Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente
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Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Helicomp Sandoz enthält 3 verschiedene Wirkstoffe. Jeder Wirkstoff liegt in einer eigenen Darreichungsform vor: • 1 magensaftresistente Hartkapsel (weiß) enthält 20 mg Omeprazol. • 1 Filmtablette (cremefarben) enthält 1148 mg Amoxicillin-Trihydrat, entsprechend 1000 mg Amoxicillin. • 1 Filmtablette (hellgelb) enthält 500 mg Clarithromycin. Sonstiger Bestandteil: Die Hartkapsel enthält 116 mg Lactose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Kombinationspackung mit: magensaftresistenten Hartkapseln Weißes Oberteil, weißes Unterteil, beide bedruckt mit “OME 20” und gefüllt mit weißen bis beigefarbenen magensaftresistent überzogenen Pellets. Filmtabletten Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe Filmtabletten Hellgelbe, ovale Filmtabletten Die Bruchkerbe der cremefarbenen Filmtablette dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen. Stand: Juni 2012 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera mit dem Ziel der Verringerung der Häufigkeit eines durch diesen Erreger bedingten Wiederauftretens von Zwölffingerdarmgeschwüren (Ulcera duodeni) und Magengeschwüren (Ulcera ventriculi) Nationale und internationale Richtlinien zur angemessenen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg nehmen Tabletten oder Kapseln entsprechend nachfolgender Anweisung ein: Wirkstoff Anzahl Tabletten oder Kapseln Einnahme Dauer: 7 Tage 1 morgens und abends 1 morgens und abends morgens und abends 500 mg Clarithromycin 20 mg Omeprazol 1000 mg Amoxicillin 1 Die tägliche Dosis sollte 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Art der Anwendung Zum Einnehmen Helicomp Sandoz sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden. Die Einnahme von Helicomp Sandoz sollte eine Stunde vor der Einnahme einer Mahlzeit (Frühstück oder Abendessen) erfolgen. Dauer der Anwendung Die Einnahme sollte über die empfohlene Dauer von 7 Tagen konsequent durchgeführt werden, die Dauer der Anwendung sollte 14 Tage nicht überschreiten. Kinder Helicomp Sandoz ist für Kinder unter 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 40 kg aufgrund der Wirkstärke nicht geeignet. Ältere Patienten Helicomp Sandoz sollte bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. • gegen Clarithromycin und andere Makrolid-Antibiotika oder • gegen einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Bei Überempfindlichkeit gegen Amoxicillin oder Penicillin darf Helicomp Sandoz wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks nicht angewendet werden. Helicomp Sandoz darf nicht zusammen mit Atazanavir angewendet werden, da eine Interaktion mit Omeprazol und Clarithromycin besteht (siehe Abschnitt 4.5). Helicomp Sandoz darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Helicomp Sandoz darf nicht gleichzeitig mit Cisaprid, Pimozid, Terfenadin oder Astemizol eingenommen werden, da Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Arrhythmien, „Torsade de pointes“, Verlängerung der QT-Zeit) ausgelöst werden können. Helicomp Sandoz darf nicht gleichzeitig mit Dihydroergotamin oder Ergotamin eingenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Helicomp Sandoz darf bei Patienten mit Funktionsstörungen der Leber oder Nieren nicht angewendet werden, da derzeit noch keine klinischen Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Anwendung von Kombinationen mit Omeprazol und Clarithromycin bei diesen Patienten vorliegen. Nieren- und Leberfunktionsstörungen Aufgrund fehlender Daten wird eine Anwendung nicht empfohlen (siehe 4.3). Hinweis Amoxicillin besitzt einen wirkstoffspezifischen Eigengeruch, der unterschiedlich stark in Erscheinung treten kann und keinen Einfluss auf die Wirksamkeit hat. Amoxicillinpräparate können einen produktspezifischen Eigengeschmack besitzen, der unterschiedlich in Erscheinung treten kann und keinen Einfluss auf die Wirksamkeit hat. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung National und international anerkannte Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Helicomp Sandoz zu berücksichtigen. Bei Patienten/Patientinnen mit aktiven Ulcera sollte die Fortsetzung der Therapie mit einer Omeprazol-Monotherapie erwogen werden. Die erfolgreiche Eradikation von Helicobacter pylori ist 4-6 Wochen nach Beendigung der Therapie durch geeignete Untersuchungen zu sichern. 4.3 Gegenanzeigen Helicomp Sandoz ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit • gegen Omeprazol oder andere substituierte Benzimidazole Bei erfolgloser Eradikation ist vor einem weiteren Behandlungszyklus die Gewinnung einer Magenschleimhautbiopsie zur Bestimmung der Resistenzlage erforderlich. 1 Die Auswahl des in Helicomp Sandoz enthaltenen Therapieregimes sollte gemäß der Verträglichkeit beim Patienten und therapeutischer Richtlinien erfolgen. 51004344 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Aufgrund der Wirkstärke der Bestandteile von Helicomp Sandoz wird die Durchführung einer Eradikationstherapie mit Helicomp Sandoz bei Kindern unter 12 Jahren und einem Körpergewicht von weniger als 40 kg nicht empfohlen. Bei anhaltenden und schweren Durchfällen und Koliken, die während oder nach der Therapie auftreten, ist an eine sehr selten auftretende pseudomembranöse Kolitis zu denken. Hier muss eine Beendigung der Behandlung mit Helicomp Sandoz erwogen werden und gegebenenfalls sofort eine angemessene Therapie (z. B. Einnahme von geeigneten Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit für diese Indikation klinisch erwiesen ist) eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden. Bei Patienten mit Magenulkus sollte die Möglichkeit der Malignität vor Beginn einer Therapie ausgeschlossen werden, da die Behandlung die Symptome verschleiern und die Diagnosestellung verzögern kann. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Helicomp Sandoz nicht einnehmen. Omeprazol Eine reduzierte Azidität im Magen erhöht unabhängig von der Ursache - auch bei Protonenpumpenhemmern - die Anzahl der Bakterien im Gastrointestinaltrakt. Die Behandlung mit säuresuppressiven Arzneimitteln führt zu einem geringgradig erhöhten Risiko an einer Infektion des Gastrointestinaltrakts, wie Salmonellen- und Campylobakter-Enteritis, zu erkranken. Omeprazol sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, besonders in hohen Dosen. Bei schwerkranken Patienten sollte die Seh- und Hörfunktion regelmäßig überwacht werden, da Einzelfälle von Blindheit und Taubheit bei der Anwendung von Omeprazol als Injektion bekannt geworden sind. Amoxicillin Allergische Diathese Eine Kreuzallergie mit anderen Betalaktam-Antibiotika (u. a. Cephalosporine) kann bestehen. Zwischen Pilzen und Penicillin kann Antigengemeinschaft bestehen, sodass bei vorbestehender Mykose auch nach erstmaliger Penicillin-Gabe allergische Reaktionen auftreten können. Infektiöse Mononukleose, chronische lymphatische Leukämie Bei viralen Infektionen, insbesondere mit Mononucleosis infectiosa, sowie bei lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitige bakterielle Infektionen nur mit Vorsicht mit Amoxicillin behandelt werden, da das Risiko erythematöser Hautreaktionen erhöht ist. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Digoxin wurde über erhöhte Digoxin-Serumspiegel berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potentiell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) Hier muss die Behandlung mit Helicomp Sandoz sofort abgebrochen und die erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden. Orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Acenocoumarol) Bei gleichzeitiger Gabe von Amoxicillin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ kann die Blutungsneigung verstärkt werden. Clarithromycin Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5.). In Einzelfällen kann es bei kombinierter Gabe von Clarithromycin und oralen Antikoagulanzien zur Wirkungsverstärkung bis hin zu toxischen Effekten dieser Arzneimittel kommen. Die Prothrombinzeit (Quick-Wert) sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden. Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert. Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse) ist die Therapie mit Helicomp Sandoz sofort abzubrechen und entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und gegebenenfalls Beatmung) einzuleiten. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Während der Therapie mit Helicomp Sandoz sollte erhöhte Vorsicht geübt werden, da sich die Arzneimittelinteraktionen addieren oder potenzieren können. Der Einfluss von Helicomp Sandoz auf andere Arzneimittel wurde noch nicht systematisch untersucht. Deshalb sollten, soweit möglich, während der 1-wöchigen Therapie keine anderen Arzneimittel eingenommen werden. Digoxin Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol und Digoxin bei gesunden Personen führt zu einer 10 %igen Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel aufgrund des erhöhten Magen-pHs. 2 Auch für Omeprazol wird empfohlen, eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel bzw. der Prothrombinzeit (bzw. INR) bei gleichzeitiger Verwendung mit Warfarin und anderer Antikoagulanzien durchzuführen. Atazanavir Helicomp Sandoz darf nicht zusammen mit Atazanavir angewendet werden, da eine Interaktion mit Omeprazol und Clarithromycin besteht (siehe Abschnitt 4.3). Itraconazol und Ketoconazol Aufgrund der verringerten Azidität im Magen kann die Absorption von Ketoconazol und Itraconazol genauso wie während der Behandlung mit anderen Säurehemmern erniedrigt sein. Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere ClarithromycinKonzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden. Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Omeprazol Da Omeprazol hauptsächlich in der Leber durch Cytochrom P450-Isoformen (hauptsächlich CYP2C19; S-Mephenytoin Hydroxylase) metabolisiert wird und die Enzyme der CYP2C-Familie inhibiert (CYP2C19 und CYP2C9) kann es die Elimination anderer Arzneimittel, die von diesen Enzymen verstoffwechselt werden, verzögern. limus regelmäßig überwacht werden, da ein Anstieg der Plasmaspiegel von Ciclosporin bzw. Tacrolimus möglich ist. sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Voriconazol, einem Hemmstoff der Cytochrom-P-450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4, führte zu einem mehr als doppelt so hohen Omeprazol-Plasmaspiegel. Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen Nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein falschpositives Resultat ergeben. Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein. Dies wurde bei Diazepam (und auch bei anderen Benzodiazepinen wie Triazolam oder Flurazepam), Phenytoin und Warfarin beobachtet. Es wird empfohlen, eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel bei Patienten, die Warfarin oder Phenytoin erhalten, durchzuführen. Die Verringerung der Dosis kann hierbei notwendig sein. Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol gegeben. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht (maximale Omeprazol-Konzentration [Cmax], systemische Verfügbarkeit [AUC0-24] und Eliminationshalbwertszeit erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin. Bei Schwangeren, die mit Ampicillin therapiert wurden, wurden vorübergehend erniedrigte Plasmakonzentrationen von Estradiol und seinen Konjungaten diagnostiziert. Dieser Effekt ist gegebenenfalls auch bei Amoxicillin möglich. Andere Arzneimittel, die hiervon betroffen sein könnten, sind Hexobarbital, Citalopram, Imipramin, Clomipramin etc. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) verringerte die mittlere Nelfinavir-Exposition um ca. 40 % und die mittlere Exposition des pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 war um ca. 75-90 % verringert. An dieser Interaktion ist möglicherweise auch eine Hemmung von CYP2C19 beteiligt. In einer klinischen Cross-Over Studie wurden Clopidogrel (300 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) alleine und mit Omeprazole (80 mg zur selben Zeit wie Clopidogrel) über 5 Tage verabreicht. Die Exposition zum aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 46 % (Tag 1) und 42 % (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazole zusammen verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) wurde um 47 % (24 Stunden) und 30 % (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazole zusammen verabreicht wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazole zu verschiedenen Zeitpunkten ihre Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazole auf CYP2C19 vorangetrieben wird, nicht verhinderte. Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Beobachtungsund klinischen Studien berichtet worden. Zur Interaktion von Omeprazol mit Ciclosporin und Tacrolimus existieren widersprüchliche Daten. Deshalb sollten die Plasmaspiegel von Ciclosporin und Tacro- Eine gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln sollte nicht erfolgen, da Johanniskraut die arzneimittelabbauenden Enzyme von Omeprazol induziert und daraus eine verminderte Wirksamkeit von Omeprazol resultieren kann. Es gibt keinen Nachweis für eine Wechselwirkung von Omeprazol mit folgenden Arzneimitteln: Koffein, Propranolol, Theophyllin, Metoprolol, Lidocain, Chinidin, Phenacetin, Estradiol, Amoxicillin, Budesonid, Diclofenac, Metronidazol, Naproxen, Piroxicam und Antazida. Die Resorption von Omeprazol wird durch Alkohol nicht beeinflusst. Amoxicillin Probenecid Die gleichzeitige Gabe von Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion von Amoxicillin und führt zu höheren und länger anhaltenden Amoxicillin-Spiegeln. Allopurinol Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Amoxicillin kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen. Diuretika Diuretika beschleunigen die Ausscheidung von Amoxicillin. Dies führt zu einem Absinken der Wirkstoffkonzentration im Blut. Hormonale Kontrazeptiva Unter der Therapie mit Amoxicillin kann in seltenen Fällen die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigt 3 Clarithromycin Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin Es wurde berichtet, dass Clarithromycin die Plasmaspiegel von Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können das Risiko ventrikulärer Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsade de pointes“, erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ergotamin/Dihydroergotamin Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nicht-hydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen. Fluconazol Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig. strat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird. sind bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie zu beobachten. Eine Dosisanpassung des Statins oder gegebenenfalls die Verwendung eines anderen Statins, das weniger von CYP3A-Metabolisierung abhängig ist, z. B. Pravastatin, ist in Betracht zu ziehen. Ritonavir Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Ritonavir nehmen die systemische Verfügbarkeit (AUC), die maximale Konzentration (Cmax) und die minimale Konzentration (Cmin) von Clarithromycin zu. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/ min) sollte die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Diesen Patienten stehen andere ClarithromycinDarreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung. Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder eine Überwachung/ Monitoring des Patienten vorgenommen werden. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht. Bei gleichzeitiger Einnahme von ProteaseInhibitoren sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden. Starke Induktoren des Cytochrom-P450Stoffwechselsystems, wie z. B. Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Efavirenz, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel und Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 30-40 % senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts – 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin – um etwa den gleichen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Hauptstoffwechselprodukt bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte. Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittelstoffwechsel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen. Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Sub- Antiarrhythmika Es wurde über „Torsade de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen. Carbamazepin Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Carbamazepin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Carbamazepins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden. Colchicin Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter, P-Glycoprotein (P-gp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und P-gp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder P-gp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin, Cerivastatin, Lovastatin, Simvastatin) Clarithromycin inhibiert die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren. Dies kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel zur Folge haben. Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), wie z. B. Lovastatin oder Simvastatin, über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten 4 Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil und Erythromycin oder Clarithromycin wurde nicht untersucht, aber vermutlich wäre die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil erhöht. In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen VardenafilKonzentration (Cmax) beobachtet. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen. Theophyllin Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Theophyllin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Theophyllins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden. Tolterodin Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über CYP2D6. In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein. Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam) Es wurde berichtet, dass Erythromycin die Elimination von Midazolam und Triazolam vermindert und daher die pharmakologische Wirkung dieser Benzodiazepine verstärkt. Es gibt Berichte über Arzneimittel- Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten wechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam. Die Patienten sollten bezüglich auftretender ZNS-Auffälligkeiten beobachtet werden. Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen. Zidovudin Bei gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin und Zidovudin wurden bei Erwachsenen, infolge verminderter intestinaler Aufnahme, verminderte Serumspiegel von Zidovudin nachgewiesen. Daher sollte bei diesen Patienten eine um 4 Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden. Andere CYP3A-basierte Wechselwirkungen Omeprazol Siehe Abschnitt Omeprazol Es liegen keine in-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitroDaten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen: CYP3A-basierte Wechselwirkungen Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden. Nicht CYP3A-basierte Wechselwirkungen Zusätzlich gibt es Berichte zu Wechselwirkungen von Erythromycin oder Clarithromycin mit Arzneimitteln, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden. Dazu gehören Hexobarbital, Phenytoin und Valproat. Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Andere mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von Bedeutung Saquinavir Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg b.i.d.) und Saquinavir (GelatineWeichkapsel, 1200 mg t.i.d.) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady-State (AUC) und einer maximalen Konzentration (Cmax) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit GelatineWeichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Tabletten. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt „Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Omeprazol bei Schwangeren vor, die noch keine Aussagen über die Sicherheit hinsichtlich spezifischer Fehlbildungen erlauben. Bisherige Untersuchungen haben keine Hinweise für unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft selbst oder für ein generell erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben. Tierstudien zeigten keinen Anstieg des Risikos für Fehlbildungen oder andere embryotoxische Effekte mit Ausnahme einer erhöhten Lokomotionsaktivität bei pränatal exponierten Nachkommen. 5 Amoxicillin erreicht den Embryo bzw. Fetus über die Plazenta. Nach Anwendung an schwangeren Frauen sind bisher keine nachteiligen Wirkungen von Amoxicillin auf den Embryo/Fetus oder das Neugeborene beobachtet worden. Lediglich in einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin und Clavulansäure mit einem höheren Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis bei Neugeborenen in Zusammenhang gebracht werden kann. In tierexperimentellen Studien zeigte Amoxicillin keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Daten über die Anwendung von Clarithromycin im 1. Trimester bei mehr als 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die im 1. Trimester mit Clarithromycin behandelt wurden, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Fehlgeburtsrisiko. Derzeit stehen keine relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung. Ergebnisse von Tierversuchen belegen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Eine Behandlung mit Helicomp Sandoz während der Schwangerschaft sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Stillzeit Omeprazol und Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Für den Menschen liegen unzureichende Daten zur Exposition von Säuglingen über die Muttermilch vor. Nach bisherigen Untersuchungen erreicht die OmeprazolKonzentration in der Milch beim Menschen ca. 6 % der maximalen Plasmakonzentration der Mutter. Amoxicillin geht in die Muttermilch über. Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten, sodass unter Umständen abgestillt werden muss. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute kommen, sodass das Stillen möglicherweise unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Eine Behandlung mit Helicomp Sandoz während der Stillzeit sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Omeprazol Von der Einnahme von Omeprazol werden keinerlei Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit erwartet. Begrenzte Daten aus einer Studie an Freiwilligen konnten dies bestätigen. Bei der Einnahme von Omeprazol können jedoch Nebenwirkungen auftreten, die das Nervensystem oder die Sehfähigkeit betreffen (siehe Abschnitt 4.8), durch die die Fähigkeit Kraftfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen eingeschränkt wird. Amoxicillin Nach bisherigen Erfahrungen hat Amoxicillin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann jedoch gegebenenfalls das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol (siehe Abschnitt 4.8). Clarithromycin Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen In klinischen Studien zur Durchführung der Eradikationstherapie mit Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin wurde über das Auftreten folgender Nebenwirkungen berichtet: Die häufigsten Nebenwirkungen in diesen Studien waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Für die Einzelsubstanzen sind weitere Nebenwirkungen bekannt geworden, die jedoch nur zum Teil bei der Durchführung einer Eradikationstherapie beobachtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Omeprazol Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Verstopfung, Flatulenz (unter Umständen mit Bauchschmerzen) In der Mehrzahl der Fälle verbessern sich diese Symptome bei fortgesetzter Behandlung. Selten: braun-schwärzliche Verfärbung der Zunge, gutartige Drüsenkörperzysten; beides war nach der Behandlung reversibel Sehr selten: Mundtrockenheit, Stomatitis, Candidiasis und Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Veränderungen der Leberenzyme (diese bilden sich nach Beendigung der Therapie zurück) Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht, Leberversagen und Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender schwerer Lebererkrankung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Veränderungen des Blutbildes, reversible Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie und Agranulozytose Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Erythema multiforme, Photosensibilität und Hyperhydrose Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: Muskelschwäche, Myalgie und Gelenkschmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten: Nephritis (interstitielle Nephritis) Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Schwindel und Kopfschmerzen. Diese Beschwerden bessern sich normalerweise unter fortgesetzter Therapie. Selten: Parästhesien und Benommenheit, Verwirrtheit und Halluzinationen sowie aggressive Reaktionen meist bei schwer kranken oder älteren Patienten Sehr selten: Erregungszustände und Depressionen bei schwer kranken oder älteren Patienten Sinnesorgane Gelegentlich: Störungen der Sehfähigkeit (Verschwommensehen, Schleiersehen und Einschränkung des Gesichtsfeldes), Hörstörungen (z. B. Tinnitus) und Geschmacksveränderungen. Diese Zustände sind in der Regel reversibel. 