirurgische Resektion notwendig ist.
In . Tab. 4 und 5 sind randomisierte
Studien, welche die neoadjuvante Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie mit
der alleinigen Chirurgie für die Behandlung von operablen Ösophaguskarzinomen vergleichen, zusammengefasst.
. Abb. 4 zeigt endoskopische Bilder
eines Ösophaguskarzinoms vor und nach
neoadjuvanter Behandlung.
Chirurgie
Die Resektion erfolgt in der Regel 4 bis
8 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Therapie (RCTx oder CTx). Wobei in einer Studie gezeigt werden konnte, dass ein längeres Intervall (45-90 Tage) eine geringere Morbidität hat als ein
kürzeres. Die Ösophagusresektion ist immer mit einer systemischen Lymphknotendissektion (mit 2-/3-Feld-Lymphadenektomie) zu kombinieren. Thorakale
Plattenepithelkarzinome als auch AEG I
werden entweder abdominothorakal mit
Schlauchmagenhochzug und intrathorakaler Anastomose bei ausreichendem oralem Sicherheitsabstand oder abdominothorakal mit Schlauchmagenhochzug und
zervikaler Anastomose bei hoch intrathorakal gelegenen Tumoren operiert. Kann
der Magen zur Rekonstruktion nicht verwendet werden, ist auch die Interposition
des gefäßgestielten Kolons möglich. Zervikal Plattenepithelkarzinome können mit
einem freien mikrovaskulären Jejunuminterponat rekonstruiert werden. Distale
Adenokarzinome des Ösophagus können
sowohl transthorakal als auch durch die
radikale transhiatale Gastrektomie behandelt werden. Die minimal-invasive Technik hat auch in der Ösophaguschirurgie
Einzug gehalten. Sowohl der thorakale Akt
(Ösophagusresektion) als auch der abdoWiener klinisches Magazin X · 2014 | 7
Onkologie
Abb. 4 9 Endoskopie
eines Adenokarzinoms des
Ösophagus vor und nach
neoadjuvanter Therapie
prä (R)CTx post (R)CTx
minelle Teil (Schlauchmagenbildung für
den Magenhochzug) kann in minimal-invasiver Technik durchgeführt werden. Die
ersten Daten einer multizentrischen Studie aus Holland zeigen einen klaren Vorteil hinsichtlich der frühen postoperativen
pulmonalen Komplikationen zugunsten
der minimal-invasiven Technik, jedoch
muss in weiteren Studien geklärt werden,
ob durch den Einsatz von minimal-invasiven Ösophagusresektionen eine Senkung
der Mortalität und Morbidität möglich ist.
Insbesondere im Hinblick auf das onkologische Outcome gibt es noch keine eindeutigen Ergebnisse, weshalb viele Zentren bislang nur den abdominellen Teil der
Operation in minimal-invasiver Technik
durchführen. Noch immer ist die konventionelle Ösophagusresektion das Standardtherapieverfahren.
Fazit für die Praxis
55Nach der aktuellen Studienlage profitieren Patienten mit einem Ösophaguskarzinom in frühem Tumorstadium (T1-T2 N0) von einer neoadjuvanten Therapie nicht. Für diese Pa-
8 | Wiener klinisches Magazin X · 2014
tienten ist die Resektion die optimale Therapie.
55Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, potenziell respektablem Plattenepithelkarzinom (cT(2)3/4) des
Ösophagus sollte nach kritischer prätherapeutischer Risikoevaluation die
neoadjuvante Radiochemotherapie
mit nachfolgender Resektion durchgeführt werden.
55Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, die für eine Operation nicht
in Frage kommen, wird eine definitive
Radiotherapie empfohlen, da die palliative Chemotherapie beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom
des Ösophagus kein Überlebensvorteil zeigt.
55Für die Therapie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Ösophagus
kann die perioperative Chemotherapie bei primär operablen Patienten
oder eine präoperative Radiochemotherapie angewandt werden.
55Die definitive Chemotherapie ist bei
Patienten, die nicht resektabel sind,
zu empfehlen. Die multimodale Therapie des operablen Ösophaguskarzinoms sollte immer individuell auf
den Patienten abgestimmt sein, deshalb ist eine interdisziplinäre Planung
und Therapie innerhalb spezialisierter
Zentren zu empfehlen.
Korrespondenzadresse
Dr. R.-R. Luketina
Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern
Seilerstätte 4, 4010 Linz
[email protected]
Prof. Dr. K. Emmanuel
Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern
Seilerstätte 4, 4010 Linz
[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. R.-R. Luketina und K. Emmanuel
geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen
oder Tieren.
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