6 Überempfindlichkeitsreaktionen Sehr selten: Urtikaria, erhöhte Temperatur, Fieber, Angioödem, Bronchokonstriktion, allergischer Schock, allergische Vaskulitis Andere Nebenwirkungen Gelegentlich: Unwohlsein, periphere Ödeme, die sich nach der Behandlung zurückbildeten Sehr selten: Hyponatriämie, Gynäkomastie Amoxicillin Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Thrombozytopenie, Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit, thrombozytopenische Purpura, (hämolytische) Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörungen, Benommenheit, Verwirrtheit, Krampfanfälle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig und dosisabhängig treten gastrointestinale Störungen auf: Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, weiche Stühle, Diarrhö. Es können Stomatitis und pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) auftreten. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen mit Kristallurie, allergische Nephritis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig sind allergische Hautreaktionen wie Exantheme, Juckreiz, Urtikaria. Außerdem können auftreten: anaphylaktische Reaktionen (z. B. Quincke-Ödem), allergische Vaskulitis, exfoliative Dermatitis und Lyell-Syndrom Infektionen und parasitäre Erkrankungen Langfristige und/oder wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen und Kolonisation mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen. Erkrankungen des Immunsystems Es können auftreten: anaphylaktischer Schock und Serumkrankheit Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg von Transaminasen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase mit und ohne Ikterus, Hepatitis Psychiatrische Erkrankungen Übererregbarkeit, Angst, Schlaflosigkeit Clarithromycin Herzerkrankungen Selten wurde, wie auch bei anderen Ma- Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten kroliden, über eine Verlängerung der QTZeit, ventrikuläre Tachykardien und ”Torsade de pointes” berichtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems In seltenen Fällen kann es zum Auftreten von Hypoglykämien, meist im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme oraler Antidiabetika oder Insulin, kommen. Weiterhin wurden sehr selten Leukopenien und Thrombozytopenien beobachtet. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig kann es zu einer meist vorübergehenden Beeinträchtigung des Geschmackssinns und häufig des Geruchssinns kommen. Selten wurde über vorübergehende zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Verwirrtheit, berichtet. Selten kann es zu Kopfschmerzen kommen. Gelegentlich kann es zu Krampfanfällen kommen. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich werden Tinnitus und Hörverluste beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt, dass diese Effekte nach Absetzen des Arzneimittels meist reversibel sind. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig können Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl im Oberbauch, gelegentlich krampfartiger Natur, Krämpfe, weiche Stühle oder Durchfall auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol wurde gelegentlich eine braun-schwarze Verfärbung der Zunge beobachtet. Diese Verfärbung bildete sich nach Beendigung der Therapie zurück. Selten kann es auch zu einer Verfärbung der Zähne kommen, die durch zahnärztliche Reinigung in der Regel wieder entfernt werden kann. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Glossitis, Stomatitis berichtet. Bei anhaltenden und schweren Durchfällen und Koliken ist an eine sehr selten auftretende pseudomembranöse Kolitis zu denken (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten kann eine akute Pankreatitis auftreten. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten wurde über erhöhte Serumkreatininspiegel berichtet. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Clarithromycin konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Es wurde über interstitielle Nephritis bei Anwendung von Clarithromycin berichtet. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Unter der Therapie können Überempfind- lichkeitserscheinungen auftreten. Gelegentlich gehören dazu Haut- und Schleimhautreaktionen, wie Rötungen mit und ohne Juckreiz, sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse. Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung besteht aus symptomatischen Maßnahmen. Amoxicillin kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Infektionen und parasitäre Erkrankungen In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Hefepilzinfektionen der Schleimhäute berichtet. Clarithromycin Symptome einer Überdosierung Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Überdosierungssymptome können mit dem Nebenwirkungsprofil weitgehend übereinstimmen. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese nahm 8 g Clarithromycin ein und zeigte danach eine veränderte mentale Verfassung, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie. Erkrankungen des Immunsystems Unter der Therapie können Überempfindlichkeitserscheinungen auftreten. Sehr selten gehört dazu Anaphylaxie. Leber- und Gallenerkrankungen Wie auch bei anderen Makroliden wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Leberfunktionsstörungen, einhergehend mit einer Erhöhung von Leberenzymen, und über eine hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktionsstörungen, die auch schwerwiegend sein können, sind normalerweise von vorübergehender Natur. Die Serumkonzentration der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins ist bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3). Sehr selten ist über letale Verläufe von Leberversagen berichtet worden. Diese standen fast immer im Zusammenhang mit einer schweren Grunderkrankung und/ oder der gleichzeitigen Gabe von zusätzlichen Arzneimitteln. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Kombination zur Eradikation von Helicobacter pylori ATC-Code: A02B D05 4.9 Überdosierung Omeprazol Informationen zu den Wirkungen einer Überdosierung beim Menschen liegen für Omeprazol nicht vor. Hohe orale Einzeldosen bis 160 mg pro Tag und Tagesdosen bis 400 mg wurden ebenso wie intravenöse Einzeldosen bis 80 mg und intravenöse Tagesdosen bis 200 mg oder 520 mg in 3 Tagen ohne Nebenwirkungen vertragen. Der größte Teil der klinischen Erfahrung aus kontrollierten, randomisierten Studien zeigt, dass mit Omeprazol 2-mal 20 mg in der Kombination mit 2 Antibiotika, z. B. Amoxicillin und Clarithromycin oder Metronidazol und Amoxicillin oder Clarithromycin und Metronidazol über 1 Woche eine 80 %ige Eradikationsrate bei Patienten mit gastroduodenalen Ulcera erzielt werden kann. Wie erwartet, werden bei Patienten, die mit Metronidazol-resistenten Keimen infiziert sind, signifikant niedrigere Eradikationsraten erzielt. Deshalb sollten Informationen über die örtliche Häufigkeit von Resistenzen und örtliche Therapierichtlinien bei der Auswahl des geeigneten Regimes für die Eradikationstherapie berücksichtigt werden. Weiterhin sollte bei Patienten mit fortdauernder Infektion die Möglichkeit einer sekundären Resistenzentwicklung (bei Keimen mit primärer Empfindlichkeit) gegenüber einem antibakteriell wirkenden Mittel für die Auswahl des Zweitregimes in Betracht gezogen werden. Amoxicillin Symptome einer Überdosierung Die Symptome bei Überdosierung entsprechen im Wesentlichen dem Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8). Insbesondere gastrointestinale und zentralnervöse Symptome sowie oligurisches Nierenversagen können auftreten. Weiterhin zeigen klinische Studien, dass nach einer erfolgreichen Eradikation bei Patienten mit peptischer Ulkuskrankheit, die Rezidivraten, im Vergleich zum natürlichen Verlauf der Krankheit mit fortdauernder Infektion, für Duodenalulcera und wahrscheinlich auch für Magenulcera außergewöhnlich niedrig sind. Psychiatrische Erkrankungen Selten wurde über vorübergehende Störungen wie Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Albträume, Halluzinationen und Psychosen berichtet. 7 Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Omeprazol Pharmakotherapeutische Gruppe selektiver Protonenpumpenhemmer, substituiertes Benzimidazol Amoxicillin Pharmakotherapeutische Gruppe Amoxicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Aminopenicillin. Erreger sensibel resistent ATC-Code: A02B C01 ATC-Code: J01C A04 Enterococcus ≤ 4 mg/l > 8 mg/l Wirkungsweise Omeprazol ist ein Protonenpumpenhemmer, das heißt, Omeprazol hemmt direkt und dosisabhängig das Enzym H+/K+ATPase, das in der Belegzelle des Magens für die Sezernierung des Magensaftes verantwortlich ist. Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Amoxicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung. Streptococci ≤ 0.5 mg/l > 2 mg/l Haemophilus influenzae ≤ 1 mg/l > 1 mg/l Moraxella catarrhalis ≤ 1 mg/l > 1 mg/l Neisseria meningitidis ≤ 0.12 mg/l > 1 mg/l Durch diesen selektiven intrazellulären Angriff, unabhängig von membranständigen Rezeptoren wie Histamin- (H2), Muscarin- (M1) oder auch gastrinergen Rezeptoren, gehört Omeprazol zu einer eigenständigen Gattung von Säurehemmern, die den terminalen Sekretionsprozess blockieren. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt. Gram-negative Anaerobier ≤ 0.5 mg/l > 2 mg/l Gram-positive Anaerobier ≤ 4 mg/l > 8 mg/l Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte ≤ 2mg/l > 8 mg/l Aufgrund seines Wirkmechanismus verringert Omeprazol nicht nur die basale, sondern auch die stimulierbare Säuresekretion, unabhängig von der Art des Stimulus. Omeprazol erhöht aufgrund seines Wirkmechanismus den pH-Wert und vermindert das Sekretionsvolumen. Als schwache Base reichert sich Omeprazol im sauren Bereich der Belegzelle an und wird erst durch die Protonierung als Enzymhemmer wirksam. In der sauren Umgebung bei einem pH kleiner als 4 wird Omeprazol in die eigentliche Wirksubstanz, das Sulfenamid überführt. Verglichen mit der Plasmahalbwertszeit der Omeprazol-Base verbleibt das Omeprazol-Sulfenamid länger in der Zelle (siehe Abschnitt 5.2). Ein ausreichend tiefer pH-Wert wird ausschließlich in den Parietalzellen des Magens gefunden, was die hohe Spezifität von Omeprazol erklärt. Omeprazol-Sulfenamid bindet an das Enzym und hemmt dessen Aktivität. Wenn dieses Enzymsystem bereits gehemmt ist, wird weniger Omeprazol umgewandelt. Die Anreicherung von Omeprazol wird somit über eine Art FeedbackMechanismus geregelt. In der Langzeitbehandlung verursacht Omeprazol als Resultat der Säuresekretionshemmung einen mäßigen Gastrinanstieg. Eine leichte bis mäßige Vermehrung der ECL-Zellen wurde während der Langzeitanwendung beobachtet. Karzinoide, wie sie in Tierexperimenten gefunden wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden bisher beim Menschen nicht beobachtet. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Amoxicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: • Inaktivierung durch Betalaktamasen: Amoxicillin verfügt nur über eine geringe Betalaktamase-Stabilität, sodass es nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien wirkt. Von einigen Bakterienspezies bilden nahezu alle Stämme Betalaktamase. Diese Spezies sind somit von Natur aus gegen Amoxicillin resistent (z. B. Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae). • reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Amoxicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Amoxicillin verantwortlich. • Unzureichende Penetration von Amoxicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden. • Durch Effluxpumpen kann Amoxicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden. Eine vollständige Kreuzresistenz von Amoxicillin besteht mit Ampicillin sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen. Grenzwerte Die Testung von Amoxicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: 8 EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Clarithromycin Pharmakotherapeutische Gruppe Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Lactonring. ATC-Code: J01F A09 Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: • Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sogenannter M-Phänotyp). • Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sogenannter MLSBPhänotyp). • Die enzymatische Inaktivierung von Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz. Grenzwerte Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger sensibel resistent Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Haemophilus influenzae ≤ 1 mg/l > 32 mg/l Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Amoxicillin/Clarithromycin Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Amoxicillin/ Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin/Clarithromycin anzustreben. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2008): üblicherweise empfindliche Spezies aerobe Gram-negative Mikroorganismen Helicobacter pylori 1, 2 1 Amoxicillin: Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. 2 Clarithromycin: Resistenzrate bei vorbehandelten Patienten ≥10 % 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Omeprazol Allgemeine Pharmakokinetik Omeprazol ist säureempfindlich und wird deshalb oral als magensaftresistente Hartkapsel verabreicht. Die Resorption findet im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1-3 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 40 Minuten und die Plasmaclearance 0,3-0,6 l/min. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (so genannte „langsame Metabolisierer“ in Bezug auf CYP2C19) wurde eine verlangsamte Elimination beobachtet. Die terminale Eliminationshalbwertszeit kann sich in diesen Fällen ca. 3-fach verlängern und die Fläche unter der Kurve (AUC) bis auf das 10-fache erhöhen. Omeprazol hat im Körper ein relativ kleines Verteilungsvolumen (0,3 l/kg KG), das mit dem Volumen des Extrazellulärwassers korrespondiert. Die Proteinbindung beträgt ca. 95 %. Omeprazol konzentriert sich als schwache Base im sauren Bereich des intrazellulären Kanalsystems der Parietalzelle. In diesem sauren Milieu wird Omeprazol protoniert und in die eigentliche Wirksubstanz, das Sulfenamid, umgewandelt. Diese eigentliche Wirksubstanz bindet sich kovalent an die Protonenpumpe (H+/ K+-ATPase) der sekretorischen Membran und hemmt ihre Aktivität. Die Dauer der säurehemmenden Wirkung ist daher erheblich länger als die Gegenwart der Omeprazol-Base im Plasma. Die Stärke der Säurehemmung ist nicht vom Plasmaspiegel zu irgendeiner Zeit abhängig, sondern sie korreliert mit der Fläche unter der Plasmaspiegelzeitkurve. Omeprazol wird vollständig metabolisiert, hauptsächlich in der Leber durch CYP2C19. Ein geringer Prozentsatz der Patienten besitzt kein funktionsfähiges CYP2C19-Enzym und hat daher eine reduzierte Eliminationsrate für Omeprazol. Im Plasma vorhandene Metabolite sind das Sulphon, Sulfid und Hydroxy-Ome- 9 prazol. Diese Metabolite haben keine wesentliche Wirkung auf die Säuresekretion. Ungefähr 20 % der eingenommenen Dosis werden in Form von Metaboliten über die Fäzes und 80 % über den Urin ausgeschieden. Die beiden Hauptmetaboliten im Urin sind Hydroxy-Omeprazol und die entsprechende Carbonsäure. Die Kinetik von Omeprazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz gleicht der von gesunden Probanden. Da jedoch die renale Eliminierung der wichtigste Ausscheidungsweg für Omeprazol-Metaboliten ist, verringert sich ihre Eliminationsrate in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion. Eine Kumulation bei 1-mal täglicher Verabreichung kann jedoch ausgeschlossen werden. Bei älteren Patienten ist die Bioverfügbarkeit von Omeprazol etwas erhöht und die Plasmaelimination etwas verringert. Die individuellen Werte zeigen jedoch eine beträchtliche Übereinstimmung mit den Werten von gesunden Probanden, und es gibt keine Hinweise auf eine verringerte Verträglichkeit bei älteren Patienten, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. Nach intravenöser Gabe von 40 mg Omeprazol für 5 Tage wurde eine Zunahme der absoluten Bioverfügbarkeit von 50 % gemessen. Dies kann durch die Abnahme der hepatischen Clearance durch die Sättigung des Enzyms CYP2C19 erklärt werden. Bei Patienten mit chronischen Leberkrankheiten ist die Clearance von Omeprazol reduziert und die Plasmahalbwertszeit kann auf ca. 3 Stunden ansteigen. Die Bioverfügbarkeit beträgt dann mehr als 90 %. Omeprazol wurde bei einer täglichen Behandlung mit 20 mg über 4 Wochen jedoch gut vertragen, und es wurde keine Akkumulation von Omeprazol oder seiner Metaboliten beobachtet. Bioverfügbarkeit Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von Omeprazol 20 mg beträgt ungefähr 35 %. Bei wiederholter Gabe steigt die Bioverfügbarkeit auf ca. 60% an. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann sie aufgrund des verringerten First-PassEffektes auf über 90 % ansteigen. Amoxicillin Amoxicillin ist säurestabil und wird nach oraler Gabe deutlich besser resorbiert als Ampicillin. Nach oraler Gabe liegt die Bioverfügbarkeit bei 72-94 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst nicht die Resorptionsquote. Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg bzw. von 3000 mg werden nach 1 Stunde Serumspitzenkonzentrationen von ca. 9-14 mg/l bzw. von 27 mg/l erreicht. untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Plasmaspiegeln und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Gewebespiegeln von Erythromycin liegen. Verteilung Amoxicillin ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden. Bei entzündeten Meningen penetriert Amoxicillin in den Liquorraum. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3-0,4 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 17-20 %. Gewebekonzentrationen von Clarithromycin (mg/kg, Steady-State nach 2-mal 250 mg bzw. 2-mal 500 mg*): Elimination Amoxicillin wird überwiegend renal ausgeschieden (52±15 % einer Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden) zu einem kleineren Anteil biliär. Etwa 10 –30 % einer oralen Dosis werden in Form von Umwandlungsprodukten (Penicilloate) ausgeschieden. Die totale Clearance beträgt etwa 250 bis 370 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Nierengesunden etwa 1 Stunde (0,9-1,2 h), bei einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10-15 Stunden. Clarithromycin Resorption Clarithromycin ist durch seine Struktur als 6-O-Methylerythromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Das Präparat wird nach oraler Gabe vorzugsweise im Dünndarm schnell und gleichmäßig resorbiert. Bei therapeutisch üblicher Tagesdosis von 2-mal 250 mg Clarithromycin werden beim Erwachsenen maximale Serumkonzentrationen von 1-2 μg/ml erzielt, die Serumhalbwertszeiten liegen bei 3-4 Stunden. Bei Gaben von täglich 2-mal 500 mg Clarithromycin wurden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 2,8 μg/ml gemessen, die Serumhalbwertszeit lag bei 4,7 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen liegt bei 52-55 %. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Verteilung Bei einer Konzentration von 0,45-4,5 μg Clarithromycin/ml beträgt die Plasmaproteinbindung 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Plasmakonzentration ab. Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen 1 Stunde 4 Stunden 12 Stunden keine Angaben 17,5 3,8 Nasenschleimhaut 4,2 8,3 2,8 Tonsillen 1,8 6,7 2,6 Lunge*) Metabolismus/Elimination Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenspiegeln von 0,6 μg/ml nach Dosierungen von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5-4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9-8,7 Stunden. Das nicht lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weisen darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht. Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffs überwiegend (70-80 %) mit den Fäzes erfolgt, 20-30 % werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Clarithromycin bei Erhöhung des pHWertes Eine pharmakokinetische Studie wurde mit Clarithromycin 500 mg 3-mal täglich und Omeprazol 40 mg 1-mal täglich durchgeführt. Bei der Kombinationsgabe von Clarithromycin zusammen mit Omeprazol waren der mittlere AUC0-24-Wert bzw. die mittlere Halbwertszeit von Ome- 10 prazol um 89 % bzw. 34 % gegenüber der alleinigen Gabe von Omeprazol erhöht. Im Steady-State waren die Konzentration Cmax und Cmin sowie die AUC0-8 von Clarithromycin entsprechend um 10 %, 27 % bzw. 15 % gegenüber der alleinigen Gabe von Clarithromycin erhöht. Die SteadyState-Konzentration von Clarithromycin in der Magenschleimhaut bzw. dem Magengewebe 6 Stunden nach Gabe der Clarithromycin-Omeprazol-Kombination war um etwa 25-fach bzw. 2-fach höher als in der Clarithromycin-Gruppe. Ältere Patienten Bei älteren Patienten (65-81 Jahre) wurden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21-29 Jahre) höhere Clarithromycin-Spiegel beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten für Cmax 2,4 μg/ml und bei den älteren Patienten 3,28 μg/ml ermittelt. Die Eliminations-Halbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten im Zusammenhang stehen. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10,2-122 ml/min) ein Anstieg von Cmax, Cmin, t½ und AUC beobachtet. Nach 5-tägiger Therapiedauer wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 μg/ml beobachtet. Ähnliche Veränderungen zeigten sich für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten. Die meisten pharmakokinetischen Parameter zeigten eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-HydroxyMetaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten zu Omeprazol keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Fachinformation Helicomp® Sandoz® 20 mg/1000 mg/500 mg magensaftresistente Hartkapseln/Filmtabletten Amoxicillin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt. Bei allen Spezies wurden erste Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; dort traten Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auf. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Wirkstoffkonzentrationen sind im Einzelnen nicht bekannt, aber die toxischen Dosen lagen deutlich über den für Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Kardiovaskuläre Fehlbildungen wurden bei Ratten, die mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, beobachtet. Bei in-vitro- und in-vivo-Studien mit Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt. In lebenslangen Studien zur Karzinogenität an Ratten, die mit Omeprazol behandelt oder einer partiellen Fundektomie unterzogen wurden, wurden ECL-Zell-Hyperplasie und -Karzinoide des Magens beobachtet. Diese Veränderungen sind das Ergebnis einer anhaltenden Hypergastrinämie infolge der Hemmung der Säureproduktion. Langzeituntersuchungen am Tier und ein tumorerzeugendes Potential von Amoxicillin oder von Clarithromycin liegen nicht vor. In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden keine Einflüsse von Amoxicillin auf die Trächtigkeit, embryotoxische Effekte oder Fehlbildungen festgestellt. In einer Prä-/Postnatalstudie mit Amoxicillin an der Ratte lag das Geburtsgewicht exponierter Ratten deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Missbildungen und Anomalien wurden jedoch nicht beobachtet. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Dosierung der 2-fachen Menge der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v.) und bei Dosierung der 10-fachen Menge der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen waren maternal toxisch. Bei Studien mit Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen, die Dosierungen, die dem 70-fachen der klinischen Dosis entsprachen, erhielten, traten Gaumenspalten mit unterschiedlicher Inzidenz (3-30 %) auf. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Omeprazol magensaftresistente Hartkapsel (weiß) Kapselinhalt: Hyprolose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Povidon (K 25), Polysorbat 80, Talkum, Magnesiumoxid, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ C), Triethylcitrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Kapselhülle (Kapselober- und -unterteil): Gelatine, Titandioxid (E 171) Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Ammoniak, Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)oxid (E 172) Amoxicillin Filmtablette (cremefarben) Tablettenkern: Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Povidon (K 25) Filmüberzug: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171) Clarithromycin Filmtablette (hellgelb) Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Povidon (K 30), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum Filmüberzug: Hypromellose, Propylenglycol, Titandioxid (E 171), Hyprolose, Sorbitanoleat, Chinolingelb (E 104), Vanillin 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern! In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen! 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Alu-Alu-Blisterstreifen Packung mit 7 Alu/Alu-Blisterstreifen zu je 4 Filmtabletten und 2 magensaftresistenten Hartkapseln 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen 8. ZULASSUNGSNUMMER 63912.00.00 11 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 30.11.2009 10. STAND DER INFORMATION Juni 2012 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig
