Document - Krebsliga

Krebsforschung in der Schweiz 2011
Krebsforschung in der Schweiz
Eine Publikation der Krebsliga Schweiz und
der Stiftung Krebsforschung Schweiz über
die geförderten Forschungsprojekte 2009/2010
Ausgabe 2011
Impressum
© Krebsliga Schweiz und Stiftung Krebsforschung Schweiz
Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung
des Wissenschaftlichen Sekretariats von Krebsliga Schweiz
und Krebsforschung Schweiz
Herausgeber und Bezugsquelle:
Wissenschaftliches Sekretariat
Krebsliga Schweiz
Effingerstrasse 40
Postfach 8219
CH-3001 Bern
Tel. +41 (0) 31 389 91 16
Fax +41 (0) 31 389 91 62
[email protected]
www.krebsliga.ch
Erscheinungsdatum: November 2011
Auflage Deutsch:
4400 Ex.
Auflage Französisch:1600 Ex.
Auflage Englisch:  500 Ex.
Verantwortlich:
Dr. Rolf Marti
Leiter Wissenschaftliches Sekretariat
Krebsliga Schweiz, Bern
Redaktion:
Wolfgang Wettstein
PR-Berater BR-SPRV, Zürich
[email protected]
Kurt Bodenmüller
Kommunikationsbeauftragter Wissenschaftliches Sekretariat
Krebsliga Schweiz, Bern
Französisch-Übersetzung: Sophie Neuberg, Berlin
Englisch-Übersetzung: Ellen Russon, East Sandwich,
Massachusetts, USA
Bilder: Reto Camenisch, Bern
Gestaltung: Atelier Richner, Visuelle Gestaltung, Bern
www.atelierrichner.ch
Druck: Ast & Fischer AG, Wabern
Diese Ausgabe des Berichts «Krebsforschung in der Schweiz»,
sowie die Ausgaben 2009, 2006 und 2004 sind im PDF-Format
zu finden unter: www.krebsliga.ch/forschungsbericht
Dieser Bericht erscheint auch in französischer und englischer Sprache.
Ebenfalls zu finden unter: www.krebsliga.ch/forschungsbericht
Gedruckt auf chlorfrei gebleichtem Papier.
Reto Camenisch (*1958) ist Fotograf und Studienleiter Fotografie
am MAZ – Die Schweizer Journalistenschule – Luzern. Seit 1983
nationale und internationale Ausstellungen mit Schwerpunkt Porträtund Landschaftsfotografie. Camenisch arbeitet ausschliesslich
analog und mit Grossbildkameras. Das künstlerische Werk
wurde in diversen Monografien publiziert: 1993 Bürgerbilder,
1997 Bluesland, 2006 Zeit, 2011 Berge Pilger Orte.
www.camenisch.ch
Krebsforschung in der Schweiz
Inhalt
4 Editorial
Thomas Cerny und Jakob R. Passweg
6 Bessere Behandlung dank Förderung der Forschung
Rolf Marti
16 Partnerorganisationen und Gremien
Kurt Bodenmüller
20 Die Wissenschaftliche Kommission (WiKo)
24 Forschungspreise: Auszeichnung exzellenter Krebsforscherinnen und -forscher
26 100 Jahre Krebsbekämpfung in der Schweiz
27 Braucht die Schweiz ein neues Nationales Krebsprogramm?
Überlegungen zu den Bereichen Forschung und Therapie
Richard Herrmann
31 Forschungsförderung der kantonalen Krebsligen
Rolf Marti
33 Liste der unterstützten Forschungsprojekte, Institutionen und Programme 2009/2010
42 Programmforschung: Förderung translationaler und klinischer Forschung
Kurt Bodenmüller
44 Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Liste der unterstützten Forschungsprojekte
Die unterstützten Forschungsprojekte in Kürze
49 International Clinical Cancer Research Groups (ICP)
Liste der unterstützten Studiengruppen
Die unterstützten Studiengruppen in Kürze
Biomedizinische Grundlagenforschung
55 Krebsstammzellen – der Beginn der Krebserkrankung?
Lukas Sommer
59Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
63 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
93 Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
97 Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Klinische Forschung
115 Herausforderungen für die klinische Krebsforschung in der Schweiz
Beat Thürlimann und Arnoud Templeton
120 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
124 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
154 Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
157 Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Psychosoziale Forschung
171 Forschung in der Palliative Care in der Schweiz
Steffen Eychmüller
178 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
179 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
187 Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
188 Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Epidemiologische Forschung
193 Epidemiologische Studien zu Mobiltelefonie und Krebs
Martin Röösli und Kerstin Hug
198 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
198 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis
Dezember 2010
201 Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
202 Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Editorial
4
Seit mehr als 100 Jahren fördert die Krebsliga Schweiz
die Krebsforschung im akademischen Bereich. Und
seit 20 Jahren tut sie dies gemeinsam mit der Stiftung
Krebsforschung Schweiz. Ihr Ziel ist es – dank der
Unterstützung der qualitativ besten Forschungs­
arbeiten – laufend Fortschritte zu erzielen, die helfen,
die Krankheit Krebs besser zu verhindern, früher zu
erkennen, erfolgreicher zu behandeln oder ihre Folgen zumindest lindern zu können. Die Förderung der
patientennahen Forschung steht denn auch im Zentrum der Förderstrategie der beiden Partnerorganisationen.
Es freut uns sehr, dass wir in den Jahren 2009 und
2010 neue Rekordsummen in die krebsspezifische
Forschung investieren durften. Auch hinsichtlich der
Anzahl eingereichter Forschungsgesuche und der
Höhe gewünschter finanzieller Mittel konnten in dieser Periode neue Höchstzahlen verzeichnet werden.
Ein Trend, der bereits vor einem Jahrzehnt eingesetzt
hat: Während sich die gewünschten Mittel in den
letzten zehn Jahren verdreifacht haben, konnten die
bewilligten Mittel immerhin verdoppelt werden. Ein
besonderer Dank geht an dieser Stelle an die Mit­
glieder der Wissenschaftlichen Kommission für ihre
grossartige Arbeit.
Die vierte Ausgabe des Forschungsberichts beleuchtet, welche Resultate die abgeschlossenen Forschungsprojekte erzielt haben und mit welchen Fragen sich die
unterstützten Arbeiten auseinandersetzen. Zwei Änderungen seien an dieser Stelle besonders erwähnt:
Erstmals präsentiert der Bericht die Forschungs­
förderung der Krebsliga als gesamter Verband, indem
sowohl die Projekte und die Mittel der Krebsliga
Thomas Cerny
Jakob R. Passweg
5
Schweiz als auch die der kantonalen Krebsligen vorgestellt werden. Und neu ist seit 2009 der Stiftungsrat von Krebsforschung Schweiz für die Vergabe
der Fördermittel an die Forschenden verantwortlich.
Prof. Dr. med. Thomas Cerny
Oncosuisse konzentriert sich seitdem auf die strate-
Präsident Stiftung Krebsforschung Schweiz
gische und politische Arbeit und war federführend
bei der Erarbeitung des zweiten Nationalen Krebsprogramms für die Periode 2011–2015, das im April
2011 der Öffentlichkeit vorgestellt wurde.
Beibehalten wurde das Erscheinungsbild der Publika-
Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg
tion: Bilder des bekannten Berner Fotografen Reto
Präsident Krebsliga Schweiz
Camenisch gestalten und strukturieren den Bericht.
Die Fotografien von Menschen und Landschaften
stammen aus seiner Arbeit «Berge Pilger Orte», die
2009 während einer Wanderung durch Nordindien,
Nepal und Tibet entstanden sind.
Zum Schluss möchten wir uns herzlich bedanken: Bei
allen Spenderinnen und Spendern, die uns in den vergangenen Jahren ihr Vertrauen geschenkt und uns
so grosszügig unterstützt haben. Bei allen Forscherinnen und Forschern für ihren grossen Einsatz zur
Bekämpfung der Krankheit Krebs. Und bei all jenen
Personen, die an diesem Forschungsbericht mitgearbeitet haben.
Bessere Behandlung dank Förderung
der Forschung
6
Die Krebsliga Schweiz (KLS) und die Stiftung Krebs­
tariat von renommierten Wissenschaftlerinnen und
forschung Schweiz (KFS) stellten in den vergan­
Wissenschaftlern, die für wenig Geld überaus wert-
genen zwei Jahren erneut Rekordsummen für die
volle Dienstleistungen erbringen. Als Mitglieder der
Förderung der Krebsforschung in unserem Land
Wissenschaftlichen Kommission (WiKo) begutach-
zur Verfügung: Total waren es 12,4 Mio. Franken
ten sie die Gesuche, welche die Forschenden zur
im Jahr 2009 und 15,9 Mio. Franken 2010. Mög­
Unterstützung von Forschungsprojekten einreichen,
lich gemacht haben dies die Beiträge der zahl­
nach klar definierten, wissenschaftlichen Kriterien.
reichen Spenderinnen und Spender, denen unser
Die WiKo garantiert damit die hohe Qualität der
Dank gebührt. Sie helfen damit, Krebs besser
Forschungsförderung im Rahmen des kompetitiven
vorbeugen, erkennen und behandeln zu können.
Wettbewerbs (siehe dazu den Artikel zur WiKo,
Seite 20).
Die Förderung der Krebsforschung gehört zu den
Kernaufgaben der Partnerorganisationen Krebsliga
Diese Bündelung der Kräfte – ein Wissenschaftliches
Schweiz und Stiftung Krebsforschung Schweiz. Im
Sekretariat und eine Wissenschaftliche Kommission
Zentrum steht dabei qualitativ hochstehende und
für beide Organisationen – ermöglicht nicht nur eine
patientennahe Forschung, die an Universitäten, Spi-
Forschungsförderung, die höchsten internationalen
tälern und akademischen Forschungsinstitutionen
Qualitätsstandards entspricht, was Hochschulen von
geleistet wird. Die KLS setzt sich für die Krebsbe-
Weltruhm wie die ETH Zürich bestätigen. Sie erlaubt
kämpfung in ihrer ganzen Breite ein: Sie unterstützt
es auch, den administrativen Aufwand zu minimieren
und berät Krebsbetroffene und ihre Angehörigen,
und die Spendenmittel effizient einzusetzen, damit
engagiert sich für die Früherkennung und Prävention
ein möglichst grosser Teil der zur Verfügung stehen-
von Krebs und unterstützt die Krebsforschung finan-
den Gelder an die besten Forschungsprojekte ver­
ziell. Gut 11 % ihrer Mittel setzt die Non-Profit-
geben werden kann.
Organisation KLS für die Forschungsförderung ein.
Die KFS, die sich ebenfalls durch Spenden finanziert,
Forschung, die den Patienten nützt
konzentriert sich – wie ihr Name sagt – ausschliess-
Jeder dritte Mensch in der Schweiz erkrankt im Laufe
lich auf die Förderung der Krebsforschung.
seines Lebens an Krebs. Leider werden auch bei uns
bald mehr Menschen an Krebs sterben als an jeder
Professioneller und effizienter Mitteleinsatz
anderen Erkrankung. Direkt oder indirekt betrifft
Beide Organisationen arbeiten eng zusammen. Kom-
Krebs alle. Viele Betroffene und ihre Angehörigen
petenzzentrum und operationelle Drehscheibe für
setzen ihre Hoffnung auf die Krebsforschung und
die Forschungsförderung ist das Wissenschaftliche
darauf, dass die Behandlungsmöglichkeiten und Hei-
Sekretariat der Krebsliga Schweiz. Dieses zeichnet
lungschancen laufend verbessert werden. Die Unter-
für die Ausschreibung, die Gesuchsevaluation und
stützung der Krebsforschung ist denn auch eines der
die Qualitätskontrolle der geförderten Forschungs-
wichtigsten Anliegen der Spenderinnen und Spender.
projekte verantwortlich. Unterstützt wird das Sekre-
Dr. rer. nat. Rolf Marti
Leiter des Wissenschaftlichen Sekretariats, Krebsliga Schweiz
Der Hauptfokus der Forschungsförderungspolitik sei-
Neue Höchstsummen für die Forschung
tens der Vorstände von KLS und KFS gilt der patien-
Die Forschungsförderung der beiden Partnerorgani-
tennahen Forschung. Forschung also, die sich primär
sationen KLS und KFS erreichte in den Jahren 2009
an den Bedürfnissen der Patientinnen und Patienten
und 2010 erfreulicherweise neue Höchstwerte: Ins-
orientiert. Konkret bedeutet dies für die Forschungs-
gesamt wurden über beide Jahre Krebsforschungs-
förderung, dass verstärkt jene Projekte unterstützt
projekte und -organisationen, Forschungsprogramme
werden, deren Resultate möglichst direkt den Betrof-
und Stipendien mit 27,6 Mio. Franken unterstützt mit
fenen zugute kommen – sei es durch die Verbesse-
einem jährlichen Durchschnitt von 13,8 Mio. Franken.
rung der Vorbeugung, der Diagnose und der Thera-
Gefördert wurden total 112 innovative Forschungs-
pie von Krebs oder des Umgangs mit der Krankheit.
projekte aus einem breiten Themenfächer sowie drei
Schweizer Forschungsorganisationen (Abbildung 1).
Im Vordergrund der Förderung der patientennahen
In diesen Zahlen nicht enthalten sind die Beiträge für
Forschung steht die klinische Forschung. Daneben
anderweitige Projekte. Ebenfalls nicht berücksichtigt
werden Projekte in den Bereichen psychosoziale
sind die rund 50 Forschungsprojekte, welche von
Forschung, Epidemiologie, Pflegewissenschaften, Prä­
den kantonalen und regionalen Krebsligen jährlich
vention, Public Health sowie Versorgungs- und
mit rund 4,2 Mio. Franken unterstützt werden. Diese
Er­gebnisforschung (d. h. Forschungsarbeiten zur Qua­
sind erstmals in diesem Bericht ab Seite 31 aufge-
litäts-, Wirkungs- und Kostenkontrolle medizinischer
führt.
7
Leistungen) unterstützt. Die Grundlagenforschung,
die am anderen Ende des Forschungsspektrums steht,
Möglich gemacht hat dieses überdurchschnittliche
liefert Erkenntnisse über die biologischen und mole-
Engagement die grosszügige Unterstützung der Spen-
kularen Mechanismen, wie Krebs entsteht und sich im
derinnen und Spender. Die neuen Rekordbeträge sind
Körper ausbreitet. Basierend auf diesem immer besser
insbesondere auf einen erneuten Abbau von Reserven
werdenden Verständnis der unterschiedlichen Krebs-
der KFS sowie mehrere grosse Legate zurückzuführen.
arten, können längerfristig neuartige Diagnose- und
Therapiemethoden entwickelt werden.
Abbildung 1
Beiträge der Partnerorganisationen Krebsliga Schweiz (KLS) und Stiftung Krebsforschung Schweiz (KFS)
an Forschungsprojekte (freie Projektforschung, Stipendien, Programmforschung, Schweizer Organisationen)
seit der Gründung der KFS im Jahr 1990
Gesamtergebnis in Mio. CHF: 42,6 (KLS), 131,4 (KFS)
Betrag in Mio. CHF
16
14
13,1
11,5
11,8
12
10
9,2
8,9
8,9
9,5
9,1
8
5,1
6
3,6
3,4
4
2
0
2,7
3,5
2,2
1,6
2,4
1,7
3,2
1,6
2,3
3,9
1,7
4,4
1,9
5,8
3,9
6,1
4,9
3,1
2,7
1,6
1,7
2,0
1,4
1,1
1,2
1,3
2,1
2,6
2,9
2,4
1990
919293949596979899
2000
010203040506070809
2010
Krebsliga Schweiz (KLS) Krebsforschung Schweiz (KFS) Die wichtigsten Kennzahlen
370 Gesuchen wurden gutgeheissen. Hier sind alle
Gesamthaft beliefen sich die Beträge für die For-
Anträge berücksichtigt, auch die Anträge zur Finan-
schungsförderung auf 12,4 Mio. Franken im Jahr
zierung von anderweitigen Projekten.
2009 und 15,9 Mio. Franken 2010 (Tabelle 1). Ana-
8
log zur vorherigen Berichtsperiode der Jahre 2006–
Verteilung der Fördermittel
2008 stammten gut 80% der Mittel von der KFS und
Im Durchschnitt wurden 78 % der Fördergelder zur
knapp 20 % von der KLS. Die Anzahl eingereichter
Unterstützung der freien Projektforschung verwen-
Forschungsgesuche in der freien Projektforschung
det. 5 % gingen an Stipendiaten und 2 % an ander-
erreichte mit 140 Gesuchen im Jahr 2009 bzw. weitige Projekte. Auf die Programmforschung (Col-
156 Anträgen 2010 ebenfalls neue Rekordwerte.
laborative Cancer Research Projects, CCRP) entfielen
Verglichen mit der letzten Berichtsperiode 2006 –
noch 6 %. Neu flossen 9 % der Mittel an Forschungs-
2008 entspricht dies einer durchschnittlichen Zu-
organisationen als Beiträge für Grundleistungen. Fasst
nahme der Gesuche pro Jahr um über 10 %. Von
man die Zahlen zugunsten der Programmforschung
den 2009 und 2010 total beantragten Mitteln von
und der Organisationen zusammen, zeigt sich, dass
90,7 Mio. Franken konnten rund 28,3 Mio. bewilligt
die Aufteilung der Forschungsförderungsbeiträge ver-
werden, was einer Erfolgsquote von 31 % entspricht.
glichen mit den Vorjahren erneut ziemlich konstant
Hinsichtlich der Anzahl Forschungsgesuche beträgt
geblieben ist.
die Erfolgsquote rund 43 %: 158 von gesamthaft
Tabelle 1
Die Forschungsförderung im Überblick
Anzahl der eingereichten Gesuche und Höhe der beantragten Mittel sowie Anzahl der bewilligten Gesuche und Höhe
der gesprochenen Mittel in den Jahren 2009/2010 (alle Förderbereiche)
Freie Projektforschung
Stipendien
Programmforschung
(CCRP)
Forschungsorganisationen
Andere*
Total
2009
Anzahl eingereichter Gesuche
Anzahl bewilligter Gesuche
140
6
1
3
20
170
44
5
0
3
17
69
Beantragte Mittel (in kCHF)
37 896
743
884
1 260
425
41 208
Bewilligte Mittel (in kCHF)
10 198
557
0
1 260
348
12 363
82 %
5 %
0 %
10 %
3 %
100 %
156
10
1
3
30
200
Anzahl bewilligter Gesuche
53
8
2
3
23
89
Beantragte Mittel (in kCHF)
45 070
1 138
713
1 710
813
49 444
Bewilligte Mittel (in kCHF)
11 899
826
1 597
1 260
351
15 933
75 %
5 %
10 %
8 %
2 %
100 %
148
8
1
3
25
185
Anteil an bewilligten Mitteln (in %)
2010
Anzahl eingereichter Gesuche
Anteil an bewilligten Mitteln (in %)
Durchschnitt pro Jahr (2009 /2010)
Anzahl eingereichter Gesuche
49
7
1
3
20
79
Beantragte Mittel (in kCHF)
41 483
941
799
1 485
619
45 326
Bewilligte Mittel (in kCHF)
11 049
692
799
1 260
350
14 148
78 %
5 %
6 %
9 %
2 %
100 %
Anzahl bewilligter Gesuche
Anteil an bewilligten Mitteln (in %)
* Gesprochene Mittel für wissenschaftliche Kongresse, Workshops, Organisationen
Um rund 10 % gestiegen sind im Schnitt die jährlich
folgsquote des SNF in der Projektförderung der Abtei-
aufgewendeten Mittel für die freie Projektforschung,
lung Biologie und Medizin 49 % in Bezug auf die An-
von 10,0 Mio. Franken in den Jahren 2006 – 2008 auf
zahl bewilligter Gesuche und 45 % bezogen auf die
11,0 Mio. Franken in der Periode 2009/2010. Die
gesprochenen Mittel.
auslaufende Förderung der Programmforschung ging
um 64 % zurück, von 2,2 Mio. Franken 2006 – 2008
Mit 58 % beanspruchte die biomedizinische Grund­
auf 0,8 Mio. Franken 2009/2010. Dies zugunsten
lagenforschung einmal mehr das Gros aller bean-
der Beiträge an Forschungsorganisationen, die 2009/
tragten Mittel innerhalb der freien Projektforschung.
2010 mit jährlich durchschnittlich 1,3 Mio. Franken
Erneut betrug der Anteil der davon bewilligten Gel-
unterstützt wurden. Mit einem Plus von 73 % flossen
der bloss 24 % (2009: 22 %; 2010: 26 %), obwohl
im Vergleich zur vorherigen Periode deutlich mehr
nach dem Review-Prozess deutlich mehr eine Emp-
Mittel an Stipendiaten, ebenso ist eine leichte Zu-
fehlung auf Finanzierung erhalten hatten. Dies ist
nahme der Gelder um 10 % bei den anderweitigen
eine Konsequenz der im Folgenden beschriebenen
Projekten zu verzeichnen. Bei Letzteren handelt es
Verteilungsregel zur verstärkten Förderung der pati-
sich vorwiegend um die finanzielle Unterstützung
entennahen Forschung. Die klinische Forschung um-
von wissenschaftlichen und medizinischen Tagungen,
fasst sowohl Forschungsarbeiten mit Patienten wie
Konferenzen und Workshops in der Schweiz sowie
auch Laborforschung mit biologischem Material des
um Beiträge an internationale Organisationen wie
menschlichen Körpers. In diesem Bereich wurden 30 %
etwa den EORTC Charitable Trust, die Förderstiftung
der beantragten Gelder bewilligt (2009: 32 %; 2010:
der European Organisation for Research and Treat-
27 %). Die tiefste Erfolgsquote erzielte der Bereich
ment of Cancer.
der psychosozialen Forschung mit 15 % der beantragten Mittel, die bewilligt wurden (2009: 26 %;
Abbildung 2 fasst zusammen, wie die Fördermittel
2010: 8 %). Zurückzuführen ist dies primär auf die
der beiden Partnerorganisationen in den Jahren 2009/
relativ grosse Anzahl Gesuche, die dem internationa-
2010 auf die Kantone und die jeweiligen kantonalen
len Standards entsprechenden Evaluationsverfahren
Institutionen verteilt wurden.
nicht genügten. Den Spitzenplatz nimmt der Bereich
epidemiologische Forschung ein: Hier wurden 55 %
Freie Projektforschung: Mittelzuteilung und
der beantragten Gelder bewilligt (2009: 64 %; 2010:
Erfolgsquoten
52 %). Bezieht sich die Erfolgsquote auf die Anzahl
Pro Jahr flossen durchschnittlich über 11,0 Mio.
der bewilligten im Vergleich zu den eingereichten
Franken in die freie Projektforschung (Tabelle 2). Mit
Forschungsanträgen, ergibt sich folgendes Bild: 30 %
80 % der gesprochenen Mittel ist dies der weitaus
für die Grundlagenforschung, 35 % für die klinische
bedeutendste Bereich innerhalb der Forschungsför-
Forschung, 27 % für den Bereich Psychosoziales und
derung. Dass der Löwenanteil der freien Projektfor-
71 % für die Epidemiologie.
schung zugesprochen wurde und wird, entspricht
der strategischen Vorgabe des Stiftungsrats der KFS
Sowohl die Beiträge an Projekte der Grundlagenfor-
wie auch des Vorstands der KLS. 49 von 148 einge­
schung wie auch jene der patientennahen Forschung
reichten Forschungsgesuchen wurden im Zeitraum
wurden in den letzten zwei Jahren gegenüber der vor-
2009/2010 im Schnitt jährlich finanziert, was einer
herigen Periode erhöht: von jährlich 5,2 Mio. Franken
Er­folgsquote von 33 % entspricht. Von durchschnitt-
(2006 – 2008) auf 5,9 Mio. Franken (2009/2010) für
lich 41,5 Mio. Franken beantragter Mittel pro Jahr
die Grundlagenforschung sowie von 4,8 Mio. Franken
wurden 11,0 Mio. Franken bewilligt. Aus monetärer
(2006 – 2008) auf 5,2 Mio. Franken (2009/2010)
Sicht beträgt die Erfolgsquote 27 %. Im Vergleich
pro Jahr für die klinische, psychosoziale und epide-
zur Periode 2006 – 2008 ist damit ein nicht unbedeu-
miologische Forschung.
tender Rückgang der Erfolgsquoten um 8 % bei den
Projekten bzw. 5 % bei den Geldern zu verzeichnen –
Neue Wege, um ausgezeichnete Projekte
und dies, obwohl im Zeitraum 2009/2010 jährlich
zu fördern
über eine Mio. Franken mehr für die freie Projektfor-
Zwei Faktoren sind ausschlaggebend für die Anzahl
schung zur Verfügung stand. Grund für die nied­
der bewilligten Forschungsprojekte und deren finan­
rigeren Erfolgsquoten ist die deutliche Zunahme der
ziellen Umfang, die von der KLS und der KFS jährlich
eingereichten Projektanträge bzw. beantragten Mit-
unterstützt werden: einerseits die strengen, internatio­
tel. Zum Vergleich: Gemäss Jahresbericht 2010 des
nal geltenden Qualitätskriterien der Gesuchsevalua-
Schweizerischen Nationalfonds zur Förderung der
tion und andererseits die zur Verfügung stehenden
wissenschaftlichen Forschung (SNF) beträgt die Er-
Mittel. Jeweils schwierig ist die Situation bei jenen
9
Abbildung 2
Verteilung der Forschungsgelder 2009/2010 der Krebsliga Schweiz und der Stiftung Krebsforschung Schweiz
auf die Kantone
Kanton
Anzahl Projekte
AG
Kantonsspital, FH, PSI
Total
10
BE
SAKK/IBCSG/SPOG
Universität / Inselspital
Total
Betrag
in kCHF
Anteil
in %
5
212
100
5 212 1
7
18
25
2 567
3 037
5 604
46
54
21
BL-BSFMI
Universität / Universitätsspital
Stipendien + Forschungspreise
Total
5
18
2
25
760
4 249
119
5 128
15
83
2
19
GE
10
3
13
2 085
104
2 189
95
5
8
Universität / Universitätsspital
Stipendien + Forschungspreise
Total
NECSEM
Total
1
135 100
1 135 0
SGKantonsspital
Stipendien + Forschungspreise
Total
3 122 43
2
165
57
5 287 1
TISpitäler
IOSI / S ENDO / I ELSG
Stipendien + Forschungspreise
Total
5 593 51
7
540
47
1
26
2
13
1 159
4
VD
8
15
3
26
ISREC/EPFL
Universität / CHUV
Stipendien + Forschungspreise
Total
VSIRO
Total
ZHETHZ
Universität / Universitätsspital
Stipendien + Forschungspreise
Total
2 142
3 636
293
6 071
35
60
5
22
1 197 100
1 197 1
6 488
26
5 698
2
65
34
6 251
Gesamtbetrag
27 233
8
91
1
23
100
kCHF 0
Abkürzungen
AG FH = Fachhochschule
PSI = Paul Scherrer Institut
BE SAKK = Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung
IBCSG = International Breast Cancer Study Group
SPOG = Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe
BL-BS FMI = Friedrich Miescher Institut
NE CSEM = Centre suisse d’électronique et de microtechnique
TI IOSI = Istituto oncologico della Svizzera italiana
SENDO = South European New Drug Organisation
IELSG = International Extranodal Lymphoma Study Group
VD
ISREC = Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer
EPFL = Ecole polytechnique fédérale de Lausanne
CHUV = Centre hospitalier universitaire vaudois
VS IRO = Institut de recherche en ophtalmologie
ZH
ETHZ = Eidgenössische Technische Hochschule Zürich
2 500
5 000
7 500
Tabelle 2
Mittelzuteilung innerhalb der freien Projektforschung
11
20092010 Jahresdurchschnitt
Biomedizinische Grundlagenforschung
Anzahl eingegangener Gesuche
Beantragte Mittel ( in kCHF)
74
88
81
21 632
26 611
24 122
57 %
59 %
58 %
Anzahl bewilligter Gesuche
19
29
24
Bewilligte Mittel ( in kCHF)
4 796
6 998
5 897
47 %
59 %
53 %
(in %)
(in %)
Klinische Forschung
Anzahl eingegangener Gesuche
Beantragte Mittel ( in kCHF)
45
46
46
12 387
11 450
11 919
33 %
25 %
29 %
Anzahl bewilligter Gesuche
17
15
16
Bewilligte Mittel ( in kCHF)
3 964
3 139
3 552
39 %
26 %
32 %
15
14
15
2 717
4 298
3 508
7 %
10 %
8 %
(in %)
(in %)
Psychosoziale Forschung
Anzahl eingegangener Gesuche
Beantragte Mittel ( in kCHF)
(in %)
Anzahl bewilligter Gesuche
4
4
4
Bewilligte Mittel ( in kCHF)
695
364
530
7 %
3 %
5 %
6
8
7
1 160
2 711
1 936
3 %
6 %
5 %
4
5
5
743
1 398
1 071
7 %
12 %
10 %
(in %)
Epidemiologische Forschung
Anzahl eingegangener Gesuche
Beantragte Mittel ( in kCHF)
(in %)
Anzahl bewilligter Gesuche
Bewilligte Mittel ( in kCHF)
(in %)
Alle Projekte
Anzahl eingegangener Gesuche
Beantragte Mittel (in kCHF)
140
156
148
37 896
45 070
41 483
Anzahl bewilligter Gesuche
44
53
49
Bewilligte Mittel (in kCHF)
10 198
11 899
11 049
53 15 32
(in %)
12
Projekten, welche die WiKo als qualitativ hochste-
Diese ABNF-Zahlen verdeutlichen, dass weiterhin
hend beurteilt, die von den Vorständen aber auf-
mehr Gelder für die Unterstützung qualitativ her­
grund fehlender Mittel nicht bewilligt werden kön-
vorragender Forschungsprojekte nötig sind. Ziel der
nen. Diese Projekte werden als «approved but not
beiden Partnerorganisationen ist es, bei der Mittel­
funded», kurz ABNF, bezeichnet. Insgesamt 43 Ge­
beschaffung zukünftig vermehrt neue Wege zu be-
suche waren in der Periode 2009/2010 sogenannte
schreiten, beispielsweise via Kooperation mit Part-
ABNF (Tabelle 3). Mit total 34 Gesuchen weitaus am
nern aus der Wirtschaft oder Stiftungen. So sind neu
meisten betroffen war die biomedizinische Grund­
auch projektbezogene Spenden möglich, bei denen
lagenforschung. In der klinischen Forschung betraf es
ein Partner ein Forschungsprojekt unterstützen kann,
acht Projektanträge, in der psychosozialen Forschung
das bereits von der WiKo wissenschaftlich evaluiert
bloss ein Gesuch. Im Bereich der Epidemiologie wur-
und für förderungswürdig befunden wurde, und das
den alle Projekte, welche die WiKo als unterstüt-
vom Thema und der Zielsetzung den Vorstellungen
zungswürdig eingestuft hatte, auch bewilligt.
des Partners entspricht.
Tabelle 3
Qualitativ hochstehende, aber nicht finanzierte Forschungsprojekte (approved but not funded, ABNF)
20092010 Jahresdurchschnitt
Biomedizinische Grundlagenforschung
14
20
17
in % aller ABNF
82 %
77 %
80 %
Nicht gesprochene Mittel in kCHF
2 860
4 227
3 544
in % aller ABNF
86 %
84 %
85 %
3
5
4
18 %
19 %
18 %
457
656
557
14 %
13 %
13 %
0
1
1
0 %
4 %
2 %
Anzahl ABNF-Gesuche
Klinische Forschung
Anzahl ABNF-Gesuche
in % aller ABNF
Nicht gesprochene Mittel in kCHF
in % aller ABNF
Psychosoziale Forschung
Anzahl ABNF-Gesuche
in % aller ABNF
Nicht gesprochene Mittel in kCHF
in % aller ABNF
0
167
84
0 %
3 %
2 %
Epidemiologische Forschung
Anzahl ABNF-Gesuche
in % aller ABNF
Nicht gesprochene Mittel in kCHF
in % aller ABNF
0
0
0
0 %
0 %
0 %
0
0
0
0 %
0 %
0 %
Alle Projekte
Anzahl ANBF-Gesuche
Nicht gesprochene Mittel in kCHF
17
26
22
3 317
5 050
4 184
85 2 13
(in %)
Lesebeispiel: Im Jahr 2010 konnten aufgrund fehlender finanzieller Mittel 20 Projekte der Grundlagenforschung nicht
bewilligt werden, obwohl diese von der Wissenschaftlichen Kommission als qualitativ ausgezeichnet und damit unter­
stützungswürdig beurteilt wurden. Für diese 20 Projekte wurden total 4,2 Mio. Franken von den Gesuchstellern beantragt.
Im Bereich der Grundlagenforschung entspricht somit der Anteil der sogenannten ABNF-Projekte 77 % aller ABNF
bezogen auf die Anzahl Forschungsgesuche bzw. 84 % in Bezug auf die geforderten Mittel.
Förderung der patientennahen Forschung
die Verbesserung der Pflege und der Betreuung von
Patientennahe Forschung ist wesentlich, um die me-
Krebspatientinnen und -patienten sowie ihrer Ange-
dizinische Versorgung, aber auch die psychosoziale
hörigen im Vordergrund.
Betreuung der von Krebs betroffenen Patientinnen
und Patienten kontinuierlich zu verbessern. Im Zent-
Seit bald einem Jahrzehnt sind die Vorstände von
rum steht hier die klinische, von der Pharmaindustrie
KLS und KFS bestrebt, die patientennahe Forschung
unabhängige Forschung. Dies zeigt sich beispiels-
verstärkt zu unterstützen. Dazu wurden in den ver-
weise bei Therapieoptimierungsstudien, die darauf
gangenen Jahren verschiedene Instrumente einge-
abzielen, bestehende Behandlungsmöglichkeiten wie
führt, erprobt und laufend kritisch evaluiert. Während
Chemotherapie, Bestrahlung und Chirurgie je nach
sich insbesondere ein Instrument – die Verteilungs­
Krebsart, -stadium und Patient optimal zu kombinie-
regel – bewährt hat, wurden andere Massnahmen
ren und zeitlich aufeinander abzustimmen. Ebenfalls
wieder aufgegeben bzw. durch neue ersetzt, da sie
zur patientennahen Forschung gehört die psycho­
nicht die erhoffte Wirkung entfaltet haben.
soziale Forschung. Sie konzentriert sich auf die psychischen und sozialen Auswirkungen einer Krebser-
Verteilungsregel
krankung und bezweckt, Wege zur Verbesserung der
60 % der Fördermittel innerhalb der freien Projekt-
Lebensqualität der Patienten zu finden. Die epidemio-
forschung sind für die patientennahe Forschung
logische Forschung untersucht Häufigkeit und Vor-
reserviert. Davon sind zwei Drittel bzw. 40 % des Ge-
kommen von Krebserkrankungen in der Bevölkerung
samtanteils für die klinische Forschung vor­gesehen
und analysiert die Faktoren, die das Risiko für eine
und ein Drittel für die Forschung auf den Gebieten
Krebserkrankung beeinflussen, wie Alter, Geschlecht,
Psychosoziales, Pflegewissenschaften, Epidemiologie,
Rauchen, Ernährung, Bewegung, soziales Umfeld
Prävention, öffentliche Gesundheit, Versorgungs- und
oder Umwelteinflüsse. In der Pflegeforschung steht
Ergebnisforschung (Gesamtanteil 20 %). Die rest­
lichen 40 % der Fördermittel werden für die Grundlagenforschung verwendet.
Seit ihrer Einführung im Jahr 2002 hat sich die Vertei-
Projektskizzen in der gesamten Periode von 2004
lungsregel als wirksames Instrument zur Förderung
bis 2009 führten nur 22 zu einem bewilligten For-
der patientennahen Forschung bewährt; sie soll auch
schungsprojekt, was einer Erfolgsquote von bloss
in Zukunft beibehalten werden. Während von den
21 % entspricht. Daher wurde dieses Instrument, das
verwendeten Mitteln für die freie Projektforschung
mit einem sehr grossen Evaluationsaufwand verbun-
in den Jahren 2001, 2002 und 2003 35 % in die
den war, im Jahr 2010 abgeschafft.
patientennahe Forschung und 65 % in die Grund­
14
lagenforschung flossen, liegt der kumulierte Mittel­
Forschungsprogramme
anteil der klinischen, psychosozialen und epidemio-
Im Jahr 2003 wurde beschlossen, zwei besondere
logischen Forschung seither auf einem markant
Förderprogramme zu initiieren: die «Collaborative
höheren und seit 2004 stabilen Niveau von 45 % und
Cancer Research Projects» (CCRP) und die «Inter­
mehr (Tabelle 4). Gleichzeitig zeigt sich, dass dieses
national Clinical Cancer Research Groups» (ICP).
Instrument allein nicht ausreicht, um die Quote von
Mit den «Kollaborativen Krebsforschungsprojekten»
60 % für die patientennahe Forschung zu erreichen.
wurde gezielt die translationale Forschung unter-
Dies ist insbesondere darauf zurückzuführen, dass aus
stützt: Durch die Förderung der engen Zusammen­
diesen Disziplinen zu wenig Gesuche eingereicht wer-
arbeit von Grundlagen- und klinisch tätigen For-
den, die den hohen Qua­litätsanforderungen genügen.
schern sollen neue Erkenntnisse aus den Labors
Denn die qualitativ beste Forschung zu fördern, ist
rascher zur me­dizinischen Anwendung am Patienten
nach wie vor das am stärksten gewichtete Kriterium
kommen. Mit den «Internationalen klinischen Stu­
der Forschungsförderung.
diengruppen» wurden bestehende internationale
Forschungs­
kooperationen gefördert, die von der
Vereinfachtes Gesuchseingabeverfahren
Schweiz aus koordiniert werden (siehe dazu den
Mit dem Ziel, die Schwelle für die Gesuchseingabe
Artikel zur Programmforschung auf Seite 42).
aus wenig vertretenen Disziplinen der patientennahen
Forschung zu senken, wurde ein vereinfachtes, zwei-
Seit seiner Lancierung wurden im Zeitraum 2004–
stufiges Eingabeverfahren eingeführt. Dieses Förder-
2010 total 14,7 Mio. Franken in dieses Förderinstru-
instrument erwies sich als nur beschränkt erfolg-
ment investiert. Insgesamt flossen 10,1 Mio. Franken
reich. Von den total 105 ursprünglich eingereichten
in sechs CCRP, die noch nicht alle abgeschlossen
Tabelle 4
Mittelzuteilung für die freie Projektforschung nach Forschungsbereich und Jahr
20032004200520062007200820092010
Biomedizinische Grundlagenforschung
Total in Mio. CHF
4,75
6,00
4,18
5,14
6,12
4,35
4,80
7,00
in %
65 %
56 %
49 %
52 %
56 %
48 %
47 %
59 %
Klinische Forschung
Total in Mio. CHF
2,19
3,31
3,36
3,31
3,85
2,90
3,96
3,14
in % 30 %
31 %
40 %
33 %
35 %
32 %
39 %
26 %
Psychosoziale Forschung
Total in Mio. CHF
0,14
1,00
0,61
0,74
1,05
0,84
0,70
0,36
in %
2 %
9 %
7 %
7 %
10 %
9 %
7 %
3 %
Total in Mio. CHF
0,22
0,37
0,31
0,74
0
0,93
0,74
1,40
in %
3 %
3 %
4 %
7 %
0 %
10 %
7 %
12 %
9,02
10,20
11,90
Epidemiologische Forschung
Alle Projekte
Total in Mio. CHF
7,30
10,68
8,46
9,93
11,02
sind. Eine kritische Einschätzung der Resultate der
–International Breast Cancer Study Group (IBCSG):
CCRP hat ergeben, dass diese langfristig angelegten
Die Internationale Brustkrebs-Studiengruppe führt
Forschungsprogramme – sie dauern fünf Jahre – einen
seit 1977 akademische klinische Studien durch
zu grossen Anteil der gesamthaft zur Verfügung ste-
mit dem Ziel, die Behandlung von Patientinnen mit
henden Mittel binden. Zudem war der gewünschte
Brustkrebs zu verbessern. Der jährliche Beitrag
«translationale» Mehrwert nicht klar erkennbar. Un-
beläuft sich auf 560 000 Franken.
klar war auch, ob die via CCRP geförderten Koope-
–S chweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe
rationen zwischen Wissenschaft und Klinik länger-
(SPOG): Der Verein fördert die klinische, d. h. fristig Bestand haben würden. Seit 2009 werden
patientenbezogene Krebsforschung im Bereich
daher keine CCRP mehr ausgeschrieben. Selbst­
der pädiatrischen Onkologie, insbesondere im
verständlich werden translational ausgerichtete For-
Rahmen gesamtschweizerischer kooperativer
schungsvorhaben aber nach wie vor über die freie
Studien. Die SPOG wird mit 100 000 Franken
Projektforschung unterstützt.
jährlich finanziert.
Auch für die ICP erfolgt seit 2009 keine Ausschrei-
Seitens der KFS sind maximal 2 Mio. Franken pro Jahr
bung mehr. Zwei noch laufende ICP werden im Ver-
bzw. maximal 20 % des gesamten Forschungsförde-
lauf des Jahres 2011 abgeschlossen: das Internatio-
rungsbudgets für dieses Instrument reserviert. Mit
nale Konsortium Leberkrebs und die International
diesen Geldern will die KFS gezielt maximal fünf bis
Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Insge-
sechs Forschungsorganisationen finanziell unterstüt-
samt wurden sieben ICP mit total 4,6 Mio. Franken
zen.
unterstützt. Dieses Instrument zur Förderung der Programmforschung wurde ersetzt durch Beiträge an klinische Krebsforschungsinstitutionen in der Schweiz.
Förderung klinischer Forschungsorganisationen
2009 entschieden sich der Vorstand der KLS und der
Stiftungsrat der KFS für einen Strategiewechsel hinsichtlich der Unterstützung von Krebsforschungs­
organisationen.
Mittels
Leistungsvereinbarungen
werden wichtige Grundleistungen finanziert, welche
diverse Organisationen innerhalb der klinischen
Krebsforschung erbringen: Erarbeitung von Studienprotokollen, Datamanagement, Studienzulassung bei
Ethikkommissionen und Swissmedic, Koordination
von Multizenterstudien und internationalen Studien
u. a . Durch diese Strukturbeiträge, die an spezifische
Leistungen gekoppelt sind, soll die Arbeit der Organisationen honoriert und längerfristig sichergestellt
werden.
Folgende Organisationen wurden in der Berichts­
periode 2009/2010 von der KFS unterstützt:
–S chweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische
Krebsforschung (SAKK): Die Non-Profit-Organisation initiiert und koordiniert seit 1965 klinische
Studien zur Behandlung von Krebs in der Schweiz
und im Ausland. Sie umfasst ein breites Netzwerk
von rund 20 Schweizer Forschungsgruppen sowie
ein Koordinationszentrum in Bern. Die SAKK erhält einen Beitrag von 600 000 Franken pro Jahr.
Dr. rer. nat. Rolf Marti
Seit 2002 leitet Rolf Marti das
Wissenschaftliche Sekretariat
und ist verantwortlich für
die Forschungsförderung. Er ist
Mitglied der Geschäftsleitung
der Krebsliga Schweiz und Geschäftsführer der Stiftung Krebsforschung Schweiz. Eines seiner
Schwerpunktthemen ist die
Forschungspolitik.
Tel. +41 (0)31 389 91 45
[email protected]
www.krebsliga.ch/forschung
15
Partnerorganisationen und Gremien
16
Kurzporträt Krebsliga Schweiz (KLS)
Kurzporträt Stiftung Krebsforschung Schweiz (KFS)
Die Krebsliga Schweiz ist eine national und gemein-
Die seit 1990 bestehende Stiftung Krebsforschung
nützig tätige, private Organisation. Sie setzt sich da-
Schweiz generiert Spenden, mit deren Hilfe sämtli-
für ein, dass weniger Menschen an Krebs erkranken,
che Bereiche der Krebsforschung gefördert werden:
weniger Menschen an den Folgen von Krebs leiden
Grundlagenforschung, klinische, epidemiologische
und sterben, mehr Menschen von Krebs geheilt wer-
und psychosoziale Forschung sowie pädiatrische For-
den und Betroffene und ihre Angehörigen in allen
schung, also Forschung im Bereich von Krebserkran-
Phasen der Krankheit und im Sterben Zuwendung
kungen bei Kindern. Verantwortlich für die Vertei-
und Hilfe erfahren. Sie fördert die Krebsforschung,
lung der Mittel an die Forschenden ist der Stiftungsrat
sensibilisiert die Bevölkerung für Präventionsmass-
der KFS. Grundlage für die Entscheidung, welche
nahmen, engagiert sich für frühzeitige Diagnose und
Forschungsprojekte unterstützt werden, bilden die
Behandlung, begleitet und berät Erkrankte und ihre
Empfehlungen der Wissenschaftlichen Kommission
Angehörigen und bietet ihnen soziale Unterstützung.
(WiKo). Die WiKo besteht aus Expertinnen und Ex-
Auf lokaler und regionaler Ebene sind vor allem die
perten aus Krebsforschung und -medizin und begut-
20 kantonalen Krebsligen aktiv. Sie leisten psycho­
achtet die Gesuche nach genau definierten Kriterien.
soziale Beratung und finanzielle Unterstützung von
Die KFS unterstützt auch die Erarbeitung und Um-
Betroffenen und Angehörigen vor Ort. Ihre zahlrei-
setzung von Massnahmen zur Krebsbekämpfung
chen Aufgaben erfüllt die KLS vorwiegend mithilfe
in der Schweiz, namentlich das Nationale Krebspro-
von Spenden. Die KLS unterstützt krebsrelevante
gramm 2011– 2015.
Forschungsvorhaben, wobei der Förderung patientennaher Projekte ein besonderes Augenmerk gilt.
Kontakt
Stiftung Krebsforschung Schweiz
Kontakt
Effingerstrasse 40
Krebsliga Schweiz
Postfach 7021
Effingerstrasse 40
CH-3001 Bern
Postfach 8219
Tel. +41 (0)31 389 91 16
CH-3001 Bern
[email protected]
Tel. +41 (0)31 389 91 00
www.krebsforschung.ch
[email protected]
www.krebsliga.ch
Kurt Bodenmüller
Kommunikationsbeauftragter des Wissenschaftlichen Sekretariats, Krebsliga Schweiz
17
Neuorganisation der Stiftung Krebsforschung Schweiz und Oncosuisse
Im Herbst 2009 wurden die Weichen für die neue strategische und operative Ausrichtung
der Stiftung Krebsforschung Schweiz und von Oncosuisse gestellt. Ziele der Neuorganisation
waren die Vereinfachung der Strukturen und Prozesse der Forschungsförderung sowie eine
Fokussierung auf die jeweiligen Kernkompetenzen der beiden Organisationen. Bis anhin war
Oncosuisse für die Vergabe der von der KFS generierten Gelder an die Forschenden zuständig. Neu zeichnet der Stiftungsrat der KFS für diese Aufgabe verantwortlich. Zu diesem
Zweck wurde der Stiftungsrat neu konstituiert und erweitert: Er umfasst je einen Vertreter
bzw. eine Vertreterin der Krebsliga Schweiz (KLS), der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft
für Klinische Krebsforschung (SAKK) und der Schweizerischen Pädiatrischen Onkologie Gruppe
(SPOG). Hinzu kommen je ein Experte bzw. eine Expertin der verschiedenen Forschungsrichtungen, ein Finanzfachmann sowie weitere unabhängige Persönlichkeiten.
Im Rahmen der Neuorganisation wurde der 1999 gegründete Verein Oncosuisse, die Schweizerische Vereinigung gegen Krebs, in eine einfache Gesellschaft umgewandelt. Als Plattform
konzentriert sie sich seit Herbst 2009 auf die Koordination und Vertretung der strategisch-politischen Anliegen des Krebsbekämpfungsnetzwerks in der Schweiz. Ihre wichtigste Aufgabe ist
die Erarbeitung und Umsetzung des neuen Nationalen Krebsprogramms 2011– 2015 (NKP II).
Dieses politische Instrument hat zum Ziel, die Erforschung, die Prävention, die Früherkennung
und die Behandlung von Krebs sowie die Bewältigung von Krankheitsfolgen gesamtschweizerisch zu koordinieren und zu verbessern. Es bildet seit 2011 die nationale Richtschnur für
die Krebsbekämpfung in der Schweiz. Finanziert wird Oncosuisse durch Mitgliederbeiträge
der fünf Gesellschafter KFS, KLS, SAKK, SPOG und NICER (Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung).
Kontakt
Oncosuisse
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Tel. +41 (0)31 389 93 00
Fax +41 (0)31 389 92 00
[email protected]
www.oncosuisse.ch
Der Vorstand der Krebsliga Schweiz (KLS)
Im April 2010 wurde Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg zum Präsidenten
der KLS gewählt. Vizepräsident ist PD Dr. med. Gilbert Bernard Zulian.
Die neun Mitglieder des Vorstands sind:
18
Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg
Lucienne Bigler-Perrotin
Chefarzt Hämatologie
Universitätsspital Basel
Präsident
seit 2007
Geschäftsleiterin
Krebsliga Genf
seit 2009
PD Dr. med. Gilbert Bernard Zulian
Dr. med. Hans Neuenschwander
Chefarzt Abteilung für Palliativmedizin
Hôpital de Bellerive
Universitätsspital Genf
Vizepräsident
seit 2009
Leitender Arzt Palliative Care
Ospedale regionale di Lugano
seit 2010
Gallus Mayer
Martin Nobs, lic. phil.
Mitglied der Geschäftsleitung
Wegelin & Co., Privatbankiers
St. Gallen
Kassier
seit 2006
Geschäftsführer
Bernische Krebsliga
seit 2009
Irène Bachmann-Mettler
Dr. phil. Brigitta Wössmer
Projektleiterin Institut für
Hausarztmedizin
Universität Zürich
Präsidentin Onkologiepflege Schweiz
seit 2003
Leitende Psychologin Psychosomatik
Universitätsspital Basel
Präsidentin Schweizerische Gesellschaft
für Psychoonkologie
seit 2011
Prof. Dr. med. Daniel Betticher
Chefarzt Medizinische Klinik
HFR Freiburg, Kantonsspital
seit 2006
Der Stiftungsrat der Krebsforschung Schweiz (KFS)
Präsidiert wird die Stiftung seit 2009 von Prof. Dr. med. Thomas Cerny,
als Vizepräsident amtet Prof. Dr. med. Richard Herrmann.
Die neun Mitglieder des Stiftungsrats sind:
Prof. Dr. med. Thomas Cerny
Dr. med. Eduard Holdener
Chefarzt Onkologie / Hämatologie
Departement Innere Medizin
Kantonsspital St. Gallen
Präsident
Past President KLS
seit 2009
Therwil
Unabhängige Persönlichkeit
seit 2009
Prof. Dr. med. Richard Herrmann
Isabel Lechtman-Mortara
Ehem. Chefarzt Klinik für medizinische
Onkologie
Universitätsspital Basel
Vizepräsident
Past President SAKK und Vertreter
der klinischen Krebsforschung
seit 2009
Genf
Unabhängige Persönlichkeit
seit 2009
Pascal Couchepin, lic. iur.
Gallus Mayer
Alt-Bundesrat, Martigny
Unabhängige Persönlichkeit
seit 2010
Mitglied der Geschäftsleitung
Wegelin & Co., Privatbankiers
St. Gallen
Finanzfachmann
seit 2009
Prof. Dr. med. Matthias Egger
PD Dr. med. Nicolas von der Weid
Leiter Institut für Sozial- und
Präventiv­medizin
Universität Bern
Vertreter der epidemiologischen
Krebs ­forschung
seit 2009
Médecin-adjoint de l’Unité
d’hémato-oncologie pédiatrique
CHUV, Lausanne
Past President SPOG und Vertreter
der pädiatrischen Krebsforschung
seit 2009
Prof. Dr. phil. Hans Hengartner
Langnau am Albis
Vertreter der onkologischen
Grundlagenforschung
seit 2009
19
Die Wissenschaftliche Kommission (WiKo)
20
Die Mitglieder der WiKo 2010 (v.l.n.r.): Felix Niggli, Gerhard Christofori, Primo Schär, Brian A. Hemmings,
Maria Blettner, Holger Moch, Martin F. Fey (Präsident), Rolf Marti (Leiter Wissenschaftliches Sekretariat),
Ellen Benhamou, Freddy Radtke, Martin Pruschy, Adrian Ochsenbein, Cristiana Sessa und Hans-Uwe Simon
(es fehlen: Kurt Fritzsche und Friedrich Stiefel).
Die WiKo ist zuständig für die Evaluation der For-
Die 15 Mitglieder der WiKo sind Fachpersonen mit
schungsgesuche, welche die Forschenden bei der
ausgewiesener Expertise und hervorragendem Leis-
Stiftung Krebsforschung Schweiz (KFS) und der
tungsausweis in allen für die Krebsforschung rele­
Krebsliga Schweiz (KLS) einreichen. Im Rahmen des
vanten Forschungsbereichen. Dank der umfassenden
Peer-Review-Verfahrens geht die WiKo nach exakt
Vertretung aller Disziplinen wird verhindert, dass sich
definierten Kriterien vor (siehe Kasten «Die Kriterien
spezialisierte Subkommissionen bilden, und gleichzei-
für qualitativ hochstehende Krebsforschung», Seite
tig wird sichergestellt, dass Forschungstrends in allen
23). Bei der wissenschaftlichen Begutachtung der
Bereichen gefördert werden. Die Amtsdauer beträgt
Gesuche steht stets die Frage im Zentrum, ob ein
drei Jahre, und jedes Mitglied kann maximal zweimal
Forschungsprojekt voraussichtlich neue Erkenntnisse
wiedergewählt werden.
hinsichtlich der Vorbeugung, der Entstehung oder
der Therapie von Krebs bringen wird.
Die WiKo wird präsidiert von Prof. Dr. med. Martin
F. Fey. Die Kommission setzt sich aus Vertreterinnen
und Vertretern folgender Disziplinen zusammen:
–biomedizinische Grundlagenforschung:
4 Mitglieder
–patientenorientierte klinische Krebsforschung:
2 Mitglieder
–laborbezogene klinische Krebsforschung:
2 Mitglieder
–Epidemiologie und Krebsprävention: 2 Mitglieder
–psychosoziale und sonstige Krebsforschung
(Public-Health-Forschung): 2 Mitglieder
–t ranslationale Krebsforschung: 2 Mitglieder
Durchschnittlich behandelt jedes WiKo-Mitglied 20
Forschungsgesuche pro Jahr. Über die Hälfte der Projektanträge stammen aus der Grundlagenforschung.
Da die zeitliche Belastung jener WiKo-Mitglieder, die
Grundlagenforschungsprojekte begutachten, mittlerweile an ihre Grenzen gestossen ist, kann neu ein zusätzlicher Vertreter bzw. eine zusätzliche Vertreterin
dieser Disziplin in die WiKo gewählt werden.
Die Kommission trifft sich zweimal pro Jahr, um die
Forschungsgesuche, die von den WiKo-Mitgliedern
sowie den externen Reviewern (Begutachtern) evaluiert wurden, eingehend zu diskutieren (siehe Kasten «Der Ablauf der Gesuchsevaluation»). Basierend
darauf wird eine Rangliste mit jenen Gesuchen erstellt, welche die WiKo dem Stiftungsrat der KFS
bzw. dem Vorstand der KLS zur Förderung empfiehlt.
Da die finanziellen Mittel limitiert sind, können leider
nie alle Gesuche unterstützt werden, die von der
WiKo als qualitativ gut und somit förderungswürdig
beurteilt werden. In der Berichtsperiode 2009/2010
betraf dies durchschnittlich 22 Forschungsprojekte
pro Jahr, die trotz ausgezeichneter Qualität nicht
finanziert werden konnten. Insgesamt evaluierte die
WiKo jährlich knapp 150 Gesuche.
Auf operativer Ebene wird die WiKo in ihrer wich­
tigen und verantwortungsvollen Aufgabe vom Wissenschaftlichen Sekretariat der KLS und der KFS
unterstützt. Dieses organisiert die Ausschreibung
und die Gesuchsevaluation und stellt die Qualitätskontrolle der geförderten Forschungsprojekte sicher.
Der Ablauf der Gesuchsevaluation
Das Gesuch wird im Wissenschaftlichen Sekretariat
(WS) der Krebsliga Schweiz erfasst.
<
Das Gesuch wird zwei Mitgliedern der WiKo
­zu­geteilt, die Experten des entsprechenden Fach­
bereichs sind (z. B. Grundlagenforschung oder
Psycho­onkologie).
<
Die beiden WiKo-Mitglieder schlagen externe
­Reviewer (Begutachter) vor.
<
Die externen ­Reviewer werden vom WS für ­
die Gesuchsbeurteilung angefragt.
<
Das Gesuch wird evaluiert. Pro Gesuch werden
vier bis sechs Beurteilungen (Reviews) eingeholt,
zwei davon erstellen Mitglieder der WiKo.
<
Die Reviews werden vom WS gesammelt und
zu einem Dossier zusammengefasst.
<
Das Gesuch wird an der halbjährlichen Sitzung
der WiKo eingehend diskutiert.
<
Nach der WiKo-Sitzung erstellt das WS ein ausführliches Protokoll sowie eine Rangliste der Gesuche
gemäss den Empfehlungen der Kommission.
<
Die Rangliste geht an die Vorstände von Krebs­
forschung Schweiz und Krebsliga Schweiz,
die entscheiden, welche Gesuche finanzielle
Unterstützung erhalten.
<
Der Gesuchsteller wird vom WS über den Entscheid
informiert. Auf Wunsch werden ihm die Reviews
in anonymisierter Form zur Verfügung gestellt.
21
Die Mitglieder der Wissenschaftlichen Kommission 2009/2010
Prof. Dr. med. Martin F. Fey
Dr. Brian A. Hemmings
Klinik und Poliklinik für medizinische
Onkologie
Inselspital
Universität Bern
Bern, Schweiz
Präsident
seit 2006
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Basel, Schweiz
seit 2003
Dr. med. Ellen Benhamou
Prof. Dr. med. Eugen B. Hug
Institut de cancérologie Gustave
Roussy
Villejuif Cedex, France
seit 2003
Zentrum für Protonen-Strahlentherapie
Paul Scherrer Institut (PSI)
Villigen, Schweiz
2008 – 2010
Prof. Dr. rer. nat. Maria Blettner
Prof. Dr. phil. Joachim Lingner
Institut für medizinische Biometrie,
Epidemiologie und Informatik (IMBEI)
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Mainz, Deutschland
seit 2010
Institut suisse de recherche
expérimentale sur le cancer (ISREC)
Ecole polytechnique fédérale
de Lausanne (EPFL)
Epalinges, Suisse
2003 – 2010
Dr. med. Paolo Boffetta
Prof. Dr. med. Holger Moch
Unit of Environmental Cancer
Epidemiology
International Agency for Research
on Cancer (IARC)
Lyon, France
2005 – 2009
Institut für klinische Pathologie
UniversitätsSpital Zürich
Zürich, Schweiz
seit 2006
Prof. Dr. phil. Gerhard Christofori
Prof. Dr. med. Felix Niggli
Institut für Biochemie und Genetik
Universität Basel
Basel, Schweiz
seit 2004
Pädiatrische Onkologie
Universitäts-Kinderklinik
Zürich, Schweiz
seit 2002
Prof. Dr. med. Kurt Fritzsche
Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein
Abteilung für psychosomatische
Medizin und Psychotherapie
Universitäts-Klinikum Freiburg
im Breisgau
Freiburg im Breisgau, Deutschland
seit 2009
Klinik und Poliklinik für medizinische
Onkologie
Inselspital
Universität Bern
Bern, Schweiz
seit 2006
22
Prof. Dr. sc. nat. Martin Pruschy
Prof. Dr. med. Cristiana Sessa
Klinik für Radio-Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Zürich, Schweiz
seit 2010
Istituto oncologico della Svizzera italiana
(IOSI)
Ospedale San Giovanni
Bellinzona, Svizzera
seit 2000
Prof. Dr. phil. Freddy Radtke
Prof. Dr. med. Dr. phil. Hans-Uwe Simon
Institut suisse de recherche
expérimentale sur le cancer (ISREC)
Ecole polytechnique fédérale
de Lausanne (EPFL)
Epalinges, Suisse
seit 2007
Institut für Pharmakologie
Universität Bern
Bern, Schweiz
seit 2008
Prof. Dr. Primo Schär
Prof. Dr. med. Friedrich Stiefel
Departement Biomedizin
Universität Basel
Basel, Schweiz
seit 2010
Service de psychiatrie de liaison
Centre hospitalier universitaire vaudois
(CHUV)
Lausanne, Suisse
seit 2007
23
Die Kriterien für qualitativ hochstehende Krebsforschung
Die Beurteilung der wissenschaftlichen Qualität von Forschungsgesuchen orientiert
sich an folgenden Kriterien:
– Krebsrelevanz: Fördert das Projekt den Erkenntnisgewinn hinsichtlich Ursachen,
Verhinderung oder Behandlung von Krebs?
– O riginalität oder sozioökonomische Bedeutung: Ist das Projekt originell und
innovativ (bei Projekten der Grundlagenforschung) bzw. von sozioökonomischer
Bedeutung (bei klinischen oder epidemiologischen Projekten)?
– Wahl der Methoden: Sind die geeignetsten Methoden vorgesehen, um das
Projekt zu realisieren?
– Machbarkeit: Ist das Projekt in finanzieller, personeller und organisatorischer
Hinsicht durchführbar?
– B isherige Leistungen: Welche wissenschaftlichen Leistungen haben Gesuchsteller
bzw. Projektgruppe bisher erbracht und wie gut waren die Publikationen?
Forschungspreise: Auszeichnung exzellenter
Krebsforscherinnen und -forscher
24
Nebst der eigentlichen Forschungsförderung –
2010 ging der Robert Wenner-Preis an Prof. Dr. Ing.
der finanziellen Unterstützung von Projekten,
Melody Swartz von der ETH Lausanne für ihre exzel-
Stipendien und Organisationen – vergibt die
lenten Arbeiten im Bereich der Grund­lagenforschung,
Krebsliga Schweiz regelmässig den Robert Wenner-
die sich mit der Ausbreitung und Metastasierung von
Preis für herausragende Forschungsarbeiten.
Tumoren befasst. 2009 wurde der Robert Wenner-
Zudem organisiert das Wissenschaftliche Sekre­
Preis nicht vergeben.
tariat der Krebsliga jährlich die Ausschreibung
und Evaluation des SWISS BRIDGE AWARD.
Interdisziplinäre Krebsforscherin
Melody Swartz ist Bioingenieurin und verbindet in
Mit der Vergabe von Forschungspreisen werden For-
ihren Arbeiten verschiedene moderne Wissenschafts-
scherinnen und Forscher für ihre exzellenten wissen-
disziplinen. Zusammen mit ihrem Team kombiniert sie
schaftlichen Arbeiten im Bereich Krebs ausgezeich-
die Bereiche Zellbiologie, Biochemie, Physiologie,
net. Diese Anerkennung bedeutet für die Gewinnerin
Bioinformatik und Ingenieurwissenschaft, um Krebs
bzw. den Gewinner Ehrung für bisherige Leistungen
zu erforschen. Ihr Interesse gilt dem Lymphsystem –
und Ansporn für zukünftige Anstrengungen zu-
konkret der Frage, wie sich Tumorzellen im lympha-
gleich. Da der grösste Teil des Preisgeldes wieder in
tischen System verhalten. Dieses System verläuft
die Forschung investiert werden muss, ermöglicht
parallel zum Blutkreislauf und besteht aus Lymph-
ein Forschungspreis dem Preisträger, seine Tätigkei-
knoten und -gefässen, in denen die Lymphflüssigkeit
ten weiterzuführen bzw. neue Projekte zu initiieren.
zirkuliert. Das Lymphsystem befördert Krankheits­
Mit der Verleihung von Forschungspreisen ist die
erreger zu den Lymphknoten, wo die Produktion von
Krebsliga Schweiz auch bestrebt, die Öffentlichkeit
Antikörpern gegen die Erreger in Gang gesetzt wird.
über ausgezeichnete Krebsforschung aus dem aka-
Es ist damit für die Immunabwehr unentbehrlich.
demischen Umfeld zu informieren.
Trickreiche Krebszellen
Der Robert Wenner-Preis
Man weiss, dass Krebszellen das Lymphsystem dazu
Robert Wenner, ein 1979 verstorbener Basler Gynä-
benutzen, sich im Körper auszubreiten und Meta­
kologe, stiftete den gleichnamigen Preis zur Unter-
stasen zu bilden. Es ist aber immer noch weitgehend
stützung von Krebsforscherinnen und -forschern, die
unbekannt, auf welche Art und Weise dieser Prozess
unter 45 Jahre alt sind. Der Preis wurde erstmals im
abläuft. Melody Swartz erforscht unter anderem,
Jahr 1983 verliehen. Die Preisträger erhalten 100 000
wie Krebszellen in die Lymphgefässe eindringen. Es
Franken, davon 80 000 Franken als Beitrag an ein
scheint, dass Tumore in der Lage sind, das Wachstum
laufendes Forschungsprojekt und 20 000 Franken
der Lymphgefässe zu stimulieren, sodass Krebszellen
zur freien Verfügung.
in diese eindringen können. Zudem scheinen die
Lymphgefässe die Tumorzellen bei diesem Prozess
aktiv zu unterstützen. Das Immunsystem wird auf
diese Weise getäuscht, sodass es den Krebszellen gelingt, der Immunabwehr zu entgehen.
Swartz will verstehen, wie Tumore diesen Trick
zustande bringen. Mithilfe dieser lymphatischen
Transportmechanismen versucht sie, beispielsweise
Impfstoffe oder Medikamente zu den Lymphknoten
zu transportieren. Dort sollen sie auf die Immun­
zellen des Lymphsystems einwirken und sie anregen,
ihre eigentliche Aufgabe im Organismus wahrzunehmen: Krebszellen zu zerstören, anstatt deren Verbreitung zu fördern.
Prof. Dr. Ing. Melody Swartz
Melody Swartz wurde 1969
in den USA geboren. Ihr Studium
absolvierte sie vor allem an der
Johns Hopkins University in Baltimore, am Massachusetts Institute
of Technology in Cambridge
sowie an der Harvard Medical
School. Ihren Doktortitel als
Chemieingenieurin erlangte sie
1998. Von 1999 bis 2003 war sie Assistenzprofessorin
für biomedizinische Ingenieurwissenschaften an der
Northwestern University in Chicago, USA. Seit 2003
arbeitet sie am Institut für Bioingenieurwesen, der
«Life Sciences»-Fakultät der ETH Lausanne. 2010 wurde
sie zur ordentlichen Professorin für Bioingenieurwissenschaften ernannt. Sie ist Leiterin eines Forschungsteams
im Labor für Lymph- und Krebs-Bioingenieurwissenschaft. Melody Swartz ist verheiratet und Mutter eines
Sohnes.
Stiftung SWISS BRIDGE: Förderung ausgezeichneter Krebsforschung
SWISS BRIDGE geht zurück auf die Initiative von Thomas Hoepli, ehemaliger Geschäftsleiter
der Stiftung und heute Mitglied des Stiftungsrats. Zweck der Stiftung, die im Jahr 1997
mit Unterstützung der Krebsliga Schweiz gegründet wurde, ist es, qualitativ hochstehende
in- und ausländische Forschungsprojekte im Kampf gegen Krebs durch private Donatoren
und Stiftungen, wie die Stammbach-Stiftung in Basel, finanziell zu unterstützen. SWISS
BRIDGE besteht aus einem Stiftungsrat, einem internationalen wissenschaftlichen Beirat,
einem Patronatskomitee sowie einem treuen Kreis von Supportern und Freunden.
Seit 2000 vergibt die Stiftung jährlich den mit 500 000 Franken dotierten SWISS BRIDGE
AWARD. Geehrt werden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, deren Forschungs­
arbeiten Meilensteine in der Erforschung und Bekämpfung von Krebs versprechen. Das
Wissenschaftliche Sekretariat der Krebsliga Schweiz organisiert jeweils die Ausschreibung
und Projektevaluation des Forschungspreises. Im Rahmen der Verleihungen des SWISS
BRIDGE AWARD wurden bisher insgesamt 6,35 Mio. Franken an Preisgeldern für
Projekte von Forscherinnen und Forschern aus Belgien, England, Frankreich, Israel, Italien,
Norwegen, Schweden, Spanien und der Schweiz vergeben.
Folgende Forscherinnen und Forscher wurden in den letzten zwei Jahren ausgezeichnet:
2010
Dr. med. Andrea Alimonti Laboratorio di oncologia sperimentale,
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
Dr. Ronit Satchi-Fainaro Department of Physiology and Pharmacology,
Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Israel
Dr. Anna Sablina Department of Molecular and Developmental Genetics,
Research Institute VIB, University of Leuven, Belgien
2009
Prof. Dr. med. Matthias Egger Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern
Prof. Dr. Wilhelm Krek Institut für Zellbiologie, ETH Zürich
Prof. Dr. Stephen C. West Clare Hall Laboratories, London Research Institute,
Cancer Research UK, South Mimms, Grossbritannien
Weitere Informationen: www.swissbridge.ch
25
100 Jahre Krebsbekämpfung in der Schweiz
26
Aus Anlass ihres 100-jährigen
Dem Autor ist ein leicht lesbares, medizinhistorisch
Bestehens im Jahr 2010 hat
solides und in seiner Struktur modernes Buch gelun-
die Krebsliga Schweiz das
gen. Daniel Kauz, geb. 1971, lic. phil. I, studierte Ge-
Fachbuch «Vom Tabu zum
schichte, Deutsche Literatur und Philosophie an der
Thema?» herausgegeben. Die
Universität Zürich und ist Autor mehrerer histori-
spannend erzählende Arbeit
scher Publikationen. Das reich illustrierte Buch ist im
von Daniel Kauz beleuchtet
Schwabe Verlag erschienen. Es ist in Deutsch und
zentrale Facetten eines Jahr-
Französisch in Buchhandlungen erhältlich oder kann
hunderts der Krebsbekämp-
im Onlineshop der Krebsliga Schweiz bestellt werden:
fung in der Schweiz. In seiner Struktur ist das Buch
www.krebsliga.ch/shop
neuartig und einmalig. Es handelt sich nicht um einen
chronologischen Abriss, der 1910 beginnt, sondern
um eine Publikation, die sechs in sich geschlossene
Themenstränge aufgreift.
Sie untersucht die Entwicklung der Behandlungsmöglichkeiten, die Institutionalisierung der Krebsforschung sowie die Aufklärungs- und Präventionsarbeit der Krebsliga im Wandel der Zeit. Wie veränderte
sich der Umgang mit den Patientinnen und Patienten
und damit ihr Status? Mit welchen (meist furcht­
erregenden) Bildern und Fantasien wurde Krebs assoziiert? Wie gelang es, die lang andauernde Tabui-
Bibliografische Angaben
Daniel Kauz
Vom Tabu zum Thema?
100 Jahre Krebsbekämpfung in der Schweiz 1910–2010
2010.
267 Seiten, 149 Abbildungen, davon 85 in Farbe,
6 Tabellen.
Gebunden. Mit DVD.
CHF 58.–/Euro 40.60
ISBN 978-3-7965-2671-8
Schwabe Verlag
ISBN 978-3-03754-046-6
EMH Schweizerischer Ärzteverlag
Weitere Informationen: www.krebsliga.ch/fachbuch
sierung der Krankheit allmählich aufzubrechen? Und
wie entwickelte sich die Krebsliga Schweiz von einer
kleinen Vereinigung ärztlicher Spezialisten zu einer
etablierten, gesundheits- und wissenschaftspolitisch
aktiven Non-Profit-Organisation? Diese und weitere
Themen behandelt Daniel Kauz aus medizinhistorischer Sicht. Nicht die Institution «Krebsliga» wird gefeiert, sondern ihr Wirken im Kontext verschiedener
Themenfelder wird aufgezeigt.
Kurt Bodenmüller
Kurt Bodenmüller ist Mikro­
biologe und arbeitet seit 1997
im Bereich der Wissenschaftskommunikation. Er war während
Jahren als Berater in einem internationalen PR-Unternehmen
tätig. Seit 2008 ist er Kommunikationsbeauftragter im
Wissenschaftlichen Sekretariat
der Krebsliga Schweiz.
Tel. +41 (0)31 389 93 31
[email protected]
www.krebsliga.ch/forschung
Braucht die Schweiz ein neues Nationales
Krebsprogramm? Überlegungen zu den Bereichen
Forschung und Therapie
27
Die naturwissenschaftliche und medizinische
schaften basieren auf Veränderungen der Erbinfor-
Forschung in der Schweiz verfügt über ein hohes
mation (DNA) dieser Zellen, sogenannten Mutatio-
Niveau. Unsere medizinische Betreuung ist
nen, die in Krebszellen massenhaft vorkommen.
ebenfalls ausgezeichnet – auch in der Onkologie.
Man kann sich daher fragen, warum es ein auf
Der steinige Weg vom Labor in die Klinik
fünf Jahre angelegtes Nationales Krebsprogramm
Um therapeutisch eingreifen zu können, muss man
braucht, in dem Forschung und Therapie eine
die genetischen Veränderungen der Krebszellen –
bedeutende Rolle spielen. Vor knapp zehn Jahren
eben diese Mutationen – kennen. Basierend auf die-
wurde unter der Federführung von Oncosuisse das
sem Wissen gelingt es möglicherweise, ihren Effekt
erste Nationale Krebsprogramm der Schweiz für
zu blockieren. Führt man diese Forschungsarbeiten
die Periode 2005 – 2010 erarbeitet, das ebenfalls
mittels Tierversuchen oder mit menschlichen Zell­
für die Bereiche Forschung und Therapie eine
linien im Reagenzglas durch, sind die gewonnenen
Reihe von Zielen beinhaltete. Die Bilanz hinsicht­
Erkenntnisse möglicherweise noch nicht von direkter
lich der Umsetzung dieser Ziele fiel allerdings
Bedeutung für die Tumorerkrankung des Menschen.
ernüchternd aus. Insgesamt konnten nur geringe
Man verfügt zwar über modellhafte Systeme, mit
Fortschritte erzielt werden. Zum Teil hängt dies
denen man gewisse Mechanismen und Abläufe über-
auch damit zusammen, dass viele der formulierten
prüfen kann. Ihre Übertragbarkeit auf den Menschen
Ziele auf einen grös­seren Zeithorizont hin gesteckt
ist jedoch begrenzt. Untersucht man menschliche
wurden. Im April 2011 hat Oncosuisse das zweite
Tumore, ergibt dies häufig kein einheitliches Bild, da
Nationale Krebsprogramm für die Periode
meist eine erhebliche Variabilität innerhalb der glei-
2011– 2015 lanciert. Innerhalb von Krebsforschung
chen Tumorerkrankung, wie zum Beispiel Brustkrebs,
und -behandlung sind wir mit einer Reihe von
besteht. Zudem ist es sehr schwierig, eine genü­gend
Herausforderungen konfrontiert.
grosse Zahl von menschlichen Tumorgewebeproben
zu erhalten, die eine zuverlässige Aussage ermögli-
Die Krebsforschung im Labor verfolgt unterschied­
chen.
liche Ziele. Es geht zum Beispiel darum herauszu­
finden, warum aus einer gesunden Zelle, die eine
Zwischen den Erkenntnissen der experimentellen
definierte Funktion hat und sich nur unter sehr kont-
Laborforschung und ihrer erfolgreichen klinischen
rollierten Bedingungen teilt, eine Krebszelle entsteht.
Anwendung am Patienten liegt folglich ein weiter
Diese entzieht sich den normalen Kontrollmechanis-
und beschwerlicher Weg, dessen Überwindung wir
men, teilt sich immer wieder, dringt in umgebendes
vermehrt forcieren müssen. Es braucht beispiels-
Gewebe ein und zerstört es, löst sich aus ihrem nor-
weise mehr Forschung mit menschlichem Tumorma-
malen Zellverband und wandert über den Blutweg in
terial mit dem Ziel, den Krankheitsverlauf unmittelbar
andere Organe, um sich dort weiter zu teilen und
zu beeinflussen. Dies könnte zum Beispiel der Nach-
Metastasen zu bilden. Alle diese abnormen Eigen-
weis spezifischer molekularer Veränderungen in den
Krebszellen sein, welche diagnostisch oder therapeutisch genutzt werden können. Sind solche «Marker»
Prof. Dr. med. Richard Herrmann
Präsident von Oncosuisse und ehemaliger Chefarzt der Klinik für Onkologie am Universitätsspital Basel
28
bekannt, können einerseits neue Medikamente ent-
Sowohl die naturwissenschaftlichen Fortschritte wie
wickelt oder andererseits die Resistenzmechanismen
auch jene in der klinischen Forschung sollen letztlich
gegen zurzeit eingesetzte Krebsmedikamente unter-
den Patientinnen und Patienten nützen. Doch dieser
sucht werden. Letzteres würde einen effizienteren
Weg der vielen kleinen Schritte unterliegt einem kon-
Einsatz der zum Teil sehr teuren Medikamente er-
tinuierlichen Wandel. So beeinflussen sich die Ergeb-
möglichen und vielen Patienten die Nebenwirkungen
nisse der Forschung im Labor und jene von klinischen
einer unwirksamen Therapie ersparen. Diese Art von
Studien stets gegenseitig. Die Verbindung dieser bei-
Forschung bezeichnet man als «translational». Man
den Forschungszweige – die translationale Forschung
könnte sie auch als «Brückenforschung» bezeichnen,
– kann uns zum Beispiel helfen herauszufinden, wa-
da sie die Brücke schlägt zwischen der Forschung im
rum eine zunächst erfolgreiche Therapie bei einem
Labor und der Behandlung von Krebspatienten.
Patienten plötzlich nicht mehr wirkt. Bei mehreren
Erkrankungen konnte gezeigt werden, dass ein wirk­
Translationale Forschung als Brückenforschung
sames Medikament zunächst erfolgreich an einem
Das Nationale Krebsprogramm 2011– 2015 hat die
Rezeptor der Tumorzelle andockt. Verändert sich die
Förderung der translationalen Forschung als einen
Andockstelle aufgrund von Mutationen, verliert das
seiner Schwerpunkte definiert. Es braucht dazu eine
Medikament seine Wirkung, und die Tumorzelle kann
engere Kooperation der beteiligten Forscher auf bei-
ungehindert weiter wachsen. Die genaue Kenntnis
den Seiten – Labor und Krankenbett. Erforderlich ist
dieser Vorgänge erlaubt es, neue Substanzen zu
auch eine Zusammenarbeit auf nationaler Ebene. Be-
entwickeln, deren Wirkung durch diesen Resistenz-
reits heute ist es möglich, für mehrere, eigentlich ein-
mechanismus nicht behindert wird.
heitliche Krankheitsbilder wie Brustkrebs, Lungenkrebs oder Darmkrebs spezifische Untergruppen der
Komplexität erfordert Interdisziplinarität
jeweiligen Tumorart auf molekularer Basis zu identi-
Die Entwicklungen in der Krebstherapie der letzten
fizieren, die mit ganz unterschiedlichen Therapien
fünf bis zehn Jahre haben das Gebiet aus mehreren
behandelt werden müssen. Damit entstehen plötz-
Gründen sehr viel komplexer und komplizierter ge-
lich mehrere neue «Krankheitsbilder». So gibt es
macht:
heute mindestens zehn unterschiedliche Lungenkrebstypen. Dies hat auch zur Folge, dass aus einer
1. Wie schon erwähnt, gibt es heute viel mehr unter-
häufigen Krankheit plötzlich mehrere seltene Erkran-
schiedliche Krankheitstypen. Der Aufwand, um diese
kungen werden. Umso mehr erfordert ihre Erfor-
genau zu diagnostizieren, ist gross, und die Thera-
schung grosse kooperative Anstrengungen. Mit ihrer
pien der jeweiligen Typen unterscheiden sich. Der
langjährigen Tradition der kooperativen klinischen
Einsatz neuer Medikamente ist nicht nur teuer, er
Forschung unter der Federführung der Schweizeri-
erfordert auch eine detaillierte Kenntnis des Wirk-
schen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsfor-
mechanismus, der genauen Anwendungsrichtlinien
schung (SAKK) ist die Schweiz prädestiniert, dieses
und der möglichen Nebenwirkungen sowie gegebe-
Thema ernsthaft und erfolgversprechend anzupa-
nenfalls Möglichkeiten der Behandlung bzw. Präven-
cken. Durch die Zusammenarbeit vieler engagierter
tion dieser Nebenwirkungen.
Wissenschaftler und Mediziner wird sehr viel Wissen
und Erfahrung zusammengetragen, die dazu dienen,
2. Wenn eine Behandlung versagt hat, gibt es bei
wichtige Fragen zum Wohle der Krebspatienten zu
vielen Tumorerkrankungen eine zweite Option, die
beantworten.
sogenannte zweite Linie; gelegentlich auch eine
dritte oder vierte Linie. Auch dies erhöht die Komple-
Zentrums und steigert die Qualität der Patienten­
xität sowie den für einen Patienten erforderlichen
behandlung. Allerdings sind diese Konferenzen sehr
Zeitaufwand, da vor jeder neuen Therapie ausführ­
personalintensiv.
liche Aufklärungsgespräche notwendig sind.
4. Der enorme Wissenszuwachs in der klinischen
3. Die ursprüngliche Reihenfolge der Krebstherapie-
Krebsforschung kombiniert mit dem wachsenden
modalitäten – Operation, Bestrahlung, Chemothera-
Grundverständnis
pie – wird immer seltener. Die im Einzelfall konkret
zwangsläufig eine Subspezialisierung der medizini-
anzuwendende Modalität wird nun bestimmt vom
schen Onkologie. Kein Onkologe kann heute noch
Therapieziel. Dadurch kann die Chemotherapie –
die gesamte Breite des Fachs in der nötigen Tiefe
oder, besser formuliert, die «systemische Therapie» –
überblicken. Um aber den Krebspatienten in der
an die erste Stelle treten. Operationen können zu
Schweiz eine möglichst gute, dem aktuellen Stand
verschiedenen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf er-
der Forschung entsprechende Betreuung und Be-
forderlich werden, beispielsweise zur Entfernung von
handlung zur Verfügung zu stellen, müssen sich die
Metastasen. Um ein optimales Behandlungsergebnis
Strukturen der Patientenversorgung dieser Entwick-
zu erzielen, müssen individuelle Krankheitsverläufe
lung anpassen. Wir brauchen einerseits mehr Zentra-
immer wieder in interdisziplinären Konferenzen,
lisierung, was in einem geografisch überschaubaren
sogenannten «Tumorboards», besprochen werden.
Land und mit der Hilfe elektronischer Kommuni­
Dort diskutieren Expertinnen und Experten aller be-
kation nicht allzu schwierig sein sollte. Andererseits
teiligten Disziplinen anhand der aktuellen Befunde
brauchen wir definierte Kompetenzzentren für
das weitere Vorgehen. In grossen Zentren gibt es für
seltene Erkrankungen – je nach Häufigkeit vielleicht
jede Krankheitsgruppe eine solche Konferenz, die in
eines oder zwei. Dadurch kann die notwendige
der Regel einmal pro Woche stattfindet. Dies för­­-
Kompetenz interdisziplinär aufgebaut werden. Wis-
dert ganz erheblich die Transparenz innerhalb des
senschaftliche Projekte mit ausreichenden Patienten-
der
Tumorbiologie
erfordert
zahlen können gestartet werden, unter anderem
durch die internationale Vernetzung dieser Kompetenzzentren. Diese Massnahmen sollten für die sehr
seltenen, häufig auch von der Pharmaindustrie vernachlässigten Krebsarten einen Entwicklungsschub
bewirken.
Es ist nicht zu erwarten, dass sich die Änderungen,
welche die beschriebenen Entwicklungen innerhalb
der Onkologie verlangen, von selbst einstellen. Daher fordert das Nationale Krebsprogramm 2011– 2015
30
explizit die nötigen strukturellen Anpassungen. Als
Ärzte und Forscher, die den krebskranken Menschen
Prof. Dr. med. Richard Herrmann
Richard Herrmann war von Juli
1991 bis Juni 2011 Chefarzt
der Klinik für Onkologie am Uni­
ver­sitätsspital Basel. Von 2004
bis 2010 war er Präsident der
Schweizerischen Arbeitsge­
meinschaft für Klinische Krebs­
forschung (SAKK). Seit 2009
ist er Vizepräsident der Stiftung
Krebsforschung Schweiz und präsidiert zudem Onco­
suisse, welche für die Erarbeitung und Umsetzung des
Nationalen Krebsprogramms für die Schweiz 2011– 2015
verantwortlich zeichnet.
[email protected]
www.oncosuisse.ch
verpflichtet sind, sehen wir es als unsere Aufgabe,
die Öffentlichkeit zu informieren, die Politik zu den
erforderlichen Entscheidungen zu bewegen und unsere Kolleginnen und Kollegen von der Notwendigkeit dieser Änderungen zu überzeugen.
Nationales Krebsprogramm für die Schweiz 2011– 2 015
Die Krebsbekämpfung ist eine komplexe, interdisziplinäre Aufgabe, welche
die Koordination einer Vielzahl von Akteuren erfordert. Zu diesem Zweck
haben Krebsorganisationen der Schweiz mit Unterstützung des Bundes und
der Kantone das Nationale Krebsprogramm 2011– 2015 (NKP II) erarbeitet.
Das NKP II zeigt in zehn Kapiteln auf, welche Ziele mit welchen konkreten
Massnahmen zu verfolgen sind. Das Programm wählt einen Ansatz, der über
die einzelnen Disziplinen hinausgreift: Nur eine lückenlose Massnahmenkette –
von der Vermeidung über die Früherkennung hin zur Therapie und Rehabilitation oder Palliativbetreuung – kann Aussicht auf eine wirksame Verbesserung
im Kampf gegen Krebs haben. Drei Ziele stehen im Zentrum: Jeder Bewohner
und jede Bewohnerin der Schweiz soll den gleichen Anspruch haben auf ein möglichst niedriges Krebs­
risiko durch Vorbeugung und Früherkennung, sinnvolle Diagnostik und Behandlung nach neuesten
Erkennt­nissen und eine psychosoziale und – wo unvermeidbar – palliative Betreuung im Fall einer Er­
krankung. Das NKP II zielt auf eine Verbesserung der Qualität und auf das Schliessen von Lücken im
Angebot.
Das NKP II macht konkrete Empfehlungen für die Krebsbekämpfung. Es richtet sich an die politischen
Entscheidungsträger auf Bundes- und Kantonsebene, an die Organisationen des Gesundheitswesens,
an die Forschenden und Entscheidungsträger in Spitälern und Universitäten und auch an die Öffentlichkeit, die von der Krebsbekämpfung in vielfacher Weise betroffen ist. Der Bericht stellt die Übersicht
über die Aktionen und die Transparenz für alle Akteure sicher.
www.oncosuisse.ch
Forschungsförderung der kantonalen Krebsligen
31
Als Verband besteht die Krebsliga aus 20 kanto­
–B ei Bedarf können kantonale Ligen bei der Ge-
nalen und regionalen Krebsligen (KKL) sowie aus
suchsbeurteilung auf die Unterstützung und
der Krebsliga Schweiz als Dach- und Fachorgani­
Kompetenz der Krebsliga Schweiz zurückgreifen.
sation mit Sitz in Bern. Elf der KKL haben in den
–Kleine kantonale Ligen ohne eigene Forschungs-
Jahren 2009 und 2010 ebenfalls Gelder für die
förderung können sich an bereits evaluierten bzw.
Forschungsförderung gesprochen: Im Durchschnitt
unterstützten Projekten der Krebsliga Schweiz
unterstützten sie jährlich knapp 50 Forschungs­
finanziell beteiligen.
projekte mit total rund 4,2 Mio. Franken – meist
–D ie Krebsliga Schweiz setzt sich auf politischer
Ebene für gute Rahmenbedingungen für die For-
im jeweiligen Kanton.
schung, insbesondere im klinischen Bereich, ein.
Mit dem Ziel, die Zusammenarbeit innerhalb der
Gesamtorganisation zu intensivieren und landesweit
Ein weiteres Ziel des Verbandsentwicklungsprojekts
standardisierte Dienstleistungen für die Patientinnen
der Krebsliga lautet, die Transparenz der unterstütz-
und Patienten anzubieten, wurde im Herbst 2009 ein
ten Projekte und ihrer Resultate innerhalb des Ge-
Verbandsentwicklungsprojekt initiiert. Im Rahmen
samtverbandes gegenüber Öffentlichkeit, Partnern
dieses Prozesses wurde auch der Bereich Forschungs-
und Politik zu verbessern. Zu diesem Zweck hat die
förderung eingehend diskutiert.
Krebsliga Schweiz im Frühling 2011 bei den kanto­
nalen Krebsligen eine schriftliche Umfrage durchge-
Gemeinsam haben sich die kantonalen Krebsligen
führt.
und die Krebsliga Schweiz auf einige Grundsätze geeinigt, mit denen Qualität, Aufgabenverteilung und
Im Folgenden werden detaillierte Angaben über die
Leistungen der Forschungsförderung optimiert wer-
Forschungsförderung der kantonalen und regionalen
den sollen:
Krebsligen in den Jahren 2009 und 2010 präsentiert.
–D ie gegenseitige Information im Hinblick auf
Es werden nicht nur Angaben über Forschungspro-
Fördermittel, Projekte, Abläufe und Auswahl­
jekte im engeren Sinn gemacht, sondern der Begriff
kriterien wird verbessert.
Forschungsförderung wird breit gefasst und beinhal-
–Grosse kantonale Ligen, die selber Forschungsför-
tet zum Beispiel auch die Unterstützung von Krebsre-
derung betreiben, orientieren sich an gemeinsam
gistern oder Screening-Programmen. Die kantonalen
festgelegten Minimalanforderungen hinsichtlich
Ligen unterstützen grundsätzlich Forschungsprojekte
des Prozesses und der Kriterien zur Evaluation von
und Institutionen in ihrem Kanton. Zum Teil wurden
Forschungsprojekten.
von den kantonalen Ligen Forschungsprojekte unterstützt, welche von der Krebsliga Schweiz und der Stiftung Krebsforschung Schweiz evaluiert und bewilligt,
aber nicht in vollem Umfang finanziert wurden.
Dr. rer. nat. Rolf Marti
Leiter des Wissenschaftlichen Sekretariats, Krebsliga Schweiz
32
Insgesamt vergaben elf kantonale Krebsligen im Zeitraum 2009/2010 durchschnittlich 4,2 Mio. Franken
pro Jahr für die Forschungsförderung. Davon stammten über drei Viertel von den vier grössten kanto­
nalen Ligen Basel, Bern, Genf und Zürich. Im Schnitt
wurden jährlich rund 50 Forschungsprojekte und
Institutionen unterstützt (Tabelle 5).
Tabelle 5
Forschungsförderung der kantonalen Krebsligen 2009/2010
Kantonale Krebsliga
Aargau
Basel
Anzahl unterstützte
Projekte und
Institutionen
2009/2010
Bewilligte Mittel
2009/2010
(in CHF)
Anzahl unterstützte
Projekte und
Institutionen
Durchschnitt pro Jahr
Bewilligte Mittel
Durchschnitt
pro Jahr
(in CHF)
3
335 386
2
167 693
23
1 539 225
12
769 613
Bern
16
920 000
8
460 000
Genf
15
1 984 270
8
992 135
Graubünden
3
65 000
2
32 500
Neuenburg
2
349 094
1
174 547
Schaffhausen
2
50 000
1
25 000
3
588 300
2
294 150
10
541 560
5
270 780
St. Gallen-Appenzell
Tessin
Thurgau
Zürich
Total
1
25 000
1
12 500
28
1 976 885
14
988 443
106
8 374 720
50
4 187 360
Liste der unterstützten Forschungsprojekte, Institutionen und Programme 2009/2010
Aufgeführt sind die jeweiligen Finanzierungsbeiträge für die Jahre 2009 und/oder 2010.
Krebsliga Aargau
Krebsregister Aargau | 2009: CHF 228 442.– | 2010: CHF 32 444.–
Beitrag an Konzeptarbeit zum Aufbau des Krebsregisters
Künzler Alfred | 2010: CHF 44 500.–
Externer Psychiatrischer Dienst, Kanton Aargau, Aarau/Baden
Individualisierte psychoonkologische Psychotherapie: Inanspruchnahme, Inhalte und Evaluation
des Therapieprozesses und der Ergebnisse
Recker Franz | Kwiatkowski Maciej | 2009: CHF 30 000.–
Klinik für Urologie, Kantonsspital Aarau, Aarau
Erfassung der Prostata-Todesfälle im Kanton Aargau im Rahmen des Forschungsprogramms «Eine prospektive,
randomisierte Studie zur aktiven Vorsorgeuntersuchung des Prostatakarzinoms für Männer zwischen
55 –70 Jahren im Kanton Aargau»
Krebsliga beider Basel
Bentires-Alj Mohamed | 2010: CHF 140 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Role of the tyrosine phosphatase SHP2 in breast cancer
Bubendorf Lukas | Zlobec Inti | 2009: CHF 63 940.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Development of optimized criteria for EGFR status by fluorescence in situ hybridization in human carcinomas
and application to cytology specimens
Bubendorf Lukas | 2010: CHF 50 000.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
– Swiss Lung Pathology Working Group
– Lung Cancer Group SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
– Urogenital Tumors Project Group SAKK
– New Technology Committee, International Academy of Cytology
Evaluation von potenziellen Zielgenen innerhalb des 10q22-Amplikons beim Prostata- und Mammakarzinom
Burger Bettina | 2009: CHF 40 000.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
New approach for improvement of early diagnosis and prediction in familial adenomatous polyposis coli (FAP)
by genetic analysis of skin involvement – APC mutations and their influence to lesions of skin
Christofori Gerhard | 2010: CHF 170 000.–
Institut für Biochemie und Genetik, Universität Basel, Basel
The role of miRNAs in epithelial to mesenchymal transition (EMT) and cancer metastasis
Fischer Claude | 2010: CHF 30 000.–
Departement Otorhinolaryngologie, Universitätsspital Basel, Basel
A new tumor issue based classification on head and neck squamous cell carcinoma according to HPV expression
and cell cycle regulator proteins allows an individualized treatment modality choice for HPV positive and
negative carcinomas
Grüth Uwe | Rochlitz Christoph | 2009: CHF 30 000.–
Brustzentrum/Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Monika Eichholzer Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Zürich, Zürich
Entwicklung von Übergewicht und Adipositas beim Mammakarzinom und ihre Bedeutung für Diagnose und
klinisches Management
33
Heinimann Karl | 2009: CHF 80 000.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Identification of (epi)genetic alterations in colorectal cancers from hereditary non-polyposis colorectal
cancer (HNPCC) patients
Hess Christian | Funk Georg A. | 2009: CHF 60 000.–
Departement Forschung, Universitätsspital Basel, Basel
In silico enhanced modelling to assess the risk for Epstein-Barr virus associated posttransplant lympho­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­proli­ferative disease (PTLD); a prospective cohort study
Hynes Nancy | Wodnar-Filipowicz Aleksandra | 2010: CHF 50 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The involvement of bone marrow in breast carcinoma metastasis
34
Loeffler Sébastien | 2009: CHF 104 880.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
The role of Shoca-2 in tumor development
Mamot Christoph | Wicki Andreas | Rochlitz Christoph | 2009: CHF 147 805.–
Klinik für Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel
Expanding immunoliposomal strategies towards vascular endothelial cells (VEGFR-2) and vascular
endothelial tip cells (VEGFR-3)
Moroni Christoph | 2010: CHF 75 000.–
Departement Biochemie, Universität Basel, Basel
Identification of «essential» genes in human leukemia cells as biomarkers and targets for intervention
Müller Philipp | 2010: CHF 39 800.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Generation of cellular reporter systems to monitor the maturation and T-cell stimulatory capacity of dendritic
cells upon treatment with anti-tumor therapeutics
Nagamine Yoshikuni | Bentires-Alj Mohamed | 2009: CHF 82 800.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Roles of the DEAH helicase RHAU in RAS-dependent cancers
Rentsch Cyrill A. | 2010: CHF 30 000.–
Departement Urologie, Universitätsspital Basel, Basel
Ruiz Christian | Bubendorf Lukas
Departement Pathologie, Universität Basel, Basel
Evaluation of nuclear receptor binding protein 1 (NRBP1) expression and function in prostate cancer
Roth-Chiarello Michael | 2009: CHF 80 000.–
Pulmonary Cell Research Laboratory, Departement Forschung, Universitätsspital Basel, Basel
Reactivation of C/EBP- expression in pleural malignant mesothelioma in order to stop proliferation
Schwaller Jürg | 2009: CHF 25 000.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Developing targeted therapeutic strategies for childhood acute leukemia
Schwaller Jürg | 2010: CHF 25 000.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
HIV-cofactors as therapeutic targets for infant leukemia
Tapia Coya | Bubendorf Lukas | Savic Spasenija | 2010: CHF 20 000.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
ING4 silencing as a diagnostic marker in breast cancer
Zanetti Dällenbach Rosanna | Fabbro Thomas | Obermann Ellen | Rochlitz Christoph | Tschudin Sibil | Wight Edward | 2010: CHF 25 000.–
Universitätsspital Basel, Basel
Schöneberger Cora-Ann Maurice E. Müller-Institut für Strukturbiologie, Departement Biozentrum, Universität Basel, Basel
Improving breast cancer diagnostics by novel sonographic techniques
Zippelius Alfred | 2009: CHF 100 000.–
Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel, Basel
Anti-tumor immunity upon treatment with chemotherapy and radiotherapy – potential synergism with specific
immunotherapy approaches
Zlobec Inti | Lugli Alessandro | 2010: CHF 70 000.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Investigation on possible intratumoral heterogeneity of K-RAS and B-RAF gene mutations in matched primary
and metastatic colorectal cancer
Bernische Krebsliga
Angst Eliane | 2010: CHF 50 000.–
Universitätsklinik für viszerale Chirurgie und Medizin, Inselspital Bern, Bern
How does N-myc downstream regulated gene-1 affect the development, aggressiveness and host-tumor
interaction of pancreatic cancer?
Christe Andreas | 2010: CHF 70 000.–
Universitätsinstitut für diagnostische, interventionelle und pädiatrische Radiologie, Inselspital Bern, Bern
Optimal low-dose levels in CHEST-computed-tomography (CT) for minimal patient radiation and unimpaired
detection of lung nodules and nodule volume measurement
Frese Steffen | 2010: CHF 50 000.–
Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Transcriptional regulation of sensitization to TRIAL-induced apoptosis in lung cancer cells
Hegyi Ivan | 2010: CHF 50 000.–
Klinik für Dermatologie, Inselspital Bern, Bern
Identification of novel diagnostic and predictive tumor biomarkers for oral squamous cell carcinoma (OSCC)
Hunger Robert | 2009: CHF 60 000.–
Klinik für Dermatologie, Inselspital Bern, Bern
Immuntherapie von Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom mit Telomerase-spezifischen Peptiden
Karoubi Golnaz | 2009: CHF 90 000.–
Forschungsgruppe Thoraxchirurgie, Departement für klinische Forschung, Universität/Inselspital Bern, Bern
Isolation and characterization of cancer stem cells from human lung adenocarcinoma
Klaeser Bernd | 2010: CHF 50 000.–
Universitätsklinik für Nuklearmedizin, Inselspital Bern, Bern
A new concept for breast imaging: breast-PET with multi-parametic tumor characterization and visualization
by integration of metabolical and morphological imaging modalities and voxel-wise kinetic modeling
Kuehni Claudia | 2009: CHF 34 000.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
The impact of prediagnostic symptomatic interval on mortality in childhood acute lymphoblastic leukemia –
a cohort study
Parmentier Laurent | 2010: CHF 21 000.–
Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Secondary prevention of skin cancers and field concretization in organ-transplant-patients:
open-label, comparative study evaluation of the impact of sequential mal-pdt
Saar Bettina | 2009: CHF 10 000.–
Universitätsinstitut für diagnostische, interventionelle und pädiatrische Radiologie, Universität/Inselspital Bern, Bern
Bern cohort study of patients with hepatocellular carcinoma
Stickel Felix | 2009: CHF 100 000.–
Institut für klinische Pharmakologie und viszerale Forschung, Universität Bern, Bern
Epithelial-to-mesenchymal transition in cholangiocarcinogenesis: functional role of V  6 integrin
Stroka Deborah | 2010: CHF 90 000.–
Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Targeting SIRT1 for the treatment of liver cancer
35
Tschan Mario | 2009: CHF 60 000.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
Characterization of microRNAs with a role in the pathogenesis of acute myeloid leukemia
Vassella Erik | 2009: CHF 60 000.–
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Role of tumor suppressor microRNAs located at regions which are frequently deleted in oligodendrogliomas
for their role in conferring chemo resistance, proliferation and differentiation of glioma tumors
Zehnder Pascal | 2010: CHF 40 000.–
Klinik für Urologie, Inselspital Bern, Bern
Electrophysiological assessment of the male canine pelvic autonomic neural anatomy and translation
to the perioperative human setting in the context of nerve-sparing radical cystectomy
36
Zimmer Yitzhak | 2009: CHF 85 000.–
Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Role of KRAS mutations in the response of tumor cells with oncogenic MET expression to anti MET targeted
therapy
Ligue genevoise contre le cancer
Ansari Marc | 2010: CHF 140 000.–
Unité d’onco-hématologie, Hôpital des enfants, Genève
La pharmacogénomic chez les enfants atteints de cancer
Bridevaux Pierre-Olivier | 2010: CHF 50 000.–
Service de pneumologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Short-term pre-operative rehabilitation for patients with lung cancer: a randomized trial
Clément Virginie | Radovanovic Ivan | Schatlo Bawarjan | 2009: CHF 86 140.–
Service de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG),
Genève
Identification and characterization of biomarkers in human brain tumors and brain cancer-initiating cells
Dietrich Pierre-Yves | 2009: CHF 97 500.– | 2010: CHF 101 300.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Identification of glioma specific antigens: a step towards the development of multi-peptide vaccine
Dietrich Pierre-Yves | 2009: CHF 177 540.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Soutien financier pour «Achat d’un cytomètre analyseur FACSCantoTMII»
Dietrich Pierre-Yves | 2009: CHF 25 000.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Passweg Jakob
Service d’hématologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Soutien extraordinaire en vue de la campagne de vaccination contre la grippe H1N1
Gumy Pause Fabienne | 2009: CHF 20 000.– | 2010: CHF 60 000.–
Unité d’onco-hématologie pédiatrique, Département de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG),
Genève
ATM gene analysis in neuroblastoma
Kern Lise | 2009: CHF 60 000.–
Service de médecine de laboratoire & Service de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Contribution de l’analyse de la méthylation du promoteur du gène MLH1 dans la stratégie de dépistage
du syndrome de Lynch ou du syndrome du cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC)
Kindler Vincent | 2010: CHF 108 000.–
Service d’hématologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Immunomodulation of tumor cell growth by mesenchymal stromal cells: relevance of graft-versus host disease
and graft-versus leukemia effect in patients reconstituted with allogenic hematopoietic stem cells
Kridel Robert | 2010: CHF 100 000.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Bourse de chercheur débutant «Ligue genevoise contre le cancer et Fondation Dr Henri Dubois-Ferrière
Dinu Lipatti»
Mach Nicolas | 2010: CHF 96 600.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Développement d’un nouveau concept de traitement anti-cancéreux combinant deux approches innovatives
dans le domaine de l’immunomodulation: thérapie cellulaire et blocage de CTLA-4
Mathes Thomas | Imhof Beat | 2009: CHF 96 667.– | 2010: CHF 96 667.–
Service d’hématologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Role of junctional adhesion molecule C (JAM-C) in normal B cell differentiation and in the malignant
proliferation of B-cells from lymphoproliferative syndromes
Reith Walter | 2009: CHF 43 900.– | 2010: CHF 43 900.–
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Centre médical universitaire (CMU), Genève
Identification des fonctions cellulaires et gènes régulés par le microARN oncogénique, microARN-155
Rodriguez Yvan | 2010: CHF 70 000.–
Département de génétique et évolution, Université de Genève, Genève
Diagnostic olfactif des mélanomes
Sappino André-Pascal | 2009: CHF 120 000.– | 2010: CHF 100 000.–
Unité d’oncogénétique et de prévention des cancers, Service d’oncologie, Hôpitaux universitaires
de Genève (HUG), Genève
The ATM gene in carcinogenesis
Schick Ulrike | 2010: CHF 100 000.–
Radio-oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Bourse de chercheur débutant «Ligue genevoise contre le cancer et Fondation Dr Henri Dubois-Ferrière
Dinu Lipatti»
Walker Paul | 2009: CHF 95 528.– | 2010: CHF 95 528.–
Service d’hématologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Reconnaissance d’un antigène tumoral exprimé par les gliomes: le potentiel des cellules T de faible avidité
pour l’immunothérapie
Krebsliga Graubünden
38
Buchli Christian | 2009: CHF 15 000.– | 2010: CHF 15 000.–
Klinik für Chirurgie, Kantonsspital Graubünden, Chur
Stipendium I und II zur Studie kolorektale Chirurgie/Rektumkarzinom
Cathomas Richard | Köberle Dieter | Ruhstaller Thomas | Mayer Gisela | Räss Andrea | Mey Ulrich | von Moos Roger | 2009: CHF 20 000.–
Departement für medizinische Onkologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
Oxaliplatin infusion in combination with capecitabine for metastatic colorectal carcinoma:
can it reduce neuropathy?
Cathomas Richard | von Moos Roger | 2009: CHF 15 000.–
Departement für medizinische Onkologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
Granatapfelstudie PSA-Bio-Studie: Randomisierte Phase-IIb-Doppelblindstudie zur Testung der Wirkung
von natürlichem Fruchtgetränk auf den PSA-Wert von Prostatakarzinompatienten
Krebsliga Neuenburg
Registre neuchâtelois des tumeurs | 2009: CHF 148 662.– | 2010: CHF 200 432.–
Beitrag an Krebsregister
Krebsliga Schaffhausen
Egger Matthias | 2009: CHF 25 000.– | 2010: CHF 25 000.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
Stuck Andreas
Geriatrische Abklärungsstation, Inselspital Bern, Bern
Cancer epidemiology in older adults: population-based research of trends and factors associated with cancer
mortality in Switzerland, 1990 – 2 007
Krebsliga St. Gallen-Appenzell
Burkhard Ludewig | 2009: CHF 150 000.–
Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Multiepitop-Impfung von Grad III/IV Melanompatienten mit dendritischen Zellen: Bedeutung von
Peptidaffinität und -dichte für die optimale Generierung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten
Krebsregister St. Gallen-Appenzell | 2009: CHF 210 000.– | 2010: CHF 228 300.–
Beitrag an Krebsregister
Krebsliga Tessin
Carbone Giuseppina | 2009: CHF 70 000.– | 2010: CHF 65 000.–
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
MicroRNA network regulated by ETS transcription factors in prostate cancer
Frattini Milo | 2009: CHF 55 000.– | 2010: CHF 50 000.–
Laboratorio di diagnostica molecolare, Istituto cantonale di patologia (ICP), Locarno
Investigation of the role of NEU3 in colorectal carcinogenesis and in the prediction of efficacy of EGFR
targeted therapies
Grassi Fabio | 2009: CHF 50 000.– | 2010: CHF 40 000.–
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Purinergic signaling in the pathophysiology of central nervous system infiltration in T-cell leukemia
Molinari Francesca | 2010: CHF 46 560.–
Laboratorio di diagnostica molecolare, Istituto cantonale di patologia (ICP), Locarno
Characterization of Ras and BRAF mutations in GIST patients
Napoli Sara | 2009: CHF 70 000.–
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
Noncoding promoter-associated RNA and small RNA based transcriptional regulatory networks in cancer cells:
mechanisms and therapeutic applications
Thelen Marcus | 2009: CHF 55 000.– | 2010: CHF 40 000.–
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Detailed study of the interactions and subcellular distribution of the tumorigenic chemokine receptor
CXCR7/RDC1 in lymphocytes
Thurgauische Krebsliga
Biotechnologie-Institut Thurgau (BITG) | 2010: CHF 25 000.–
in Kreuzlingen und an der Universität Konstanz, Deutschland
Beitrag an einen neuen Zellsorter für die anwendungsorientierte Grundlagenforschung zur Entstehung und
Behandlung von Krebs
Krebsliga Zürich
Arcaro Alexandre | 2009: CHF 64 777.–
Klinik für Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Targeting P13K isoforms in human glioblastoma
Arni Stephan | Weder Walter | 2010: CHF 64 668.–
Klinik für Thoraxchirurgie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Activity based protein profiling in human lung cancer biopsies
Bergsträsser Eva | 2009: CHF 51 048.–
Kompetenzzentrum für pädiatrische Palliative Care, Kinderspital Zürich, Zürich
Kuehni Claudia E.
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
The Swiss childhood cancer survivor study: socio-economic outcomes in adulthood
Bernasconi Michele | Schäfer Beat | 2009: CHF 63 777.– | 2010: CHF 67 668.–
Zentrum für klinische Forschung, Departement für pädiatrische Onkologie, Kinderspital Zürich, Zürich
Development of targeting systems for improved drug delivery and imaging of pediatric soft tissue sarcomas
based on tumor specific peptides
Favrot Claude | 2009: CHF 115 938.–
Klinik für Kleintiermedizin, Vetsuisse Fakultät, Universität Zürich, Zürich
Characterization of newly discovered canine papillomavirus 3 (CBV3) and assessment of its carcinogenic
potential
39
Felley-Bosco Emanuela | 2009: CHF 59 874.–
Institut für molekulare Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Alterations in NF2 signaling pathway in malignant pleural mesothelioma
Felley-Bosco Emanuela | 2010: CHF 51 353.–
Institut für molekulare Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Sonic hedgehog signaling in malignant pleural mesothelioma
Fontana Adriano | Birchler Thomas | 2009: CHF 60 828.–
Institut für experimentelle Immunologie, Universität Zürich, Zürich
Is fatigue and tumor development in EBV infection due to clock gene dysfunction?
40
Gorr Thomas A. | Vogel Johannes | 2009: CHF 62 342.– | 2010: CHF 66 932.–
Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse Fakultät, Universität Zürich, Zürich
Chorio-allantoic membrane assay for preclinical cancer therapy screening: simultaneous targeting of tumor
vasculature and the metabolic symbiosis between oxygenated and hypoxic tumor cells
Grotzer Michael | 2009: CHF 108 850.–
Klinik für Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Identification and validation of novel c-Myc target genes in childhood medulloblastoma
Heinzelmann Viola | 2009: CHF 58 412.–
Institut für Frauenheilkunde und Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Wnt signaling in ovarian cancer SFRP4 and FGF9 as key regulators of the Wnt-Signaling pathway in ovarian
cancer acronym: WOC-Study
Hornung Rainer | 2009: CHF 26 834.–
Psychologisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Parents caring for a child with a life-limiting illness: an assessment of individual and dyadic coping and
personal growth
Krek Wilhelm | 2009: CHF 130 106.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
URI, a potential novel oncogene product in hepatocellular carcinoma
Kristiansen Glen | 2010: CHF 48 000.–
Institut für klinische Pathologie, Universität Zürich, Zürich
Müntener Michael
Klinik für Urologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Funktionelle Analyse von CANT1 als neues Therapieziel und seine Eignung als diagnostischer Marker
des Prostatakarzinoms
Marra Giancarlo | 2010: CHF 134 601.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Functional characterization of KIAA1199: toward a novel biomarker of colorectal neoplasia
Marti Thomas | Felley-Bosco Emanuela | Stahel Rolf A. | 2009: CHF 73 212.–
Institut für molekulare Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Modulation of translesion synthesis: impact on chemotherapy resistance in malignant pleural mesothelioma
Moch Holger | Rechsteiner Markus | 2009: CHF 100 000.–
Institut für klinische Pathologie, Universität Zürich, Zürich
VHL mutation analyses for risk profiling of sporadic clear cell RCC
Müller Anne | 2009: CHF 55 828.– | 2010: CHF 59 932.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Prevention of gastric cancer through the development of a Helicobacter vaccine
Nadal David | 2009: CHF 63 777.–
Klinik für Infektiologie, Kinderspital Zürich, Zürich
TLR9 agonist cancer therapy is rather detrimental than beneficial in EBV-harboring tumors
Riediger Thomas | 2009: CHF 65 342.–
Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse Fakultät, Universität Zürich, Zürich
Blockade of the pro-inflammatory neuromodulator nitric oxide as a possible clinical approach
to treat cancer anorexia
Weller Michael | 2010: CHF 65 828.–
Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Dehler Silvia
Krebsregister des Kantons Zürich, Zürich
Ohgaki Hiroko
International agency for research on cancer (IARC), WHO, Lyon, France
A population-based study on glioblastoma in the Canton of Zurich
Wollscheid Bernd | 2010: CHF 82 668.–
Institut für molekulare Systeme, ETH Zürich, Zürich
Quantitative proteomic analysis of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma plasma membrane glycoproteins
Wüest Thomas | Renner Christoph | 2009: CHF 57 342.– | 2010: CHF 64 248.–
Klinik für Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Fuchs Bruno | Muff Roman
Forschungslabor Orthopädie, Klinik Balgrist, Zürich
Sensitation of sarcomas for chemotherapy by tumor cell targeted TNF-Fusion
Zaugg Kathrin | 2010: CHF 52 700.–
Klinik für Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Carnitine palmitoyltransferase 1C (CPT1C): a novel p53-dependent regulator of human cancer resistance
against hypoxia
41
Programmforschung: Förderung translationaler
und klinischer Forschung
42
Seit 2003 unterstützt die Stiftung Krebsforschung
nen Instituten durchgeführt werden. Ziel ist, dass
Schweiz (ehemals die Oncosuisse) die translationale
diverse Spezialistinnen und Spezialisten aus Wissen-
und klinische Forschung im Rahmen von zwei
schaft und Medizin ein gemeinsames Ziel verfolgen,
Förderprogrammen: «Collaborative Cancer Research
ihre Ideen, ihre Expertise und ihre Resultate unter­
Projects» (CCRP) und «International Clinical Cancer
einander austauschen, um so den Erkenntnisgewinn
Research Groups» (ICP). Ziel sowohl der CCRP wie
zu verbessern und zu beschleunigen.
der ICP ist, die Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Forschungsdisziplinen und -instituten auf na-
Die International Clinical Cancer Research
tionaler und – im Falle der ICP – auf internationaler
Groups (ICP)
Ebene zu fördern.
Im Gegensatz zur Schweizer Grundlagenforschung,
die zur Weltspitze zählt, sieht sich die klinische
Die Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Krebsforschung hierzulande mit einer Reihe von po-
Krebsforschung ist ein komplexes Unterfangen – ins-
litischen, strukturellen und monetären Schwierigkei-
besondere aufgrund der enormen Fortschritte der
ten konfrontiert. Diese haben im Verlauf der letzten
Molekulargenetik in den letzten Jahrzehnten. Eine
drei Jahrzehnte dazu geführt, dass unser Land hier
einzelne Fachdisziplin oder Forschergruppe vermag
im internationalen Vergleich ins Mittelfeld abge-
diese Komplexität heutzutage unmöglich mehr zu
rutscht ist. Die Förderung der klinischen Forschung
überblicken. Zentrale Fragestellungen lassen sich
ist daher ein vordringliches Anliegen, nicht nur sei-
nur noch in enger Zusammenarbeit von unterschied­
tens der Krebsliga Schweiz und der Krebsforschung
lichen Fachrichtungen und Instituten angehen. Und
Schweiz.
oftmals dauert es viele Jahre oder gar Jahrzehnte,
bis aus einer Entdeckung im Labor letztlich eine
Die ICP sind internationale klinische Krebsforschungs-
klinisch relevante Anwendung für die Patientinnen
gruppen, in denen klinisch forschende Wissenschaft-
und Patienten resultiert.
lerinnen und Wissenschaftler sowie Ärztinnen und
Ärzte mehrerer Länder zusammenarbeiten. Diese in-
Die CCRP sind multidisziplinäre Forschungskollabo-
ternationalen Forschungsprojekte haben ihr Zentrum
rationen mit einem längerfristigen Zeithorizont von
in der Schweiz, das heisst, sie werden von hier aus
fünf und mehr Jahren. Im Fokus steht hier die Förde-
koordiniert und geleitet. Eine ICP-Studiengruppe
rung der translationalen Forschung, die den Weg
wird mit maximal 200 000 Franken pro Jahr unter-
«vom Labor ans Krankenbett» verkürzen und damit
stützt. Für den gesamten Zeitraum von vier Jahren
den medizinischen Fortschritt ankurbeln will. Häufig
beträgt das Total somit bis zu 800 000 Franken an
besteht bei einem CCRP ein komplexes Projekt aus
Fördergeldern.
mehreren Unterprojekten, die jeweils an verschiede-
Kurt Bodenmüller
Kommunikationsbeauftragter des Wissenschaftlichen Sekretariats, Krebsliga Schweiz
Insgesamt flossen seit ihrer Lancierung im gesamten
Zeitraum 2004 – 2010 total 14,7 Mio. Franken in die
Programmforschung, wovon 10,1 Mio. Franken auf
sechs CCRP und 4,6 Mio. Franken auf sieben ICP
entfielen. Die grosse Mittel bindenden CCRP wurden
2009 zugunsten besser überblickbarer Einzelprojektförderung aufgehoben. Auch die ICP werden nicht
mehr ausgeschrieben. Stattdessen werden seit diesem Zeitpunkt klinische Forschungsinstitutionen via
Leistungsvereinbarungen unterstützt (siehe dazu den
Artikel zur Forschungsförderung, Seite 6).
Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Liste der unterstützten Forschungsprojekte
Brisken Cathrin et al. | CCRP OCS 01448-12-2003 | CHF 1 750 000.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie, EPF de Lausanne,
Lausanne
The role of Wnt signalling in breast cancer
Hemmings Brian A. | CCRP OCS 01613-12-2004 | CHF 800 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Development of molecular strategies for therapeutic interference with glioblastomas
44
Fortsetzung des Projekts von:
Merlo Adrian et al. | CCRP OCS 01613-12-2004 | CHF 1 276 200.–
Neurochirurgische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel
Development of molecular strategies for therapeutic interference with glioblastomas
Krek Wilhelm et al. | CCRP OCS 01262-06-2002 | CHF 1 6 84 900.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
Identification of molecular signatures of human prostate cancer and their validation in animal models and
application in the clinics
Rüegg Curzio et al. | CCRP OCS 01812-12-2005 | CHF 2 209 500.–
Division de pathologie expérimentale, Université de Fribourg, Fribourg
Tumor-mediated mobilization of bone marrow cells: implications in tumor angiogenesis, lymphangiogenesis
and metastasis, and disease monitoring
Sommer Lukas et al. | CCRP OCS 01972-12-2006 | CHF 1 8 98 500.–
Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma and Merkel cell carcinoma: their role in initiation,
progression and therapeutic response
Die unterstützten Forschungsprojekte in Kürze
Texte in Originalsprache
Brisken Cathrin et al. | Die Rolle des Wnt-Signaltrans­
duktionsweges bei der Entstehung von Brustkrebs
The role of Wnt signalling in breast cancer
CCRP OCS 01448-12-2003
Laufzeit: 01.07.2004 – 31.06.2009
CHF 1 750 000.–
Brustkrebs ist in westlichen Industrieländern die häufigste
Krebserkrankung bei Frauen. Allein in der Schweiz sterben
jährlich über 1300 Frauen an Brustkrebs. In den vergangenen Jahren wurden zunehmend Therapieansätze ent­
wickelt, die sich im Gegensatz zu einer herkömmlichen
Chemotherapie auf die gezielte Beeinflussung bestimmter
molekularer Signale konzentrieren. Ein Beispiel ist Herceptin©, das einen Rezeptor (ErbB) für einen Wachstums­
faktor blockiert.
Mit diesem Forschungsprojekt haben wir die Rolle des
Wnt-Signaltransduktionsweges während der Entstehung
und Entwicklung von Brustkrebs untersucht mit dem Ziel,
neue Angriffspunkte für molekulare Therapieansätze zu
identifizieren. Die Wnt-Familie umfasst eine Gruppe von
Signalmolekülen, welche die Entwicklung von Darmkrebs
und Melanomen mit beeinflussen. Sie binden an Rezeptoren an der Zelloberfläche, die daraufhin über das Protein
-Catenin Signale an den Zellkern senden und die zur
Aktivierung von Zielgenen führen. Wir haben untersucht,
welche Rolle diese Signalkette in der Entwicklung von
Brustkrebs spielt, und gefunden, dass die Signalkette
sowohl bei der Entstehung des Brustkrebses als auch in
späteren Stadien eine Rolle spielt.
Drei Gruppen mit unterschiedlicher Expertise haben in diesem Projekt zusammengearbeitet: Die Gruppe von Cathrin
Brisken hat im Mausmodell gezeigt, dass im Laufe des Zyklus unter dem Einfluss des Hormons Progesteron der WntSignaltransduktionsweg aktiviert wird. Die Ak­tivierung
führt zu Zellteilungen. Zusammen mit der Pathologin Maryse Fiche haben wir Brustdrüsenepithel und Bindegewebe
aus gesundem und aus Tumorgewebe untersucht und gezeigt, dass Aktivierung des Wnt-Signaltransduktionsweges
in normalen menschlichen Brustzellen ebenfalls zu vermehrter Zellproliferation führt. Das Forschungsteam von
Nancy Hynes hat den Zusammenhang zwischen Wnt-
Signalen und der Aktivierung des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor EGFR / Erb1 untersucht und
nachgewiesen, dass Wnt Brustkrebszellen beweglicher
macht, was in späteren Stadien der Erkrankung, wenn die
Tumorzellen in das umgebende Gewebe infiltrieren und
metastasieren, von Bedeutung ist.
Projektverantwortliche
Prof. Dr Cathrin Brisken
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)
NCCR Molecular Oncology
SV2.832, Station 19
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 81
Fax +41 (0)21 693 07 40
cathrin.brisken @ epfl.ch
In Zusammenarbeit mit:
–Dr. Maryse Fiche, Institut universitaire de pathologie,
CHUV, CH-1011 Lausanne
–Prof. Dr. Nancy Hynes, Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI),
Maulbeerstrasse 66, CH-4058 Basel
Hemmings Brian A. | Entwicklung molekularer
Strategien zur Therapie von Glioblastomen
Development of molecular strategies for therapeutic
interference with glioblastomas
KFP OCS 01613-12-2004
Laufzeit 01.01.2006 – 01.09.2011
CHF 2 076 200.–
Fortsetzung des Projekts von Merlo Adrian et al. Neurochirurgische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel
Glioblastoma multiforme (GBM) ist die häufigste, aggressivste und am häufigsten zum Tod führende Art von Gehirntumoren und durch starke neurologische Zerstörung
charakterisiert. Trotz intensiver Forschung liegt die me­
diane Überlebenszeit von GBM-Patienten bei einem Jahr
mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10 %.
Die Bösartigkeit des Tumors und die niedrige Überlebensrate von GBM-Patienten sind auf die starke Behandlungsresistenz sowie die Infiltration von GBM-Zellen in das benachbarte, gesunde Gewebe zurückzuführen. In früheren
Studien wurden Proteinkinasen (phosphorylierende Enzyme) als mögliche neue therapeutische Ziele identifiziert; allerdings haben Inhibitoren von PDGF-, VEGF- und
EGF-Rezeptoren in klinischen Studien enttäuschende Resultate erbracht. Es besteht somit dringender Bedarf, die
molekularen Mechanismen der Behandlungsresistenz und
der Gewebeinvasion von GBM zu erforschen. Dabei könnten Proteinkinasen die Achillesferse des GBM sein.
In diesem Projekt untersuchten wir die Expression von
Proteinkinasen in primären und sekundären Glioblastomen, Astrozytomen und Oligodendrogliomen und ver­
glichen diese mit gesundem Gehirn und humanen Astrozyten, um neue Kandidaten für therapeutische Ansätze zu
identifizieren. Mittels dieser Analyse haben wir Kinasen
identifiziert, die bekannt sind für ihre Funktion in GBM
(z. B. EGFR oder PDGFR), aber auch Kinasen, deren Funktionen in GBM noch nicht untersucht wurden. Unsere derzeitige Forschung konzentriert sich auf vier vielversprechende Kandidaten.
Einer dieser Kandidaten ist MNK1 (MAP kinase interacting
serine/threonine kinase 1), das in GBM hochreguliert ist
und eine wichtige Rolle für dessen Malignität spielt. Inhibierung von MNK1 zusammen mit Rapamycin führt zu einer deutlichen Hemmung der allgemeinen Translation und
der Zellmotilität und induziert Zellzyklusarrest. Darüber
hinaus reguliert MNK1 die Signaltransduktionsmechanismen von TGF- via SMAD2. TAM-TK (TAM family of receptor tyrosine kinases), welches in GBM ebenfalls stark
überexprimiert ist, fördert das Überleben von Tumor­
zellen nach Etoposid-Behandlung, unabhängig von PI3K/
PKB und MAPK. TAM-TK könnte somit teilweise für die
Behandlungsresistenzen in GBM verantwortlich sein, die
eine der Hauptschwierigkeiten der Therapie dar­
s tellen
(Hemmings’ Labor, unveröffentlichte Daten). Zwei weitere Tyrosinkinasen und ihre Rezeptoren, die normalerweise nur in hämatopoietischen Zellen zu finden sind, sind
ebenfalls stark überexprimiert. Die Behandlung mit drei
spezifischen Inhibitoren hat starke Auswirkungen auf basale und EGFR-induzierte (hyperaktiviert in den meisten
GBM) Proliferation und Migration von GBM-Zellen (Hemmings’ Labor, unveröffentlichte Daten). Das therapeutische Potenzial dieser deregulierten Signalkaskaden wird
ebenso in In-vivo-Gliomamodellen validiert.
Unsere Analyse von Signaltransduktionsmechanismen in
GBM ist die Grundlage zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze. Die Validierung unserer
Ergebnisse in Tiermodellen wird das Potenzial unserer Kandidaten bekräftigen. Schliesslich wird dies zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit GBM beitragen.
Projektverantwortlicher
Dr. Brian A. Hemmings
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 48 72
Fax +41 (0)61 697 39 76
brian.hemmings @ fmi.ch
Krek Wilhelm et al. | Identifizierung von Biomarkern
zur Früherkennung von Prostatakrebs und deren
Validierung in Tiermodellen und in der Klinik
Identification of molecular signatures of human prostate cancer and their validation in animal models and
application in the clinics
KFP OCS 01262-06-2002
Laufzeit: 01.04.2008 – 01.04.2010
CHF 1 6 84 000.–
Prostatakrebs ist der häufigste Krebs bei Männern, seine
Häufigkeit nimmt im Alter zu. Die Gründe, warum Männer an Prostatakrebs erkranken, sind noch weitgehend
unbekannt. Faktoren wie Umwelt, Lebensstil und genetische Prädispositionen spielen eine wichtige Rolle bei der
Entwicklung von Prostatakrebs. Die Erkrankung ist im
Frühstadium asymptomatisch, im fortgeschrittenen Stadium jedoch können sich sehr aggressive Formen dieses
Tumors entwickeln, die rasch zur Progression und Meta­
stasierung führen. Aus diesem Grund stellt die Identifizierung von sensitiven und spezifischen Biomarkern, die eine
präzise frühzeitige Diagnose des Prostatakarzinoms sowie
eine Prognose der Erkrankung und eine Vorhersage des
Therapieansprechens erlauben, eine grosse Herausforderung dar.
45
In diesem Projekt haben sich Forscher aus den Bereichen
der Krebsbiologie, der Pathologie, der Proteomikforschung,
der Informatik und der klinischen Onkologie in einem Verbund zusammengeschlossen, um innovative Strategien für
die Identifizierung neuer Biomarker-Muster zu entwickeln.
Ausgangspunkt der Forschungsarbeit war eine genetische
Suszeptibilität, die zu einer Inaktivierung des PTEN-Tumorsuppressorgens führt und damit unkontrolliertes Zellwachstum fördert. Die Inaktivierung des PTEN-Gens ist in
etwa 60 % aller Prostatakarzinomfälle nachweisbar und
daher von enormer Bedeutung für die Ätiologie. In einem
ersten Schritt der neuen Strategie wurde das PTEN-Gen in
der Maus gezielt in der Prostata inaktiviert. Mittels Hochdurchsatz-Proteomik wurden dann Hunderte von prostataspezifischen Oberflächenproteinen in gesunden wie krebskranken Mäusen identifiziert, die Proteinsätze wurden
verglichen und daraus ein Proteinmuster ermittelt, das typisch für Prostatakrebs ist. In einem zweiten Schritt wurde
die Bedeutung dieses Proteinmusters für die Diagnose von
Prostatakrebs beim Menschen getestet. Dazu wurden Gewebe- und Serumproben von Prostatakrebs-Patienten und
einer Kontrollgruppe untersucht. Ausgehend von der mit
dem Mausmodell erstellten Liste spezifischer Proteine
führten die Forschungsarbeiten zur Identifizierung eines
neuen Biomarker-Musters, das beim Menschen eine ak­
kurate Diagnose von Prostatakrebs in einer kleinen Pa­
tientengruppe ermöglichte. Das so ermittelte BiomarkerMuster muss nun in grösseren klinischen Studien weiter
überprüft und validiert werden.
Die in diesem Projekt entwickelte Strategie zur Identifi­
zierung neuer Prostatakrebs-Biomarker ist ein wichtiger
Schritt, um in Zukunft mit hoher Präzision, Stabilität und
Reproduzierbarkeit vorauszusagen, ob Prostatakrebs beim
Menschen vorliegt. Diese Fortschritte gelangen dank einer
interdisziplinären Zusammenarbeit, an der sich Zellbiologen, Proteomikexperten, Pathologen, klinische Onkologen
und Informatiker beteiligten.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Wilhelm Krek
Institut für Zellbiologie
ETH Hönggerberg
HPM F42
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 34 47
Fax +41 (0)44 633 13 57
wilhelm.krek @ cell.biol.ethz.ch
In Zusammenarbeit mit:
–Prof. Dr. Rudolf Aebersold, ETH Zürich, Institute of
Molecular Systems Biology, CH-8093 Zürich
–Prof. Dr. Thomas Cerny, Fachbereich Onkologie/
Hämatologie, Dept. Innere Medizin, Kantonsspital,
CH-9007 St. Gallen
–Dr. Silke Gillessen, Kantonsspital, CH-9007 St. Gallen
–Prof. Dr. Holger Moch, Universitätsspital Zürich,
Institut für klinische Pathologie, CH-8091 Zürich
Rüegg Curzio et al. | Mobilisation des cellules dérivées
de la moelle dans le cancer
Tumor-mediated mobilization of bone marrow cells:
implications in tumor angiogenesis, lymphangiogenesis
and metastasis, and disease monitoring
KFP OCS 01812-12-2005
Durée: 01.11.2006 – 01.11.2011
CHF 2 209 500.–
Bien que le cancer localisé puisse être guéri avec un bon
taux de réussite, les cancers avancés et métastatiques
restent difficiles à guérir. La capacité de détecter et d’interférer avec l’invasion et la métastase peut ouvrir de nouvelles possibilités diagnostiques et thérapeutiques. La vascularisation des tumeurs (angiogenèse tumorale) est un
événement important contribuant à la formation des métastases. Depuis 2004, un traitement inhibant la formation
des vaisseaux sanguins tumoraux est utilisé en clinique
avec succès. En dépit de ce succès, de nombreuses questions importantes restent ouvertes sur l’utilisation des ces
médicaments, en particulier la façon d’évaluer l’angiogenèse et de détecter précocement des événements conduisant à la métastase. Par exemple, les cellules dérivées de la
moelle osseuse sont attirées par les tumeurs pour promouvoir l’angiogenèse tumorale, l’invasion et la métastase. Les
mécanismes exacts impliqués dans ces événements ne sont
pas pleinement compris. Nous étudions les effets de la
tumeur sur les cellules dérivées de la moelle, en combinant
des expériences en culture et chez les animaux avec des
études chez les patients.
Objectifs de l’étude
Le premier objectif est d’identifier les mécanismes par lesquels les cellules de la moelle osseuse favorisent la progression tumorale et les métastases pour développer de
nouvelles approches thérapeutiques anti-métastatiques.
Le deuxième objectif est d’utiliser ces cellules comme
indicateurs d’angiogenèse tumorale et de dissémination
métastatique à utiliser pour le diagnostic précoce et le
suivi thérapeutique des patients.
Méthodes
Nous allons combiner des expériences moléculaires, cellulaires et chez la souris avec des études cliniques. Dans
les études chez la souris, nous utiliserons des modèles de
tumeurs du sein et du pancréas pour étudier l’effet de
la tumeur sur la mobilisation des cellules osseuses dérivées
de la moelle. L’expérimentation animale est encore nécessaire afin d’étudier l’angiogenèse et la métastase, mais
dès que possible nous utiliserons des expériences de substitution. Dans les expériences de culture, nous étudierons
les changements de fonction de ces cellules. Dans des expériences de biologie moléculaire, nous allons modifier
ces cellules ou les souris pour valider les mécanismes. Les
analyses chez les patients seront limitées à des échantillons de sang.
Résultats de l’étude
Nous avons obtenu de nouvelles connaissances sur l’utilisation des cellules dérivées de la moelle pour le monitorage de l’angiogenèse tumorale, et nous avons découvert
de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Plus précisément, nous avons: identifié de nouvelles cellules circulantes dérivées de moelle osseuse comme biomarqueurs
potentiels de l’angiogenèse tumorale; décrit un nouveau
mécanisme par lequel les tumeurs incitent les cellules
souches de la moelle à acquérir des propriétés pro-angio-
géniques; terminé une étude clinique visant à valider des
résultats précliniques; caractérisé le rôle de deux molécules
des cellules endothéliales dans l’angiogenèse et montré
que leur inhibition supprime la croissance tumorale.
Avantages pour les patients
Les résultats obtenus dans ce projet ont trois avantages
possibles pour les patients:
– Pronostic: Les résultats peuvent permettre d’identifier
les patients à risque de métastases et de les traiter
en conséquence.
– M onitorage: Les paramètres détectés peuvent être
utilisés pour suivre les patients pendant le traitement et
évaluer l’efficacité du traitement. De nouvelles études
cliniques sont prévues.
– T hérapie: Des outils générés par ce projet pourraient
se traduire par de nouvelles approches thérapeutiques
visant à inhiber la propagation métastatique de
la tumeur.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Curzio Rüegg
Département de médecine
Faculté de science
Université de Fribourg
1, rue Albert-Gockel
CH-1700 Fribourg
Tél. +41 (0)26 300 87 66
Fax +41 (0)26 300 97 33
curzio.ruegg @ unifr.ch
En collaboration avec:
–Prof. Dr Gerhard Christofori, Institut für Biochemie und
Genetik, Departement Biomedizin, Universität
Basel, Mattenstrasse 28, CH-4058 Basel
–Prof. Dr Beat A. Imhof, Département de pathologie
et immunologie, Faculté de médecine, Centre médical
universitaire (CMU), Université de Genève,
rue Michel-Servet 1, CH-1211 Genève
–Prof. Dr Christoph Rochlitz, Departement Biomedizin,
Universität Basel, CH-4031 Basel
–Prof. Dr Cristiana Sessa, Istituto oncologico della
Svizzera italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni,
CH-6500 Bellinzona
–Prof. Dr Roger Stupp, Multidisciplinary Oncology
Center, Centre hospitalier universitaire vaudois
(CHUV), CH-1011 Lausanne
Sommer Lukas et al. | Neuralleistenstammzellen
in der Tumorbiologie des Melanoms und des MerkelZell-Karzinoms: ihre Rolle in der Initiierung, Pro­
gression und Therapie
Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma
and Merkel cell carcinoma: their role in initiation,
progression and therapeutic response
CCRP OCS 01972-12-2006
Laufzeit: 01.01.2008 – 31.12.2012
CHF 1 8 98 500.–
Die Entdeckung sogenannter «Krebsstammzellen» hat
unser Verständnis der möglichen Ursachen und der molekularen Mechanismen von Krebserkrankungen grund­
legend verändert. Tatsächlich spielen Krebsstammzellen
eine zentrale Rolle in der Biologie wichtiger Krebsarten
und scheinen für Tumorwachstum und Metastasierung
zumindest mitverantwortlich zu sein. Vieles deutet darauf
47
hin, dass herkömmliche therapeutische Strategien diese
zentrale Zellpopulation nur ungenügend erreichen. Deshalb sind Krebsstammzellen ein entscheidendes Ziel für
neue therapeutische Ansätze.
48
Das Melanom ist ein äusserst aggressiver, zunehmend häufiger auftretender Hauttumor. Melanomzellen sind ent­
artete Hautpigmentzellen, die entwicklungsbiologisch von
der sogenannten Neuralleiste abstammen. In Übereinstimmung mit der Hypothese, dass auch das Melanom aus
Krebsstammzellen entstehen kann, haben wir in Biopsien
von Melanompatienten Zellen mit eindeutigen Merkmalen von Neuralleistenstammzellen nachgewiesen. Basierend auf unserer Expertise in der Stammzellbiologie der
Neuralleiste haben wir diese Tumorzellen mit Stamm­­
zel­leigenschaften näher charakterisiert und ihre krebs­
auslösende Wirkung im Tiermodell getestet.
Interessanterweise finden wir vor allem in Metastasen
Melanomstammzellen, die einen Tumor hervorbringen
können und für das kon­tinuierliche Tumorwachstum verantwortlich sind. Zudem stellten wir fest, dass diese Zellen
die spezielle Fähigkeit haben, sich der Erkennung durch
das Immunsystem zu entziehen. Mit diesem Wissen möchten wir eine Grundlage schaffen, um die heute verfüg­
baren Strategien in der Krebstherapie zu verbessern. So
konnten wir bereits chemische Komponenten identifizieren, welche die Teilung von Tumorstammzellen verhindern und zumindest im Tiermodell der Tumorbildung entgegenwirken. Solche Unter­suchungen können nur durch
die Zusammenarbeit verschiedener Forschungsgruppen
mit einander ergänzenden Kompetenzen erfolgreich sein.
Deshalb nutzen wir bewusst Synergien zwischen Stammzellbiologen, Pathologen, Klinikern und Pharmazeuten.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Lukas Sommer
Anatomisches Institut
Zell- und Entwicklungsbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 53 50/54 43
Fax +41 (0)44 635 68 95
lukas.sommer @ anatom.uzh.ch
In Zusammenarbeit mit:
–Prof. Dr. Michael Detmar, ETH Zürich, Institute of
Pharmaceutical Sciences, CH-8093 Zürich
–Prof. Dr. Reinhard Dummer, UniversitätsSpital Zürich,
Dermatologische Klinik, CH-8091 Zürich
–Dr. Daniela Mihic-Probst, UniversitätsSpital Zürich,
Dept. Pathologie, CH-8091 Zürich
International Clinical Cancer Research Groups (ICP)
Liste der unterstützten Studiengruppen
Ammann Roland A. et al. | ICP OCS 02061-03-2007 | CHF 118 000.–
Departement Hämatologie/Onkologie, Medizinische Universitäts-Kinderklinik, Inselspital, Bern
International childhood liver tumour consortium – research strategy for treatment and evaluation of
hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma
Franceschi Silvia et al. | ICP OCS 01355-03-2003 | CHF 500 000.–
Groupe épidémiologie des infections et cancer, Centre international de recherche sur le cancer (CIRC),
Lyon, France
Risk of cancer in persons infected with HIV
Maibach Rudolf | ICP OCS 01688-03-2005 | CHF 791 510.–
International Breast Cancer Study Group (IBCSG), Coordinating Center, Bern
Academic research activity of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG)
Sessa Cristiana et al. | ICP OCS 01687-03-2005 | CHF 800 500.–
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona
Towards an independent and efficient anticancer drug development in Switzerland: potentiation of
the Swiss SENDO Unit
Zucca Emanuele et al. | ICP OCS 01356-03-2003 | CHF 983 000.–
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona
International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG): a network for improving the understanding and
the clinical management of non-Hodgkin’s lymphomas arising at extranodal sites
49
Die unterstützten Studiengruppen in Kürze
Texte in Originalsprache
Ammann Roland A. et al. | Internationales Konsortium
kindlicher Leberkrebs – Forschungsstrategie zu
Behand­lung und Evaluation von Hepatoblastomen
und hepatozellulären Karzinomen
International childhood liver tumour consortium –
research strategy for treatment and evaluation of hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma
50
ICP OCS 02061-03-2007
Laufzeit: 01.07.2007 – 30.06.2011
CHF 118 000.–
Leberkrebs tritt bei Kindern äusserst selten auf. Für den
Arzt stellt diese Krebsart deshalb eine grosse Herausforderung dar. Die Behandlungsergebnisse haben sich in den
letzten 15 Jahren stark verbessert. Die Studiengruppe
Société internationale d’oncologie pédiatrique – Epithelial
Liver Tumour Study Group (SIOPEL, International Childhood Liver Tumour Strategy Group) hat wesentlich dazu
beigetragen. Sie führt seit 1990 weltweit klinische Studien
zur Behandlungsoptimierung von Hepatoblastomen und
hepatozellulären Karzinomen durch. Im Rahmen dieser
Studien konnten sowohl die chirurgische Behandlung wie
auch die Chemotherapie verbessert werden. Dies war nur
möglich durch die Zusammenarbeit von über 100 Zentren
in 32 Ländern.
In den ersten zwei Studien wurde die Behandlungsstra­
tegie einer präoperativen Chemotherapie eingeführt und
an zwei Gruppen von Patienten mit unterschiedlicher
Prognose angepasst. In der dritten Studie konnte gezeigt
werden, dass bei Patienten mit guter Prognose eine Chemotherapie mit einer einzigen Substanz ausgezeichnete
Behandlungsresultate erbringt und gleichzeitig erlaubt,
die Nebenwirkungen auf die Niere und die Herzfunktion
stark zu reduzieren. Die gegenwärtige Studiengeneration
zielt einerseits auf eine noch effektivere Chemotherapie
für Hochrisiko-Patienten, während bei StandardrisikoPatienten untersucht wird, ob Gehörschäden verringert
werden können.
Parallel dazu untersucht die SIOPEL die molekularbio­
logischen Eigenschaften dieser Tumorart. Ziel dieser Forschungsarbeiten ist, die Behandlung den unterschied­lichen
Risikogruppen noch besser anzupassen. Die Studienkoordination obliegt der Clinical Trials Unit von Cancer Research UK in Birmingham sowie den Studienkomitees. Die
statistische Auswertung erfolgt am Koordinationszentrum
der International Breast Cancer Study Group (IBCSG) in
Bern. Die Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe
(SPOG) führt die Studien in der Schweiz durch. Die Ge­
webesammlung erfolgt am Kinderspital der Universität
Zürich.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Roland A. Ammann
Departement Hämatologie/Onkologie
Medizinische Universitäts-Kinderklinik
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 93 72
Fax +41 (0)31 632 95 07
roland.ammann @ insel.ch
In Zusammenarbeit mit:
–PD Dr. Michael Grotzer, Kinderspital Zürich,
Onkologie/Neuroonkologie, CH-8032 Zürich
–Dr. Rudolf Maibach, International Breast Cancer Study
Group (IBCSG), Coordinating Center, CH-3008 Bern
–Dr. Jack Plaschkes, Inselspital, University Children’s
Hospital, Dept. of Pediatric Surgery, CH-3010 Bern
–Prof. Dr. Arthur Zimmermann, Universität Bern,
Institut für Pathologie, CH-3010 Bern
Franceschi Silvia et al. | Risque de cancer chez
les personnes infectées par le virus VIH
Risk of cancer in persons infected with HIV
ICP OCS 01355-03-2003
Durée: 01.01.2004 – 1.1.2009
CHF 500 000.–
Les personnes infectées par le VIH (PVIH) présentent un
risque particulier de développer certains cancers en raison
de l’effet négatif de l’immunosuppression sur les virus
carcinogènes.
Objectifs
Le but de la collaboration entre le Centre international de
recherche sur le cancer (CIRC), la cohorte des patients
VIH en Suisse (SHCS) et les registres de cancer suisses (RC)
est l’amélioration des connaissances sur les causes et
risques de cancer chez les PVIH en Suisse.
Méthodes
La SHCS comprend 7 centres en Suisse et 15 000 PVIH
suivies depuis 1988. Pendant la même période, les RC ont
enregistré des données épidémiologiques complètes de
grande qualité sur l’incidence du cancer. En 2003, puis en
2007, les bases de données de la SHCS et des RC ont fusionné selon une méthode garantissant la confidentialité,
créant ainsi une base de données anonyme sur les cancers
dans la SHCS. L’estimation des taux d’incidence de cancer
dans la SHCS et de l’excès de risque de cancer par rapport
à la population suisse générale a pu être obtenue.
Résultats de l’étude
1. Evaluation de l’excès de risque de cancer dans la SHCS
par rapport à la population suisse générale (Clifford, Journal of the National Cancer Institute 2005; Franceschi, British Journal of Cancer 2010): outre les cancers définissant
le sida, le sarcome de Kaposi (SK), le lymphome non
hodgkinien (LNH), et le cancer cervical, des risques élevés
de maladie de Hodgkin (MH), de cancer épidermoïde sans
mélanome et de cancers de l’anus, du foie, de lèvre/
bouche/pharynx et de trachée/poumons, sont apparus
chez les PVIH.
2. Tendances et facteurs de risque de l’incidence du cancer dans la SHCS (Polesel, AIDS 2008; Franceschi, British
Journal of Cancer 2008; Clifford, Blood 2009): l’incidence
du LNH (en particulier le lymphome primaire du cerveau)
et du SK a nettement diminué dans l’ère des thérapies actives antirétrovirales. Cet effet bénéfique persiste dix ans
après l’introduction de ces thérapies. Le risque de MH ne
semble pas, de son côté, avoir été affecté de manière
significative par lesdites thérapies.
3. Etudes cas-témoins sur l’étiologie du cancer (Franceschi,
British Journal of Cancer 2006): la fréquente co-infection
par les VHC/VHB montre que l’effet direct de l’immunodéficience associée au VIH sur le carcinome hépatocellulaire (CHC) a été difficile à élucider. Nous avons toutefois
démontré une association significative entre une numération basse des CD4 + et le risque de CHC, particulièrement
évidente pour les CHC associés au VHB survenant chez
des consommateurs de drogues non intraveineuses.
4. Etudes séro-épidémiologiques (Sullivan, AIDS 2010):
les thérapies actives antirétrovirales augmentent la réponse immunitaire humorale spécifique au virus de SK et
la disparition de la virémie chez les PVIH, en cohérence
avec la protection spectaculaire apportée contre le SK.
Recommandations
Une amélioration de la survie des PVIH signifie que les
séquelles les plus sévères des virus carcinogènes peuvent se
manifester sous la forme de cancers autres que SK et LNH.
Par conséquent, ces cancers vont devenir une complication
accrue pour les PVIH. Etablir de meilleures stratégies de
prévention du cancer (contrôle de l’immunosuppression,
dépistage du cancer cervical, contrôle des infections par
le virus de l’hépatite, contrôle du tabac) reste donc une
priorité.
Responsable de l’étude
Dr Silvia Franceschi
Infections and Cancer Epidemiology Group
International Agency for Research on Cancer (IARC)
150, cours Albert-Thomas
F-69372 Lyon Cedex 08
France
Tél. +33 472 73 84 02
Fax +33 472 73 8345
franceschi @ iarc.fr
En collaboration avec:
–Prof. Dr Christine Bouchardy, Registre genevois
des tumeurs, Bd de la Cluse 55, CH-1205 Genève
–Prof. Dr Fabio Levi, Institut universitaire de médecine
sociale et préventive, Université de Lausanne,
rue du Bugnon 17, CH-1005 Lausanne
–Dr Martin Rickenbach, Swiss HIV Cohort Study,
CHUV, Mont-Paisible 16, CH-1011 Lausanne
–Dr Luigi Del Maso, Servizio di epidemiologia e
biostatistica, Via Pedemontana Occ 12,
I-33081 Aviano, Italia
Maibach Rudolf | Akademische Forschung der Inter­
national Breast Cancer Study Group (IBCSG)
Academic research activity of the International Breast
Cancer Study Group (IBCSG)
ICP OCS 01688-03-2005
Laufzeit: 01.07.2005 – 01.07.2009
CHF 791 510.–
Die International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ist
eine kooperative Gruppe, die seit 30 Jahren wichtige
und qualitativ hochstehende Studien zur Behandlung von
Brustkrebs im frühen Stadium durchführt. Mit ihrem Netzwerk von Studienärzten in fünf Kontinenten widmet sich
die IBCSG der Planung, Durchführung und Auswertung
von klinischen Studien und publiziert die Resultate in angesehenen Fachzeitschriften und an wissenschaftlichen
Kongressen.
Die Stiftung Krebsforschung Schweiz (und früher Onco­
suisse) hat die IBCSG bei der Durchführung einer Reihe
von Studien unterstützt. Einige davon sind abgeschlossen
und ausgewertet. Die folgenden Resultate sind nur ein
Ausschnitt aus der gesamten Forschungstätigkeit der IBCSG:
In zwei Studien bei prä- und postmenopausalen Patien­
tinnen untersuchte die IBCSG in den 1990er-Jahren die
Behandlung von Brustkrebs mittels Chemotherapie und
Hormontherapie. Von vielen dieser Patientinnen liegt Tumormaterial vor, welches in der IBCSG-Gewebebank aufbewahrt wird. Das Pathologielabor der IBCSG untersuchte
nun die Bedeutung eines frühen Übergreifens des Tumors
auf die umliegenden Gefässe bei insgesamt 2754 Patientinnen aus diesen Studien. Dadurch konnte gezeigt werden, dass dieses Übergreifen zwar generell bei grösseren
und aggressiveren Tumoren zu beobachten ist, dass dies
aber keine Verschlechterung der Prognose bedeutet, sofern die Patientin eine adäquate Hormontherapie erhält.
Die Bestimmung dieses Faktors ist jedoch wichtig, damit
die für die Patientin beste Therapie gewählt werden kann.
In zwei weiteren Studien mit einer mittleren Beobachtungszeit von 13 Jahren wurde untersucht, wie die Ausprägung der Östrogenrezeptoren die Wirksamkeit der
Chemotherapie in Kombination mit einer Hormontherapie
beeinflusst. Wenn viele Tumorzellen Östrogenrezeptoren
besitzen, ermöglicht dies eine hohe Wirkung der Hormontherapie. Entsprechend weniger trägt in diesem Fall die
Chemotherapie zum Behandlungserfolg bei. Diesem Aspekt kommt also eine grosse Bedeutung bei der Bestimmung einer optimalen Therapie zu.
Aber auch die Chemotherapie hat einen Einfluss auf die
hormonelle Situation der Patientin, indem die Hormonproduktion der Eierstöcke eingeschränkt oder sogar endgültig verhindert wird. In einer Studie für Patientinnen mit
hohem Rückfallrisiko wurde eine hochdosierte Chemotherapie angewendet. Die Auswertung zeigte die stärkste
Wirkung bei der Gruppe der Patientinnen mit Östrogen­
rezeptoren. Daraus ergibt sich die These, dass auch Hochrisikopatientinnen von einer Hormontherapie profitieren
können, falls der Tumor die entsprechenden Rezeptoren in
genügender Menge trägt.
In der gleichen Studie wurde durch wiederholt auszufüllende Fragebogen auch die Lebensqualität der Patientinnen erfasst. Die Lebensqualitätswerte wurden mit der
recht hohen Toxizität der Behandlung sowie dem Behandlungsresultat kombiniert, um die «Lebensqualitäts-korrigierte Zeit ohne Symptome und Toxizität» (Q-TWiST) zu
bestimmen. Obwohl die Lebensqualität der Patientinnen
mit Hochdosis-Chemotherapie während der Behandlung
schlechter war, hatten sie eine längere Q-TWiST. Es kann
sich also lohnen, die kurzfristige Einschränkung der Lebensqualität durch eine stark belastende Chemotherapie
in Kauf zu nehmen, weil sie den längerfristigen Behandlungserfolg zu erhöhen vermag.
Projektverantwortlicher
Dr. Rudolf Maibach
International Breast Cancer Study Group (IBCSG)
IBCSG Coordinating Center
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Tel. +41 (0)31 389 91 96
Fax +41 (0)31 389 92 39
rudolf.maibach @ ibcsg.org
51
52
Sessa Cristiana et al. | Vers une mise au point indé­
pendante et efficace des médicaments anticancéreux
en Suisse: potentialisation de l’Unité suisse SENDO
Towards an independent and efficient anticancer drug
development in Switzerland: potentiation of the Swiss
SENDO Unit
Les trois études en cours sont:
1. ST1968-DM-06-001: étude de phase I, recherche de
dose et étude pharmacocinétique de la camptothécine
ST1968 par voie intraveineuse pour le traitement des patients atteints d’un cancer solide avancé: deux centres en
Suisse, 62 patients traités, activée en juin 2007.
ICP OCS 01687-03-2005
Durée: 01.01.2006 – 31.12.2010
CHF 800 500.–
2. SKSD00702: étude de phase Ib de l’inhibiteur d’histone
déacétylase panobinostat (LBH589) administré oralement
en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel pour
le traitement des patients atteints d’un cancer solide
avancé: trois centres en Suisse, 33 patients traités, activée
en mai 2008.
L’activité clinique de l’Unité suisse SENDO (appelée
SAKK/SENDO en raison de la collaboration avec le SAKK)
a débuté en mai 2006 avec le lancement de la première
étude de phase I et la mise en œuvre de la collaboration
en réseau des centres participants. Sept études ont été
lancées et 189 patients ont été traités jusqu’en décembre
2010. Les patients traités, le nombre de centres participants et les études en cours ont augmenté jusqu’à fin 2009
et, depuis lors, le nombre de patients traités a diminué en
2010 en raison de problèmes logistiques des études.
Le but de l’Unité suisse SENDO est de mettre en place une
coordination centrale des phases I et II en Suisse et établir
ainsi une interaction plus étroite entre les centres, les
chercheurs et le SAKK. Le centre de coordination de l’Unité
suisse SENDO est situé à Bellinzona, au sein de l’Istituto
oncologico della Svizzera italiana (IOSI). En ce moment,
il y a cinq membres actifs: IOSI, Hôpital cantonal de SaintGall, CHUV de Lausanne, Hôpital cantonal de Bâle et
Hôpital cantonal des Grisons. Sept études ont été lancées
(une étude de phase II, six études de phase I dont trois Ib
et trois menées pour la première fois sur l’homme); quatre
études ont été achevées jusqu’en décembre 2010 et trois
sont encore en cours.
Etudes achevées
1. SAT1-05-06: commencée en mai 2006 et achevée en
décembre 2007. Quatre centres y ont participé et 37 patients ont été traités. Le régime d’administration du satraplatine (nouveau médicament à base de platine administré par voie orale) et de la capécitabine a été évalué sur
des patients adultes atteints d’un cancer solide avancé
(open label phase Ib study).
Les résultats ont été rapportés dans un document qui a été
accepté pour publication.
2. SO43VELCO2: étude ouverte de phase II avec administration de VELCADE TM deux fois par semaine et de
CAELYX TM intermittent pour le traitement des patientes
atteintes d’un cancer ovarien résistant au platine: deux
centres en Suisse et cinq en Italie, 58 patientes ont été traitées, étude activée en mai 2006 et fermée en janvier 2009.
3. SO65APOX01: première administration chez l’homme,
étude de phase I, recherche de dose et étude pharmaco­
cinétique d’APO010 par voie intraveineuse, une protéine
recombinante du Fas ligand humain, pour le traitement
des patients atteints d’un cancer solide: deux centres en
Suisse, 25 patients traités, activée en février 2007 et fermée en janvier 2010.
4. SKSD00701: étude de phase Ib, recherche de la dose de
satraplatine en combinaison avec la vinorelbine orale pour
le traitement des patients atteints d’un cancer solide
avancé: deux centres en Suisse, 27 patients traités, activée
en décembre 2007 et fermée en avril 2010.
3. ST1968-DM-09-001: phase I, recherche de dose et
étude de pharmacocinétique de la camptothécine Namitecan (ST1968) administrée par voie intraveineuse quotidiennement pour le traitement des patients atteints d’un
cancer solide réfractaire: deux centres en Suisse et un en
Italie, 15 patients traités, activée en janvier 2010.
L’avantage de cette collaboration est que les chercheurs
peuvent bénéficier d’une expérience directe avec de nouvelles molécules. Ils s’habituent à collaborer et sont intéressés à continuer à travailler avec les mêmes composés
dans les études de phase II. Cela a déjà été prouvé par les
découvertes positives faites jusqu’ici. L’opinion publique
est plus consciente des besoins et de l’importance du développement des médicaments anticancéreux, et davantage encore, de la recherche clinique en Suisse.
En 2010, le nombre de nouvelles études cliniques et de patients traités a diminué en raison de problèmes financiers
des sociétés pharmaceutiques, de la dimension limitée du
marché suisse du médicament (par opposition aux autres
pays européens), ainsi que de la compétition avec les
grands centres européens de référence pour les études de
phases I.
Cependant, la caractéristique de l’Unité suisse SENDO est
la capacité de soutenir des services comme l’organisation
de la recherche clinique et l’activité de sponsor, essentiels
pour le développement des médicaments.
La disponibilité de l’Unité suisse SENDO permet au réseau
de proposer et de mettre en œuvre des études avec un
support financier limité des sociétés pharmaceutiques mais
avec une indépendance scientifique maximale.
Responsable du projet
Prof. Dr Cristiana Sessa
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Ospedale San Giovanni
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 811 90 39
Fax +41 (0)91 811 90 44
cristiana.sessa @ eoc.ch
En collaboration avec:
–Prof. Dr Franco Cavalli, Medical Oncology, IOSI,
Ospedale San Giovanni, CH-6500 Bellinzona
–Prof. Dr Thomas Cerny, Fachbereich Onkologie/
Hämatologie, Departement Innere Medizin,
Kantons­spital, CH-9007 St. Gallen
–Prof. Dr Richard Herrmann, Klinik für Medizinische
Onkologie, Kantonsspital, CH-4031 Basel
–Prof. Dr Serge Leyvraz, Service d’oncologie,
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV),
CH-1011 Lausanne
–Dr Roger von Moos, Kantonsspital Graubünden,
CH-7000 Chur
Zucca Emanuele et al. | International Extranodal
Lymphoma Study Group (IELSG): un réseau
pour améliorer la compréhension et le traitement
des lymphomes d’origine extranodale
International Extranodal Lymphoma Study Group
(IELSG): a network for improving the understanding
and the clinical management of non-Hodgkin’s
lymphomas arising at extranodal sites
ICP OCS 01356-03-2003
Durée: 01.01.2004 – 31.12.2011
CHF 983 000.–
Les lymphomes d’origine extranodale (= extra-ganglionnaire) représentent 30 % à 40 % de tous les lymphomes
non hodgkiniens et leur fréquence est en train d’augmenter. Ces lymphomes peuvent surgir dans tous les organes
et leur histoire clinique est très différente d’un organe à
l’autre. Cela explique qu’aucun centre au monde ne puisse
avoir un nombre suffisant de patients pour pouvoir étudier l’histoire clinique et en dériver des règles pour le
traitement pour chaque organe.
L’Institut oncologique de la Suisse italienne (IOSI) travaille
dans ce secteur depuis des années. Il y a douze ans, il a décidé de créer l’International Extranodal Lymphoma Study
Group (IELSG), dont le centre opérationnel est situé à
l’IOSI. La création de l’IELSG a permis de collecter le matériel biologique et les données de plusieurs milliers de cas
de lymphomes d’origine extranodale. Grâce à ce travail
unique au monde, nous espérons pouvoir améliorer à
longue échéance les résultats thérapeutiques dans le cas
des lymphomes d’origine extranodale.
Jusqu’à maintenant, le groupe a conduit plus de 30 études,
dont une bonne partie a déjà été publiée (voir www.ielsg.
org). Plusieurs études sont en cours ou prévues. D’abord,
le IELSG a conduit des études rétrospectives, mais à
présent il est engagé surtout dans des études de type
prospectif.
Entre les plus récents apports du IELSG, on signale la
conclusion de deux importantes études cliniques. L’étude
IELSG 20 est la première étude randomisée qui ait jamais
été complétée sur le traitement chimiothérapeutique des
lymphomes primitifs du cerveau. L’étude (publiée dans
The Lancet) a permis de documenter que la combinaison
entre deux médicaments (cytarabine et méthotrexate) à
haut dosage représente l’approche chimiothérapeutique
la plus efficace; elle donne aussi les bases pour l’étude
IELSG 32 (en cours), consacrée à l’exploration du rôle de
la greffe de cellules souches pour améliorer la survie des
patients atteints de cette grave forme de lymphome.
Une autre réussite importante est la conclusion récente de
l’étude randomisée IELSG 19. Elle prouve la supériorité de
la combinaison chlorambucil (médicament chimiothérapeutique) et rituximab (anticorps monoclonal spécifique
pour les cellules B), par rapport à la chimiothérapie seule,
dans les lymphomes de la zone marginale. L’étude a été
présentée à la communauté scientifique au cours du récent congrès de la Société d’hématologie américaine en
décembre 2010.
En 2010, nous avons aussi complété l’enrôlement d’une
étude qui évaluait le rôle du 18-FDG-PET-scan dans la
prise en charge du lymphome primaire du médiastin. Les
résultats de l’étude seront présentés à la communauté
scientifique au prochain Congrès International sur les
Lymphomes Malins à Lugano en juin 2011.
Responsable du projet
PD Dr Emanuele Zucca
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Ospedale San Giovanni
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 811 90 40
Fax +41 (0)91 811 91 82
ielsg @ ticino.com
En collaboration avec:
–Prof. Dr Franco Cavalli, Istituto oncologico della
Svizzera italiana, Ospedale San Giovanni,
CH-6500 Bellinzona
–Dr med. Mary Gospodarowicz, Ontario Cancer
Institute, Princess Margaret Hospital, Dept. of
Radiation Oncology, Toronto Ontario, Canada
–Prof. Dr Emilio Montserrat, Clinic Hospital Univer­sitari,
Servicio de Hematologia, E-08036 Barcelona, España
53
54
Biomedizinische Grundlagenforschung
55
Krebsstammzellen – der Beginn der Krebserkrankung?
Wenngleich die Medizin in den letzten Jahren sehr
Normale Stammzellen sind während der Embryonal-
grosse Fortschritte in der Krebsbekämpfung gemacht
entwicklung für den Aufbau der Organe zuständig
hat, stehen wir dieser Krankheit oft noch ziemlich
und tragen im erwachsenen Körper zur Erhaltung
machtlos gegenüber. Ein besseres Verständnis, wie
und Regeneration von Geweben und Organen bei.
die verschiedenen Krebsarten überhaupt entstehen
Diese Funktionen können sie dank ihrer Fähigkeit
und sich im Körper verbreiten, könnte den Weg zu
wahrnehmen, sich fast beliebig lang zu vermehren
neuen Therapieformen ebnen. Bis anhin ging man
und sich in verschiedene Zelltypen des Körpers zu
davon aus, dass Tumore aus vielen gleichwertigen
entwickeln. Vieles deutet darauf hin, dass Zellen mit
Zellen bestehen, die sich alle bösartig vermehren und
Stammzelleigenschaften auch in fast jedem Tumor
so zum Tumorwachstum beitragen. Laut einer neue-
vorkommen und wesentlich an dessen Wachstum
ren Hypothese könnte Krebs aber auch aus einzelnen
und Verbreitung durch Metastasen beteiligt sind.
sogenannten Krebsstammzellen ent­
s tehen, die ein
Ähnlich wie normale Stammzellen können sich Krebs-
anderes Wachstums- und Ver­breitungspotenzial auf-
stammzellen unbegrenzt vervielfältigen und sich bis
weisen als der Grossteil der Tumorzellen. Eine effi­
zu einem gewissen Grad zu anderen, weniger bös­
ziente Tumor­t herapie müsste sich somit vor allem mit
artigen Zelltypen entwickeln. Man nimmt deshalb
solchen Krebsstammzellen befassen.
an, dass die Gewebeheterogenität, die man bei den
meisten Krebsarten beobachtet, durch Krebsstammzellen hervorgerufen wird, ähnlich wie normale
Stammzellen ein komplex aufgebautes Organ her­
vorbringen. Im Fachjargon spricht man von einem
Prof. Dr. phil. Lukas Sommer
Leiter der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich
56
«hierarchischen Aufbau» eines Tumors, an dessen
ten, ihre Wachstumsbedingungen und ihr Verbrei-
Ursprung eine Krebsstammzelle stand, aus der alle
tungspotenzial vom Ursprungsgewebe und damit von
anderen Tumorzellen hervorgingen.
der Krebsart abhängig sind.
Krebsstammzellen – neuer Fokus innerhalb von
Krebsstammzellen hat man bei verschiedenen Krebs-
Krebsforschung und -therapie
arten aus unterschiedlichen Organen schon nach­
Mit der Entdeckung und der experimentellen Unter-
weisen können, wie zum Beispiel bei Brustkrebs,
suchung von Krebsstammzellen muss die Sichtweise,
Darmkrebs, Hirntumoren, verschiedenen Formen von
wie Krebs bekämpft werden könnte, neu überdacht
Blutkrebs (Leukämien) und einigen anderen Krebs­
werden. Herkömmliche therapeutische Strategien
erkrankungen. Je nach Krebsart und auch je nach
können nämlich Krebsstammzellen nicht oder nur
Patientin oder Patient scheinen Krebsstammzellen
ungenügend erreichen. Zum Beispiel haben Chemo-
im Tumorgewebe in unterschiedlicher Anzahl vorzu-
therapien zum Ziel, das Wachstum und Überleben
kommen. In unseren Forschungsarbeiten beschäfti-
des Krebsgeschwürs als Ganzes zu verhindern. Krebs-
gen wir uns vor allem mit dem schwarzen Hautkrebs
stammzellen aber scheinen dagegen einen spezifi-
(malignes Melanom). Diese Krebsart ist äusserst ag-
schen Schutzmechanismus zu besitzen, der es ihnen
gressiv und kommt immer häufiger vor. Das Mela-
erlaubt, toxische chemische Substanzen aus der Zelle
nom entwickelt sich aus der bösartigen Veränderung
zu schleusen. So zerstören Chemotherapien offenbar
von Pigmentzellen der Haut, den Melanozyten, die
einen Grossteil der Tumorzellen, ohne aber die eigent-
entwicklungsbiologisch von der sogenannten Neural-
liche Ursache der Krebsentstehung an der Wurzel
leiste abstammen. Die Neuralleiste entspricht einer
packen zu können. Das spätere Wiederausbrechen
Struktur im Embryo mit besonders grossem Entwick-
von Krebs nach einer Chemotherapie könnte also auf
lungspotenzial. Nicht nur Pigmentzellen, sondern
wenige im Körper des Patienten überlebende Krebs-
zum Beispiel auch Nervenzellen im peripheren Ner-
stammzellen zurückzuführen sein.
vensystem und Knorpel und Knochen im Gesicht
entstammen der Neuralleiste. Um diese Strukturen
Deshalb muss die Forschung an Krebsstammzellen
bilden zu können, müssen sich Neuralleistenstamm-
neue Wege der Krebsbekämpfung aufzeigen. Dabei
zellen massiv teilen und über weite Strecken im
steht die gezielte Vernichtung der tumorauslösenden
Embryo wandern.
Krebsstammzellen im Mittelpunkt. Es werden aber
auch Methoden getestet, welche die Zellteilung der
Da also Pigmentzellen in der Haut von solchen Neural­
Krebsstammzellen spezifisch blockieren oder deren
leistenstammzellen abstammen, stellten wir uns die
Ausdifferenzierung in weniger bösartige Zellen be-
Frage, ob diese normalen Stammzellen etwas mit der
schleunigen. Um diese neuartigen Strategien der
Entstehung von Hautkrebs zu tun haben könnten. Da-
Krebstherapie umsetzen zu können, müssen die mo-
bei vermuteten wir, dass mögliche Krebsstammzellen
lekularen und zellulären Eigenschaften und Wachs-
im Melanom Eigenschaften von normalen Neuralleis-
tumsbedingungen von Krebsstammzellen in unter-
tenstammzellen aufweisen. Ein solcher Zusammen-
schiedlichen Tumorarten erforscht werden. Wie bei
hang könnte auch erklären, warum Melanomzellen so
normalen Stammzellen kann man auch bei Krebs-
aggressiv sind, d. h. sich stark vermehren und durch
stammzellen davon ausgehen, dass ihre Eigenschaf-
Gewebe wandern können, um Meta­s tasen zu bilden.
Tatsächlich haben wir in zahlreichen Melanombiop-
57
sien Zellen mit eindeutigen Merkmalen von Neural-
gemacht werden. Damit werden genetische Merk-
leistenstammzellen nachweisen können. In Zusam-
male und zelluläre Eigenschaften von Krebsstamm-
menarbeit mit Dermatologen und Patho­
logen des
zellen bestimmt. Die Kenntnis von stammzellspezi-
Universitätsspitals Zürich machten wir dabei die wich-
fischen Biomarkern und Wachstumsfaktoren könnte
tige Entdeckung, dass die Anzahl solcher Zellen im
helfen, pharmazeutisch aktive Substanzen zu ent­
Patiententumor mit dem Krankheitsverlauf zusam-
decken, welche die Krebsstammzellentwicklung hem-
menhängt: Je mehr Zellen mit Merkmalen von Neu-
men. Durch diese Vorgehensweise konnten wir in Zu-
ralleistenstammzellen in der Biopsie zu finden sind,
sammenarbeit mit dem Institut für pharmazeutische
desto grösser ist die Wahrscheinlichkeit der Metasta-
Wissenschaften der ETH Zürich bereits chemische
senbildung und dass der Patient an seiner Krankheit
Substanzen identifizieren, welche die Teilung von
stirbt.
Melanomstammzellen unterdrücken und zumindest
im Tiermodell der Tumorbildung entgegen­
wirken.
Hemmung von Stammzellen des Melanoms
Allerdings müssen die genauen Wirkungsmechanis-
Dank unserer Erfahrung auf dem Gebiet der Neural-
men dieser Substanzen noch untersucht werden, und
leistenentwicklung konnten wir diese Tumorzellen
es wird noch einige Zeit und Forschung brauchen, bis
näher charakterisieren und ihre krebsauslösende Wir-
ihre Anwendbarkeit beim Patienten geprüft werden
kung im Tiermodell testen. In diesen Versuchen er-
kann. Es ist aber durchaus denkbar, dass das über
wiesen sich die Zellen als eigentliche Melanomstamm-
Melanomstammzellen gewonnene Wissen die heute
zellen, die sich beliebig vermehren können und im
verfügbaren Therapieansätze wesentlich verbessern
Tiermodell für das Tumorwachstum verantwortlich
könnte.
sind. Dieser Befund ist nicht unumstritten, da andere, in den USA durchgeführte Forschungsarbeiten
Um diese Ziele erreichen zu können, müssen noch
keine Zellen mit Stammzelleigenschaften im Mela-
viele Fragen geklärt werden. Stammen Tumorstamm-
nom nachweisen konnten. Das zeigt auch, dass die
zellen von normalen Stammzellen ab? Bauen sie das
Forschung auf diesem Gebiet noch am Anfang steht.
Tumorgewebe wie im gesunden Organ «hierarchisch»
Insbesondere müssen Protokolle, wie Krebszellen aus
auf? Oder ist im Tumor auch die umgekehrte Ent-
dem Tumor gewonnen und danach kultiviert werden,
wicklungsrichtung möglich, sodass Tumorzellen ohne
unter den Forschern standardisiert werden. Mela-
Stammzelleigenschaften unter bestimmten Bedin-
nomstammzellen konnten wir zum Beispiel nur mit
gungen wieder zu Tumorstammzellen werden könn-
verfeinerten Methoden nachweisen, mit denen das
ten? Eine solche «Neubildung» von Krebsstammzel-
Tumorgewebe möglichst schonend verarbeitet wird.
len könnte z. B. im Laufe der Metastasenbildung oder
Zudem stellten wir fest, dass Melanomstammzellen
unter der Wirkung des Immunsystems stattfinden.
die spezielle Fähigkeit haben, sich der Erkennung
Würde dies zutreffen, müsste das Ziel einer Therapie
durch das Immunsystem zu entziehen.
vielleicht weniger darin bestehen, eine bestimmte
(Stamm-)Zellpopulation im Tumor zu eliminieren.
Letztlich können solche Untersuchungen eine Grundlage schaffen, um neue Strategien in der Krebs­
therapie zu entwickeln. Zielstrukturen für Therapien
könnten zum Beispiel durch den Vergleich zwischen
normalen Stammzellen und Krebsstammzellen aus-
58
Vielmehr sollte dann versucht werden, die spezifischen molekularen Prozesse der Stammzellvermehrung zu unterbinden und so die fatale Aktivität der
Krebsstammzellen zu blockieren.
Solche umfassenden Untersuchungen können nur
durch die Zusammenarbeit verschiedener Forschungsgruppen mit einander ergänzenden Kompetenzen erfolgreich sein. Dazu sind Synergien zwischen Stammzellbiologen, Pathologen, Klinikern und Pharmazeuten
unumgänglich. Nur so kann unser Verständnis von
Krebsstammzellen und ihrer Wirkung vergrössert
werden – das aber ist zwingend notwendig, um vielleicht neue spezifische und effiziente Strategien in
der Krebstherapie etablieren zu können.
Prof. Dr. phil. Lukas Sommer
Lukas Sommer leitet seit 2007
die Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie am Anatomischen
Institut der Universität Zürich.
Er hat am Biozentrum in Basel
Biologie studiert und am Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC)
in Lausanne promoviert. Nach
einem Forschungsaufenthalt am California Institute of
Technology in den USA kehrte er 1997 in die Schweiz
zurück und forschte als Gruppenleiter und Professor am
Institut für Zellbiologie der ETH Zürich.
Tel. +41 (0)44 635 54 43
[email protected]
www.anatom.uzh.ch/research/DivisionSommer_en.html
Biomedizinische Grundlagenforschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Ballmer-Hofer Kurt | OCS 02100-08-2007 | CHF 205 700.–
Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen
Structural and functional analysis of ligand-mediated activation of VEGF receptor 2; identification and
characterization of structural motifs for the development of new receptor inhibitory drugs for anti-vascular
tumor therapy
Beermann Friedrich | OCS 01500-02-2004 | CHF 247 344.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
In vivo screening of candidate genes in melanoma
Bentires-Alj Mohamed | OCS 01922-08-2006 | CHF 275 400.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Role of GAB2/SHP2 and 11q13 amplification in breast cancer
Brunner Thomas | OCS 02025-02-2007 | CHF 176 900.–
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Characterization and role of extra-adrenal glucocorticoid synthesis in colorectal cancer
Christofori Gerhard | OCS 01932-08-2006 | CHF 305 400.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Podoplanin-mediated signalling and its role in collective cell invasion and metastasis formation
Citi Sandra | OCS 01916-08-2006 | CHF 195 000.–
Département de biologie moléculaire, Sciences III, Université de Genève, Genève
The role of tight junction proteins in epithelial morphogenesis and differentiation
Donda Alena | OCS 02248-08-2008 | CHF 138 300.–
Département de biochimie, Université de Lausanne, Epalinges
CD1d-anti tumor bifunctional molecules to redirect the innate and adaptive immune responses
to the tumor site
Dufour Jean-François | OCS 02112-08-2007 | CHF 209 900.–
Signal Transduction Group, Institut für klinische Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Roles of mTORC2 and mTOC1 in hepatocellular carcinoma
Fortsetzung des Forschungsprojekts in:
Dufour Jean-François | KFS 02541-02-2010 | CHF 202 200.–
Institut für klinische Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Hepatocarcinogenic roles of mTOR, raptor and rapamycins in absence of Pten
Laufzeit: 01.08.2010 – 01.08.2013
Frei Christian | OCS 01575-08-2004 | CHF 167 000.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
The function of Drosophila hypoxia-inducible factor (HIF-1) and its transcriptional targets in cellular
growth control
Frey-von Matt Brigitte M. | KLS 02015-02-2007 | CHF 246 400.–
Departement für Nephrologie und Hypertonie, Inselspital, Bern
Androgen-mediated gene delivery (AMGD)
Gasser Susan | OCS 02126-08-2007 | CHF 187 700.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The RPA70 interaction domain of Sgs1 contributes to both replication checkpoint activation and fork stability
Gönczy Pierre | OCS 01676-02-2005 | CHF 171 100.–
UPGON, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Coupling cell polarity and cell division in C. elegans embryos: novel insights into proliferation control
mechanisms
59
Gönczy Pierre | KLS 02024-02-2007 | CHF 335 100.–
UPGON, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Mechanisms of centrosome duplication in C. elegans and human cells: from model organism towards
therapeutic opportunities
Grassi Fabio | OCS 01933-08-2006 | CHF 174 300.–
Istituto di ricerca biomedica (IRB), Bellinzona
Sinergy between oncogenic Notch and pre-T cell receptor (pre-TCR) signalling microdomains in leukemogenesis
Hall Michael N. | KLS 01991-02-2007 | CHF 350 500.–
Departement Biozentrum, Universität Basel, Basel
Proteomic analysis of the cancer-promoting mTOR pathway
60
Heim Markus Hermann | OCS 02192-02-2008 | CHF 245 200.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Hemmings Brian A. | OCS 01667-02-2005 | CHF 271 350.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Role of protein kinase B (PKB/Akt) in cell transformation and cancer
Hemmings Brian A. | OCS 01942-08-2006 | CHF 275 400.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The role of human protein kinase NDR in cell morphogenesis, cell division, growth control and cancer
Herr Winship | OCS 02047-02-2007 | CHF 301 900.–
Centre intégratif de génomique (CIG), Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Lausanne
HCF-1 regulation of genomic stability during cell division
Hübscher Ulrich | OCS 01996-02-2007 | CHF 251 800.–
Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie, Universität Zürich, Zürich
Repair of oxidation damages in DNA: DNA synthesis over lesions by posttranslationally modified human
DNA polymerase 
Huelsken Joerg | OCS 01838-02-2006 | CHF 336 600.–
UPHUE, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Role of inflammation in Wnt-mediated tumorigenesis
Hynes Nancy | KLS 02187-02-2008 | CHF 47 600.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Characterisation of the role of PN-1 in breast cancer and its potential as a therapeutic target
Janscak Pavel | OCS 01730-08-2005 | CHF 221 500.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Study of the role of the human mismatch repair system in telomere metabolism
Krek Wilhelm | OCS 01787-08-2005 | CHF 335 500.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
Roles of F-box protein Skp2-based E3 ubiquitin protein ligases in cell cycle control and neoplastic signalling
Fortsetzung des Forschungsprojekts in:
Krek Wilhelm | KFS 02690-08-2010 | CHF 226 000.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
Roles of the URI oncoprotein in B-RAF-signaling and melanoma cancer cell proliferation
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2013
Lange Norbert | OCS 01948-08-2006 | CHF 163 200.–
Laboratoire de pharmaceutique et de biopharmacie, Section des sciences pharmaceutiques,
Université de Genève, Genève
Synthesis and evaluation of new water soluble polymeric photosensitizer prodrugs for photodynamic therapy
MacDonald Hugh Robson | OCS 01863-02-2006 | CHF 346 300.–
Centre Ludwig de recherche sur le cancer, Epalinges
The role of proto-oncogenes in hematopoietic and cancer stem cells
Moradpour Darius | OCS 01762-08-2005 | CHF 250 700.–
Division de gastro-entérologie et d’hépatologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Development of a model system to study coinfection by hepatitis B and C viruses – the major causes of
hepatocellular carcinoma
Müller Anne | OCS 02099-08-2007 | CHF 191 500.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
The molecular pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
lymphoma in an animal model: analysis of the role of tumor infiltrating accessory cells in vivo and ex vivo and
of the specificity of tumor immunoglobulin
Fortsetzung des Forschungsprojekts in:
Müller Anne | KFS 02640-08-2010 | CHF 293 700.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
The molecular pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
lymphoma: analysis of the role of small regulatory RNAs in lymphomagenesis and high grade transformation
Laufzeit: 01.11.2010 – 01.11.2013
Nägeli Hanspeter | KLS 01827-02-2006 | CHF 117 700.–
Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie, Universität Zürich, Zürich
Regulation of nucleotide excision repair activity by protein modifiers
Ochsenbein Adrian | OCS 01627-02-2005 | CHF 274 300.–
Universitätsklinik für medizinische Onkologie, Inselspital, Bern
Immunosurveillance of chronic myeloid leukemia in mice
Orend Gertraud | OCS 01875-02-2006 | CHF 304 100.–
Unité Inserm 682, Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), Strasbourg, France
Analysis of a potential oncogenic function of tenascin-C and tenascin-W in colon cancer
Pabst Thomas | OCS 01833-02-2006 | CHF 249 000.–
Universitätsklinik für medizinische Onkologie, Inselspital, Bern
The myeloid key transcription factor CEBPA and the pathophysiology of acute myeloid leukemia
Pelkmans Lucas | OCS 02111-08-2007 | CHF 198 000.–
Institut für molekulare Systembiologie, ETH Zürich, Zürich
How focal adhesion kinase (FAK) controls membrane partitioning and endocytosis of cell adhesion components
in normal and in cancer cells
Peter Matthias | OCS 02189-02-2008 | CHF 229 400.–
Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich
Regulation of genome stability by Rtt101p/cullin4-based E3-ubiquitin ligases in yeast and mammalian cells
Plückthun Andreas | OCS 02128-08-2007 | CHF 215 400.–
Biochemisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Tumor targeting of ErbB2 with designed ankyrin repeat proteins
Pruschy Martin | OCS 02129-08-2007 | CHF 223 100.–
Labor für molekulare Radiobiologie, Klinik für Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Microtubule interference as target for combined cancer therapy with ionizing radiation
Radtke Freddy | OCS 01560-08-2004 | CHF 140 600.–
UPRAD, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
The role of Notch2 in murine epidermis
Radtke Freddy | KLS 01840-02-2006 | CHF 346 300.–
UPRAD, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
The role of Notch1 signalling in acute lymphoblastic T-cell leukaemia (T-ALL)
Renner Christoph | OCS 02119-08-2007 | CHF 192 200.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin – Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Selective inhibition of intratumoral regulatoy T-cells by antibody-GITR ligand fusion proteins
61
Romero Pedro | OCS 02011-02-2007 | CHF 173 600.–
Division d’oncologie clinique, Centre Ludwig de recherche sur le cancer, Lausanne
Impact of lentiviral cancer vaccines on the anti-tumor T-cell response in vivo
Rüegg Curzio | OCS 02020-02-2007 | CHF 275 600.–
Division de pathologie expérimentale, Université de Fribourg, Fribourg
Role of integrins and Cyr61/CCN1 in tumor metastasis: unraveling mechnisms and development of novel
integrin inhibitors
Rufer Nathalie | OCS 01995-02-2007 | CHF 204 500.–
Centre Ludwig de recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Lausanne
Defining molecular, structural and functional T-cell receptor properties of melanoma-specific human
CD8 + T lymphocytes
62
Ruiz i Altaba Ariel | OCS 01857-02-2006 | CHF 321 900.–
Département de génétique médicale et de développement, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Determination of the extent of participation of the sonic hedgehog-GLI signalling pathway in human gliomas
and in their cancer stem cells
Schär Primo | OCS 02193-02-2008 | CHF 283 400.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
The role of thymine DNA glycosylase in the maintenance of genetic and epigenetic stability and the suppression
of tumorigenesis
Fortsetzung des Forschungsprojekts aus:
Schär Primo | OCS 01868-02-2006 | CHF 210 800.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Clarification of newly emerging roles of DNA repair in mediating the cytotoxicity of 5-fluorouracil and in
the maintenance of epigenetic stability
Schübeler Dirk | KLS 01865-02-2006 | CHF 179 500.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Role and plasticity of DNA methylation in stem cell pluripotency and cancer
Schwaller Jürg | OCS 01830-02-2006 | CHF 228 100.–
Forschungsgruppe Kinderleukämie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
PIM serine/threonine kinases as potential therapeutic targets in human hematological malignancies
Skoda Radek C. | OCS 01742-08-2005 | CHF 339 000.–
Forschungsgruppe experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Pathogenesis of myeloproliferative disorders
Stamenkovic Ivan | OCS 01656-02-2005 | CHF 173 900.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Analysis of the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of EWING’S family tumors
Suter Beat | OCS 01834-02-2006 | CHF 243 000.–
Institut für Zellbiologie, Universität Bern, Bern
Control of the cell cycle function of Xpd and Cdk7
Tschan Mario P. | OCS 01823-02-2006 | CHF 203 800.–
Medizinische Onkologie/Hämatologie, Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Regulation of the DMP1-ARF-p53 tumor suppressor pathway in normal and leukemic hematopoiesis
Walker Paul R. | OCS 01754-08-2005 | CHF 269 200.–
Centre d’oncologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Exploration of intracerebral immune responses in a spontaneous astrocytoma model and their exploitation
in novel cancer therapies
Wymann Matthias | OCS 01924-08-2006 | CHF 293 500.–
Forschungsgruppe Krebs und Immunbiologie, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Phosphoinositide 3-kinases in melanoma
Zaugg Kathrin | OCS 02009-02-2007 | CHF 195 500.–
Labor für angewandte Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Elucidating the role of the hypoxia-protective gene CPT1C in carcinogenesis
Fortsetzung des Forschungsprojekts in:
Zaugg Kathrin | KLS 02569-02-2010 | CHF 78 000.–
Labor für angewandte Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Elucidating the role of the hypoxia-protective gene CPT1C (Carnitine Palmitoyl-transferase 1C)
in carcinogenesis
Laufzeit: 01.05.2010 – 01.05.2011
63
Biomedizinische Grundlagenforschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Texte in Originalsprache
Ballmer-Hofer Kurt | Entwicklung neuer Inhibitoren
zur Blockierung der Gefässbildung in Tumoren (OCS 02100-08-2007)
Structural and functional analysis of ligand-mediated
activation of VEGF receptor 2; identification and characterization of structural motifs for the development of
new receptor inhibitory drugs for anti-vascular tumor
therapy
Die Versorgung der Organe mit Sauerstoff und Nahrung
durch Blut- und Lymphgefässe ist eine Voraussetzung
für das Funktionieren aller höheren Organismen. Einer
Vielzahl von Krankheiten, wie Degenerationserkrankungen des Auges, der Gefässe (Arteriosklerose) und der Gelenke (Arthritis) oder dem Wachstum von Tumoren, liegt
eine erhöhte Produktion angiogener, also Gefässe bildender Wachstumsfaktoren, insbesondere des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), zugrunde. Die Fähigkeit,
die Bildung neuer Gefässe auszulösen, ermöglicht aggressiven Tumorzellen schnelles Wachstum und führt dazu,
dass sich die malignen Zellen im ganzen Organismus ausbreiten können. Die Rezeptoren für VEGF, so­genannte Rezeptortyrosinkinasen, befinden sich auf der Oberfläche
von Endothelzellen, welche die Gefässe auskleiden. Das
von Tumorzellen freigesetzte VEGF bindet und aktiviert
diese Rezeptoren, was zur Zellmigration, zur Zellvermehrung und zur Bildung neuer Gefässe führt. Das Blockieren
der VEGF-Produktion oder der VEGF-Rezeptoren kann
das krankhafte Wachstum von Gefässen verhindern.
Wir untersuchen den molekularen Mechanismus, welcher
der Aktivierung der VEGF-Rezeptoren zugrunde liegt, und
erforschen die strukturellen Eigenschaften dieser Rezeptoren und Rezeptorkomplexe. Im Weiteren suchen wir
neue Wege zur Blockierung der von VEGF aktivierten
Signalübertragungsketten. Wir konnten zeigen, dass sich
die räumliche Struktur der extrazellulären Domäne der
VEGF-Rezeptoren nach Bindung von VEGF verändert. Wir
bestimmten die Struktur der ligandgebundenen Rezeptordomänen mithilfe der Elektronenmikroskopie, der Röntgenkristallografie und der Kleinwinkelstreuung in Lösung.
Unsere Resultate zeigen, dass VEGF-Bindung zur Ausbildung einer neuen Rezeptorstruktur in der Zellmembran
führt. Diese Strukturänderung aktiviert den Rezeptor und
löst spezifische molekulare Signale aus, die durch die Zellmembran ins Zellinnere übertragen werden.
Die Kenntnis der Struktur und des Aktivierungsmechanismus der VEGF-Rezeptoren wurde genutzt, um neue Moleküle zur Blockierung der Rezeptoraktivierung zu entwickeln. Wir verfügen nun über einige neuartige Inhibitoren
des VEGF-Rezeptors, deren Wirksamkeit bei der Blockierung der Gefässbildung in Tumoren in einem Nachfolgeprojekt im Tiermodell geklärt wird.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Kurt Ballmer-Hofer
Laboratory of Biomolecular Research
Molecular Cell Biology
Paul Scherrer Institut
Bldg. OFLC 102
CH-5232 Villigen-PSI
Tel. +41 (0)56 310 41 65
Fax +41 (0)56 310 52 88
kurt.ballmer @ psi.ch
Beermann Friedrich | In-vivo-Analyse von Kandidatengenen im Melanom (OCS 01500-02-2004)
In vivo screening of candidate genes in melanoma
64
Melanome sind bösartige Tumore, die aus Melanozyten
entstehen. Dies sind Pigmentzellen, welche von der Neuralleiste abstammen. Da in der Maus Melanome nicht spontan entstehen, benötigt man transgene Mausmodelle, um
genetische Veränderungen im Melanom und in normalen
Melanozyten zu verfolgen. Im Projekt wollten wir gezielt
Kandidatengene in normalen Melanozyten untersuchen
und spätere Untersuchungen im Melanommodell anschlies­
sen. Wir haben zunächst den Notch-Signalweg und die
Funktion des c-Myc-Onkogens in der normalen Entwicklung der Melanozyten untersucht. In einem separaten
Forschungsansatz haben wir den Einfluss des Proteins
-Catenin direkt in einem Melanommodell verfolgt.
Der Notch-Signalweg: Notch-Proteine sind sowohl in Melanozyten der Maus als auch im humanen Melanom nachgewiesen worden. Wir haben im transgenen Modell den
Notch-Signalweg in Melanozyten ausgeschaltet, was zu
einem Ergrauen der Mäuse führte, und zwar in Abhängigkeit von der Anzahl ausgeschalteter Notch-Proteine. In
Schnitten konnten wir zeigen, dass der Effekt durch den
Verlust an Stammzellen erklärt werden kann, was bestätigt, dass Notch wichtig ist, um sowohl Pigmentierung als
auch Anzahl und Regeneration von Melanozyten sicherzustellen. In einem zusätzlichen Experiment haben wir
Notch überaktiviert, konnten aber weder das normale Ergrauen der Haare verhindern noch Melanome induzieren.
Dies zeigt, dass aktives Notch alleine nicht ausreicht, um
Melanome zu verursachen.
Das Onkogen c-Myc: c-Myc findet man wie in vielen
Tumoren auch in Melanomen. Wir haben dieses Onkogen
in Melanozyten in der Maus entfernt, was wiederum zu
einem Ergrauen der Fellfarbe führte. In diesem Fall ist der
Effekt nicht auf die Stammzellen zurückzuführen, sondern
auf einen Defekt in der Proliferation der Zellen in der
Mitte der Embryonalentwicklung. c-Myc ist daher ein interessantes Protein für Pigmentzellen und sollte weiter in
einem Melanommodell untersucht werden.
-Catenin: Dieses Protein ist Teil des Wnt-Signalweges
und wurde in Melanomen gefunden. In Zusammenarbeit
mit einer Gruppe in Frankreich (L. Larue, Orsay) haben wir
ein Zuviel dieses Proteins in einem Mausmodell für Melanome untersucht. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass
-Catenin zu einem Verlust des Tumorsuppressors p16
führt. Aus diesem Grunde entwickelt die Kom­bination aus
-Catenin und einem aktiven humanen Onkogen N-ras
eine hohe Rate an Melanomen. Interessanterweise entstanden diese Melanome aus Melano­z yten der Haarfollikel. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Zusammenwirken
der Signalwege von Wnt (-Catenin) und Ras (aktives
N-Ras) einen wichtigen Mechanismus der Melanom­
entstehung darstellt.
Projektverantwortlicher
Dr. Friedrich Beermann
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
Station 19, Bâtiment SV
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 27
friedrich.beermann @ epfl.ch
Bentires-Alj Mohamed | Rôles des molécules
de signalisation et de l’amplification chromosomique
dans le cancer du sein (OCS 01922-08-2006)
Role of GAB2/SHP2 and 11q13 amplification in breast
cancer
Chaque année 1,1 million de patientes sont diagnostIquées
avec le cancer du sein et 400 000 décéderont des conséquences de cette maladie. Malgré de nombreux progrès
dans la compréhension de la biologie des tumeurs du sein,
la majorité des molécules et des voies de signalisation
impliquées dans cette maladie restent inconnues. Leur
identification permettra le développement rationnel de
nouveaux traitements du cancer du sein.
Les objectifs de ce projet de recherche sont d’élucider
le rôle des molécules de signalisation Gab2/SHP2 (première partie) et de l’amplification chromosomique 11q13
(deuxième partie) dans le cancer mammaire. Nous avons
utilisé des cultures cellulaires en trois dimensions et des
xénotransplantations afin de répondre à ces questions.
Dans la première partie, nous avons montré que l’inhibition de la protéine SHP2 réduit la prolifération et l’invasion des cellules cancéreuses mammaires cultivées en trois
dimensions. En outre, l’inhibition de SHP2 dans des tumeurs préformées bloque la progression tumorale. Dans
la seconde partie, nous avons caractérisé deux régions
d’amplification 11q13 dans les tumeurs du sein et avons
identifié 8 gènes qui sont co-amplifiés et co-surexprimés
dans ces tumeurs. Ces travaux ont identifié de nouvelles
cibles pharmacologiques potentielles pour le traitement
du cancer du sein.
Responsable de l’étude
Dr Mohamed Bentires-Alj
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tél. +41 (0)61 697 40 48
Fax +41 (0)61 697 39 76
bentires @ fmi.ch
Brunner Thomas | Rolle der Synthese von immuno­
regulatorischen Glucocorticoiden in Kolonkarzinomen
(OCS 02025-02-2007)
Characterization and role of extra-adrenal gluco­
corticoid synthesis in colorectal cancer
Glucocorticoide sind wichtige immunregulatorische Steroide, die vor allem in der Nebenniere produziert werden.
Unsere bisherige Forschung konnte jedoch aufzeigen,
dass die Epithelzellen in den Darmkrypten Glucocorti­
coide nach Aktivierung durch Immunzellen produzieren
und sezernieren und dadurch lokale Immunantworten
kontrollieren können. Da Kolonkarzinome sich aus diesen
Kryptzellen entwickeln und mit der Suppression von AntiTumor-Immunantworten assoziiert werden, war das Ziel
dieser Studie herauszufinden, ob Kolonkarzinome Glucocorticoide produzieren können, wie diese Glucocorticoidsynthese reguliert ist und ob Tumor-Glucocorticoide aktiv
Immunzellen supprimieren.
Die Expression und Induktion der für die Synthese von
Cortisol aus Cholesterol notwendigen Transkriptions­
faktoren und Enzymen in Kolonkarzinom-Zelllinien sowie
in primären Tumorbiopsien wurde mittels quantitativer
RT-PCR und Luziferase-Reporter-Assays ermittelt. Die
Rolle des Transkriptionsfaktors LRH-1 (Liver Receptor Homolog-1) in der Regulation der Tumor-Glucocorticoidsynthese wurde mittels Überexpression und RNA-Interferenz
untersucht. Die vom Tumor freigesetzte Cortisolmenge
wurde mittels Radioimmunoassay, Dünnschichtchro­mato­
grafie sowie einem Bio-Assay gemessen. Die supp­rimie­
rende und Apoptose-induzierende Aktivität der TumorGlucocorticoide wurde an aktivierten T-Lymphozyten und
Thymozyten getestet.
Unsere Studie konnte aufzeigen, dass KolonkarzinomZellinien sowie auch primäre Tumoren alle für die Glucocorticoidsynthese notwendigen Enzyme exprimieren und
bioaktive Glucocorticoide sezernieren. Wie auch in primären Darmepithelzellen ist LRH-1 ein essenzieller Transkriptionsfaktor in der Kontrolle der Tumor-Glucocorticoidsynthese, der in vielen Kolonkarzinomen überexprimiert ist.
Von Tumoren freigesetztes Cortisol inhibierte nicht nur
die Aktivierung von T-Lymphozyten, sondern induzierte
auch Apoptose in Glucocorticoid-sensitiven Thymozyten.
Diese Studie ist der erste Nachweis der Synthese von immunoregulatorischen Glucocorticoiden in Tumoren, welche nicht von steroidogenen Organen stammen, und
zeigt, dass Tumor-Glucocorticoide eine wichtige Rolle in
der Regulation der Anti-Tumor-Immunantwort spielen
könnten. Während die Synthese von Cortisol in primären
Darmepithelzellen zur Aufrechterhaltung der Darmimmunhomöostase und zur Verhinderung von entzünd­
lichen Darmerkrankungen beiträgt, scheint die Glucocorticoidsynthese in Kolonkarzinom-Zellen eine tumorfördernde Wirkung zu haben. Spezifische Inhibition der der
Glu­cocorticoidsynthese zugrunde liegenden Signal­t rans­
duk­tions­wege könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen in der Behandlung von Kolonkarzinomen führen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Thomas Brunner
Lehrstuhl für biochemische Pharmakologie
Fachbereich Biologie
Universität Konstanz
D-78457 Konstanz
Deutschland
Tel. +49 (0)7531 88 53 70
thomas.brunner @ uni-konstanz.de
Christofori Gerhard | Die Rolle von Podoplanin
in kollektiver Zellinvasion und Metastasenbildung (OCS 01932-08-2006)
Podoplanin-mediated signaling and its role in collective
cell invasion and metastasis formation
66
Die Hauptursache für den Tod von Krebspatienten liegt
in der Bildung von Tochtergeschwülsten, sogenannten Metastasen. Bisher ging man davon aus, dass einzelne Tumorzellen unter Verlust der Bindung an ihre Nachbarzellen den
Primärtumor verlassen und in das umliegende Gewebe
einwandern. Wir haben jedoch kürzlich zeigen können,
dass Tumorzellen auch als Zellverband ohne den Verlust
der Zelladhäsion in das Nachbargewebe einwandern. Unsere zellbiologischen und biochemischen Ana­
lysen und
auch Untersuchungen in transgenen Maus­modellen haben
ergeben, dass dieser kollektiven Tumor­
invasion andere
molekulare Mechanismen zugrunde liegen als der Einzelzellinvasion. Dies ist möglich, wenn die Zellen Podoplanin
– ein kleines Glykoprotein – auf ihrer Zelloberfläche herstellen. Podoplanin induziert die Ak­tivierung eines intrazellulären Signalweges, der zu einer kollektiven Zellwanderung und Invasion führt. Unsere Arbeiten haben auch
gezeigt, dass Podoplanin in etwa 80% aller menschlichen
Plattenepithelkarzinome aktiv ist.
Ziel dieses Projekts war es, ein grundlegendes Verständ­
nis der Signalwege zu erlangen, die durch Podoplanin
aktiviert werden und dadurch zu kollektiver Zellinvasion
führen. Um die Regulation der Podoplaninexpression in
der invasiven Tumorfront zu untersuchen, haben wir mittels Laser-Capture-Mikroskopie die Podoplanin-produzierenden Zellen der invasiven Front von Plattenepithelkarzinomen isoliert und die Genexpression in diesen Zellen mit
der Genexpression in Podoplanin-negativen Zellen desselben Tumors verglichen. Diese Experimente haben gezeigt,
dass in den Podoplanin-positiven, inva­siven Zellen Signalwege aktiviert sind, die bei Entzündungsreaktionen eine
wichtige Rolle spielen, nämlich die durch Interferon-g,
Tumornekrosefaktor- (TNF-) und transformierenden
Wachstumsfaktor- (TGF-) stimulierten Signalwege. In
der Tat wird die Expression von Podoplanin durch diese
Entzündungsfaktoren auch in kultivierten Zellen reguliert.
Derzeit untersuchen wir den Beitrag dieser Entzündungsfaktoren zu Podoplaninexpression und Tumorinvasion in
Mausmodellen und in Patienten.
Um die pro-invasiven Signalwege zu identifizieren, die
durch Podoplanin in Krebszellen angeschaltet werden, haben wir eine Reihe von biochemischen Untersuchungen
durchgeführt, vor allem um Proteine zu finden, die direkt
mit Podoplanin interagieren. In diesen umfangreichen Experimenten haben wir jedoch keine Proteine identifizieren
können, die reproduzierbar und robust an Podoplanin
binden können. Aufgrund dieser und anderer Ergebnisse
testen wir derzeit die Hypothese, dass eine Vielzahl von
Podoplaninmolekülen auf Krebszellen Verbände bilden
und dadurch mittels ihrer glykolisierten extrazellulären
Domänen als Co-Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und
Chemokine wirken können.
Unsere Arbeiten haben damit erste wichtige Einsichten
in die Mechanismen der kollektiven Tumorinvasion und
die darauf folgende Metastasenbildung ergeben. Insbesondere die Entdeckung eines funktionellen Beitrags von
Entzündungsprozessen zur Tumorinvasion birgt ein gros­
ses Potenzial für die Therapie von Tumorpatienten.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Gerhard Christofori
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 35 62
Fax +41 (0)61 267 35 66
gerhard.christofori @ unibas.ch
Citi Sandra | Le rôle des protéines présentes aux
jonctions étanches dans la morphogenèse épithéliale
et la différenciation (OCS 01916-08-2006)
The role of tight junction proteins in epithelial morphogenesis and differentiation
La majorité des cancers sont issus de cellules provenant
des tissus épithéliaux. Ces derniers tapissent toutes les cavités du corps (peau, système gastro-intestinal, voies respiratoires, voies urinaires, etc.), et forment les glandes
(poumons, reins, foie, pancréas). En temps normal, les
cellules prolifèrent de manière contrôlée, sont intimement
associées entre elles et ont une polarité bien définie (pôles
apical, basal et latéral). Lorsque des cellules épithéliales
deviennent cancéreuses, elles se différencient et perdent
cette polarité, deviennent alors plus mobiles et migrent
dans l’organisme. Elles commencent alors à se diviser de
manière incontrôlée et forment ainsi des métastases. Nos
recherches se focalisent sur la compréhension et la caractérisation du rôle de protéines constitutives de jonctions
cellulaires spécialisées. Ces jonctions sont des structures
qui contrôlent l’adhésion des cellules entre elles, et qui
sont impliquées dans des mécanismes de signalisation
ainsi que dans la croissance et la régulation de la prolifération des cellules épithéliales. Il existe différents types de
jonctions, et nous nous intéressons spécifiquement aux
jonctions serrées et aux jonctions adhérentes. Ces jonctions sont localisées sur la surface apicobasale des cellules
épithéliales. Les jonctions serrées sont impliquées dans le
maintien et le contrôle de la polarité cellulaire et servent
de barrière empêchant les pathogènes de traverser la
couche de protection formée par les cellules épithéliales.
Elles permettent également de contrôler le passage des
ions par la voie para-cellulaire. Les jonctions adhérentes
quant à elles jouent un rôle majeur dans la liaison cellulaire
et les mécanismes de signalisation qui régulent la morphogenèse et la différenciation cellulaire.
Le but de notre projet était de comprendre le rôle de protéines spécifiques des jonctions serrées (cinguline et paracinguline) dans l’établissement et dans le maintien du
stade différencié des cellules, ainsi que leur impact sur les
voies de signalisation. Notre approche s’est principalement basée sur l’étude de cellules en culture et de tissus
épithéliaux pulmonaires cancéreux humains. Nous avons
réalisé des découvertes importantes sur le rôle joué par
la cinguline et la paracinguline pour l’activité de RhoA et
Rac1, qui sont des commutateurs moléculaires régulant
l’assemblage du cytosquelette et qui contrôlent également la prolifération et l’expression des gènes. Les activités de RhoA et de Rac1 sont fréquemment altérées dans
les tissus cancéreux, et leur dérégulation est en partie responsable de la modification des propriétés migratoires des
cellules. De ce fait, nos recherches visent directement à
comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans
la régulation des voies de signalisation altérées dans le
cancer. Nous avons également étudié la dynamique de la
cinguline et de la paracinguline et avons tenté de clarifier
les différences existant dans leur comportement en termes
de localisation cellulaire, ce qui aidera à déterminer avec
exactitude leurs fonctions redondantes ou non redondantes. En utilisant des anticorps développés dans notre
laboratoire, nous avons étudié l’expression de la cinguline
dans différents types de tumeurs pulmonaires cancéreuses humaines en collaboration avec le Département
de pathologie clinique du Centre médical universitaire de
Genève. Nos résultats, et les résultats obtenus en utilisant
plusieurs autres anticorps contre les protéines des jonctions serrées ainsi que des techniques de RT-PCR, nous
ont permis de proposer une nouvelle classification moléculaire des carcinomes pulmonaires en se basant sur
l’expression spécifique de protéines des jonctions serrées.
Récemment, nous avons identifié une nouvelle protéine
des jonctions adhérentes, PLEKHA7, qui est une protéine
contre laquelle nous développons actuellement un anticorps monoclonal que nous utiliserons alors pour examiner
son expression dans les cancers humains, ce qui n’a pas
encore été fait jusqu’à présent.
En résumé, les résultats que nous avons obtenus ont fourni
de nouvelles informations sur la fonction de certaines protéines des jonctions serrées et ont permis de mieux définir
leur rôle dans les processus de différenciation et de formation du cancer. Ces données ouvrent la voie à une approche
nouvelle du diagnostic du cancer. De plus, nos recherches
ont conduit à la découverte et à la première caractérisa­
tion d’une nouvelle protéine présente dans les jonctions
adhérentes.
Responsable de l’étude
Dr Sandra Citi
Département de biologie moléculaire
Sciences III
Université de Genève
4, boulevard d’Yvoy
CH-1205 Genève
Tél. +41 (0)22 379 61 82
Fax +41 (0)22 379 68 68
sandra.citi @ unige.ch
Donda Alena | Protéines de fusion CD1d-anticorps
capables de rediriger vers la tumeur la réponse immunitaire innée et adaptative (OCS 02248-08-2008)
CD1d-antitumor bifunctional molecules to redirect
the innate and adaptive immune responses to the tumor
site
Lors de leur activation par la protéine CD1d exprimée sur
les cellules présentatrices d’antigène, les lymphocytes
iNKT sont capables de stimuler la réponse immunitaire
innée (lymphocyte NK et cellules dendritiques) et adaptative (lymphocytes T), et leur activité antitumorale est bien
démontrée. Dans une première phase de ce projet, nous
avons montré in vivo que l’injection d’une molécule soluble de CD1d chargée avec le ligand synthétique a-Galactos Ceramide (aGalCer) était capable de stimuler de
manière répétée les cellules iNKT et NK, contrairement à
la brève activation obtenue suite à l’injection du ligand
aGalCer seul qui ira se mettre sur le CD1d endogène.
Nous avons également démontré que la fusion du CD1d
avec un fragment d’anticorps antitumoral entraînait une
inhibition de croissance de la tumeur, associée à son infiltration par des lymphocytes iNKT, NK et T ayant la capacité de tuer les cellules cancéreuses.
Dans le but d’une application clinique, la deuxième phase
de ce projet s’est concentrée sur les aspects suivants: 1)
étendre le ciblage du CD1d à d’autres types de cancer. En
plus du CD1d-anti-HER2 ciblant un antigène surexprimé
dans le cancer du sein, nous avons développé une protéine
de fusion CD1d-anti-CEA spécifique d’un antigène surexprimé dans le cancer du côlon, ainsi qu’un CD1d-anti-VEGFR3 ciblant la néo-vascularisation des tumeurs. Plusieurs
modèles ont permis de vérifier l’effet antitumoral spécifique de ces trois protéines de fusion. 2) Au niveau du mécanisme cellulaire, des expériences in vivo et in vitro ont
démontré que l’activation des cellules iNKT par une protéine soluble CD1d permettait d’échapper au rétrocontrôle négatif PD-1/PD-L1 se produisant lors de l’activation par contact cellulaire entre les iNKT et les cellules
exprimant le CD1d. Cette propriété explique en grande
partie l’activation soutenue obtenue avec les protéines recombinant CD1d permettant un traitement répété. 3) Plusieurs expériences ont montré que l’effet adjuvant de
l’immunothérapie CD1d/iNKT sur la réponse adaptative
reste limité par les mécanismes d’immunosuppression développés en périphérie et au site tumoral. En particulier
l’expansion des cellules myéloïdes suppressives induite par
la présence d’une tumeur est connue pour inhiber la réponse immune antitumorale, et reste un défi pour l’immunothérapie du cancer. Ces cellules agissent en particulier
par l’intermédiaire d’enzymes telle l’arginase 1 qui, en dégradant l’arginine, prive les lymphocytes T de cet acide
aminé essentiel pour leur activité. Nous avons démontré
dans un modèle de souris où l’arginase 1 a été éliminée
dans les cellules myéloïdes, que l’effet antitumoral du
traitement CD1d était beaucoup plus efficace que dans
les souris possédant une arginase 1 active, indiquant
l’influence néfaste de l’arginase 1 sur les cellules iNKT.
Au vu des résultats obtenus dans ce modèle, différents
agents chimiothérapiques sont testés pour leur capacité à
éliminer préférentiellement les cellules myéloïdes, comme
décrit pour le 5-fluorouracile, l’idée étant de combiner
le traitement CD1d avec une chimiothérapie. Ces protocoles sont testés dans deux modèles de tumeurs spon­
tanées chez la souris, représentatifs respectivement du
mélanome et du cancer de la prostate chez l’homme. Les
combinaisons de plusieurs thérapies anticancéreuses sont
de plus en plus étudiées, du fait qu’elles peuvent permettre des effets antitumoraux synergiques, et diminuer
les rechutes en attaquant la tumeur sur plusieurs fronts.
Responsable de l’étude
Dr Alena Donda
Département de biochimie
Université de Lausanne
Chemin des Boveresses 155
CH-1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 58 57
alena.donda @ unil.ch
67
Frei Christian | Ein neuer Mechanismus zur Regelung
der Glykolyse in Abhängigkeit vom Sauerstoff (OCS 01575-08-2004)
The function of Drosophila hypoxia-inducible factor
(HIF-1) and its transcriptional targets in cellular growth
control
68
Zahlreiche Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass
sich Tumore stark von anderen Geweben unterscheiden:
Primäre Tumor- und Krebszellen befinden sich oft in einer
sauerstoffarmen Umgebung, genannt Hypoxie, und müssen ihren Stoffwechsel daran anpassen. Essenziell für diese
Anpassung ist der Transkriptionsfaktor HIF (hypoxia-in­
ducible factor), welcher Gene induziert, die für das Über­
leben und das Wachstum der Krebszellen unter dieser
Bedingung wichtig sind. Während bei wenig Sauerstoff
HIF stabilisiert ist, wird dieser Faktor bei erhöhten und
normalen Sauerstoffkonzentrationen hydroxyliert und abgebaut. Die Enzyme, die HIF hydroxylieren, sind PHD1,
PHD2 und PHD3 (proline hydroxylase domain); sie ge­
hören zur Familie der sauerstoff- und 2-Oxoglutarateabhängigen Dioxygenasen. Ob und wie die PHD-Enzyme
das Wachstum und den zellulären Stoffwechsel in einer
HIF-unabhängigen Weise beeinflussen, war bisher nicht
bekannt und sollte in dieser Studie untersucht werden.
Die molekularen Funktionsweisen von PHDs und HIF sind
in der Taufliege Drosophila melanogaster vergleichbar
menschlichen Zellen konserviert, was belegt, dass sich
die zelluläre Anpassung an die Hypoxie sehr früh in der
Evolution entwickelt hat. In unserer Studie benutzten wir
biochemische Methoden, um neue Bindungspartner der
PHD-Proteine zu finden, und konzentrierten uns auf Proteine, die sowohl in Fliegenzellen als auch in menschlichen
Zellen mit den PHDs interagierten. Ein solches Protein war
die Pyruvate Kinase (PK), ein Enzym der Glykolyse, welches für die Synthese von Pyruvat verantwortlich ist. Für
die weitere Charakterisierung benutzten wir hauptsächlich
menschliche HeLa-Krebszellen. Wir konnten zeigen, dass
Zellen mit vermindertem PHD3-Gehalt (mittels der RNAiMethode) eine erhöhte enzymatische PK-Aktivität hatten,
was zu einer erhöhten Konzentration von Pyruvat führte.
Dieser Effekt wurde besonders unter hypoxischen Bedingungen beobachtet, was nahelegt, dass die Bindung zwischen PHD3 und PK wichtig für die zelluläre Anpassung an
wenig Sauerstoff ist. PK wird allerdings nicht durch PHD3
hydroxyliert, sondern durch direkte Interaktion an der Bildung der aktiven PK-Tetramerform gehindert.
Charakteristisch für die meisten Tumore ist eine erhöhte
Aufnahme von Zucker und ein daraus folgender erhöhter
Umsatz der Glykolyse. Da die PK-Aktivität durch das Binden von PHD3 vermindert wird, untersuchten wir in der
Folge, wie der zelluläre Stoffwechsel reagiert, wenn weniger PHD3 vorhanden ist. In der Tat beobachteten wir eine
erhöhte Aktivität des Krebszyklus in den Mitochondrien,
eine erhöhte Produktion von Stressproteinen sowie ein
vermindertes Zellwachstum. Daraus kann man folgern,
dass die Interaktion von PHD3 und PK ein neuer Mechanismus zur Regelung der Glykolyse ist. Da PHD3 selber
durch HIF induziert und so unter hypoxischen Bedingungen angereichert wird, agiert dieser Mechanismus spezifisch unter wenig Sauerstoff. Im nächsten Schritt möchten
wir prüfen, ob eine pharmakologische Verhinderung der
PHD3-PK-Interaktion möglich ist und ob dies das Wachstum der Krebszellen beeinflusst.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christian Frei
Institut für Zellbiologie
ETH Hönggerberg
HPM F38.2
Schafmattstrasse 18
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 33 94
Fax +41 (0)44 633 13 57
christian.frei @ cell.biol.ethz.ch
Frey-von Matt Brigitte M. | Androgen-vermittelter
Gentransfer (KLS 02015-02-2007)
Androgen-mediated gene delivery (AMGD)
In der Zeitschrift «Nature Biotechnology» (12: 1155-1161,
2001) haben wir ein neues innovatives Gentransfersystem
vorgestellt. In diesem System benutzen wir nukleäre
Rezeptoren als «Shuttles», um DNA oder Medikamente in
die Zelle bzw. den Zellkern zu bringen. Dabei verwenden
wir körpereigene Systeme und können auf Fremdmaterial
(virale oder künstliche, nichtvirale Vektoren) verzichten.
Die Strategie hat funktioniert und ein Patent wurde erteilt. Seither arbeiten wir an einer möglichen Anwendung
des Prinzips.
Anstelle der Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) setzen wir
Androgenrezeptoren (AR) ein, um ein Toxin erzeugendes
Plasmid oder ein Medikament in die Prostatakrebszellen
einzuschleusen. Um gezielt diese Zellen zu treffen, haben
wir ein ausgeklügeltes Vektorsystem entwickelt, welches
sich zuerst spezifisch an die Krebszelle andockt und sich
nach Einschleusen in die Zelle als Ligand an den AR bindet,
um dann als Komplex ein Medikament oder Plasmid in
den Zellkern einzubringen. Zu diesem Zweck haben wir
mehr als 90 steroidähnliche Liganden synthetisiert. Die
Liganden unserer Substanzenbibliothek haben drei in­te­
ressante Anwendungsmöglichkeiten: 1) PET-Bildgebung:
spezifischer Nachweis von Prostatakrebszellen mittels
hoch­affiner und spezifisch rezeptorbindender fluorierter
oder iodierter Substanzen. 2) Prostatakrebstherapie: Wirkung als potenzielle Agonisten oder Antagonisten am AR.
3) Gentransfer-Vektorsystem: Einsatz der synthe­tisierten
Moleküle als Carriermolekül für andere Wirkstoffe. An
allen drei genannten Anwendungsmöglichkeiten wird bereits intensiv gearbeitet: Für die PET-Bildgebung liegen
drei Kandidaten vor, die in Kürze im Tier getestet werden
sollen (in Zusammenarbeit mit der Nuklearmedizin am Inselspital, Bern). Ein AR-Antagonist mit teilweise besserer
Wirkung in vitro als Bicalutamid (Casodex®, zugelassenes
Prostatakrebsmedikament) wird validiert. In nächster Zukunft werden die Bindungsaffinität, die Translokations­
kapazität und das Transaktivationspotenzial der > 90
steroidalen Derivate an Progesteron- (alpha & beta),
Östrogen- (alpha & beta), Mineralocorticoid- und Glucocorticoid-Rezeptoren getestet. Bislang haben wir mit der
neuen Vektorstrategie spezifisches Andocken an die
Krebszelle mit Endozytose und Bindung an den AR gezeigt. Das Studium des Transfers von Genen oder Medikamenten in den Zellkern wird in den nächsten Monaten
ange­gangen.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Brigitte M. Frey-von Matt
Departement Nephrologie und Hypertonie
Inselspital
Freiburgstrasse 15
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 94 39
Fax +41 (0)31 632 44 36
brigitte.frey @ dkf.unibe.ch
Gasser Susan | Die RPA70 bindende Domäne in Sgs1p
stabilisiert Replikationsgabeln und aktiviert die Kontrollmechanismen des Zellzyklus (OCS 02126-08-2007)
The RPA70 interaction domain of Sgs1 contributes to
both replication checkpoint activation and fork stability
Während der Verdopplung des genetischen Materials sind
menschliche Zellen besonders anfällig für genotoxische
Substanzen. Diese Art von DNA-Schäden hemmt die Progression der Replikationsgabel und führt zu Chromo­
somendefekten. Die Behinderung der Replikationsgabel
manifestiert sich in der Aktivierung eines Repara­tur­pro­
gramms durch den sogenannten «Checkpoint». In Krebszellen sind diese Signalwege oft aktiviert, obwohl keine
oder nur wenige DNA-Schäden vorliegen. Zwei wichtige
Proteine, welche die Replikationsgabeln in menschlichen
Zellen stabilisieren, sind die Checkpoint-Kinase ATR
und die RecQ-Helikase des Bloom-Syndroms (BLM). Im
menschlichen BLM-Gen wurden Mutationen entdeckt,
welche die Wahr­
scheinlichkeit, an Krebs zu erkranken,
stark erhöhen.
In Hefe ist dieser Mechanismus ebenfalls vorhanden:
Sgs1 wurde dort als analoge RecQ-Helikase und Mec1
als orthologe ATR-Kinase identifiziert (Cobb et al. 2005).
Sowohl Mec1 als auch Sgs1 tragen zur Stabilisierung der
Replikationsgabel bei, indem sie verhindern, dass die DNAPolymerasen abfallen. Mec1 und Sgs1 agieren unabhängig
voneinander, und doch interagieren beide mit dem DNAEinzelstrang bindenden Heterotrimer Replication Protein A
(RPA). RPA rekrutiert Mec1 zu defekten Replikations­
gabeln, ist aber gleichzeitig das Substrat der Mec1-Kinase.
Vorhergehende Arbeiten aus unserem Labor haben gezeigt, dass RPA direkt an Sgs1 bindet.
Um das Zusammenspiel von Mec1, Sgs1 und RPA besser
zu verstehen, untersuchten wir, ob der Sgs1-RPA-Komplex die Replikationsgabel stabilisiert. Daher haben wir
die Interaktion zwischen beiden Proteinen unterbrochen
und die Konsequenz des Verlustes der Sgs1-RPA-Bindung
untersucht. Wir haben die Aminosäuren bestimmt, die
in Sgs1 mit RPA interagieren. Diese Interaktionsregion besteht aus dem N-terminus von Sgs1, enthält drei Mec1Kinase-Phospho-Akzeptor-Stellen und befindet sich direkt
vor der Helikasedomäne. Wir haben zwei Mutationen generiert: In sgs1-r1 ist das RPA bindende Motiv entfernt
worden, in sgs1-4A sind lediglich die Phosphorylierungsstellen abwesend.
Wir fanden heraus, dass die RPA-Sgs1-Interaktion sowie
die Sgs1-Helikaseaktivität wichtig sind, um die DNAPolymerase (a-Primase) an Replikationsgabeln zu stabi­
lisieren. Wir zeigten weiterhin, dass die Sgs1-Phosphorylierungsstellen, welche in sgs1-4A mutiert sind, die Kinase
Rad53 rekrutieren und aktivieren. Zusammengefasst ha-
ben diese Studien gezeigt, dass sowohl ATR als auch BLM
der Zelle signalisieren, dass Probleme an der Replikationsgabel herrschen, wodurch sie zur Krebsprävention bei­
tragen.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Susan M. Gasser
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische
Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 72 55
Fax +41 (0)61 697 39 76
susan.gasser @ fmi.ch
69
Gönczy Pierre | Couplage de la polarité et de
la division cellulaires dans l’embryon
de C. elegans (OCS 01676-02-2005)
Coupling cell polarity and cell division in C. elegans
embryos: novel insights into proliferation control
mechanisms
Introduction
Des défauts dans la polarité des cellules épithéliales
contribuent probablement au développement de tumeurs
chez l’être humain. Les protéines PAR ont été identifiées
de prime abord chez le nématode C. elegans et jouent
un rôle clef dans la mise en place de la polarité cellulaire
au travers de l’évolution des organismes multicellulaires, y
compris chez les mammifères. En fait, la protéine humaine
apparentée à la protéine PAR-4 est la protéine LKB1, un
suppresseur de tumeur qui est muté chez les patients
atteints de la maladie autosomale héréditaire de PeutzJeghers, illustrant le lien entre la polarité cellulaire et le
développement de tumeurs. Malgré ces découvertes et
des résultats apparentés, les mécanismes par lesquels la
polarité cellulaire permet le contrôle du cycle cellulaire
demeurent mal compris.
But de l’étude
Nous avons cherché à analyser les mécanismes couplant la
polarité cellulaire dépendante des protéines PAR avec le
minutage de la division cellulaire en utilisant l’embryon
précoce de C. elegans comme système modèle.
Résultats principaux
Nos travaux antérieurs avaient établi que l’activation
d’une réponse «checkpoint» contribue à coupler la polarité cellulaire avec le minutage de la division cellulaire dans
l’embryon de C. elegans au stade de deux cellules, en retardant préférentiellement la division cellulaire dans la cellule située du côté postérieur de l’embryon. Durant l’étude
présente, nous avons découvert que ce couplage dépend
également d’un mécanisme qui promeut la division cellulaire préférentiellement dans la cellule antérieure. Nous
avons mis en évidence le fait que la protéine Polo-like
kinase PLK-1, qui est un inducteur de la division cellulaire
dans tous les organismes eucaryotiques, est distribuée de
manière asymétrique chez l’embryon de C. elegans au
stade de deux cellules, avec plus de protéine présente
dans la cellule antérieure. Par ailleurs, nous avons trouvé
que l’asymétrie de PLK-1 dépend de la polarité établie par
les protéines PAR. Nous avons ensuite conduit des expériences dont les résultats indiquent qu’une telle asymétrie
de PLK-1 est importante pour la division asynchrone de
l’embryon de C. elegans au stade de deux cellules. De
concert avec le retard préférentiel de la division cellulaire
de la cellule postérieure, ce nouveau mécanisme sert à
coupler la polarité avec le cycle cellulaire durant l’embryogenèse précoce de l’embryon de C. elegans. Puisque les
protéines PAR et les kinases PLK sont conservées au travers
de l’évolution des métazoaires, il est probable que le nouveau couplage découvert ici est également conservé. Par
ailleurs, étant donné que la protéine Polo-like kinase PLK1
a été impliquée de manière causale dans la tumorigenèse,
nous nous attendons à ce que nos découvertes finissent
par résulter en des avancées pour la compréhension et le
traitement du cancer.
70
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pierre Gönczy
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV 1526
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 07 11
pierre.gonczy @ epfl.ch
Gönczy Pierre | Mécanismes de la duplication
du centrosome chez C. elegans et les cellules
humaines: d’un organisme modèle vers des
opportunités thérapeutiques (KLS 02024-02-2007)
Mechanisms of centrosome duplication in C. elegans
and human cells: from model organism towards therapeutic opportunities
Le centrosome est l’organelle qui assure l’organisation des
microtubules dans les cellules animales. Normalement, un
seul centrosome est présent au début du cycle cellulaire.
Ce centrosome se duplique une seule fois, de telle sorte
que deux centrosomes sont présents lors de la division cellulaire, permettant ainsi l’assemblage d’un fuseau bipolaire
et la ségrégation correcte du matériel génétique. La formation d’une nouvelle centriole à côté de chaque centriole
existante est cruciale pour assurer la duplication du centrosome. Si le centrosome initial ne se duplique pas, un fuseau
monopolaire peut s’assembler; au contraire, si le centrosome se duplique trop fréquemment, un fuseau multipolaire peut s’assembler. Ces deux cas de figure conduisent
à une instabilité du génome. Par ailleurs, de nombreuses
cellules cancéreuses ont des centrosomes surnuméraires
ou aberrants, et la sévérité de ces anomalies corrèle avec la
progression des tumeurs. Par conséquent, la duplication
du centrosome peut offrir des opportunités diagnostiques
et thérapeutiques uniques dans la lutte contre le cancer.
But de l’étude
Nous avons cherché à combiner les avantages de deux systèmes expérimentaux, les embryons du nématode C. elegans et des cellules humaines en culture, pour obtenir
de nouvelles informations concernant les mécanismes de la
duplication des centrosomes.
Résultats principaux
Nous avons obtenu les résultats les plus significatifs avec
la protéine SAS-6 de C. elegans et la protéine humaine
CPAP. Chez C. elegans, les protéines SPD-2, ZYG-1, SAS6, SAS-5 et SAS-4 sont essentielles pour la formation des
centrioles, mais les mécanismes sous-tendant leur fonction étaient peu clairs. Au cours de ce projet, nous avons
mis en évidence que la kinase ZYG-1 phosphoryle la protéine SAS-6 sur le résidu serine 123 in vitro. Elément important, nous avons montré que cette phosphorylation
est cruciale pour la formation des centrioles chez les
embryons de C. elegans. Ces résultats nous conduisent à
conclure que la phosphorylation de la protéine SAS-6, qui
est conservée au cours de l’évolution, est critique pour la
formation des centrioles et, par conséquent, pour la fidélité de la division cellulaire. Nos résultats les plus significatifs avec les cellules humaines ont trait au rôle de CPAP
dans l’élongation des centrioles. Normalement, la nouvelle centriole s’allonge jusqu’à ce qu’elle atteigne la même
taille que l’ancienne centriole. Les mécanismes gouvernant
l’élongation des centrioles et leur importance potentielle
pour la division cellulaire n’étaient pas connus avant nos
travaux. Au cours de ce projet, nous avons démontré que
la surexpression de la protéine CPAP, qui est apparentée à
SAS-4, conduit à la formation de centrioles anormalement
allongées dans des cellules humaines, ce qui finit par
conduire à l’assemblage de fuseaux multipolaires et des
anomalies de division cellulaire. Globalement, nos résultats révèlent que la longueur des centrioles doit être
soigneusement régulée pour assurer une division cellulaire
correcte.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pierre Gönczy
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV 1526
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 07 11
pierre.gonczy @ epfl.ch
Grassi Fabio | Microdomaines de signalisation dans
la membrane plasmique de la cellule leucémique (OCS 01933-08-2006)
Sinergy between oncogenic Notch and pre-T cell
receptor (pre-TCR) signaling microdomains in
leuke­mogenesis
La leucémie aiguë lymphoblastique T (T-ALL) est une maladie maligne du thymocyte (la cellule du thymus qui, normalement, se différencie en lymphocyte T circulant) qui
touche préférentiellement les enfants avec un pro­nostic
variable. Le pronostic variable est déterminé par l’hétérogénéité des «altérations moléculaires» impliquées dans le
début et la progression de la maladie. Cette maladie a
également retenu l’attention parce que les enfants recevant une thérapie génique pour des déficits immunitaires
héréditaires, ont développé trois ans plus tard T-ALL, déterminée par le virus utilisé pour corriger l’anomalie génétique. La longue période de latence de la maladie montre
l’exigence de multiples altérations moléculaires successives (après celui d’origine déterminé par l’intégration du
virus dans une région particulière du génome des patients) pour le développement de T-ALL. La force de la
thérapie de T-ALL est basée sur le risque de rechute de la
maladie, qui est déterminé par la nature des altérations
moléculaires responsables de la maladie, donc il est important de bien caractériser ces altérations moléculaires et
de trouver de nouvelles cibles pour la thérapie de T-ALL.
Chez les sujets réfractaires, l’intensification des traitements existants n’augmente que rarement le taux de gué-
rison de manière substantielle et va au contraire accroître
la mortalité liée au traitement et le risque d’un second
cancer. Les cellules leucémiques sont caractérisées par
une prolifération incontrôlée, dépendant au moins en
partie de la concentration de protéines particulières, qui
induisent («signal») la prolifération des cellules, dans de
microdomaines spécifiques de la membrane plasmique.
Ces microdomaines sont enrichis en glycosphingolipides
et concentrent sélectivement les protéines palmitoylées.
Dans les thymocytes immatures, l’activation de Notch
et les chaînes CD3 associées au pré-TCR dans les micro­
domaines enrichis en glycosphingolipides constituent des
modules de signalisation clés pour la prolifération et le développement des cellules T, l’expansion du thymus ainsi
que la génération de la T-ALL.
Nous avons étudié et caractérisé la signalisation par des
chaînes CD3 délibérément détournées de microdomaines
enrichis en glycosphingolipides. A cette fin, nous avons
utilisé une version modifiée de la calnexine (une protéine
chaperonne résidant normalement dans le réticulum endoplasmique, ER, et associée aux chaînes CD3 dans les
thymocytes) dans laquelle le signal de rétention au ER
a été éliminé pour permettre la livraison de la calnexine et
des protéines associées à la membrane plasmique. Des
isoformes mutantes de calnexine, palmitoylées ou non, ou
avec différentes queues cytoplasmiques ont été utilisées
pour fournir CD3 soit aux microdomaines enrichis en glycosphingolipides, soit à la membrane plasmique, soit aux
endosomes. Notre étude a démontré que le détournement
des complexes de signalisation active dans la génération
de la leucémie dans les domaines de la membrane plasmique incompétents pour la signalisation a significativement atténué la prolifération cellulaire. Par conséquent,
les stratégies thérapeutiques visant à déstabiliser les microdomaines enrichis en glycosphingolipides dans la membrane plasmique pourraient aider à contrôler la prolifération des cellules T-ALL.
Responsable de l’étude
Dr Fabio Grassi
Istituto di ricerca biomedica (IRB)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 23
Fax +41 (0)91 820 03 05
fabio.grassi @ irb.unisi.ch
Hall Michael N. | Proteomanalyse der mTOR-abhängigen Signaltransduktion in der Krebs­e ntstehung (KLS 01991-02-2007)
Proteomic analysis of the cancer-promoting mTOR
pathway
Das in allen Säugetieren vorkommende Protein mTOR
(mammalian Target of Rapamycin) spielt eine fundamentale Rolle für das Wachstum, die Proliferation und die Mobilität von Zellen. Die mTOR-Proteine sind in zwei strukturell unterschiedliche Proteinkomplexe eingebettet, wobei
Proteinkinasen das Zentrum der Komplexe sind, die für die
Entstehung vieler Krebserkrankungen verantwortlich sind.
Viele der Signalwege, die von den beiden mTOR-Komplexen reguliert werden, wie beispielsweise Transkription,
Translation, Ribosomenbiogenese und Autophagie, sind
mittlerweile aufgeklärt. Es ist aber erstaunlich, dass nur
einige wenige zelluläre Proteine, welche direkt von mTOR
phosphoryliert werden, bekannt sind. Im vorliegenden
Projekt haben wir uns zum Ziel gesetzt, neue Targets für
die beiden TOR-Komplexe zu finden.
Konzeptionell haben wir uns der modernsten Methoden
der Proteomanalyse bedient, indem wir Zellen mit isotopenmarkierten Aminosäuren («schweren Aminosäuren»)
inkubiert haben, bis alle synthetisierten zellulären Pro­teine
die schweren Aminosäuren eingebaut haben. Parallel lies­
sen wir Zellen in normalem Medium wachsen, um zwei
Zellpopulationen zu schaffen, die massenspektrometrisch
unterscheidbar sind. Die Zellen, die mit schwerem Medium gefüttert wurden (auch SILAC genannt), wurden mit
Rapamycin behandelt, während die normalen Zellen unbehandelt blieben. Die Zellextrakte von beiden Zellen wurden im Verhältnis 1:1 gemischt, via Gelelektrophorese getrennt und mit einer Protease verdaut. Da die TOR-Proteine
Kinaseaktivität besitzen, gehen wir davon aus, dass bei
inhibierter TOR-Aktivität der Phosphorylierungsgrad von
direkten Zielproteinen vermindert ist.
Die Methode wurde zuerst in der Hefe als Modellorganismus getestet. Hier konnten wir zeigen, dass eine Verbindung zwischen dem TOR und den cAMP-abhängigen
Signalwegen besteht, und dass der TOR-Komplex 1 die
Assoziation zwischen der regulatorischen und der kata­
lytischen Untereinheit reguliert, sodass sich die beiden
Signalwege bestimmte Zielproteine teilen.
Das Hauptaugenmerk unserer Studien lag jedoch auf
Säugetierzellen. Wir haben 4584 Phosphorylierungsstellen in 1398 Pro­teinen charakterisiert und damit 26 völlig
neue von mTOR regulierte Proteine gefunden. Die
Phosphorylierungs­s tellen befinden sich in pSer/Thr-Pround Arg-X-X-pSer/Thr-Sequenzmotiven. Diese Sequenzmotive weisen darauf hin, dass die neuen Zielproteine
direkt von mTOR oder via Aktivierung von AGC-Kinasen
reguliert werden. Viele der neuen mTOR-Targets sind in
verschiedenen Krebsformen überexprimiert oder mit metabolischen Erkrankungen assoziiert. Dies bedeutet, dass
mTOR verschiedenste Effektoren beeinflusst, um letztlich
das Zellwachstum und die Zellalterung zu regulieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Michael N. Hall
Departement Biozentrum
Universität Basel
Klingelbergstrasse 50/70
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 267 21 50
Fax +41 (0)61 267 21 59
m.hall @ unibas.ch
Heim Markus Hermann | Leberkrebs und chronische
Hepatitis C (OCS-02192-02-2008)
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Im Verlauf des letzten Jahrzehnts hat die Häufigkeit des
Leberzellkrebses in der Schweiz und allen anderen Industrieländern zugenommen. Man geht davon aus, dass diese
Zunahme eine Folge der Hepatitis-C-Virusepidemie ist. In
der Schweiz sind etwa 50 000 bis 70 000 Menschen chronisch mit Hepatitis C infiziert. Über Jahrzehnte kann diese
chronische Virusinfektion zu einer Leberzirrhose und auch
zu einem Leberzellkrebs führen. Wie genau das HepatitisC-Virus zur bösartigen Entartung der Leber­zellen beiträgt,
ist zurzeit noch wenig bekannt.
71
Ziel unserer Studie war, die molekularen Mechanismen
der Krebsentstehung bei chronischer Hepatitis C zu untersuchen, um damit neue, verbesserte Therapieoptionen zu
entdecken.
72
Um die Auswirkungen einer Hepatitis-C-Virusinfektion zu
untersuchen, haben wir Lebertumorzellen (Hepatom-Zellen) mit dem Virus infiziert oder in diesen Zellen virale
Eiweisse exprimiert. Dabei haben wir entdeckt, dass das
Virus eine wichtige zelluläre Phosphatase aktiviert, nämlich PP2A. Phosphatasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen von anderen Eiweissen entfernen. Die Aktivierung
von PP2A hat Auswirkungen auf viele wichtige zelluläre
Vorgänge. So konnten wir zum Beispiel zeigen, dass die
Induktion von PP2A zu einer Hemmung der Interferonwirkung führt. Interferon wird zur Therapie der chronischen
Hepatitis C eingesetzt. Die Hemmung der Interferonwirkung ist höchstwahrscheinlich mit­verantwortlich für das
Versagen der Therapie bei vielen Patienten. PP2A hemmt
aber auch ein anderes Enzym, die Protein-Arginin-Methyltransferase 1 (PRMT1). PRMT1 ist wichtig für die
Methylierung von Histonen. Histone sind als Bestandteil
des Chromatins für die Verpackung der DNA, aber auch
für die Expression mancher auf ihr codierten Gene von essenzieller Bedeutung. Ob ein bestimmtes Gen abgelesen
werden kann oder nicht, wird massgeblich von der Methylierung von Histonen mit­b estimmt. In unserer Arbeit
konnten wir nun zeigen, dass Hepatitis-C-Viren durch die
Induktion der PP2A und der nachfolgenden Hemmung
der PRMT1 die Methylierung von Histonen empfindlich
stören. Betroffen ist dadurch nicht nur die Expression von
Genen, die bei der Krebsentstehung wichtig sind, sondern
auch die Reparatur von geschädigter DNA.
Interessanterweise können diese negativen Auswirkungen
der Hepatitis-C-Virusinfektion mit einem Medikament zumindest in Zellkulturversuchen massgeblich verhindert
werden. Es handelt sich dabei um Adenosyl-Methionine,
auch SAMe genannt. SAMe stellt die Methylgruppen zur
Verfügung, die dann von PRMT1 auf die Histone übertragen werden. Durch die Behandlung von Zellen mit SAMe
konnte trotz Hepatitis-C-Virusinfektion eine normale Methylierung der Histone erzielt werden. Weitere Studien
werden aufzeigen müssen, ob SAMe zur (Chemo-)Prävention des Leberkrebses bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C von Nutzen sein kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Markus Hermann Heim
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 51 74
heimm @ uhbs.ch
Hemmings Brian A. | Die Funktion von Proteinkinase B
(PKB/AKT) in Zelltransformation und Krebs (OCS 01667-02-2005)
Role of protein kinase B (PKB/Akt) in cell transfor­
mation and cancer
Die Proteinkinase B (PKB, auch bekannt als Akt) ist von
primitiven Metazoen bis zum Menschen konserviert. Sie
gehört zur Gruppe der AGC-Proteinkinasen und spielt
eine zentrale Rolle im Phosphoinositide-3-Kinase(PI3K)Netzwerk. Nach Aktivierung durch den PI3K-Signaltransduktionsweg phosphoryliert PKB eine Vielzahl an Subs­
traten, die verschiedenste zelluläre und physiologische
Prozesse beeinflussen. Dazu zählen der Zellzyklus, das
Zellwachstum sowie die Differentiation, die Apoptose­
inhibierung, der Metabolismus, die Angiogenese und die
Mobilität. PKB stellt somit einen zentralen Knotenpunkt
in der zellulären Signaltransduktion dar. Hyperaktiviertes
PKB wurde in den meisten Formen von Krebs untersucht,
was mittlerweile zu erfolgreichen therapeutischen Ansätzen geführt hat.
Unsere Forschungsarbeit hat zur Entdeckung von DNA-PK
(DNA-Proteinkinase) als einer neuen Aktivator-Kinase von
PKB geführt. Wir haben gezeigt, dass PKB an durch
-Strahlung induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen mit
DNA-PK interagiert und von dieser phosphoryliert wird.
Dieser Prozess schützt die Zelle vor Apoptose. Zusätzlich
haben wir auch den Mechanismus untersucht, wie PKB die
Aktivität von p53 in Gegenwart von geschädigter DNA inhibiert. Wir haben Twist1, einen BASIC Helix-loop-helixTranskriptionsfaktor, als ein neues Substrat von PKB identi­
fi­ziert. Sobald die Zelle -Strahlung oder der geno­­­toxischen
Substanz Adriamycin ausgesetzt ist, phosphoryliert PKB
Twist1 an Serin42 (S42), welches dann die Aktivität von
p53 inhibiert. Mutagenese von S42 zu Alanin verhindert
PKB-induzierte Phosphorylierung und macht die Zelle anfälliger für DNA-Schäden. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass Twist1 in diversen humanen Krebs­
geweben
phosphoryliert ist. Es ist zu vermuten, dass diese posttranslationale Modifikation die Aktivierung von Twist1 sichert,
welche das Überleben der Zelle während der Karzinogenese unterstützt. Parallel dazu und in Zusammen­arbeit mit
anderen Laboren haben wir gezeigt, dass der Promyelocytic-Leukämie(PML)-Tumorsuppressor durch die home­
odomain-interagierende Proteinkinase (HIPK2) in frühen
Stadien von DNA-Schädigung aktiviert wird. Twist1 ist in
21 Krebsarten überexprimiert, darunter Brustkrebs, Melanome und Prostatakrebs. Diese Überexpression korreliert
mit einer schlechten Prognose.
Wir haben gezeigt, dass Phosphorylierung von Twist1 an
S42 die epithelial-mesenchymale Transition fördert und
im 4T1-Mausmodell für Brustkrebsmetastasierung zur
Lunge notwendig ist. Darüber hinaus hat die Analyse
von 1532 invasiven duktalen und lobulären Brusttumoren
gezeigt, dass Twist1 in über 90 % der Tumorproben
phosphoryliert ist. Dies deutet darauf hin, dass Twist1Phosphory­
l ierung eine wichtige regulative Rolle bei
Krebsinvasion und Metastasenbildung spielt. Da Twist1
womöglich für die postnatale Entwicklung entbehrlich,
dafür aber in der Tumorentwicklung dereguliert ist, werden wir weiter untersuchen, ob Twist1 als neuer Biomarker
für Metastasenbildung und möglicher Kandidat für the­
rapeutische Ansätze gegen metastatische Krebsarten einsetzbar ist.
Projektverantwortlicher
Dr. Brian A. Hemmings
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 48 72
Fax +41 (0)61 697 39 76
brian.hemmings @ fmi.ch
Hemmings Brian A. | Die Rolle der humanen Protein­
kinase NDR für Zellmorphologie, Zellteilung, Wachstumskontrolle und Krebs (OCS-01942-08-2006)
The role of human protein kinase NDR in cell morphogenesis, cell division, growth control and cancer
Die Familie der NDR-Proteine besteht aus einer Gruppe
von Serin/Threonin-Kinasen, die von der Hefe bis zum
Säugetier konserviert sind. Sie sind Mitglieder der AGCKinasen-Familie und inkludieren Moleküle wie LATS, Cbk1,
Orb6, Cot-1 und Dbf2. Interessanterweise stellt der NDRVerwandte Dbf2 in Saccharomyces cerevisiae einen integralen Teil des mitotischen MEN-Netzwerks dar, wohingegen das andere Homolog in der Bäckerhefe, Cbk1, für
die Regulation von morphologischen Veränderungen notwendig ist. Erst kürzlich haben genetische Studien der
Hefe zur Isolierung von vielen entscheidenden Faktoren
für diese beiden Prozesse geführt. Ein wichtiges Ergebnis
dieser Studien war, dass die Hefeverwandten des humanen NDRs mit Mob1 und Mob2 interagieren. Diese Interaktionen sind entscheidend für die Aktivität und die biologische Funktion dieser Hefe-Kinasen.
Basierend auf diesem Wissen konnte unser Labor zeigen,
dass die Interaktion zwischen den humanen MOB1
(hMOB1)- und MOB2(hMOB2)-Proteinen und den humanen NDR- und LATS-Kinasen eine entscheidende Rolle
spielt. Indem wir Mutanten von hMOB1, hMOB2, NDR
oder LATS testeten, konnten wir zeigen, dass eine direkte
Interaktion zwischen hMOB1 und NDR bzw. LATS-Kinasen notwendig ist, um die Aktivierung von NDR/LATSKinasen zu gewährleisten, während die Interaktion von
hMOB2 mit NDR-Kinasen zur Inhibition der Kinaseaktivität führen kann. Des Weiteren konnten wir herausfinden,
welche Kinasen für die aktivierende Phosphorylierung
von NDR-Kinasen verantwortlich sind. Interessanterweise
stellten wir fest, dass die MST1-Kinase eine treibende
Kraft in der Funktionalität von NDR-Kinasen ist. Nachdem
wir zeigen konnten, dass humane NDR-Kinasen eine entscheidende Rolle in der Biologie der Zentrosomen spielen,
haben wir herausgefunden, dass die NDR-Kinasen durch
die MST1-Kinase kontrolliert werden. Zudem haben wir
entdeckt, dass ein intaktes Signal von MST1 zu NDR auch
für die Regulation des normalen Zelltods verantwortlich
ist. Deshalb konnten wir mit unseren Studien zeigen, dass
zwei sehr wichtige zellbiologische Prozesse durch humane
NDR-Kinasen reguliert werden. Einerseits ist NDR wichtig
in der korrekten Vermehrung von Zentrosomen, was wiederum entscheidend für die korrekte Verteilung der DNAInformation sein kann. Andererseits konnten wir aufzeigen, dass NDR für den korrekten vorprogrammierten
Zelltod notwendig ist. Da beide Prozesse auch eine Rolle
in der Entwicklung von Krebs spielen können, deuten
unsere Daten darauf hin, dass NDR-Kinasen höchstwahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Krebsentwicklung
spielen. In diesem Zusammenhang ist es notwendig zu er-
wähnen, dass wir kürzlich auch eine Funktion von NDRKinasen in der normalen Zellvermehrung beschreiben
konnten. Indem wir die Expression von NDR durch RNAiTechno­logie herunterregulierten, konnten wir feststellen,
dass humane Zellen NDR benötigen, um erfolgreich in die
S-Phase des Zellzyklus eintreten zu können. Des Weiteren
haben wir das NDR1- wie auch das NDR2-Gen in Mäusen
inaktiviert, um die physiologischen Funktionen von NDR
zu studieren. Interessanterweise zeigen Mäuse ohne NDR1
die Entwicklung von T-Zell-Lymphomen, was darauf hindeutet, dass NDR-Kinasen eine Rolle als Tumorsuppres­
sorproteine spielen. Die Analyse von NDR2-knock-outMäusen läuft gerade, um das komplette Spektrum der
physiologischen Funktionen von NDR-Kinasen in der
Krebsentwicklung zu erfassen.
Projektverantwortlicher
Dr. Brian A. Hemmings
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 48 72
Fax +41 (0)61 697 39 76
brian.hemmings @ fmi.ch
Herr Winship | Contrôle de la stabilité génomique lors
de la prolifération cellulaire (OCS 02047-02-2007)
HCF-1 regulation of genomic stability during cell
division
Nous avons étudié la fonction d’une protéine, appelée
HCF-1, qui contrôle la prolifération des cellules humaines
et qui est importante pour une distribution correcte du
génome pendant la division cellulaire. Les études ont démontré qu’HCF-1 s’associe à un grand nombre de protéines cellulaires dont beaucoup sont impliquées dans
la modification de la chromatine – la structure intégrée
d’ADN et de protéines responsable de la régulation de
l’expression des gènes et de la bonne réplication et sé­
grégation des chromosomes pendant la division cellulaire.
Ces études ont aussi montré qu’un processus de maturation protéolytique propre à HCF-1 est accompli par l’enzyme O-linked-N-Acetylglucosamine transférase (OGT),
une enzyme dont la seule activité connue jusqu’à main­
tenant était la glycosylation des protéines. Nos travaux
révèlent donc que cette enzyme est également active
dans la protéolyse, notamment celle d’HCF-1. Etant donné
qu’OGT et la glycosylation sont liées au métabolisme, ces
études démontrent un lien entre le métabolisme et le cycle
cellulaire.
Objectifs
Ce projet avait trois objectifs: 1) comprendre les rôles
d’HCF-1 dans le cycle cellulaire; 2) découvrir les mécanismes de la maturation protéolytique d’HCF-1; et 3) élucider comment les deux sous-unités d’HCF-1 peuvent
s’influencer.
Méthode et procédé
Pour réaliser le premier objectif, les protéines associées
à HCF-1 ont été identifiées par des purifications biochimiques et de la spectrophotométrie de masse, suivies par
des analyses bio-informatiques. De plus, des associations
d’HCF-1 connues ont été caractérisées par des analyses
moléculaires. Le deuxième objectif a été réalisé par (i) des
73
purifications biochimiques, (ii) l’analyse dirigée des modifications d’HCF-1 liées à la protéolyse de la protéine, et
(iii) la détermination de l’activité d’OGT. Pour le dernier
objectif, nous avons analysé les défauts du cycle cellu­
laire – en particulier la mitose – qui résultent en présence
des protéines HCF-1 mutantes.
74
Résultats
Les analyses des protéines associées à HCF-1 ont démontré qu’HCF-1 s’associe avec un nombre important de complexes de protéines régulatrices de la chromatine. L’analyse de l’activité d’HCF-1 pour promouvoir la réplication
de l’ADN pendant la phase S du cycle cellulaire a démontré que l’association d’HCF-1 avec E2F1, un facteur de
transcription crucial pour l’entrée dans la phase S, et avec
la famille «mixed lineage leukemia» (MLL) d’histone méthyltransférases est importante non seulement pour activer la phase S, mais aussi pour activer l’apoptose suite à
des dégâts de l’ADN ou l’activation inappropriée d’E2F1.
Nos études sur la maturation protéolytique d’HCF-1 et
l’interaction fonctionnelle entre les sous-unités résultantes
ont démontré que l’enzyme OGT responsable de la gly­
cosylation des protéines est également directement active
dans la protéolyse d’HCF-1, résultat totalement inattendu.
La conséquence de la coupure d’HCF-1 par OGT est que
la sous-unité N-terminale d’HCF-1 est glycosylée, de façon à ce qu’elle ne réprime plus les activités de la sousunité C-terminale dans ses fonctions lors de la mitose. Ces
résultats révèlent un lien très étroit entre la modification
covalente et la protéolyse d’une protéine et suggèrent une
voie d’interaction entre le métabolisme et le contrôle de la
prolifération cellulaire.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Winship Herr
Centre intégratif de génomique (CIG)
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
Génopode Building
CH-1015 Lausanne 15
Tél. +41 (0)21 692 39 22
Fax +41 (0)21 692 39 25
winship.herr @ unil.ch
Hübscher Ulrich | Die Reparatur von Sauerstoffschäden
wird durch spezielle Modifikationen von DNA-Poly­­
merase l beeinflusst (OCS-01996-02-2007)
Repair of oxidation damages in DNA: DNA synthesis
over lesions by posttranslationally modified human
DNA polymerase 
Oxidativer Stress ist die Ursache vieler Krankheiten beim
Menschen und beim Tier, wie zum Beispiel Krebs, Alz­
heimer-Krankheit, Arteriosklerose, Immunschwächen, Ent­­
zündungen, Diabetes, aber auch vorzeitiges Altern. Der
oxidative Stress tritt ein, wenn der Körper einem Übermass an elektrisch geladenen, aggressiven Sauerstoffverbindungen ausgesetzt ist. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen bilden sich normalerweise bei der Atmung und
weiteren Stoffwechselprozessen sowie bei Dauerstress,
sehr grossen körperlichen Belastungen, UV-Licht, Röntgenstrahlen, Umweltgiften, beim Menschen auch Tabakund Alkoholgenuss. Ist der Sauerstoffstress aus einem
oder mehreren der genannten Gründe zu gross, überlastet
er den natürlichen Schutzschild des Körpers, und die aggressiven Sauerstoffverbindungen entfalten ihr zerstöreri-
sches Potenzial. Im Rahmen dieses Projekts untersuchten
wir, wie die Zellen sich vor oxidativen Schäden schützen
können.
Studienziel
Wir haben ein Gen entdeckt, das Sauerstoffschäden minimalisieren kann. Es handelt sich dabei um das Enzym DNAPolymerase , das mit zwei weiteren zellulären Proteinen –
dem Kern-Antigen proliferierender Zellen und dem
Re­plikationsprotein A – in der Lage ist, Schäden, die durch
oxidativen Stress entstehen, korrekt zu kopieren. Dieses
Resultat lässt vermuten, dass in der Zelle ein genauer
DNA-Reparaturmechanismus vorhanden sein muss, der es
erlaubt, Tausende von sogenannten 8-oxo-Guaninen, die
täglich in jeder Zelle neu entstehen, korrekt zu kopieren
und somit die schlimmen Konsequenzen dieser Schäden im
Normalfall drastisch zu vermindern. Die DNA-Polymerase 
ist ein natürlicher Schutzschild gegen den oxidativen
Stress. Die Rolle dieses Proteins sollte näher studiert
werden.
Methode und Vorgehen
Wir fanden, dass die DNA-Polymerase  durch Zellzykluskinasen phosphoryliert wird. Die Phosphorylierung hat
zur Folge, dass die DNA-Polymerase  in der Zelle stabi­
lisiert wird, sodass die Reparatur von Sauerstoffschäden
unmittelbar nach der DNA-Replikation durchgeführt
werden kann. Dies verhindert, dass Mutationen an die
nächste Zellgeneration weitergegeben werden. Mutanten
von DNA-Polymerase , die nicht mehr phosphoryliert
werden können, sind instabil und werden durch das Proteasom abgebaut und aus der Zelle entfernt.
Studienresultate
Eine kürzlich erschienene grosse klinische Arbeit zeigt,
dass es zu verschiedenen Krebsarten kommen kann, wenn
der Schutzschild überfordert wurde. Es ist zu hoffen, dass
unsere Grundlagenarbeit dereinst therapeutisch genutzt
werden kann. Die Forschungsresultate bilden nun die
Grundlage, den Schutzschild gegen oxidativen Stress besser zu verstehen, um so den Organismus wirksamer vor
oxidativen Schäden schützen zu können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Ulrich Hübscher
Institut für Veterinärbiochemie und
Molekularbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 54 72
Fax +41 (0)44 635 68 40/59 04
hubscher @ vetbio.uzh.ch
Huelsken Joerg | Wnt-vermittelte Entzündungs­
reaktionen tragen zur Tumorentstehung bei (OCS 01838-02-2006)
Role of inflammation in Wnt-mediated tumorigenesis
Der Wnt-Signalweg, einer der am besten charakterisierten
molekularen Stimuli, wird häufig bei der Entstehung von
Tumoren epithelialen Ursprungs aktiviert. Eine Vielzahl
von Studien haben einen bedeutenden Einfluss auf­zeigen
können, den der Wnt-Signalweg für die ureigene Fähigkeit
von Krebszellen hat, sich über lange Zeit vermehren
zu können. Wir konnten jetzt einen neuen Mechanismus
aufdecken, wie das Wnt-Signal zum Tumorwachstum bei-
trägt. Hierbei werden Zellen in der unmittelbaren Umgebung von Tumorzellen beeinflusst, was zur Rekrutierung
von Zellen des Immunsystems und einer generellen Ak­
tivierung des Tumorstromas, das heisst der im Tumor enthaltenen normalen, nicht-epithelialen Zellen führt.
Ziel der Studie
Wir hatten vor nicht langer Zeit ein Hautkrebsmodell
untersucht, bei dem chronische Entzündungsreaktionen
zu Tumorentstehung und -wachstum beitragen. In diesen
Plattenzellkarzinomen konnten wir zeigen, dass eine Blockade des Wnt-Signals durch die Entfernung eines essenziellen Teils der Wnt-Signalkaskade (speziell b-Catenin)
die Entstehung von Tumoren verhindern kann (Malanchi
et al. 2008, Nature 452:650). Das Ziel unserer neuen
Arbeit war es, die Funktion des Wnt-Signals am Beginn
der Tumorbildung besser zu verstehen.
Methoden
Die Arbeit beruht zu einem grossen Teil auf Untersuchungen in Tiermodellen, bei denen durch chronische Entzündungen die Tumorbildung forciert wird. Durch orthotopische Transplantation wurde die Fähigkeit von Tumorzellen
untersucht, in verschiedenen modifizierten zellulären Umgebungen wachsen zu können.
Ergebnisse
Wir konnten zeigen, dass Haut, welcher der Wnt-Signaltransduktionsweg fehlt, signifikante Unterschiede in
der Entzündungsreaktion der unteren Hautschichten aufweist. Mittels immunhistochemischen und FACS-Experimenten konnten wir den Zelltyp identifizieren, der durch
eine Blockade des Wnt-Signals verändert wird. Um diese
Beobachtung direkt mit der Entstehung von Tumoren in
Zusammenhang zu bringen, wurden Transplantations- und
Gewebe-Rekombinationsexperimente durchgeführt, wobei verschiedene, zum Teil genetisch modifizierte Hautzellen, Immunzellen und Tumorzellen im Verband analysiert
wurden. Wenn Tumorzellen in einer Umgebung getestet
wurden, die durch eine unterdrückte Entzündungsreaktion
charakterisiert ist, waren diese Zellen nicht in der Lage, zu
einem Tumor heranzuwachsen. Des Weiteren konnten wir
zeigen, dass eine Verstärkung der Entzündungsantwort
ausreicht, um eine Blockade des Wnt-Signals zu kompensieren. Weitere Detailuntersuchungen konnten Keratinozyten als eine wichtige Quelle von immunstimulierenden
Signalen identifizieren, die an der Rekrutierung von Immunzellen beteiligt sind. Eine Analyse der von aktivierten
Keratinozyten produzierten Moleküle ermöglichte es, potenzielle Kandidaten zu identifizieren, die als Folge von
Wnt-Signalen generiert werden. Anschliessende funktionelle Experimente konnten in der Tat relevante Moleküle
bestimmen, die eine Wnt-unterstützte Entzündungsreaktion auslösen können.
76
Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Kommunikation
zwischen normalen Haut- und Immunzellen zum Teil durch
Wnt-Signale reguliert wird. Darüber hinaus sind Wnt-vermittelte Mechanismen auch direkt in den Immunzellen aktiv, was wiederum zu deren Rekrutierung und Aktivierung
und damit zur Entzündungsreaktion beiträgt. Diese aktive
Rolle von Wnt-Signalen ist für die Aus­prägung einer Entzündungsreaktion verantwortlich, und damit sind WntSignale direkt an der initialen Tumorentstehung beteiligt.
Da eine solche Verbindung zwischen chronischer Entzündung und epithelialen Tumoren häufig beobachtet wird,
schlagen wir vor, dass eine präventive Behandlung von
Risikopatienten eine Inhibierung von Wnt-Signalen berück­
sich­t igen sollte.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr Joerg Huelsken
UPHUE
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV 2823 (Bâtiment SV)
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 692 58 43
Fax +41 (0)21 652 69 33
joerg.huelsken @ epfl.ch
Hynes Nancy | Experimente zur Untersuchung
der Funktion von Proteaseinhibitoren in Brustkrebs (KLS 02187-02-2008)
Characterisation of the role of PN-1 in breast cancer
and its potential as a therapeutic target
Proteasen besitzen die Fähigkeit, die extrazelluläre, den
Tumor umgebende Matrix abzubauen, wodurch sie die Invasion von Krebszellen und die Bildung von Metastasen
ermöglichen. Extrazelluläre Serin-Proteaseinhibitoren blockieren die Aktivität von vielen Proteasen, die von Krebszellen produziert werden, weshalb ihnen eine krebsschützende Wirkung nachgesagt wird. Dem widersprechen
Resultate, denen zufolge hohe Konzentrationen von Pro­
teaseinhibitoren, wie die Protease Nexin-1 (PN-1), mit
schlechten Patientenprognosen korrelieren. Dies lässt vermuten, dass diese Inhibitoren eine krebsfördernde Wirkung haben. Deshalb haben wir unsere Experimente auf
das Testen der Funktion von PN-1 in einem metastasierenden Brustkrebsmodell ausgerichtet.
Ziel der Studie
In-silico-Analysen von PN-1-Expressionslevels in > 350
Brusttumoren haben gezeigt, dass eine hohe PN-1Expression mit Markern für eine schlechte klinische Prognose korreliert. Basierend auf diesen Daten ist das Ziel unserer Arbeit herauszufinden, wie die hohen Level des
Serin-Protease-Inhibitors PN-1 zur Bildung von Brustkrebs
beitragen.
Methoden und experimentelle Ansätze
1) Die RNA-Expressionslevel des PN-1 in multiplen primären Brusttumoren und die Korrelation von PN-1-Expres­
sionslevels mit klinischen Parametern wurden mittels Insilico-Analysen untersucht. Zusätzlich wurde untersucht,
ob hohe PN-1-Level als prognostische Marker für Brustkrebs in Frage kommen. 2) Biochemische Experimente
wurden mit verschiedenen ex vivo kultivierten Zelllinien
durchgeführt, um die Signalwege, die durch die Behandlung der Zellen mit purifiziertem PN1-Protein stimuliert
wurden, zu studieren. 3) In-vivo-Tumorstudien wurden
durchgeführt, um zu untersuchen, wie sich die Entfernung
von PN-1 auf die Fähigkeit von metastatischen Brustkrebsmodellen, primäre menschliche Tumore sowie Lungenmetastasen zu bilden, auswirkt.
Resultate
Wir haben anhand von computergestützten Analysen
herausgefunden, dass in hochgradigen Tumoren die Konzentration von Serin-Proteaseinhibitor PN-1 signifikant
höher ist als in tiefgradigem Brustkrebs.
Mithilfe von Brustkrebsmodellen haben wir gezeigt, dass
die Behandlung von Tumorzellen mit PN-1, welche selbst
kein PN-1 exprimieren, eine Stimulierung der ERK-Aktivität und die Produktion von Matrix-Metalloproteinase-9
(MMP-9) auslöst. Dies wird durch das Binden von PN-1
an das LDL-Rezeptor-verwandte Protein-1 (LRP1) bewirkt. Ausserdem hatte die Entfernung von PN-1 mit
shRNA in PN-1 überexprimierenden menschlichen Krebszellen eine starke negative Auswirkung auf die Fähigkeit
der Zellen, Lungenmetastasen zu bilden. Unsere Arbeit
hat einen neuen Signalweg aufgedeckt, der durch die
Bindung des Serin-Proteaseinhibitors PN-1 an LRP1 verschiedene Signalwege aktiviert, welche die MMP-9Expression sowie die Metastasierung stimulieren. Eine
Analyse von 126 Brustkrebspatientinnen hat gezeigt, dass
Patientinnen mit erhöhten PN-1-Levels in den Tumoren
eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit aufwiesen, im
Falle eines Rückfalls Lungenmetastasen zu ent­
wickeln,
jedoch nicht für die Metastasierung zu anderen Organen.
Diese Daten lassen vermuten, dass PN-1 als prognostischer Marker für Brustkrebs eingesetzt werden könnte.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Nancy Hynes
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 81 07
Fax +41 (0)61 697 39 76
nancy.hynes @ fmi.ch
Janscak Pavel | Die Rolle der menschlichen Fehl­
paarungsreparatur im Metabolismus von Telomeren (OCS 01730-08-2005)
Study of the role of the human mismatch repair system
in telomere metabolism
Telomere sind Regionen mit repetitiven DNA-Sequenzen
an den Enden eukaryotischer Chromosomen, die Chromosomenenden davor schützen, fälschlicherweise als schädliche DNA-Doppelstrangbrüche erkannt zu werden. In
normalen Zellen werden Telomere schrittweise verkürzt,
da die DNA-Polymerasen die DNA-Enden nicht vollstän-
dig replizieren können. Stark verkürzte Telomere verursachen eine Fusion von Chromosomenenden, was eine In­
hibierung der Replikation sowie Seneszenz oder Apoptose
zur Folge hat. Demzufolge wird angenommen, dass die
Verkürzung von Telomeren als Determinante der Lebensdauer einer Zelle angesehen werden kann und somit als
Mechanismus zur Tumorsuppression wirkt. Krebszellen
entgehen dieser Art der Proliferationskontrolle, indem sie
einen Mechanismus zur Erhaltung der Telomerlänge aktivieren. Eine wesentliche Anzahl von Tumoren bedient sich
eines auf Rekombination basierenden Mechanismus, der
alternatives «lengthening» von Telomeren (ALT) genannt
wird. Studien in Hefezellen, die keine Telomerase haben
(eine zur Synthese von Telomer-DNA benötigte reverse
Transkriptase), weisen darauf hin, dass der Verlust von
Proteinen der Fehlpaarungsreparatur (MMR), wie Msh2
und Mlh1, die Zellproliferation abhängig von der homologen Rekombination fördert.
Das Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle der MMR-Pro­teine
im Metabolismus von Telomeren in menschlichen Zellen
zu erforschen.
Im Rahmen dieses Projekts kommen verschiedene molekular- und zellbiologische Methoden in Kombination mit
biochemischen Techniken zum Einsatz. In diversen humanen Zelllinien haben wir untersucht, ob MMR-Proteine an
Telomeren vorhanden sind und ob sich ein Fehlen dieser
Proteine auf die Integrität der Telomere auswirkt.
Wir haben beobachtet, dass die MMR-Proteine MSH2
und MLH1 mit den Telomeren in ALT-positiven, aber nicht
mit denen in ALT-negativen Zellen assoziieren. Des Wei­
teren haben wir gesehen, dass MSH2 und MLH1 einen
Komplex mit der Werner-Syndrom-Helikase/Exonuklease
(WRN) bilden, welche eine wichtige Rolle in der Erhaltung
der Integrität von Telomeren spielt. Darüber hinaus haben
unsere biochemischen Experimente mit gereinigten Pro­
teinen gezeigt, dass die Heterodimere MSH2/MSH3 und
MSH2/MSH6 WRN beim Entwinden von DNA-Struk­turen,
ähnlich wie sie bei der Rekombination auftreten, stimulieren können. Schliesslich hat die Analyse von Rekombinationsereignissen an Telomeren einer humanen embryonalen Nierenzelllinie – in der die Expression MLH1 reguliert
werden kann – aufgezeigt, dass die Austauschfrequenz
zwischen telomeren Sequenzen von Schwesterchromatiden erhöht ist, wenn MLH1 nicht exprimiert wird.
Defekte in einigen MMR-Genen, inklusive MSH2, MSH3,
MSH6, MLH1 und PMS2, werden mit dem vererbbaren
nichtpolypösen Dickdarmkrebs (HNPCC) in Verbindung
gebracht. Unsere Ergebnisse tragen zum besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumorentstehung bei, insbesondere von deren Initiation durch den
Ausfall der Fehlpaarungsreparatur.
Projektverantwortlicher
Dr. Pavel Janscak
Institut für molekulare Krebsforschung
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 34 70
pjanscak @ imcr.uzh.ch
Lange Norbert | Mit Licht gegen den Krebs:
gezielte photodynamische Therapie (PDT) (OCS 01948-08-2006)
Synthesis and evaluation of new water soluble
polymeric photosensitizer prodrugs for photodynamic
therapy
Trotz unseres besseren Verständnisses der Mechanismen
und Wege, die zur Entwicklung von Krebs führen, sind
die Behandlungsmethoden dieser Krankheit während der
letzten Jahrzehnte im Wesentlichen unverändert geblieben. Daher ist und bleibt die Ermittlung von alternativen
Ansätzen, die herkömmliche Behandlungen wie beispielsweise chirurgische Eingriffe, Strahlentherapie oder Chemotherapie ergänzen oder ersetzen können, eine der
grössten Herausforderungen für Wissenschaftler in der
angewandten Krebsforschung.
Eine dieser Alternativen ist die photodynamische Therapie
(PDT). Sie basiert auf der Verwendung eines Photosen­
sibilisators (PS), der sich selektiv im Tumorgewebe an­
sammelt. Bei der Bestrahlung mit Licht setzt er zahlreiche
photochemische Prozesse in Bewegung, die dann zur Vernichtung des Tumorgewebes führen. Interessant ist, dass
die Aktion der PDT auf Bereiche beschränkt ist, in denen
der PS, Licht und Sauerstoff gleichzeitig vorhanden sind.
Trotz erfolgreicher klinischer Versuche war die Weiter­
entwicklung der PDT durch einige intrinsische Nachteile
der PS behindert. Die meisten PS der ersten und zweiten
Generation hatten keine Selektivität, waren undefinierte
PS-Mischungen, führten zu verlängerter Hautphotosen­
sibi­lisierung und waren kaum löslich in pharmazeutisch
akzeptablen Formulierungen.
Ziel unserer Studie war die Entwicklung und Evaluierung
von PS, die sich selektiv im Tumorgewebe ansammeln, inaktiv sind, bis sie auf krebsspezifische Signale treffen, und
leicht vom Körper beseitigt werden können. Unsere Forschung wurde inspiriert durch die Beobachtung, dass hohe
lokale Dichten von PS zu seiner Inaktivierung führen.
Daher haben wir mehrere Kopien von PS über eine Peptidkette, die speziell von Proteasen gespaltet werden kann,
an ein Polymer gekoppelt. Einige solche Enzyme, die Proteine verdauen können, treten in Tumoren vermehrt auf
und spielen eine wichtige Rolle bei der Invasion und Metastasierung von Krebs. Im ersten Stadium unserer Studien haben wir gezeigt, dass unsere PS-Propharmaka, abhängig von der Anzahl der PS pro Polymer, bis zu 700 Mal
weniger aktiv sind als in ihrer freien Form. In Abwesenheit
von Licht und/oder der Zielprotease zeigten diese Verbindungen keine Photoaktivität. Dann haben wir PS-Prodrugs entworfen, die spezifisch von dem Protease-Urokinase-ähnlichen Plasminogenaktivator aktiviert werden, der
in vielen Arten von Krebs wie Brust-, Darm- oder Prostatakrebs überhöht auftritt. In vitro haben wir gezeigt, dass
Zellen, die diese Protease exprimieren, in Anwesenheit der
spezifischen Substanz effektiv durch PDT beseitigt wer­den
können, jedoch nicht von einer Kontrollsub­s tanz. Darüber
hinaus haben wir die spezifische Aktivier­ung in unseren
Verbindungen in einem experimentellen Tiermodell für
Prostatakrebs gezeigt.
In den nachfolgenden Studien konnten wir die Pharma­ko­
kinetik dieser neu entwickelten PS-Prodrugs optimieren.
Dank der finanziellen Unterstützung können wir PS-Pro-
77
drugs speziell für jede Protease herstellen und Mäuse mit
invasivem Prostatakrebs durch PDT heilen. Diese Befunde
könnten jetzt zu einem neuen Ansatz für die Behandlung
von lokalem Prostatakrebs oder Brustkrebs ohne bekannte
Nebenwirkungen der Resektion oder Brachytherapie führen.
78
Projektverantwortlicher
Prof. Dr Norbert Lange
Laboratoire de pharmaceutique et de biopharmacie
Section des sciences pharmaceutiques
Université de Genève
30, quai Ernest-Ansermet
CH-1211 Genève 4
Tel. +41 (0)22 379 33 35
norbert.lange @ unige.ch
MacDonald Hugh Robson | Investigation génétique
des fonctions de c-Myc et N-Myc dans les cellules
souches hématopoïétiques (OCS 01863-02-2006)
The role of proto-oncogenes in hematopoietic and
cancer stem cells
Le gène c-myc est le premier membre de la famille myc à
avoir été découvert il y a maintenant trente ans. Son produit, la protéine c-Myc, est dérégulé dans plus de 50 % des
cancers dont il promeut la prolifération et la croissance cellulaire. c-Myc est un facteur de transcription, c’est-à-dire
qu’il peut activer ou réprimer de nombreux gènes et ainsi
influencer de nombreuses fonctions cellulaires. La famille
des facteurs de transcription Myc comprend, chez les mammifères, trois protéines structurellement proches: c-Myc,
N-Myc et L-Myc. Ces protéines ont les mêmes propriétés
biochimiques, exercent les mêmes fonctions mais sont le
plus souvent exprimées de façon mutuellement exclusive
dans différents organes. Etant donné l’ampleur de leur
contribution au développement des tumeurs, une com­
préhension exhaustive des mécanismes de régulation des
protéines Myc est nécessaire pour mettre au point de
nouvelles thérapies anticancéreuses.
Notre laboratoire a précédemment démontré que l’élimination de c-Myc provoque une accumulation de cellules
souches hématopoïétiques (CSH). Les CSH sont responsables de la production de tous les éléments cellulaires du
sang pour toute la vie de l’individu. Elles sont définies par
leur capacité à produire d’autres cellules souches (autorenouvellement) ainsi que des cellules progénitrices, qui
à leur tour génèrent toutes les cellules sanguines diffé­
renciées (lymphocytes, globules rouges, monocytes, tous
spécialisés dans une fonction spécifique). La dérégulation
des CSH est à l’origine de nombreuses pathologies hématopoïétiques (anémies, leucémies et lymphomes).
Afin de mieux comprendre la fonction de Myc dans les
CSH, nous avons tout d’abord choisi de caractériser de
façon systématique dans quels types cellulaires hématopoïétiques c-Myc, N-Myc et L-Myc sont exprimés, depuis
les cellules souches jusqu’aux cellules sanguines matures.
Ainsi faisant, nous avons découvert le premier type cellulaire adulte qui exprime des quantités équivalentes de
transcrits de c-myc et N-myc: les CSH les plus immatures.
Par conséquent, les CSH représentent un excellent modèle
cellulaire pour étudier l’étendue de la redondance entre cMyc et N-Myc dans un cadre physiologique. En générant
une série de souris génétiquement modifiées qui expriment diverses quantités de c-Myc et/ou de N-Myc, nous
avons ainsi démontré que ces deux protéines exercent les
mêmes fonctions mais avec des efficiences différentes.
Par ailleurs, en examinant des souris où les gènes c-myc et
N-myc ont été simultanément éliminés (double knockout), nous avons découvert que les CSH doivent réprimer
le Granzyme B, une enzyme typiquement utilisée par le
système immunitaire inné pour éliminer les tumeurs et les
cellules infectées par des virus. En l’absence de c-Myc et
de N-Myc, une mort rapide des CSH résulte de l’activation
du Granzyme B. Enfin, l’analyse des souris double knockout montre que l’activité générale de Myc, fournie par
l’action combinée de c-Myc et N-Myc, contrôle plusieurs
aspects cruciaux de la fonction des CSH, notamment leur
auto-renouvellement et leur différenciation en précurseurs hématopoïétiques.
En conclusion, notre dissection génétique des contributions individuelles et communes de c-Myc et N-Myc a
amélioré notre compréhension du rôle physiologique de
ces protéines et ouvre de nouvelles perspectives pour le
traitement de nombreuses pathologies.
Responsable de l’étude
Dr Hugh Robson MacDonald
Centre Ludwig de recherche sur le cancer
CH-1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 59 89
Fax +41 (0)21 692 59 95
hughrobson.macdonald @ licr.unil.ch
Moradpour Darius | Untersuchung zur Koinfektion mit
den Hepatitisviren B und C, den häufigsten Ursachen
des hepatozellulären Karzinoms (OCS 01762-08-2005)
Development of a model system to study coinfection
by hepatitis B and C viruses – the major causes of
hepatocellular carcinoma
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der häufigsten Krebsformen, wobei man davon ausgehen muss, dass
die Inzidenz des HCC in den Industrieländern in den
nächsten 20 Jahren noch weiter zunehmen wird. Chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und
dem Hepatitis-C-Virus (HCV) stellen weltweit die häufigste Ursache des HCC dar. Da beide Viren über ähnliche
Wege übertragen werden, ist eine erhebliche Zahl von Patienten mit HBV und HCV koinfiziert. In diesen Fällen verläuft die chronische Hepatitis meistens schwerer, und die
Wahrscheinlichkeit, ein HCC zu entwickeln, ist im Vergleich zur Monoinfektion mit HBV oder HCV deutlich erhöht. Andererseits wird bei koinfizierten Patienten oft
eine sogenannte virale Interferenz beobachtet, d. h. dass
im Serum nur eines der beiden Viren hochtitrig nachweisbar ist, während das andere supprimiert erscheint. Der
Mechanismus dieser viralen Interferenz und molekulare
Wechselwirkungen zwischen HBV und HCV sind bisher
jedoch kaum untersucht worden, da hierfür noch kein geeignetes Modellsystem zur Verfügung stand. Ziel dieses
Projekts war es deshalb, ein Zellkultursystem zu entwickeln, in dem die HBV-HCV-Koinfektion untersucht werden kann.
Methodik
Menschliche HCC-Zelllinien wurden mit molekular- und
zellbiologischen Methoden so modifiziert, dass sie in­
duzierbar HBV-Proteine exprimieren, das HBV-Genom replizieren und infektiöses HBV produzieren. In einem weiteren Schritt wurde in diese Zelllinien entweder ein autonom
replizierendes HCV-Konstrukt eingebracht oder die Zell­
linien wurden mit HCV infiziert. Anschliessend wurde untersucht, ob Virusbestandteile miteinander interagieren,
ob sich HBV und HCV in ihrer Vermehrung gegenseitig
beeinflussen und ob die Anwesenheit eines Virus die
Wirkung antiviraler Medikamente gegen das andere Virus
beeinflussen kann.
Resultate
Mittels dreier sukzessiver Transfektions- und Selektionsschritte konnten wir eine Reihe von Zelllinien etablieren,
welche induzierbar HBV und konstitutiv HCV replizieren.
In diesem Zellkultursystem konnten wir zeigen, dass HBV
und HCV in der gleichen Zelle ohne erkennbare direkte Interferenz replizieren können. Die spezifische Hemmung
des einen Virus hatte keinen Einfluss auf die Replikation
und Genexpression des anderen. Zudem konnten Zellen,
welche replizierendes HBV beherbergten, zusätzlich mit
HCV infiziert werden und anschliessend effizient infek­
tiöses HCV produzieren. Zusammenfassend konnten wir
so zeigen, dass HBV und HCV in vitro ohne direkte Interferenz koexistieren können.
Zusammenfassung und Perspektive
Wir konnten ein neues Zellkultursystem etablieren, welches die Untersuchung der HBV-HCV-Koinfektion unter
reproduzierbaren Bedingungen und in einem replikativen
Kontext erlaubt. Unsere Resultate zeigen, dass sich beide
Viren in vitro ohne direkte Interferenz in der gleichen
Zelle vermehren können. Die bei koinfizierten Patienten
beobachtete virale Interferenz dürfte somit auf indirekten, wahrscheinlich durch das Immunsystem bedingten
Mechanismen beruhen. Von weiterführenden Untersuchungen erwarten wir neue Einblicke in die Pathogenese
und Therapie der HBV-HCV-Koinfektion sowie des HCC.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Darius Moradpour
Service de gastro-entérologie et d’hépatologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Université de Lausanne
Rue du Bugnon 44
CH-1011 Lausanne
Tel. +41 (0)21 314 47 14
Fax +41 (0)21 314 47 18
darius.moradpour @ chuv.ch
Nägeli Hanspeter | Steuerung der NukleotidExzisionsreparatur durch Proteinmodifikatoren (KLS 01827-02-2006)
Regulation of nucleotide excision repair activity by
protein modifiers
Die Häufigkeit der durch Sonnenbaden ausgelösten Hautkrebserkrankungen hat in erschreckendem Ausmass
zu­genommen. Die ultraviolette (UV) Strahlung des Son­
nenlichts verursacht Erbgutschäden, die durch Quer­
vernetzung benachbarter DNA-Basen entstehen und
gemäss ihrer chemischen Verlinkung als Cyclobutan-Dimere oder 6,4-Photoprodukte bezeichnet werden. Diese
UV-Schäden führen zu genetischen Veränderungen und
schliesslich zu Hautkrebs, sofern sie nicht rechtzeitig
durch DNA-Reparatur entfernt werden. Zuständig für das
Ausschneiden dieser Quervernetzungen aus der DNA
ist ein Mehrkomponenten-Reparaturapparat, bekannt als
Nukleotid-Exzisionsreparatur. Diese Reparaturmaschine
steht vor dem Problem, dass die zelluläre DNA in einer
dicht verpackten Form, im sogenannten Chromatin, vor-
liegt. Somit stellt sich die Frage, wie UV-Schäden in dieser
schlecht zugänglichen Umgebung überhaupt aufgespürt
werden können. Als weiteres Problem kommt hinzu, dass
Cyclobutan-Dimere die DNA-Struktur kaum verändern,
sodass insbesondere diese Schäden für die initiale Erkennungskomponente, bekannt als XPC-Protein, unsichtbar
sind.
Im Rahmen unseres Forschungsprojekts haben wir mithilfe von zellbiologischen Methoden den dynamischen
Auf- und Abbau von aktiven DNA-Reparaturkomplexen
im Chromatin untersucht. Damit konnten wir zwei neue
Regelmechanismen entdecken, welche die Reparatur von
UV-Schäden in menschlichen Hautzellen koordinieren. Als
zentraler Regler in beiden Steuerungssystemen ist DDB2
beteiligt, ein bisher mysteriöser Hilfsfaktor, der zwar aufgrund seiner Präferenz für UV-geschädigte DNA bekannt
war, dessen Aufgabe aber noch nicht geklärt werden
konnte.
Wir haben nun herausgefunden, dass DDB2 in der Lage
ist, das Chromatin abzusuchen und die am besten zugänglichen Stellen für die DNA-Reparatur zu markieren.
Zu diesem Zweck rekrutiert DDB2 einen Enzymkomplex,
der zur Modifikation des XPC-Erkennungsproteins mit
Ubiquitin führt. Die gebundenen Ubiquitin-Modifikatoren
verhindern, dass das XPC-Protein weiterzieht und im dicht
gepackten Chromatin verschwindet, was gewährleistet,
dass die jeweils am besten zugänglichen Stellen möglichst
rasch von DNA-Schäden bereinigt werden. Auf diese Weise
werden zuerst die für spezifische Zellfunk­tionen gerade
benutzten Erbgutbereiche repariert, womit mehr Zeit
gewonnen wird, um langfristig auch die weniger gut
zugänglichen Schäden zu entfernen. Unabhängig davon
haben wir ferner entdeckt, dass DDB2 in der Lage ist,
eine Hebelwirkung auf die DNA-Doppelhelix auszuüben,
sodass XPC auch an Cyclobutan-Dimere andocken und
deren Reparatur einleiten kann.
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass DDB2
einen zentralen Regler darstellt, der für einen optimalen
räumlichen und zeitlichen Ablauf der DNA-Reparatur im
Chromatin notwendig ist. In Zukunft werden wir prüfen,
ob Vitamine, UV-Filter, Antioxidantien oder andere Inhaltsstoffe von Kosmetika und Sonnenschutzcremen die
Menge und Aktivität von DDB2 beeinflussen können.
Kenntnisse über diese Steuerungssysteme bilden einen
Ausgangspunkt für vorbeugende Massnahmen, welche
die Effizienz und Präzision der DNA-Reparatur verbessern
und somit das Risiko für Hautkrebs vermindern sollen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Hanspeter Naegeli
Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 260
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 87 63
naegelih @ vetpharm.uzh.ch
79
Ochsenbein Adrian F. | Immunüberwachung der
Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) (OCS 01627-02-2005)
Immunosurveillance of chronic myeloid leukemia
in mice
80
Die Chronisch Myeloische Leukämie ist eine maligne klonale, myeloproliferative Erkrankung, die von einer BCR/
ABL-exprimierenden hämatopoietischen Stammzelle ausgeht. Klinisch ist die CML charakterisiert durch eine chronische Phase, die drei bis fünf Jahre dauert. Während dieser Zeit besteht eine Balance zwischen dem Immunsystem
des Patienten und der malignen Erkrankung. Nach mehreren Jahren entwickelt sich aus der chronischen Phase der
CML eine terminale Blastenkrise. Möglicherweise entsteht
diese Progression auch durch eine fehlende Immunkontrolle der Leukämie. Wir haben in diesem Projekt immunologische Toleranzmechanismen untersucht. Eine zentrale
T-Zell-Toleranz entsteht im Thymus durch eine Deletion;
eine periphere T-Zell-Toleranz entsteht hingegen ausserhalb des Thymus in der Peripherie. Diese Toleranzmechanismen haben wir in einem präklinischen Mausmodell untersucht. In diesem Modell werden Knochenmarkzellen
mit einem Retrovirus transduziert, welcher das Onkogen
BCR/ABL exprimiert. Diese transduzierten malignen Zellen werden dann in Rezipient-Mäuse gespritzt.
In diesem Mausmodell konnten wir dokumentieren, dass
CML-spezifische CD8-positive zytotoxische T-Zellen vorhanden, jedoch in ihrer Funktion gestört sind. Die zyto­
toxischen T-Zellen (CTL) produzierten keine Effektorzytokine, konnten nach sekundärer Antigen-Stimulation nicht
expandieren und hatten eine sehr limitierte zytolytische
Funktion. Diesen Status nennt man Exhaustion. Verschiedene inhibitorische Rezeptoren der T-Zellen führen zu
diesem Funktionsverlust. Wir dokumentierten in unserem
CML-Modell, dass die CTL-Exhaustion eine Folge der
PD-1/PD-L1-Interaktion darstellt. Die Blockierung von PD1-Signaltransduktion bei Transplantation der CML-Zellen
in PD-1-defiziente Rezipienten oder die Behandlung mit
einem Anti-PD-L1-Antikörper verbesserte die T-Zell-Funktion und verzögerte die Krankheitsprogression. Zusätzlich
war PD-1 hochexprimiert auf CD8-positiven T-Zellen von
CML-Patienten. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die
PD-1/PD-L1-Interaktion auch bei Patienten mit CML eine
wichtige Rolle spielt.
Durch die BCR/ABL-Fusion entsteht ein neues, potenziell
immunogenes, tumorspezifisches Antigen. Die leukämische BCR/ABL-exprimierende Stammzelle differenziert
nicht nur zu reifen Granulozyten, sondern auch zu verschiedenen anderen Zellen. Dies beinhaltet auch die Differenzierung zu professionell Antigen-präsentierenden Zellen
(dendritische Zellen, DC). Wir konnten BCR/ABL-exprimierende DCs in verschiedenen Organen feststellen. Die BCR/
ABL-exprimierenden DCs zeigten jedoch einen geringen
Maturierungsstatus, migrierten nur ineffizient zu sekun­
därlymphatischen Organen und induzierten dort nur eine
sehr schwache T-Zell-Antwort. Demgegenüber migrierten
BCR/ABL-exprimierende DCs sehr effizient zum Thymus,
wo sie zu einer zentralen Toleranz und Deletion von leukämiespezifischen T-Zellen führten.
Diese Arbeiten tragen zum Verständnis der Immunüberwachung der CML bei. Periphere Toleranzmechanismen
durch die PD-1/PD-L1-Interaktion sowie zentrale Toleranzmechanismen durch BCR/ABL-exprimierende DCs
im Thymus sind mit dafür verantwortlich, dass sich die
CML dem Immunsystem entziehen kann. Folglich können
diese Mechanismen als Immuntherapie genutzt werden,
um die Kontrolle der Leukämie zu verbessern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Adrian F. Ochsenbein
Universitätsklinik für medizinische Onkologie
Inselspital
Freiburgstrasse 10
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 84 42
Fax +41 (0)31 632 41 19
adrian.ochsenbein @ insel.ch
Orend Gertraud | Untersuchungen zur onkogenen
Wirkung von Tenascin-C und Tenascin-W in Darmkrebs
(OCS 01875-02-2006)
Analysis of a potential oncogenic function of
tenascin-C and tenascin-W in colon cancer
Das extrazelluläre Matrix-Molekül Tenascin-C (TNC), das
in den meisten soliden Tumoren hoch exprimiert ist, spielt
eine wichtige Rolle in den die Tumorprogression vorantreibenden Prozessen wie Proliferation, Angiogenese und
Metastasierung. Tenascin-W (TNW) ist ebenfalls hoch in
Krebs exprimiert, insbesondere in Darmkrebs.
Unsere Arbeiten haben zum Verständnis der Wirkung von
TNC einen wichtigen Beitrag geleistet. Wir haben gezeigt,
dass TNC die Zelladhäsion an Fibronektin, einem anderen
extrazellulären Matrix-Molekül, verhindert, was die Inhibition von Syndekan-4 und die Induktion des Endothelinrezeptors Typ A auslöst sowie die Signaltransduktion verändert, indem FAK und Paxillin nicht aktiviert, Tropomyosin-1
und RhoA reprimiert und keine Aktin­filamente gebildet
werden.
Wir haben gezeigt, dass TNC über die Inhibition von Syndekan-4 und die Induktion des Endothelinrezeptors Typ A
Zellabrundung und Wanderung auslöst, was eine wichtige
Rolle in der Metastasierung spielen könnte. Wir haben
weiterhin beschrieben, dass die kombinierte Anwendung
von Wachstumsfaktoren LPA und PDGF-BB die anti-adhäsive und pro-migratorische Wirkung von TNC aufhebt.
Diese Beobachtungen könnten zum Verständnis der molekularen Eigenschaften der neuronalen Stammzellnische
beitragen, wo diese Moleküle vorhanden sind und eine
wichtige Rolle spielen. Auch andere Möglichkeiten, die
anti-adhäsive Wirkung von TNC aufzuheben (wie die
Inhibition des Endothelinrezeptors Typ A, die Aktivierung
von Syndekan-4 mit einem von uns entwickelten Peptid
und die Wiederherstellung der Tropomyosinexpression),
könnten in Betracht kommen, um die Wirkung von TNC
zu unterbinden. Eine genauere Kenntnis der zusammenwirkenden Faktoren, welche die Adhäsion von Zellen an
TNC beeinflussen, könnte interessant sein für eine verbesserte Nutzung der Expression von TNC als diagnostischer
Marker in der Darmkrebsprognose.
Wir haben zudem gezeigt, dass TNC den Wnt-Signaltransduktionsweg, der eine wichtige Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung spielt, anschaltet. Unsere Analysen der Gewebeexpression von TNC haben gezeigt, dass
TNC in kanalartigen Matrixstrukturen or­ganisiert ist, die an
der Tumorangiogenese beteiligt sind. In humanem Darm-
krebsgewebe haben wir gesehen, dass TNC und TNW häufig zusammen in denselben Strukturen zu finden sind. In
einem Tumorxenograftmodell mit humanem Darmkrebsmaterial haben wir beobachtet, das sehr ähnliche Tenascinstrukturen in dem in der Maus entstehenden Tumor zu
finden sind wie im Originaltumor. Diese Beobachtung
bedeutet, dass die Organisation dieser Moleküle im Mausmodell erhalten bleibt und daher das Mausmodell ein­
gesetzt werden kann, um Strategien zu prüfen, die diese
Tenascinmatrixstrukturen zerstören und damit möglicherweise die Tumorprogression inhibieren.
Projektverantwortliche
Dr. Gertraud Orend
Institut national de la santé et de la recherche
médicale (INSERM)
Unit 682
3, avenue Molière
F-67200 Strasbourg
France
Tel. +33 (0)3 88 27 53 55
Fax +33 (0)3 88 26 35 38
gertraud.orend @ inserm.u-strasbg.fr
Pabst Thomas | Der Transkriptionsfaktor CEBPA
in der Entstehung von akuten myeloischen Leukämien
(AML) (OCS 01833-02-2006)
The myeloid key transcription factor CEBPA and
the pathophysiology of acute myeloid leukemia
Leukämien sind gekennzeichnet durch die Veränderung
von normalen blutbildenden Zellen hin zu leukämischen
Stammzellen. Diese leukämischen Stammzellen liegen
letztlich der Leukämieerkrankung zugrunde, und sie sind
das eigentliche Ziel von therapeutischen Bemühungen. An
der Veränderung von normalen Vorläuferzellen hin zu leukämischen Stammzellen scheint eine kleine Gruppe von
Transkriptionsfaktoren beteiligt. Solche Transkriptionsfaktoren weisen bei Patientinnen und Patienten mit akuter
myeloischer Leukämie (AML) oft Mutationen auf oder ihre
Expression ist fehlreguliert. Ein typisches Beispiel dafür ist
der Transkriptionsfaktor CEBPA. CEBPA ist absolut notwendig für die normale Ausreifung von weissen Vorläuferzellen zu reifen Endzellen (Granulozyten). Patientinnen
und Patienten mit AML können Mutationen in diesem Gen
aufweisen. Im aktuellen Forschungsprojekt wird nun ein
ganz bestimmter Typ dieser CEBPA-Mutationen bei AMLPatienten auf seine Funktionsweise untersucht.
Die Ergebnisse liefern eine neue Erklärung dafür, wie es
zu diesem Typ von CEBPA-Mutationen bei AML-Patientinnen und -Patienten kommt.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Thomas Pabst
Universitätsklinik für medizinische Onkologie
Inselspital
Freiburgstrasse 10
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 41 15
Fax +41 (0)31 632 41 19
thomas.pabst @ insel.ch
Peter Matthias | Identifikation eines konservierten
Proteinkomplexes, der für die fehlerfreie Verdoppelung
des menschlichen Erbgutes verantwortlich ist (OCS 02189-02-2008)
Regulation of genome stability by Rtt101p/cullin4based E3-ubiquitin ligases in yeast and mammalian
cells
Wenn eine Zelle während der Zellteilung ihr Erbgut verdoppelt, können sich Fehler einschleichen. Werden diese
nicht rechtzeitig behoben, verursachen sie vererbbare Mutationen und möglicherweise Krebs. Wir haben nun einen
neuen Proteinkomplex entdeckt, der Schäden während der
DNA-Replikation verhindert und dadurch vor Krebs schützen könnte. Dank einer detaillierten Analyse der DNAReplikation in Hefezellen wussten wir, dass eine spezifische Cullin-4-basierende E3-Ubiquitin-Ligase für die fehlerfreie Verdoppelung der genetischen Information wichtig
ist. Durch einen mikroskopiebasierten RNAi-Screen ist es
uns nun gelungen, einen neuen Pro­teinkomplex (Mms22LNFKBIL2) zu identifizieren, der zusammen mit Cullin 4
diese Funktion in menschlichen Zellen sicherstellt. Zellen
mit einem defekten Mms22L-NFKBIL2-Komplex akkumulieren viele DNA-Fehler, weil die Replikationsmaschine immer wieder kollabiert. Tatsächlich bindet dieser Komplex
bei Problemen an die fehlerhafte Replikationsgabel, stabilisiert die Komponenten und koordiniert dort die fehlerfreie Reparatur. Die biochemische Charakterisierung hat
gezeigt, dass der Mms22L-NFKBIL2-Komplex an spezi­
fische Chromatinkomponenten bindet, was darauf hindeutet, dass eine geeignete Chromatinstruktur für die DNAReparatur entscheidend ist. Weitere Forschungsarbeiten
sind nun wichtig, um den Funktionsmechanismus des
Mms22L-NFKBIL2-Komplexes und dessen Bedeutung für
die Zellteilung und Krebsentstehung aufzuklären.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Matthias Peter
Institut für Biochemie
ETH Zürich
HPM G8
Schafmattstrasse 18
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 65 86
Fax +41 (0)44 632 12 98
matthias.peter @ bc.biol.ethz.ch
Plückthun Andreas | Gezielte Krebstherapie von
Brusttumoren mit neuartigen Proteinmolekülen (OCS 02128-08-2007)
Tumor targeting of ErbB2 with designed ankyrin
repeat proteins
Auf dem Gebiet der Krebstherapie gab es im letzten Jahrzehnt einen grossen Fortschritt zu verzeichnen, indem es
bei einzelnen Krebsarten gelang, Tumorgifte spezifisch an
den Ort des Tumors zu bringen. Das sogenannte «TumorTargeting» wurde hauptsächlich durch Innovationen im
Design und in der Produktion von tumorbindenden Antikörpern ermöglicht. Ungeachtet der technologischen Fortschritte sind mit den Antikörpern jedoch auch eine Reihe
von Nachteilen verbunden, wie zum Beispiel die erschwerte
Herstellung von Fusionsproteinen mit wirk­samen Tumorgiften, die hohen Produktionskosten und nicht zuletzt ihre
geringe Wirksamkeit als Monotherapeutika. Daher gibt es
weiterhin einen grossen Bedarf an molekularen Strukturen
81
und Formaten, die sich potenziell als Tumortherapeutika
eignen. Wir haben eine solche neue Klasse spezifischer
Bindungsmoleküle entwickelt, die sogenannten «designten Ankyrinrepeat-Proteine» (DARPins). Diese verfügen
über eine ausserordentlich hohe Stabilität, starke Affinität
zu ihren Zielproteinen und ein breites Spektrum an potenziellen Zielmolekülen, und sie sind preiswert in grossen
Mengen in Bakterien herstellbar.
82
Als Zielmolekül haben wir den ErbB2-Rezeptor aus­
ge­
wählt, dessen Überexpression in bis zu 30 % aller Brustkrebstumoren auftritt und einen aggressiven metastatischen Phänotyp auslöst. Zugleich kann der ErbB2-Rezeptor
auch als Eintrittspforte für Tumortherapeutika in der
gezielten Krebstherapie genutzt werden. In bestimmten
Fällen kann allein das Binden an ErbB2 das Wachstum von
Tumoren verhindern, da dieser Rezeptor für die Proliferation der Tumorzellen benötigt wird. Wir haben die Entwicklung von Bindungsmolekülen gegen den ErbB2-Rezeptor angestrebt, die diese Eigenschaften in sich vereinen
und somit eine höhere Wirksamkeit erreichen.
Mithilfe moderner, eigens für die Evolution und Selektion
von DARPins entwickelter molekularbiologischer Methoden wurden eine grosse Anzahl an ErbB2-spezi­
f ischen
Bindungsmolekülen generiert und auf ihre Wirksamkeit in
Zellkultur-Tumorgewebemodellen geprüft. Mittels weiterer biotechnologischer Verfahren in Kom­bination mit molekularem Computerdesign wurden schliesslich DARPinMoleküle mit weit stärkerer Antitumoraktivität als die der
therapeutischen Antikörper konstruiert. Im Gegensatz zu
Antikörpern können DARPins nicht nur das Zellwachstum
inhibieren, sondern selektiv den Zelltod (Apoptose) von
Tumorzellen auslösen. Daraus ergibt sich eine gesteigerte
Wirksamkeit. Da diese sehr gezielt und ohne zusätzlich
zugeführte oder gekoppelte Giftstoffe erreicht wird, sind
in der Behandlung weit geringere toxische Nebenwirkungen zu erwarten. Dies kann in der klinischen Praxis von
grossem therapeutischem Nutzen sein.
Die ersten Studien an Mäusen haben bestätigt, dass die
DARPins sehr gut verträglich sind und mit hoher Effizienz
an den implantierten Tumoren angereichert werden. Wir
sind daher zuversichtlich, dass diese neuartigen Moleküle
in Zukunft als wirksame Trägersubstanzen für das Tumortargeting eingesetzt werden können. Wenn ihre stark
tumorhemmende Aktivität, ihre äusserst selektive, auf
Krebszellen begrenzte Wirkung und ihre preiswerte Herstellung berücksichtigt werden, kann man davon aus­
gehen, dass diese Moleküle in vielen therapeutischen
Anwendungen die Antikörper ergänzen oder ersetzen
können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Andreas Plückthun
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 55 70
Fax +41 (0)44 635 57 12
plueckthun @ bioc.uzh.ch
Pruschy Martin | Mikrotubuli als Zielstruktur für
die kombinierte Radiochemotherapie (OCS 02129-08-2007)
Microtubule interference as target for combined cancer
therapy with ionizing radiation
Spindeltoxine, wie die bekannte und bereits in der Klinik
angewandte Substanz Taxol, stören den Abbau von
Mikrotubuli, welche Bestandteile der für die Zellteilung
(Mitose) essenziellen Mitosespindel sind. Die Zellteilung
wird somit in der M-Phase gestoppt, und Tumorzellen
sterben ab.
Interessanterweise konnte in mehreren präklinischen Studien gezeigt werden, dass Substanzen, die Tumorzellen in
der M-Phase arretieren, die Wirkung einer gleichzeitig
durchgeführten Bestrahlung verstärken. Der Einsatz von
Taxolen ist jedoch limitiert durch taxolspezifische Nebenwirkungen und Resistenzen, was eine kombinierte Radiochemotherapie zusätzlich erschwert. Dies führte zu einer
weltweiten Suche nach neuen Substanzen mit einer ähnlichen, auf Tumorzellen ausgerichteten Wirkungsweise, die
jedoch weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Ein deutlich geringeres Nebenwirkungsspektrum weisen
Epothilone auf, die ebenfalls Spindeltoxine sind und zurzeit
in der Klinik ausgetestet werden. In eigenen präklinischen
Studien konnten wir vorerst auf Zellkulturebene und im
Maustumormodell festhalten, dass die kombinierte Radiochemotherapie mit Epothilonen sehr vielversprechend ist.
Erstaunlich war für uns, dass die Effizienz im Tiermodell im
Vergleich zur Wirkung auf der Zellkulturebene viel ausgeprägter ist. Dies weist darauf hin, dass therapieabhängige
Veränderungen im Tumormilieu (Tumorvaskulatur, Matrix,
biochemische Parameter, z. B. Hypoxie) für das Therapie­
ansprechen mitverantwortlich sind.
In diesem Forschungsprojekt haben wir nun die Wirkungsweise der kombinierten Radiochemotherapie von Epothilonen und ionisierender Bestrahlung mithilfe von genetisch definierten Tumorzellmodellen sowohl auf zellulärer
Ebene als auch im Maustumormodell genau untersucht.
Anhand komplementärer In-vitro- und In-vivo-Experimente mit Epothilon-sensitiven und Epothilon-resistenten
A549-Lungenadenokarzinomzellen (diese weisen eine
spezifische b-Tubulin-Mutation auf) konnte gezeigt werden, dass der toxische Effekt der kombinierten Radio­
chemotherapie mit Epothilonen primär und vorwiegend
auf die Tumorzellen ausgerichtet ist und die Tumorvas­
kulatur erst sekundär durch die deregulierte Ausschüttung
von spezifischen Wachstumsfaktoren zerstört wird. Insbesondere werden die Sekretion von VEGF, das ein Überlebensfaktor für die Tumorendothelialzellen ist, als auch die
Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen, die für das
Metastasierungspotenzial der Tumorzellen essenziell sind,
durch die Epothilone unterbunden. Dies wiederum wirkt
sich auf die Strahlensensibilität des Tumors aus und führt
zum supra-additiven Kombinationseffekt in vivo. Gleichzeitig haben wir gezeigt, dass der Tumorhypoxiestatus die
Effektivität dieser kombinierten Therapiemodalität kaum
beeinflusst. Die vielversprechende Effizienz der kombinierten Therapieform konnte des Weiteren an Tumorzellen,
welche aus verschiedensten humanen Tumorentitäten
stammen (Lunge, Kolon, Fibrosarkoma, Medulloblastoma,
Glioblastoma), und in entsprechenden Maustumormodellen bestätigt werden.
Neben dem hinzugewonnenen mechanistisch orientierten
Verständnis haben die Daten unserer Forschungs­arbeiten
bereits zum Design neuer klinischer Studien im Bereich der
kombinierten Radiochemotherapie mit Spindeltoxinen –
sowohl mit neuen Mikrotubuli-stabilisierenden als auch
-destabilisierenden Substanzen – auf internationaler Ebene
geführt.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Martin Pruschy
Labor für molekulare Radiobiologie
Klinik für Radio-Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 85 49
martin.pruschy @ usz.ch
Radtke Freddy | Die Rolle von Notch2 in der Haut (OCS 01560-08-2004)
The role of Notch2 in murine epidermis
Die Haut gehört zu den sich ständig erneuernden Organsystemen. Sie stellt eine physikalische Barriere zu unserer
Umwelt dar und schützt uns vor mechanischen Verletzungen, Eindringen von fremden Organismen oder auch vor
Wasserverlust. Damit sich die Haut ein Leben lang rege­
nerieren kann, müssen Prozesse wie Zellteilung, Mig­ration
und Zelltod strengstens kontrolliert sein. Der Notch-Signalübertragungsweg spielt eine wichtige Rolle für die
Differenzierung der Haut. Notch-Proteine ge­
hören zu
einer Familie von vier membrangebundenen Rezeptoren,
die Entwicklungs- und Differenzierungsprozesse in vielen
Organsystemen und Geweben regulieren. Im Blutsystem
ist beispielsweise die Signalisierung durch Notch1 und
Notch2 wichtig für die Entwicklung von T-Zellen und einer
bestimmten Art von B-Zellen. Beide Zelltypen sind wesent­
liche Bestandteile unseres Immunsystems. Zu viel NotchSignalisierung im Blutsystem ist krebsfördernd und verursacht T-Zell-Leukämie. Dieser Befund aus dem Blutsystem,
aber auch aus anderen Geweben, führte zu der allgemeinen Auffassung, dass Notch als Onkogen wirkt, das heisst
krebsfördernd ist.
Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass dieses ver­
einfachte Bild nicht immer zutrifft. Insbesondere in der
Haut konnten wir zeigen, dass Notch1 eine tumorunterdrückende Funktion hat. Spezifische Inaktivierung des
Notch1-Rezeptors in der Haut einer Maus führt zur Entstehung eines basalen Zellkarzinoms (eine bestimmte Art
des Hautkrebses) innerhalb von 12 Monaten nach Verlust
von Notch1. Die relativ lange Latenzzeit, bis das Tumorwachstum beginnt, weist darauf hin, dass zusätzlich
Mutationen für das bösartige Wachstum von Notch1defizienten Hautzellen notwendig sind. In der Maushaut
kommen zwei Notch-Rezeptoren vor: Notch1 und Notch2.
Die Funktion des zweiten Notch-Rezeptors (Notch2) war
bis anhin völlig unbekannt. Um diese Funktion zu ermitteln, haben wir Mäuse untersucht, in deren Haut wir spezifisch entweder Notch2 allein oder Notch1 und Notch2
zusammen ausgeschaltet haben. Der Verlust von Notch2
in der Haut war völlig unauffällig und führte zu keinerlei
Beeinträchtigung. Diese Unauffälligkeit ist auf die Präsenz
von Notch1 zurückzuführen, welcher den funktionellen
Verlust von Notch2 kompensiert. Die gleichzeitige Inaktivierung von Notch1 und Notch2 verursacht jedoch inner-
halb von vier Wochen eine schwere Form der atopischen
Dermatitis, die unter anderem durch eine massive Ent­
zündungs­reaktion charakterisiert ist. Daraufhin haben wir
die Haut von Patienten, die an atopischer Dermatitis leiden,
für die Expression der Notch-Rezeptoren untersucht. Patienten mit Dermatitis – nicht aber Patienten mit Psoriasis –
zeigten einen Verlust oder eine starke Reduktion der
Notch-Expression. Diese Befunde weisen darauf hin, dass
der Verlust von Notch spezifisch für atopische Dermatitis
sein könnte.
Ferner konnten wir zeigen, dass der Verlust von Notch1
und Notch2 die Hautzellen anregt, das Zytokin «thymic
stromal lymphopoietin» (TSLP) in hohem Masse zu produzieren. TSLP ist im Menschen sehr stark mit der atopischen Dermatitis assoziiert.
Die starke Entzündungsreaktion in der Haut der Notchdefizienten Mäuse verändert das gesamte Zytokinprofil
des Blutsystems derart, dass die Mäuse eine der tödlichen
Leukämie ähnliche Blutkrankheit entwickeln. Unsere Studien haben gezeigt, dass Notch im Mausmodell in der
Haut notwendig ist, um die Produktion von TSLP zu unter­
drücken und dadurch die Integrität der Haut wie auch des
Blutsystems zu gewährleisten.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr Freddy Radtke
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 71
freddy.radtke @ epfl.ch
Radtke Freddy | Die Rolle von Notch1 in der akuten
lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (KLS 01840-02-2006)
The role of Notch1 signaling in acute lymphoblastic
T-cell leukaemia (T-ALL)
T-Zellen sind Blutzellen, die zu unserem Immunsystem gehören und uns vor Infektionen schützen. Sie entwickeln
sich im Thymus. Unspezifizierte Knochenmarkszellen, sogenannte Vorläuferzellen, wandern vom Knochenmark in
den Thymus ein und entwickeln sich innerhalb von ca. drei
Wochen in funktionelle T-Zellen. Dieser Entwicklungsprozess wird durch die Aktivierung von mehreren Rezeptoren,
die sich auf diesen Vorläuferzellen be­finden, eingeleitet
und gesteuert. Aktivierte Rezeptoren induzieren ein komplexes Netzwerk von transkriptionellen Gen-Regulatoren,
die das Wachstum und die Differenzierung dieser Zellen
steuern. Deregulation dieser Prozesse in Verbindung mit
Veränderungen des genetischen Erbmaterials ist die Ursache für die Entstehung von Leukämien. Die akute lymphatische T-Zell-Leukämie ist eine aggressive maligne Form
des Krebses, die im Thymus entsteht. T-Zell-Leukämien
machen 15 % der pädiatrischen und 25 % der erwachsenen lymphatischen Leukämien aus. Patienten mit T-ZellLeukämie müssen sich normalerweise einer aggressiven
Chemotherapie unterziehen. Mit dieser Therapieform
überleben 70 % der Kinder und 30 bis 40 % der erwachsenen Patientinnen und Patienten.
83
84
Obschon diese Überlebensrate relativ hoch zu sein scheint,
kehrt der Krebs bei 30 % der Kinder und 60 % der Erwachsenen zurück. Patienten, bei denen der Krebs wiederkehrt,
haben meist eine schlechte Prognose. Deshalb ist es notwendig, die molekularen Aspekte, die das maligne Wachstum verursachen, besser zu verstehen. Notch1 gehört zu
einer Familie von Rezeptoren, die auf der Zelloberfläche
sitzen, Signale aus der Umgebung in das Innere der Zelle
weiterleiten und dadurch die Entwicklung und das Wachstum der Zelle regulieren. Im normalen Blutsystem, aber
vor allem in Thymus, ist Notch1 notwendig, damit sich
T-Zellen überhaupt entwickeln können. Zu viel Notch1Signalisierung führt jedoch zu bösartigem Wachstum. Bei
mehr als 50 % aller Patienten mit T-Zell-Leukämie ist der
Notch1-Rezeptor (durch sogenannte Mutationen) leicht
verändert, sodass er zu stark und zu lange signalisiert, was
dann zur Leu­kämie führt. Für unsere Studien benutzten wir
ein Notch1-getriebenes Mausmodell für T-Zell-Leukämie,
das in vielen Aspekten die menschliche Krankheit widerspiegelt. Mit diesem Modell konnten wir zeigen, dass
Notch1-Aktivierung nicht nur für die Entstehung, sondern
auch für die Aufrechterhaltung des bösartigen Wachstums
notwendig ist.
Notch1 scheint wirklich ein zentraler Bestandteil dieser
Krankheit zu sein. Notch1-Signalisierung führt zur Aktivierung mehrerer transkriptioneller Regulatoren. Hes1 ist
ein solcher Regulator, der durch Notch1 aktiviert wird,
und wir konnten zeigen, dass dieser für die normale Entwicklung von T-Zellen sehr wichtig ist. Noch wichtiger ist
jedoch unser Befund, dass Hes1 für die Entstehung und
die Aufrechterhaltung der T-Zell-Leukämie im Notch1getriebenen Mausmodell unabdingbar zu sein scheint.
Daraufhin haben wir die Rolle von Hes1 in humanen leukämischen T-Zelllinien untersucht. Schon eine Reduktion
von Hes1 um 50 % verursachte einen Wachstumsstopp
und führte zum Zelltod der leukämischen Zellen. Unsere
Studien haben Hes1 als einen möglichen therapeutischen
Angriffspunkt identifiziert, um das bösartige Wachstum
von T-Zell-Leukämien zu bekämpfen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr Freddy Radtke
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 71
freddy.radtke @ epfl.ch
Renner Christoph | Selektive Inhibition intra-tumoraler
regulatorischer T-Zellen durch ein Antikörper-GITRLigand-Fusionsprotein (OCS 02119-08-2007)
Selective inhibition of intratumoral regulatory T-cells
by antibody-GITR ligand fusion proteins
Das körpereigene Immunsystem ist nur teilweise in der
Lage, Krebszellen zu erkennen und zu vernichten. Krebs­
patientinnen und -patienten besitzen zwar tumorspezifische T-Zellen, jedoch werden diese durch regulatorische
T-Zellen (Treg-Zellen) inhibiert. Deshalb ist die Aktivierung und Unterstützung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen eine wichtige Aufgabe in der Immuntherapie. Eine vielversprechende Zielstruktur dafür ist der
«Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor-related
Receptor» (GITR), da dieser sowohl auf CD4 + - und CD8 + Effektor-T-Zellen als auch auf CD4 +25 + -Treg-Zellen vorkommt.
Die Aktivierung des murinen GITR durch den natürlichen
Liganden (mGITRL) oder einen agonistischen Antikörper
erhöht die Aktivität von Effektor-T-Zellen, hemmt die Suppression durch regulatorische T-Zellen und verzögert das
Tumorwachstum in diversen Mausmodellen. Die systemische Verabreichung kostimulierender Therapeutika führt
jedoch häufig zu globaler Aktivierung von zytotoxischen TZellen und kann somit Autoimmunantworten hervorrufen.
Zur spezifischen Manipulation von T-Zellen in der unmittelbaren Tumorumgebung haben wir ein neuartiges bispezi­
fisches Fusionsprotein entwickelt, welches aus dem murinen GITR-Liganden und einem einkettigen Antikörper mit
Spezifität für das «Fibroblast Activation Protein» (FAP) besteht. Eine tumorspezifische Anreicherung des Fusionsproteins soll durch Bindung an FAP erreicht werden, da dieses
spezifisch auf aktivierten Fibroblasten im Stroma von epithelialen Tumoren und auf Sarkomzellen exprimiert wird.
Das im Rahmen dieser Arbeit produzierte antiFAP-mGITRLFusionsprotein bildete Dimere und wies eine Affinität von
1,2 M zu murinem GITR und von 4,5 nM zu murinem FAP
auf. Durch die Kultivierung von CD8 + - und CD4 + -T-Zellen
mit dem Fusionsprotein konnten die T-Zell-Proliferation sowie die Produktion von IFN- und IL-2 gesteigert werden.
Eine Verstärkung dieses kostimulatorischen Effekts wurde
durch die Präsentation von antiFAP-mGITRL durch FAP+ Zellen erreicht. Dabei führt membranständiges antiFAPmGITRL vermutlich zur Vernetzung von mehreren GITRMolekülen auf der T-Zell-Oberfläche, verstärkt dort die
Sig­­­naltransduktion und resultiert in gesteigerter Kostimulation.
In-vitro-Studien zeigten, dass Treg-Zellen die Proliferation
und Funktion von CD8 + -T-Zellen hemmen. Durch die Zugabe unseres antiFAP-mGITRL-Fusionsproteins zu einer
Kokultur von CD8 + - und Treg-Zellen konnten die Proliferation sowie die IFN--Produktion von CD8 + -T-Zellen wiederhergestellt werden. Des Weiteren war membranständiges antiFAP-mGITRL 100 Mal effektiver als ungebundenes
Fusionsprotein. Zur Übertragung der In-vitro-Ergebnisse
in ein syngenes präklinisches Modell wurden tumortragende Mäuse mit antiFAP-mGITRL behandelt. Das Wachstum eines subkutanen Kolonkarzinoms konnte durch
immuntherapeutische Behandlung mit antiFAP-mGITRL
nicht verlangsamt werden, da die Stromabildung zu gering
war. Die antiFAP-mGITRL-Therapie eines FAP+ -Osteo­
sarkoms führte hingegen zu verlängertem Überleben. Der
kostimulatorische Effekt von antiFAP-mGITRL auf T-Zellen
sowie die FAP-spezifische Präsentation des Fusionsproteins bilden die Grundlagen einer spezifischen Tumortherapie. Die erwartete Anreicherung von mGITRL im Tumorgewebe soll die zytotoxischen T-Zellen lokal unterstützen
und das Risiko einer Autoimmunantwort minimieren.
Somit stellt die Behandlung mit antiFAP-mGITRL einen
vielversprechenden Ansatz in der antikörperbasierten Immuntherapie von epithelialen Tumoren dar.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christoph Renner
Klinik und Poliklinik für Onkologie
Medizinbereich Innere Medizin – Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 21 54
christoph.renner @ usz.ch
Romero Pedro | Développement préclinique
d’un vaccin lentiviral pour l’immunothérapie
du mélanome malin (OCS 2011-02-2007)
Impact of lentiviral cancer vaccines on the anti-tumor
response in vivo
L’incidence du mélanome malin ne cesse d’augmenter
dans notre pays et affecte des personnes de tous âges.
A défaut d’un dépistage précoce, les thérapies actuelles
ne parviennent pas à éradiquer la maladie. Il est donc
nécessaire d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques. Le développement de vaccins antimélanome reste
une approche prometteuse et des résultats récents permettent d’être optimiste quant à leur efficacité. Afin
d’optimiser ces vaccins, il est non seulement nécessaire
d’augmenter leur capacité à stimuler une réponse immunologique mais également de tester leur efficacité dans
l’élimination de tumeurs in vivo.
Nous avons récemment développé un nouveau type de
vaccin basé sur l’insertion d’antigènes tumoraux dans des
vecteurs lentiviraux. Les résultats obtenus dans la souris
indiquent que ce type de vaccin induit une réponse immunitaire efficace et spécifique à l’antigène tumoral. A noter
que les fréquences des lymphocytes T CD8 spécifiques
atteignent leur sommet à la troisième semaine après une
seule injection de particules virales et développent une
réponse mémoire stable qui perdure au-delà de six mois.
Cette réponse est suffisante pour rejeter l’implantation
d’une tumeur mélanome très agressive telle que le B16F10,
même quand la procédure d’implantation s’est faite six
mois après l’immunisation. Ces résultats confortent également la puissance du vaccin en termes de capacité de protection in vivo. Cependant, ce que l’on attend d’un vaccin
anticancéreux est sa capacité à protéger le sujet vacciné
d’une tumeur déjà avancée et non pas la prophylaxie de la
tumeur. Nous avons constaté que l’effet antitumoral dans
le cadre thérapeutique, c’est-à-dire la vaccination de souris portant des tumeurs B16F10 d’une certaine taille, est
très limité, ne contrôlant pas la croissance tumorale. L’analyse des causes possibles de cet échec a montré que les
lymphocytes T CD8 spécifiques peuvent gagner le foyer
tumoral mais sont inactivés par les facteurs immunosuppressifs régnant au sein du tissu tumoral. Une des voies
impliquées est la surexpression du récepteur inhibiteur de
la fonction lymphocytaire PD-1. Nous avons ensuite testé
des thérapies combinées comprenant la vaccination avec
le vecteur lentiviral précédé d’une chimiothérapie (une injection de cyclophosphamide) ou suivi d’injections d’anticorps bloquant le récepteur PD-1 et un des ses ligands, le
PD-L1. Les résultats de ces expériences ont montré claire-
ment que les deux modalités d’immunothérapie combinées sont synergétiques et fournissent une protection
accrue. En effet, la croissance tumorale a été retardée
significativement et la survie des souris a été allongée.
86
En somme, nous avons développé un vaccin recombinant
porté par un vecteur lentiviral qui est particulièrement
efficace. Nos résultats illustrent clairement le besoin de
combiner la vaccination efficace avec des agents immunomodulateurs qui permettent de soutenir la fonction antitumorale des lymphocytes T CD8 induits au sein des foyers
tumoraux. Des résultats similaires ont été obtenus dans
des laboratoires indépendants utilisant une grande variété
de vaccins thérapeutiques et des agents immunomodulateurs. Il est donc clair que le transfert de ces résultats à la
clinique requiert des efforts pour identifier les combinaisons les plus prometteuses. Nous envisageons de continuer nos études précliniques dans le but de trouver des
combinaisons thérapeutiques particulièrement efficaces
qui puissent être traduites en essais cliniques novateurs
pour l’immunothérapie du mélanome.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pedro Romero
Division d’onco-immunologie clinique
Centre Ludwig de recherche sur le cancer
Avenue Pierre-Decker 4
CH-1005 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 01 98
Fax +41 (0)21 314 74 77
pedro.romero @ inst.hospvd.ch
Rüegg Curzio | Rôle des intégrines et CYR61/CCN1
dans la métastase (OCS 02020-02-2007)
Role of integrins and CYR61/CCN1 in tumor metastasis: unraveling mechanisms and development of novel
integrin inhibitors
Esquisse de l’étude
La progression du cancer vers l’invasion et la formation de
métastases est un événement de la plus haute importance
clinique, car il détermine souvent le pronostic du patient.
En outre, les cancers qui rechutent après un traitement initial ont tendance à devenir plus agressifs et à former des
métastases plus facilement, et sont plus difficiles à traiter.
En dépit de la pertinence clinique, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui dirigent la formation de métastases ne sont pas encore bien compris. Ainsi, il y a un
profond besoin de développer de nouveaux traitements
capables d’interférer avec la formation de métastases.
Nous avons récemment identifié une protéine sécrétée par
les cellules tumorales (CYR61/CCN1) et l’un de ses récepteurs (aVb5 intégrine) présents sur les cellules tumorales,
comme deux protéines collaborant dans la formation de
métastases des cancers récurrents après radiothérapie. Un
inhibiteur pharmacologique du récepteur empêche la formation de métastases. Les mécanismes exacts responsables de cet effet, cependant, ne sont pas bien connus.
But
Nous allons caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels ces deux protéines coopèrent pour
promouvoir l’invasion et la métastase. L’objectif est alors
d’interférer avec leur fonction comme nouvelle approche
thérapeutique pour prévenir les métastases. Plus pré­­
cis­é ment, nous étudions les effets de CYR61/CCN1 sur
l’adhérence, l’invasion et la métastase des cellules cancé-
reuses. Nous étudions également comment ces protéines
favorisent les interactions entre cellules cancéreuses et les
vaisseaux tumoraux, la première étape vers une métastase. En outre, nous allons développer de nouveaux inhibiteurs du récepteur en utilisant la modélisation moléculaire assistée par ordinateur.
Méthodes
Nous allons combiner des expériences de biologie moléculaire, génomique, biologie cellulaire et biochimie afin de
répondre aux questions soulevées. Ces expériences seront
réalisées in vitro et en grande partie sans avoir besoin de
souris. La modélisation moléculaire assistée par ordinateur
bénéficie de récents développements techniques à l’Institut suisse de bioinformatique.
Résultats
Nous avons généré plusieurs lignées de cellules normales
du sein et cancéreuses exprimant la protéine CYR61 et
nous avons constaté que ces cellules deviennent plus envahissantes par le biais d’un processus appelé transition
épithélio-mésenchymateuse. Nous avons également identifié des voies de signalisation cellulaire associées à cet
effet. Leur ciblage pharmacologique empêche cette transition. Ces résultats démontrent pour la première fois que
CYR61 induit la transition épithélio-mésenchymateuse.
Dans la deuxième partie du projet, nous avons développé
un modèle du récepteur intégrine a5b1 obtenu par modélisation des données expérimentales de récepteurs homologues. Le modèle peut reproduire le mode de liaison du
ligand de ce récepteur. Nous avons ensuite utilisé ce modèle pour concevoir différents ligands qui seront ensuite
utilisés pour créer de nouveaux inhibiteurs à tester dans
des essais fonctionnels.
Avantages pour les patients
Les résultats obtenus à partir de ces expériences sont d’un
intérêt général pour la biologie tumorale et l’onco­logie clinique. D’un côté, ils aident à mieux comprendre certains
aspects des mécanismes menant à la formation des métastases, tandis que de l’autre côté, ils peuvent ouvrir de
nouvelles perspectives thérapeutiques pour prévenir ou
traiter les métastases. Un inhibiteur des intégrines est actuellement en phase d’essais cliniques dans le cancer du
cerveau, avec des résultats prometteurs. Sur la base de ces
résultats, nous étudions la conception d’un essai clinique
pour tester l’activité des inhibiteurs de l’intégrine dans la
prévention des métastases chez les patients souffrant de
récidives après radiothérapie.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Curzio Rüegg
Division de pathologie expérimentale
Université de Fribourg
1, rue Albert-Gockel
CH-1700 Fribourg
Tél. +41 (0)26 300 87 66
Fax +41 (0)26 300 97 33
curzio.ruegg @ unifr.ch
Rufer Nathalie | Immunothérapie du cancer par utilisation de lymphocytes T optimisés (OCS-1995-02-2007)
Defining molecular, structural and functional T-cell
receptor properties of melanoma-specific human CD8 +
T lymphocytes
Les lymphocytes T tueurs reconnaissent et détruisent toute
cellule infectée par un virus ou transformée en cellule tumorale. Les récepteurs T sont des récepteurs présents à la
surface cellulaire de chaque lymphocyte, dont la fonction
est de reconnaître spécifiquement des peptides d’origine
virale ou tumorale présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I. Chez
les patients atteints du cancer de la peau, des réponses
contre les cellules tumorales peuvent être détectées. Cependant, celles-ci sont souvent incapables de contrôler,
voire d’éliminer la maladie. Une explication possible pourrait résider dans la faible affinité de reconnaissance fonctionnelle des récepteurs T envers les antigènes tumoraux.
Pour ces raisons, une approche très prometteuse consiste
à modifier rationnellement la séquence de ces récepteurs
afin d’en augmenter l’efficacité. Dans le but de générer des
récepteurs T optimisés pour la reconnaissance de l’antigène tumoral, NY-ESO-1, le groupe d’Olivier Michielin
(Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne) a développé
une approche in silico basée sur des simulations de dynamique moléculaire permettant de définir les résidus clés à
modifier. Cette stratégie a permis d’identifier six variants
antitumoraux dont l’affinité est supérieure au récepteur T
initial.
Les objectifs de notre étude étaient 1) de caractériser minutieusement l’activation et la fonctionnalité des lymphocytes T modifiés et 2) d’évaluer leur utilisation potentielle
dans des protocoles cliniques basés sur l’immunothérapie.
Nos résultats démontrent que l’activité antitumorale (via
sécrétion de cytokines et lyse de cellules cibles tumorales)
des lymphocytes exprimant les récepteurs T optimisés est
significativement améliorée. Ces données coïncident avec
une augmentation de l’expression spécifique de gènes impliqués dans l’activation de ces cellules. Nos études ont
également mis en lumière le concept suivant: l’amélioration de la réponse fonctionnelle antitumorale n’est possible que jusqu’à un certain seuil d’affinité, défini dans
notre modèle comme étant la fonction optimale maximale. Au-delà de ce seuil, les cellules T modifiées perdent
leur avantage acquis au niveau fonctionnel.
En conclusion, nous avons récemment élaboré de nouvelles approches expérimentales. Celles-ci nous ont permis de générer des lymphocytes T humains antitumoraux
dont la séquence des récepteurs T a été optimisée afin de
permettre une meilleure reconnaissance dirigée contre les
cellules tumorales. Grâce à ce modèle inédit, nous avons
démontré que la réponse fonctionnelle antitumorale de
ces cellules pouvait être améliorée. Toutefois, notre étude
révèle également la présence d’un seuil d’affinité maximal, au-delà duquel la fonctionnalité ne peut plus être optimisée. Ces résultats indiquent que l’activation et la fonction des lymphocytes T sont strictement régulées par des
mécanismes liés à l’affinité des récepteurs T. Nous caractérisons actuellement certains des paramètres impliqués
dans cette régulation. En résumé, l’identification de récepteurs T optimisés de manière rationnelle et l’expression de
ces récepteurs T spécifiques antitumoraux dans les lymphocytes représentent l’une des approches les plus prometteuses pour le développement de protocoles cliniques
dans le cadre de l’immunothérapie cellulaire du cancer.
Responsable de l’étude
Dr Nathalie Rufer
Centre Ludwig de recherche sur le cancer
Université de Lausanne
c/o CHUV, HO 05/1532
Avenue Pierre-Decker 4
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 01 99
nathalie.rufer @ unil.ch
87
Ruiz i Altaba Ariel | Rôle de la voie de signalisation
Sonic Hedgehog-GLI dans les gliomes humains et leurs
cellules souches cancéreuses (OCS 01857-02-2006)
Determination of the extent of participation of
the sonic hedgehog-GLI signaling pathway in human
gliomas and in their cancer stem cells
Les gliomes représentent un type de tumeurs du cerveau
particulièrement dévastatrices et difficiles à traiter (~2 %
des cancers en Suisse). Ces tumeurs sont en effet très
résistantes aux chimiothérapies classiques ainsi qu’aux radiations. De plus, elles sont presque impossibles à éradiquer par chirurgie et sont donc responsables d’une forte
mortalité. L’origine de ces tumeurs reste mal comprise,
mais récemment notre laboratoire a montré qu’une voie
de communication cellulaire connue jusqu’ici pour participer à diverses étapes du développement embryonnaire, la
voie Sonic Hedgehog (SHH)-GLI, était absolument nécessaire à leur survie.
Avec d’autres groupes de recherche, nous avons également découvert que cette voie de signalisation contrôle le
comportement des cellules souches lors du développement
normal d’un organisme. C’est pourquoi nous proposons
dans cette étude d’identifier et de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels la voie SHH-GLI régule la
croissance des gliomes et éventuellement de leurs cellules
souches cancéreuses. A cet effet, la croissance et la survie
des cellules de gliomes provenant de biopsies de patients,
ainsi que leurs propriétés tumorigéniques seront analysées
en laboratoire à l’aide de modèles murins. Parallèlement,
nous proposons d’étudier les propriétés de régénération,
de différenciation et de génération de tumeurs des cellules
souches cancéreuses que contiennent les gliomes. L’ensemble des résultats obtenus devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes régulant l’apparition
et le développement des gliomes, ainsi que la mise au point
de nouvelles approches thérapeutiques contre ce cancer
jusque là incurable.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Ariel Ruiz i Altaba
Département de génétique médicale et
de développement
Faculté de médecine
Université de Genève
1, rue Michel-Servet
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 54 46
Fax +41 (0)22 379 59 62
ariel.ruizaltaba @ unige.ch
Schär Primo | Klärung neu entdeckter Funktionen
der DNA-Reparatur bei der zytostatischen Wirkung
von 5-Fluorouracil sowie in der Erhaltung epigene­
tischer Stabilität (OCS 01868-02-2006)
Clarification of newly emerging roles of DNA repair
in mediating the cytotoxicity of 5-fluorouracil and in
the maintenance of epigenetic stability
88
Studienskizze
Täglich entstehen in jeder Zelle unseres Körpers bis zu
10 000 Schäden an der DNA, dem Träger der Erbinformation. Am häufigsten sind dies kleine chemische Veränderungen, welche oft zelltoxisch oder «mutagen» sind. Um
Mutationen in der Erbinformation zu verhindern, werden
solche Schäden effizient durch zelleigene DNA-Reparatursysteme entfernt. Dabei werden beschädigte Basen
zunächst durch sogenannte DNA-Glykosylasen erkannt
und aus der DNA ausgeschnitten. TDG (Thymin-DNAGlycosylase) ist ein solches Enzym; es erkennt spezifisch
Uracil(U)- und Thymin(T)-Basen, wenn sie mit Guanin
(G) fehlgepaart sind. Solche Fehlpaarungen entstehen
durch den spontanen Verlust von Aminogruppen an Cytosin und 5-Methylcytosin und führen bei ausbleibender
Reparatur zu C T-Mutationen, welche in der Tumorentwicklung oft eine entscheidende Rolle spielen. Von besonderer Bedeutung für dieses Forschungsprojekt ist, dass
TDG neben den erwähnten Fehlpaarungen auch 5-Fluorouracil (5-FU) in der DNA erkennt und ausschneidet.
5-FU ist ein in der Krebstherapie eingesetztes Uracil-Analog mit zytostatischer Wirkung. Die Behandlung mit 5-FU
fördert den Einbau von U- und 5-FU-Basen in die DNA. Es
wurde postuliert, dass ein übermässiges Ausschneiden
dieser Basen durch DNA-Reparaturenzyme für die zell­
toxische Wirkung dieses Zytostatikums verantwortlich ist.
Die genauen Wirkmechanismen blieben aber weitgehend
ungeklärt.
Studienziel
Das Ziel der Studie war, die Rolle von TDG in der zellulären Reaktion auf 5-FU-Behandlung zu klären sowie ihren
Beitrag zur genetischen und epigenetischen Stabilität von
Zellen und damit zur Verhinderung der Krebsentstehung
zu untersuchen.
Methoden und Vorgehen
Mittels genetischer Methoden haben wir verschiedene
Mauszelllinien mit inaktiviertem TDG-Gen geschaffen
und diese mit intakten Zelllinien bezüglich der Empfindlichkeit auf 5-FU, des Zellzyklusverlaufs und der Entstehung von DNA-Schäden nach 5-FU-Behandlung verglichen. Um den Einfluss von TDG auf die Krebsentstehung
zu testen, begannen wir eine Serie von menschlichen Tumoren mittels immunohistochemischer Färbung auf den
Status der TDG-Expression zu untersuchen als Grundlage
für fortführende Studien.
Studienresultate
Im Folgenden werden die Ergebnisse des ersten und abgeschlossenen Teils der Studie zusammengefasst, die in der
renommierten Fachzeitschrift «PLoS Biology» publiziert
wurden. Es hat sich ein bedeutender Einfluss von TDG
in der zellulären Reaktion auf 5-FU-Behandlung gezeigt.
Wir fanden, dass die Inaktivierung des TDG-Gens eine erhöhte Resistenz gegenüber 5-FU zur Folge hat, und konnten dazu einen molekularen Mechanismus beschreiben.
Unsere Resultate zeigten, dass das Ausschneiden von
5-FU durch TDG bleibende DNA-Strangbrüche generiert,
die zelluläre DNA-Synthese verzögert und Signalkaskaden
für DNA-Schäden aktiviert, was letztendlich zum Zelltod
führt. In Abwesenheit von TDG werden 5-FU-induzierte
DNA-Schäden hingegen effizient repariert. Aus diesen Beobachtungen konnten wir schliessen, dass das Ausschneiden von 5-FU durch TDG eine effiziente Fortführung des
Reparaturprozesses verhindert und so eine DNA-gerichtete Zelltoxizität verursacht. Es ist daher wahrscheinlich,
dass der TDG-Status eines Tumors dessen Ansprechverhalten auf Chemotherapien, die auf 5-FU basieren, massgeblich mitbestimmt.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Primo Schär
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 07 67
Fax +41 (0)61 267 35 66
primo.schaer @ unibas.ch
Schär Primo | Die Rolle der Thymin-DNA-Glykosylase
in der Aufrechterhaltung genetischer und epigene­
tischer Stabilität und der Verhinderung von Tumor­
entwicklung (OCS 2193-02-2008)
The role of thymine DNA glycosylase in the main­
tenance of genetic and epigenetic stability and the
suppression of tumorigenesis
Studienskizze
Jede Zelle des menschlichen Körpers besitzt Systeme, mit
denen sie Schäden an der DNA, der Trägerin der Erbinformationen, repariert und somit die genetische Information
intakt hält. Die häufigsten DNA-Schäden sind chemische
Modifikationen von DNA-Basen. Diese werden durch spezialisierte Enzyme erkannt und aus der DNA entfernt.
Thymin-DNA-Glycosylase (TDG) ist ein solches Enzym.
Sie erkennt und beseitigt Uracil(U)- und Thymin(T)-Basen in der DNA, sofern diese mit Guanin fehlgepaart sind.
Solche Fehlpaarungen entstehen spontan aus Cy­tosin und
5-Methylcytosin durch den Verlust von Aminogruppen
und würden bei ausbleibender Reparatur zu genetischen
Mutationen führen. Neben der Reparatur solcher Fehlpaarungen spielt TDG auch eine Rolle in der Genregu­
lation und in der Methylierung von Cytosin. CytosinMethylierung in der DNA wirkt als Signal für das An- und
Abstellen von Genen. In Krebszellen sind diese Signale
häufig an mehreren Stellen falsch gestellt und verhindern
dadurch das Ablesen von Genen, die hemmend auf die
Krebsentwicklung wirken. Auch wenn die effektive bio­
logische Funktion von TDG bisher nicht geklärt ist, muss
aufgrund der vorliegenden Daten davon ausgegangen
werden, dass sie sowohl genetische Mutationen verhindert
als auch die Expression von Genen stabilisiert und somit
eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Krebs spielt.
In diesem Forschungsprojekt ging es darum, die Bedeutung von TDG in der Krebsentwicklung erstmals an
menschlichem Tumorgewebe zu untersuchen.
Studienziel
Ziel dieser Studie war es, den TDG-Status bei verschiedenen Krebsarten und in normalen menschlichen Geweben
zu untersuchen, die Ursachen für allfällige Veränderungen
der TDG-Expression in Tumoren zu klären sowie die genetische und epigenetische (Cytosin-Methylierung) Instabilität solcher Tumoren zu analysieren.
Methoden und Vorgehen
Wir haben eine Färbemethode entwickelt, mit welcher
TDG spezifisch in Gewebeschnitten nachgewiesen werden kann. Diese wurde verwendet, um Anwesenheit und
Menge des DNA-Reparaturenzyms in einer Serie von
menschlichen Tumoren zu ermitteln und mit der Situation
in normalem Gewebe zu vergleichen. Zusätzlich haben wir
Methoden zur Bestimmung der Cytosin-Methylierung in
spezifischen Genregionen entwickelt und mit diesen den
Effekt der TDG-Expression auf den Methylierungsstatus
gemessen.
Studienresultate
Die Analyse der TDG-Expression in Krebs- und normalen
Geweben hat überraschende Resultate hervorgebracht.
Normales Gewebe zeigte inhomogene TDG-Expression,
wobei nur ein gewisser Anteil der Zellen TDG produziert.
Dieser Anteil variiert je nach Gewebe von weniger als 10 %
(Lunge) bis zu über 80 % (Hirn). Im Vergleich dazu zeigten
sich im Krebsgewebe drastische Veränderungen der TDGExpression. Am ausgeprägtesten waren diese in Tumoren
des Dickdarms. Während ca. 30 % der Zellen in normalem
Dickdarmepithel TDG produzierten, waren dies im Durchschnitt nur 4 % im Krebsgewebe, wobei die meisten Tumore überhaupt keine TDG zeigten. Erste molekularbio­
logische Untersuchungen solcher Tumore haben eine
erhöhte Cytosin-Methylierung in Regulatorsequenzen des
TDG-Gens selbst sowie anderer Gene ergeben. Die bisherigen Resultate deuten darauf hin, dass der Verlust von
TDG mit instabiler Genexpression einhergeht, was tumorbildenden Zellen einen selektiven Vorteil verschafft.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Primo Schär
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 07 67
Fax +41 (0)61 267 35 66
primo.schaer @ unibas.ch
Schübeler Dirk | Bedeutung der Methylierung von DNA
für Stammzellen und Krebs (KLS 01865-02-2006)
Role and plasticity of DNA methylation in stem cell
pluripotency and cancer
In den vergangenen Jahren sind in vielen Geweben des
erwachsenen Körpers Stammzellen gefunden worden, die
dort in spezifische Zelltypen differenzieren und somit das
Gewebe erneuern können. Forschungsergebnisse deuten
zudem darauf hin, dass sich aus diesen Stammzellen Krebsstammzellen entwickeln können. Es wird vermutet, dass
neben genetischen Mutationen im Erbgut der Stammzellen
auch epigenetische Veränderungen bei dieser Fehlentwicklung eine Rolle spielen. In dieser Studie wurde untersucht, wie sich die DNA-Methylierung, eine epigenetische
Modifikation, in einer normalen Differenzierung verhält
und ob sie zwischen spezifischen Krebsstammzellen und
normalen Stammzellen unterscheiden kann.
Studienziel
Das Ziel der Studie war es, nach epigenetischen Markern
für Krebsstammzellen zu suchen, also nach genomischen
Regionen, die spezifisch in Krebsstammzellen methyliert
oder nicht methyliert sind.
Methode und Vorgehen
Als Modell für diese Studie wurden embryonale Stammzellen (ES) gewählt. Diese wurden zum einen in neuronale
Vorläuferzellen und terminale Neuronen differenziert
und zum anderen mit embryonalen Krebsstammzellen
(EC) verglichen. Mithilfe der MeDIP-Technik zur Messung
der DNA-Methylierung, Chromatinimmunpräzipitation
zur Messung von Histonmodifikationen und Tiling-Micro­
arrays wurden die epigenetischen Zustände von 26 500
Genen in jedem der Zelltypen bestimmt und mit den entsprechenden Genexpressionsmustern verglichen. Hierzu
wurde ein bioinformatisches Analysesystem entwickelt.
Studienresultate
Die DNA-Methylierungsmuster der ES-Zellen und der
EC-Zellen zeigten nur wenige Unterschiede. Dies deutet
darauf hin, dass DNA-Methylierung kein frühes Charakteristikum der Entstehung von Krebsstammzellen ist. Epigenetische Modifikationen an Histonen stellten sich als deutlich variabler heraus und könnten somit bessere Marker
abgeben. Bei der Differenzierung von ES-Zellen in Neu­
ronen konnte eine kontextabhängige Wechselwirkung
zwischen Polycomb-vermittelter Histonmethylierung und
DNA-Methylierung gezeigt werden, was zu der Vermutung führt, dass Zielgene des Polycombsystems zu einem
späteren Zeitpunkt der Krebsstammzellentwicklung DNAmethyliert werden. Unter den Genen, welche in der neuronalen Differenzierung methyliert wurden, sind auffällig
viele Pluripotenzgene, welche sowohl in den ES- als auch
in den EC-Zellen unmethyliert waren.
Projektverantwortlicher
Dr. Dirk Schübeler
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische
Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 82 69
Fax +41 (0)61 697 39 76
dirk @ fmi.ch
Schwaller Jürg | PIM-Proteinkinasen als mögliche
Ziele in der Behandlung von bösartigen Krankheiten
des blutbildenden Systems des Menschen (OCS 01830-02-2006)
PIM serine/threonine kinases as potential therapeutic
targets in human hematological malignancies
Bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems sind
oft mit der unkontrollierten Aktivität von Eiweissen mit
enzymatischer Aktivität, sogenannten Proteinkinasen,
verbunden. Diese Kinasen übertragen Phosphatmoleküle
auf ihre Substrate und setzen damit verschiedene zel­luläre
Signale frei. In früheren Arbeiten haben wir zeigen können, dass in der Mehrzahl von Leukämien eine erhöhte
Menge von konstitutiv-aktiven PIM-Kinasen (PIM1, PIM2)
zu finden ist und dass deren Aktivität für das Wachstum
und Überleben von leukämischen Zellen wichtig ist.
Die Ziele dieses Projekts waren, 1) neue kleinmolekulare
PIM-Kinase-Blocker zu charakterisieren und 2) die Mechanismen der PIM-Kinasen in der Leukämieentstehung
und -erhaltung besser zu verstehen. In Zusammenarbeit
mit Strukturchemikern konnten mehrere kleinmolekulare
Verbindungen identifiziert werden, welche selektiv an
PIM-Kinasen binden und deren Aktivität hemmen. Diese
89
90
neuen PIM-Kinase-Blocker unterdrückten sowohl das
Wachstum von leukämischen Zelllinien als auch von primären leukämischen Blasten von Patienten. Die Rolle der
PIM-Kinasen in der Krankheitsentstehung und -erhaltung
wurde in einem Maus-Leukämie-Modell studiert. Diese
Experimente zeigten, dass PIM1 (aber nicht PIM2) eine
bisher unbekannte Rolle bei der Zellwanderung ins
Knochenmark spielt. PIM1 scheint dabei mit dem sogenannten CXCL12/CXCR4-Chemokine-Ligand/RezeptorSignalübertragungsweg zu kommunizieren. Nach Binden
des Liganden wird der CXCL12/CXCR4-Komplex in die
Zelle eingeschleust und aktiviert verschiedene Signale,
welche die Zelladhäsion und die Zellwanderung steuern.
Ein Teil der Rezeptormoleküle wird abgebaut und neu
gebildet, aber die Mehrzahl der Moleküle wird wieder an
die Zelloberfläche «rezykliert». Die PIM1-Kinase scheint
eine bestimmte Aminosäure (Serin in Position 339) im
intrazellulären Teil des CXCR4-Rezeptors zu phosphorylieren. Ohne PIM1 ist das normale «Rezyklieren» von
CXCR4 gestört, und es finden sich weniger Rezeptormoleküle an der Oberfläche, was wiederum die Wanderung
der Blutstammzellen ins Knochenmark vermindert. In leukämischen Zellen (Zelllinien sowie primären Blasten) mit
erhöhter PIM1-Aktivität finden sich mehr CXCR4-Moleküle an der Oberfläche, was mit einer verstärkten Adhäsion und Wanderung der Zellen verbunden ist. Interessanterweise konnten wir mittels unserer kleinmole­
kularen
PIM-Kinase-Blocker die Anzahl der CXCR4-Oberflächenmoleküle und die Adhäsion und Wanderung leukämischer
Zellen signifikant reduzieren.
Unsere Studien haben nicht nur einen neuen molekularen
Mechanismus der onkogenen Aktivität der PIM-Kinasen
aufgedeckt, sondern auch die Möglichkeit eröffnet, mittels kleinmolekularer PIM-Kinase-Blocker die Adhäsion
und Wanderung von normalen und leukämischen Stammzellen zu beeinflussen. Unsere Arbeiten haben dazu beigetragen, dass PIM-Kinase-Blocker den Weg in erste klinische Studien gefunden haben.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Jürg Schwaller
Arbeitsgruppe Kinderleukämie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 35 04
Fax +41 (0)61 265 23 50
j.schwaller @ unibas.ch
Suter Beat | Xpd, ein Bodyguard für unser Erbgut (OCS 01834-02-2006)
Control of the cell cycle function of Xpd and Cdk7
Das Gen Xpd hilft unserem Körper auf verschiedene Art
und Weise zu verhindern, dass Zellen entarten und sich zu
Krebszellen verändern. Viele Patienten mit einem genetischen Defekt im Xpd-Gen leiden an einem bis zu 2000fach erhöhten Risiko, an Krebs, vor allem Hautkrebs, zu
erkranken. Es ist schon länger bekannt, dass eine der
Funktionen von Xpd ist, geschädigte Erbsubstanz zu reparieren. Und Schaden nimmt unser Erbgut andauernd,
durch äussere Faktoren wie Sonneneinstrahlung und Abgase ebenso wie durch Nebenprodukte von chemischen
Reaktionen in unserem Körper. Bekannt ist aber auch,
dass die reduzierte Reparaturfähigkeit von Xpd bei Menschen noch nicht unbedingt zur Entstehung von Krebs
führt. Wir versuchten herauszufinden, welche wichtigen
Funktionen Xpd sonst noch erfüllt und ob deren Versagen
allenfalls zur Tumorbildung beitragen könnte.
Um solche zusätzlichen Funktionen zu finden und studieren zu können, haben wir ein Modellsystem entwickelt, in
dem die schon bekannten Aktivitäten von Xpd nicht benötigt werden. Diese Bedingungen finden wir im Embryo
der Taufliege Drosophila, an dem wir zeigen können, dass
das Xpd-Protein tatsächlich multifunktionell ist. Es hilft
nämlich mit, die Teilung der Zellen zu organisieren und mit
anderen zellulären Prozessen zu koordinieren. Arbeitet es
dabei nicht richtig, wird das Erbgut nicht gleich­mässig
auf die neuen Zellen verteilt. Es entstehen Zellen, denen
ganze Stücke von Chromosomen fehlen. Diese GenomInstabilität ist ein entscheidender Schritt zur Entstehung
von Tumoren. Mithilfe dieses Modellsystems ist es uns gelungen zu zeigen, dass Xpd gebraucht wird, um GenomInstabilität zu verhindern.
Wie uns die vielfältigen Funktionen von Xpd klar vor
Augen geführt haben, ist dieses faszinierende Protein ein
multifunktionelles Werkzeug, das in der Zelle in mehreren
Prozessen aktiv ist. Oftmals müssen diese verschiedenen
Prozesse miteinander koordiniert werden, um ein gutes
Funktionieren des Körpers zu gewährleisten. In vielen dieser Prozesse funktioniert Xpd als Dispatcher, der einen anderen Proteinkomplex, der CAK genannt wird, zum rich­
tigen Zeitpunkt an einen bestimmten Ort in der Zelle
schickt, wo dieser dann wirken muss oder wo er keinen
Schaden anrichten kann. Gleichzeitig beendet die Verschiebung an einen neuen Ort die CAK-Aktivität gegenüber früheren Zielproteinen. Man kann daher sagen, dass
der Dispatcher diese verschiedenen zellulären Prozesse
kontrolliert und koordiniert, indem er den CAK-Komplex
zum richtigen Zeitpunkt an den richtigen Ort schickt.
Wie eingangs erwähnt, zeigte sich, dass ein fehlerhaftes
Verhalten von Xpd beim Menschen in vielen Fällen zu einem stark erhöhten Risiko für Krebsbildung führen kann.
Wenn wir nun unsere Resultate mit denen aus früher publizierten Studien in Verbindung bringen, kommen wir zu
dem Schluss, dass die stärkste Erhöhung des Krebsrisikos
bei Patientinnen und Patienten mit einem genetischen
Defekt im Xpd-Gen vermutlich dann entsteht, wenn sowohl die Erbgut-Reparaturfunktion als auch die Organisation und Kontrolle der Teilung betroffen sind. Es ist gut
möglich, dass das Krebsrisiko nur leicht erhöht ist, solange
eine der beiden Funktionen noch aktiv ist. Zusammen­
fassend kann gesagt werden, dass Xpd unser Erbgut auf
verschiedene Weisen schützt. Es funktioniert daher wie
ein molekularer Bodyguard für unser Erbgut.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat Suter
Institut für Zellbiologie
Universität Bern
Baltzerstrasse 4
CH-3012 Bern
Tel. +41 (0)31 631 47 15
beat.suter @ izb.unibe.ch
Tschan Mario P. | Regulierung des DMP1-ARFp53-Tumorsuppressor-Netzwerkes in Leukämien (OCS 01823-02-2006)
Regulation of the DMP1-ARF-p53 tumor suppressor
pathway in normal and leukemic hematopoiesis
Der Transkriptionsfaktor p53 ist wohl der bedeutendste
Tumorsuppressor, und der ARF-p53-Signalweg ist in den
meisten Tumoren, inklusive verschiedenen Leukämien,
inaktiviert. Diese Studie zielte darauf ab, die Rolle eines
weiteren Transkriptionsfaktors, des DMP1-Proteins, im
ARF-p53-Signalweg zu analysieren. Die Aufklärung des
DMP1-Signalweges könnte uns helfen, die Tumorent­
stehung besser zu verstehen und möglicherweise neue
Therapieansätze zu finden. Mittels Expressionssystemen,
basierend auf HIV, Promoterreporter- und Proliferationsversuchen konnten wir neue Mechanismen, die zur Inaktivierung von DMP1 führen, identifizieren.
Wir entdeckten eine kürzere Form von DMP1, DMP1
beta, welche durch die Inhibierung von DMP1 die onkogene Zellproliferation fördert. Wir konnten auch zeigen,
dass diese kürzere DMP1-Proteinvariante bei Patienten
mit akuter myeloischer Leukämie höher exprimiert ist als
bei gesunden Probanden. Generell fanden wir mehrere
neue Mechanismen, welche zur Inaktivierung von DMP1leukämischen Zellen führen: 1) verstärkte Expression
der kürzeren, dominant negativen DMP1-beta-Protein­
variante, was, via Inhibierung von ARF, zu erhöhter Zell­
pro­liferation führt, 2) erhöhte Expression gewisser Micro­
RNAs, welche DMP1 auf posttranskriptioneller Ebene
inhibieren, und 3) Inaktivierung von positiven DMP1Regulatoren wie zum Beispiel des Transkriptionsfaktors
OCT1 oder der Kinase DAPK2. Aufgrund der zentralen
Position von DMP1 im p53-Netzwerk werden unsere Ergebnisse wahrscheinlich auch für andere Krebsarten von
Bedeutung sein.
Projektverantwortlicher
Dr. Mario P. Tschan
Medizinische Onkologie/Hämatologie
Departement für klinische Forschung
Universität Bern
MEM E829
Murtenstrasse 35
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 87 80
mtschan @ dkf.unibe.ch
Walker Paul R. | Est-ce que le système immunitaire
détecte et essaie d’éliminer les tumeurs cérébrales? (OCS 1754-08-2005)
Exploration of intracerebral immune responses in a
spontaneous astrocytoma model and their exploitation
in novel cancer therapies
Dans cette étude, nous avons utilisé un modèle de souris
dans lequel des tumeurs apparaissent spontanément dans
le cerveau afin de comprendre les interactions du système
immunitaire avec des tumeurs en développement. Il est
difficile de réaliser une telle étude chez des patients, car les
échantillons de tumeurs disponibles proviennent généralement de cancers avancés ou ayant déjà été traités. Nous
avons réalisé notre étude sur des souris avant le développement de symptômes liés au cancer ainsi que lorsqu’elles
étaient malades. Nous avons isolé les cellules immunitaires
des ganglions, de la rate et du cerveau afin de caractériser
à la fois les différents sous-types de leucocytes présents
ainsi que leurs fonctions. Nous avons finalement testé une
approche vaccinale afin d’améliorer la réponse immunitaire
antitumorale.
Objectifs
L’immunothérapie pourrait être une option thérapeutique
pour les patients souffrant d’un gliome malin. Néanmoins,
il n’est pas clairement établi si cette approche doit renforcer une réponse immunitaire pré-existante ou la reprogrammer. En analysant les gliomes spontanés ap­paraissant
dans les cerveaux de souris transgéniques GFAP-V12HAras, notre objectif était de déterminer si la réponse anti­
tumorale est fonctionnelle aux différents stades de la
maladie ou si elle peut être restaurée par vaccination.
Méthodes
Dans le modèle GFAP-V12HA-ras, les souris développent
spontanément des astrocytomes qui deviennent progres­
sivement et graduellement agressifs. A des temps donnés,
nous avons sacrifié les souris individuellement alors qu’elles
étaient en bonne santé (âgées de 4, 8 et 12 semaines) ainsi
qu’à des phases avancées de la pathologie. Les cellules du
système immunitaire ont été isolées du cerveau et des tissus
ganglionnaires puis marquées avec des anticorps afin
d’identifier les différentes classes de leucocytes. Nous avons
également fait des marquages pour identifier des cytokines
et des molécules cytotoxiques nécessaires à l’activité anti­
tumorale. Les analyses ont été réalisées principalement par
cytométrie en flux. Afin d’augmenter le nombre de cellules
immunitaires infiltrant le cerveau, nous avons utilisé un vaccin basé sur un virus recombinant afin d’induire une réponse
immunitaire contre les cellules tumorales du cerveau.
Résultats
Une réponse immunitaire induite par la tumeur a pu être
caractérisée dans ces souris transgéniques à des stades
précoces du développement du gliome, avant l’apparition
de symptômes. Néanmoins, les premières cellules immunitaires à infiltrer le cerveau incluent beaucoup de cellules T
régulatrices, qui ont la capacité de supprimer les cellules T
cytotoxiques pouvant potentiellement attaquer le gliome.
De plus, les cellules T CD8 qui co-infiltrent le cerveau, présentent des niveaux d’expression très bas, voire inexistants, à la fois de la molécule cytotoxique appelée granzyme B et d’autres cytokines nécessaires à l’immunité
antitumorale (interféron-, TNF et IL-2). Le niveau d’expression de l’interféron- par les cellules T CD8 a pu être
augmenté grâce à une vaccination périphérique avec un
virus recombinant. Mais seul une stimulation locale dans
le cerveau a pu restaurer l’expression du granzyme B.
Pertinence pour la translation à la clinique
Les résultats suggèrent que l’immunothérapie peut avoir
un succès partiel pour le gliome avec des vaccinations
périphériques. L’utilisation de traitements locaux dans le
cerveau ou d’approches permettant de moduler les facteurs immunosuppressifs sera probablement nécessaire
pour une efficacité complète.
Responsable de l’étude
PD Dr Paul R. Walker
Laboratoire d’immunologie des tumeurs
Centre d’oncologie
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
4, rue Gabrielle-Perret-Gentil
CH-1211 Genève 14
Tél. +41 (0)22 372 98 80
paul.walker @ hcuge.ch
91
Wymann Matthias | Validierung von Lipidkinasen
als Angriffspunkte in metastatischen Melanomen (OCS 01924-08-2006)
Phosphoinositide 3-kinases in melanoma
92
Für metastasierende Melanome gibt es derzeit keine
ef­
f iziente Behandlung, sie zeigen Resistenz gegenüber
Chemotherapie. Lipidkinasen – Enzyme, die Lipide phosphorylieren – sind wichtig für Wachstum und Migration
von Tumorzellen. Effektive Inhibitoren der sogenannten
Phosphoinositide-3-Kinasen (PI3K) hemmen das Wachstum von Melanomzellen. Breitband-PI3K-Inhibitoren beeinflussen metabolische Prozesse, das Immunsystem und
kardiovaskuläre Parameter. Studien mit gentechnisch veränderten Mäusen zeigen, welche PI3K-Isoenzyme in Melanomen wichtig sind, wobei ein B16-Tumortrans­fermodell
eingesetzt wird. Die Rolle spezifischer PI3K-Isoformen
in tumorfördernden Prozessen soll definiert werden, um
eventuell später Nebenwirkungen der Therapie zu verringern. Neue therapeutische PI3K-Inhibitoren wurden an
Melanomzelllinien bereits mit Erfolg getestet. Die vorgeschlagenen Studien sollen den möglichen Erfolg und das
Profil von zukünftigen PI3K-basierten Therapien in Melanomen aufzeigen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Matthias Wymann
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 695 30 46
matthias.wymann @ unibas.ch
Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Pelkmans Lucas | OCS 02111-08-2007 | CHF 198 000.–
Institut für molekulare Systembiologie, ETH Zürich, Zürich
How focal adhesion kinase (FAK) controls membrane partitioning and endocytosis of cell adhesion components
in normal and in cancer cells
Skoda Radek C. | OCS 01742-08-2005 | CHF 339 000.–
Forschungsgruppe experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Pathogenesis of myeloproliferative disorders
Stamenkovic Ivan | OCS 01656-02-2005 | CHF 173 900.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Analysis of the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of EWING’S family tumors
Biomedizinische Grundlagenforschung
Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 11 7 92 000.–
Aguet Michel | KFS 02674-08-2010 | CHF 234 400.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie, EPF de Lausanne,
Lausanne
Role of BCL9/BCL9L in regulating Wnt-mediated epithelial-mesenchymal transition, stem cell traits and drug
sensitivity in Wnt-activated human cancers
Basler Konrad | KFS 02443-08-2009 | CHF 169 400.–
Institut für molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich
Characterization of the role of histone binding by the WnT-signalling components Pygo2 in murine models
of breast cancer and colon cancer
Becher Burkhard | KFS 02441-08-2009 | CHF 203 000.–
Institut für experimentelle Immunologie, Departement Pathologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Cellular and molecular characterization of IL-12-mediated tumor suppression
Boyman Onur | KFS 02672-08-2010 | CHF 343 400.–
Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Preclinical testing of interleukin-2-antibody complexes for tumor immunotherapy
Brisken Cathrin | KFS 02462-08-2009 | CHF 331 200.–
NCCR Molecular Oncology, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences
de la vie, EPF de Lausanne, Lausanne
Mechanisms of action of progesterone in the human breast
Brown Steven A. | KFS 02642-08-2010 | CHF 240 100.–
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät, Universität Zürich, Zürich
The mechanism of cancer and circadian clock interactions and its usefulness in the design of therapeutic
strategies
Christofori Gerhard | KLS 02535-02-2010 | CHF 283 200.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
The functional role of the transcription factors DIx2 and Lhx2 in epithelial-mesenchymal transition (EMT)
and in malignant tumor progression
Constam Daniel | KFS 02487-08-2009 | CHF 307 600.–
UPCDA, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Role of activin signalling in metastatic melanoma
Dotto Gian-Paolo | OCS 02361-02-2009 | CHF 314 350.–
Département de biochimie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Epalinges
Tumor suppressing function of calcineurin/NFAT in keratinocytes
Dufour Jean-François | KFS 02541-02-2010 | CHF 202 200.–
Institut für klinische Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Hepatocarcinogenic roles of mTOR, raptor and rapamycins in absence of Pten
Gönczy Pierre | KLS 02584-02-2010 | CHF 197 000.–
UPGON, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Mechanisms of centrosome duplication: from model organism towards therapeutic opportunities
Grassi Fabio | KFS 02445-08-2009 | CHF 144 000.–
Istituto di ricerca biomedicina (IRB), Bellinzona
Purinergic signalling in the pathophysiology of central nervous system infiltration in T-cell leukemia
93
Grünberg Jürgen | KFS 02546-02-2010 | CHF 192 400.–
Zentrum für radiopharmazeutische Wissenschaften, ETH-PSI-USZ, Paul Scherrer Institut, Villigen
Combinational therapy of ovarian cancer metastases expressing the L1 cell adhesion molecule
(L1-CAM) based on radioimmunotherapy and growth inhibition
Hall Jonathan | KFS 02648-08-2010 | CHF 226 000.–
Institut für pharmazeutische Wissenschaften, ETH Zürich, Zürich
Targeting pre-let-7 biogenesis in cancer
Hemmings Brian A. | KFS 02714-08-2010 | CHF 278 700.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Dissecting translation reveals therapeutic prospects for malignant gliomas
94
Hottiger Michael O. | KLS 02396-02-2009 | CHF 261 700.–
Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie, Universität Zürich, Zürich
Multiplex analysis of the ionizing radiation-induced signalling network at the single cell level
Huard Bertrand | KFS 02464-08-2009 | CHF 283 400.–
Département de pathologie et immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
APRIL blockade for the treatment of multiple myeloma
Hübscher Ulrich | KLS 02339-02-2009 | CHF 203 100.–
Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie, Universität Zürich, Zürich
Regulation of base excision repair by human DNA polymerase 1 through posttranslational modification:
degradation versus stabilization
Huelsken Joerg | KFS 02667-08-2010 | CHF 344 700.–
UPHUE, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
Stemness control in cancer stem cells
Hynes Nancy | KFS 02528-02-2010 | CHF 183 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor
tyrosine kinases: implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast tumor cells
Janscak Pavel | KLS 02344-02-2009 | CHF 74 800.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Study of the role of mismatch-repair proteins in the cellular response to DNA double-strand breaks
Krek Wilhelm | KFS 02690-08-2010 | CHF 226 000.–
Institut für Zellbiologie, ETH Zürich, Zürich
Roles of the URI oncoprotein in B-RAF-signaling and melanoma cancer cell proliferation
Martinou Jean-Claude | KLS 02370-02-2009 | CHF 209 100.–
Département de biologie cellulaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève
Studies on the role of TRAIL as a tumor metastasis promoter
Meraldi Patrick | KFS 02707-08-2010 | CHF 226 000.–
Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich
How does overexpression of the Aurora-A oncogene override the spindle checkpoint?
Merdes Gunter | KFS 02695-08-2010 | CHF 116 700.–
Departement Biosysteme, ETH Zürich, Basel
Systems biology of tumor suppression and malignancy in the model system Drosophila
Michielin Olivier | KFS 02555-02-2010 | CHF 304 500.–
Molecular Modelling Group (MMG), Institut suisse de bioinformatique (ISB), Lausanne
Rational design of anti-MART-1 TCR sequences for adoptive transfer immunotherapies
Müller Anne | KFS 02640-08-2010 | CHF 293 700.–
Institut für molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
The molecular pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
lymphoma: analysis of the role of small regulatory RNAs in lymphomagenesis and high grade transformation
Münz Christian | KFS 02652-08-2010 | CHF 347 200.–
Institut für experimentelle Immunologie, Universität Zürich, Zürich
Tumorigenesis and immune control of the Epstein Barr virus in vivo
Ochsenbein Adrian F. | KLS 02342-02-2009 | CHF 320 450.–
Universitätsklinik für medizinische Onkologie, Inselspital, Bern
Immunogenicity of chronic myeloid leukaemia stem cells
Pertz Olivier | KFS 02485-08-2009 | CHF 333 000.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
A slit/robo signalling pathway regulating contact mediated repulsion during cell migration:
implications of its deregulation for the acquisition of an invasive phenotype during breast cancer
Petrova Tatiana | KLS 02570-02-2010 | CHF 198 300.–
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
et Université de Lausanne, Epalinges
Lymphatic endothelial calcineurin/NFAT signalling in tumor lymphangiogenesis and metastasis
Plückthun Andreas | KFS 02448-08-2009 | CHF 238 600.–
Biochemisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Tumor targeting of ErbB2 with designed ankyrin repeat proteins
Pruschy Martin | KFS 02551-02-2010 | CHF 303 700.–
Labor für molekulare Radiobiologie, Klinik für Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Differential response to proton versus photon radiotherapy: biological implications for new indications
and combined treatment concepts
Radtke Freddy | KLS 02387-02-2009 | CHF 316 700.–
UPRAD, Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), Faculté des sciences de la vie,
EPF de Lausanne, Lausanne
The role of Notch and TSLPR signalling during skin cancer
Renner Christoph | KFS 02500-08-2009 | CHF 194 500.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Inhibition of tumor growth by targeting cancer associated fibroblasts
Ruiz i Altaba Ariel | OCS 02359-02-2009 | CHF 339 500.–
Département de génétique médicale et de développement, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Role and prevalence of hedgehog signalling in human colorectal cancer
Santamaria Anna | KFS 02657-08-2010 | CHF 194 400.–
Departement Biozentrum, Universität Basel, Basel
Control of chromosome segregation fidelity by the Ska complex, a key regulator of stable kinetochoremicrotubule attachments during mitosis
Schär Primo | KFS 02585-02-2010 | CHF 237 500.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
DNA repair, epigenetic stability, and CpG Island hypermethylation in colorectal tumorigenesis
Schorderet Daniel | KFS 02565-02-2010 | CHF 197 000.–
Institut de recherche en ophtalmologie (IRO), Sion
Retinoblastoma: understanding its development for better treatment
Swartz Melody | KFS 02696-08-2010 | CHF 405 300.–
Institute of Bioengineering and Institute for Experimental Cancer Research, EPF de Lausanne, Lausanne
Roles of tumor VEGF-C and CCL21 in immunological tolerance
Thoma Nicolas | OCS 02365-02-2009 | CHF 186 300.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The molecular basis of the defense against skin cancer: structural studies of the DDB1-DDB2-XPC/Rad23
UV-damage handover complex
Thome-Miazza Margot | KFS 02561-02-2010 | CHF 198 300.–
Département de biochimie, Université de Lausanne, Epalinges
Analysis of the role of the protease MALT1 in human lymphomas
95
Tschan Mario P. | KFS 02486-08-2009 | CHF 262 500.–
Medizinische Onkologie/Hämatologie, Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
The importance of autophagy in normal and leukemic myelopoiesis
Weller Michael | KFS 02694-08-2010 | CHF 195 700.–
Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Angiogenesis and invasion in glioblastoma: the therapeutic options and risks of co-targeting VEGF and
TGF-beta
Widmann Christian | KFS 02543-02-2010 | CHF 205 300.–
Département de physiologie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Lausanne
The 317-326 sequence of RasGAP as potential anti-metastatic agent
96
Wymann Matthias Paul | KFS 02680-08-2010 | CHF 343 000.–
Institut für Biochemie und Genetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Identification and modulation of targets to reprogram glioblastoma cancer stem cells
Zaugg Kathrin | KLS 02569-02-2010 | CHF 78 000.–
Labor für angewandte Radio-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Elucidating the role of the hypoxia-protective gene CPT1C (Carnitine Palmitoyl-transferase 1C) in
carcinogenesis
Zavolan Mihaela | KFS 02477-08-2009 | CHF 303 000.–
Departement Biozentrum, Universität Basel, Basel
Identification of cancer-related targets of individual members of the miR-17~92 cluster of miRNAs
Bewilligte Stipendien 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 722 132.–
Cornaz Sandrine | MD-PhD 02607-06-2010 | CHF 180 533.–
Mechanisms that regulate primary cell genetic reprogramming and differentiation by sarcoma-associated
fusion genes (SAMW MD-PhD bursary)
Zielort: Institut de pathologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Ecsedi Matyas | MD-PhD 02431-06-2009 | CHF 180 533.–
Regulation of the let-7 tumor suppressor microRNA in development and cancer (SAMW MD-PhD bursary)
Zielort: Labor Grosshans, Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Essig Martin | MD-PhD 02606-06-2010 | CHF 180 533.–
Transition from paediatric to adult care for childhood cancer survivors (SAMW MD-PhD bursary)
Zielort: Forschungsgruppe Kinder- und Jugendlichengesundheit, Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM),
Universität Bern, Bern
Özdemir Berna | MD-PhD 02430-06-2009 | CHF 180 533.–
Tumour-stroma interactions in prostate cancer bone metastasis (SAMW MD-PhD bursary)
Zielort: Forschungsgruppe Urologie, Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Bern
Biomedizinische Grundlagenforschung
Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Texte in Originalsprache
Aguet Michel | Etude du rôle de la protéine BCL9
dans la progression maligne du cancer du côlon (KFS 02674-08-2010)
Role of BCL9/BCL9L in regulating Wnt-mediated
epithelial-mesenchymal transition, stem cell traits
and drug sensitivity in Wnt-activated human cancers
Durée: 01.09.2010 – 01.09.2012
Un des problèmes majeurs dans le traitement du cancer est
l’apparition de récidives résistantes à la thérapie. Plusieurs
observations récentes suggèrent que des cellules tumorales
présentant des propriétés de cellules souches, notamment
une susceptibilité réduite aux agents thérapeutiques couramment utilisés, sont souvent à l’origine de récidives. Notre
groupe a récemment identifié une protéine, BCL9, dont
l’inactivation dans un modèle du cancer du côlon chez la
souris semble atténuer la malignité des tumeurs, notamment en supprimant les propriétés de cellules souches. Nos
études actuelles visent à confirmer ces observations dans
des lignées cellulaires humaines dérivées de cancers du côlon. En particulier, nous analysons dans quelle mesure l’inactivation de BCL9 améliore la réponse de ces cellules à des
chimiothérapies courantes. Ces études devraient contribuer
à valider le potentiel de BCL9 comme cible thérapeutique et
inciter à la recherche de molécules inhibitrices.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Michel Aguet
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
NCCR Molecular Oncology
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
c/o Département de pathologie
Rue du Bugnon 25
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 72 17
michel.aguet @ epfl.ch
Basler Konrad | Untersuchungen zu den Ursachen
von Dickdarm- und Brustkrebs: Welche Rolle spielt
der Wnt-Signalweg? (KFS 02443-08-2009)
Characterization of the role of histone binding by
the WnT signaling components Pygo2 in murine models
of breast cancer and colon cancer
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Dickdarm- und Brustkrebs sind zwei der häufigsten Krebsarten in unserer Gesellschaft. Fehlfunktionen in der WntSignalwegkaskade sind eine grundsätzliche Ursache dieser
Krebsarten. Die Rolle, die Pygopus – eine wichtige Komponente dieses Signalweges – dabei spielt, steht im Mittelpunkt dieses Projekts. Die neuesten Erkenntnisse zeigen,
dass die Entschlüsselung der Histonmodifikationen essenziell ist, denn sie entscheiden, welche Gene aktiviert oder
abgeschaltet sind. Histone wiederum sind Proteine, die zusammen mit der DNA das Chromatin bilden. Wir wollen
herausfinden, ob Pygopus als «Dechiffrierungsgerät» arbeitet und so die Markierungen am Chromatin entschlüsselt und dadurch dazu beiträgt, das genetische WntProgramm in Gang zu setzen. Mit diesem Projekt werden
wir wichtige Erkenntnisse über die Funktion des WntSignalweges und Pygopus bei Brust- und Dickdarmkrebs
gewinnen, die möglicherweise Wegweiser für neuartige
therapeutische Eingriffe und Behandlungen darstellen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Konrad Basler
Institut für molekulare Biologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 31 10
basler @ molbio.uzh.ch
Becher Burkhard | Molekulare Charakterisierung
der Interleukin-12-vermittelten Tumorsuppression (KFS 02441-08-2009)
Cellular and molecular characterization of IL-12mediated tumor suppression
Laufzeit: 01.05.2010 – 01.05.2012
Immunzellen (weisse Blutkörperchen) und deren freigesetzte Botenstoffe spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Eliminierung von Tumoren. In verschiedensten
Tumormodellen wurde gezeigt, dass der Botenstoff Interleukin-12 (IL-12) eine starke unterdrückende Wirkung auf
das Tumorwachstum hat. Die intravenöse Injektion von
IL-12 beim Menschen führte jedoch zu schweren Nebenwirkungen, sodass die Entwicklung von möglichen Therapien
mit IL-12 abgebrochen wurde. Bis heute war auch der genaue Wirkmechanismus von IL-12, sowohl auf molekularer
als auch auf zellulärer Basis, unklar. Durch detailliertes
Untersuchen der Wirkungsweise von IL-12 konnten wir aufzeigen, wie Tumorzellen und das Immunsystem generell
miteinander interagieren und wie man bösartige Tumore im
Menschen besser bekämpfen könnte. Es wurde lange angenommen, dass die Anti-Tumor-Aktivität von IL-12 durch
zwei bestimmte Untertypen der weissen Blutkörperchen, die
natürlichen Killerzellen und die T-Lymphozyten, vermittelt
wird. Wir haben jedoch entdeckt, dass die Tumorunterdrückung unabhängig von diesen beiden Zelltypen stattfindet.
Stattdessen konnten wir zeigen, dass IL-12 eine starke AntiTumor-Antwort auslöst, indem ein Untertyp der sogenannten «Lymphoid Tissue inducer (LTi)»-Zelle aktiviert wird.
Diese Zellen verändern die Blutgefässe der Tumormasse auf
eine Weise, dass Zellen des Immunsystems leichter in den
Tumor einwandern und diesen bekämpfen können. Zudem
konnten wir zeigen, dass IL-12 am besten wirkt, wenn man
es direkt in den Tumor injiziert, womit man zudem die Nebenwirkungen bei einer Injektion ins Blut umgehen kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Burkhard Becher
Institut für experimentelle Immunologie
Universität Zürich
Y44-J92 (Büro), J38/42 (Labor)
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 37 03
Fax +41 (0)44 635 68 83
burkhard.becher @ neuroimm.uzh.ch
97
Boyman Onur | Präklinische Prüfung von Interleukin2-Antikörper-Komplexen in der Tumorimmuntherapie
(KFS 02672-08-2010)
Preclinical testing of interleukin-2-antibody complexes
for tumor immunotherapy
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2014
Trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten enden metastatische Tumore auch heute noch in der überwiegenden Zahl der Fälle innert weniger Jahre tödlich für die
Patientinnen und Patienten. Dies gilt auch für das metas­
tatische maligne Melanom, einen bösartigen Hautkrebs.
98
Neben Behandlungen mittels Chemotherapeutika hat die
Immuntherapie mit Interleukin 2 (IL-2) gute Resultate
beim metastatischen Melanom erzielt. IL-2 gehört zur
Gruppe der Zytokine, die vom Körperabwehrsystem (Immunsystem) produziert werden, und ist in der Lage, zytotoxische T-Lymphozyten (auch CD8 + -T-Zellen genannt)
zu aktivieren. Aktivierte CD8 + -T-Zellen können Tumorzellen angreifen und vernichten. Daher wurde IL-2 beim metastatischen Melanom in hohen Dosen angewendet und
führte bei etwa 13 % der Patienten zu einem Langzeitüberleben von mehr als zwanzig Jahren, was, verglichen
mit einer Überlebensrate von unter 5 % innert fünf Jahren
bei unbehandelten Patienten, einen beachtlichen Therapieeffekt darstellt. Leider kann diese IL-2-Behandlung jedoch schwere Nebenwirkungen verursachen, wie zum
Beispiel ein Lungenödem oder einen schweren Leberschaden, weshalb diese Therapiemöglichkeit nicht verbreitet
ist.
Wir haben kürzlich im Tiermodell gezeigt, dass sogenannte
IL-2/Anti-IL-2-Antikörper-Komplexe nicht nur eine stark
verbesserte Wirkung gegen das maligne Melanom aufweisen, sondern im Vergleich zur herkömmlichen IL-2-Immuntherapie auch viel besser vertragen werden. Basierend auf
diesen vielversprechenden Resultaten im Mausmodell werden wir die Wirkung von IL-2/Anti-IL-2-Antikörper-Komplexen hinsichtlich der Aktivierung menschlicher CD8 + T-Zellen gegen das Melanom studieren. Dabei werden
wir so­
genannte humanisierte Mäuse benützen, welche
mensch­liche Immunzellen inklusive CD8 + -T-Zellen enthalten. Die vorgängige Prüfung dieser Wirkmechanismen an
mensch­
lichen T-Zellen in humanisierten Mäusen ist ein
wichtiger Schritt, um diese Technologie später in der Klinik
zu testen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Onur Boyman
Dermatologische Klinik
UniversitätsSpital Zürich
Gloriastrasse 31
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 25 60
onur.boyman @ usz.ch
Brisken Cathrin | Wie Progesteron auf die Brust wirkt
(KFS 02462-08-2009)
Mechanisms of action of progesterone in the human
breast
Laufzeit: 01.02.2010 – 01.02.2013
Wie das Schwangerschaftshormon Progesteron die Brust
und die Brustkrebsentstehung beeinflusst, ist unklar, da
uns keine guten Modelle zur Verfügung stehen.
Unsere Studien am Mausmodell haben gezeigt, dass Progesteron auf eine Untergruppe von Zellen in den Milchgängen wirkt und sie dazu bringt, ein Protein namens
RANKL zu sezernieren. Dieses Protein wiederum stimuliert
Nachbarzellen zur Zellteilung. Wir entwickeln einen neuen
Ansatz, um zu testen, welche Signale in der Brust von
Bedeutung sind, um Zellteilungen zu stimulieren. Wir
präparieren frische Gewebestücke so, dass verschiedene
Brustzellen in ihrem natürlichen Verbund erhalten bleiben
und wie im menschlichen Körper miteinander kommunizieren können.
Neue Medikamente, die Progesteron und RANKL blockieren, werden momentan für verschiedene andere Indikationen getestet. Sollte sich zeigen, dass Progesteron und
RANKL auch in der Brust Zellteilungen stimulieren, wäre es
sinnvoll, diese Medikamente im Rahmen einer neuen Strategie für Behandlung und Vorbeugung von Brustkrebs zu
evaluieren.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Cathrin Brisken
NCCR Molecular Oncology
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV2.832 Station 19
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 81
Fax +41 (0)21 693 07 40
cathrin.brisken @ epfl.ch
Brown Steven A. | Die Innere Uhr, der Zellzyklus und
Krebs: Zusammenhänge und mögliche Therapie­
implikationen (KFS 02642-08-2010)
Mechanism of cancer and circadian clock interactions
and its usefulness in the design of therapeutic strategies
Laufzeit: 01.01.2011 – 01.01.2014
Die Innere Uhr und der Zellzyklus, zwei zellautonome zy­
klische Vorgänge, interagieren komplex. Die Uhr hat Einfluss auf den Fortgang des Zellzyklus, läuft aber auch unabhängig von ihm. Störungen der Uhr und des Zellzyklus
können zu Krebs führen. In unserem Projekt wollen wir den
dieser Interaktion zugrunde liegenden Mechanismus verstehen und den potenziellen therapeutischen Nutzen zeitlich definierter Strahlentherapie von Gehirntumoren in
experimentellen Glioma-Modellen erforschen.
Studienziel
Die Uhren im gesunden Gewebe und/oder im Tumor könnten einen grossen Einfluss auf Aggressivität und Prognose
von Neoplasmen haben. Studienziel ist es, diese Interaktion zu verstehen und die Erkenntnisse für therapeutische
Interventionen im Tiermodell zu nutzen.
Methode und Vorgehen
Mithilfe von Biolumineszenz-Reportern werden wir zunächst die zellautonomen Rhythmen in verschiedenen
Glioma-Zelllinien charakterisieren, um zu verstehen, wie
die Uhr durch die onkogenen Veränderungen in diesen
Tumorzellen beeinflusst wird. In einem zweiten Schritt
werden wir rhythmische Tumorzelllinien mithilfe eines Virus genetisch so verändern, dass ihre Innere Uhr stehen
bleibt. Das Wachstum dieser beiden «Schwestertumoren»
wird dann in Mäusen mit und Mäusen ohne eigene Innere
Uhr beobachtet, um Aussagen über die Uhren von Tumorund von gesundem Gewebe bzw. des Gesamtorganismus
machen zu können. Schliesslich wird in Therapiestudien
an Tiermodellen der Einfluss der Uhr auf den Therapieerfolg untersucht.
Potenzieller Nutzen für Patienten
Unsere Resultate, insbesondere die Aussagen der Therapiestudien, sollen dazu beitragen, das Verständnis von
Krebserkrankungen und die bereits praktizierte Therapie
zu verbessern.
Projektverantwortlicher
Prof. Steven A. Brown
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Medizinische Fakultät
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 59 99
Fax +41 (0)44 635 57 07
steven.brown @ pharma.unizh.ch
Christofori Gerhard | Kontrolle der Genfunktion
während der bösartigen Krebsentwicklung (KLS 02535-02-2010)
Functional role of the transcription factors Dlx2 and
Lhx2 in epithelial-mesenchymal transition (EMT) and
in malignant tumor progression
Laufzeit: 01.09.2010 – 01.09.2013
100
Die meisten Todesfälle durch Krebs sind auf die Bildung
von Metastasen zurückzuführen. Bösartige Krebszellen
wandern aus dem Tumorgewebe aus, dringen in das
Gefässsystem ein und verteilen sich im Körper, um in entfernten Organen Metastasen zu bilden. In diesem Projekt
untersuchen wir, wie die Transkriptionsfaktoren Lhx2 und
Dlx2 Gene regulieren, die an der Zellwanderung beteiligt
sind. Wir haben festgestellt, dass beide Faktoren für
Zellwanderung und Metastasenbildung benötigt werden.
Dabei scheint Lhx2 vor allem Gene zu regulieren, die Zellwanderung und Metastasenbildung direkt stimulieren. Im
Gegensatz dazu ist Dlx2 für das Überleben der Zellen während der Metastasenbildung verantwortlich. Derzeit untersuchen wir, wie die Zielgene dieser Faktoren die Meta­
stasenbildung beeinflussen. Das Verständnis der Funktion
solcher Transkriptionsfaktoren und der durch sie regulierten genetischen Programme könnte einen Weg aufzeigen,
wie die Metastasenbildung unterdrückt werden kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Gerhard Christofori
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 35 62
Fax +41 (0)61 267 35 66
gerhard.christofori @ unibas.ch
Constam Daniel | Bedeutung von Activin für
die Metastasierung von Pigmentzell-Tumoren (KFS 02487-08-2009)
Role of activin signalling in melanoma metastasis
Laufzeit: 01.02.2010 – 01.02.2013
Bösartige Melanome entstehen durch die Entartung von
Pigmentzellen. Diese aggressiven Tumore gehen mit einer
schlechten Prognose einher, da derzeitige Behandlungen
bestenfalls kurzfristig zu einer Besserung führen. In Pig­
mentzellen werden das Zellwachstum und die Produktion
von Melanin für die Absorption von UV-Licht durch Proteine im Zellkern bestimmt, die von extrazellulären Faktoren ferngesteuert werden, sodass sich andere Hautzellen
nach Bedarf mit Pigmentstoff eindecken können. Häufig
«lernen» Melanome aber im Verlauf ihrer Entartung, diese
oder ähnliche Signale selber herzustellen. Eines dieser
Signalmoleküle ist Activin. Um die Bedeutung von Activin
für das Wachstum und die Metastasierung von Melanomen zu untersuchen, vergleichen wir das Verhalten von
Melanomzellen, welche Activin produzieren, mit demjenigen ihrer Activin-negativen Vorgänger, und wir untersuchen, welche Gene von Activin gesteuert werden und ob
sie dadurch allenfalls den Verlauf des Tumorwachstums
beeinflussen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Daniel Constam
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV-ISREC-UPCDA SV 2837
Bâtiment SV, Station 19
Chemin des Boveresses 155
CH-1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 07 41
daniel.constam @ epfl.ch
Dotto Gian-Paolo | Etude de la fonction «suppresseur
de tumeurs» de la voie de signalisation NFAT/
calcineurine (OCS 02361-02-2009)
Tumor suppressing function of Calcineurin/NFAT in
keratinocytes
Durée: 1.10.2009 – 30.09.2012
L’incidence des carcinomes spino-cellulaires est très élevée
dans la population humaine. Ces cancers comprennent
ceux de la peau, de la bouche et de l’œsophage, les carcinomes du poumon (bronches), du col de l’utérus et d’autres
parties du système uro-génital. Un trait distinctif de ces
tumeurs est leur niveau élevé d’hétérogénéité puisqu’elles
sont composées d’un mélange de cellules souches à fort
pouvoir d’auto-renouvellement et de cellules à différents
stades de différenciation. Il existe des mécanismes importants visant à restreindre les cellules à fort potentiel oncogénique, notamment l’induction de la sénescence cellulaire
et/ou de la différenciation. Des défauts de ces mécanismes
de sauvegarde cellulaire sont souvent observés lors de perturbations de l’homéostasie cellulaire telles que celles résultant de la cicatrisation ou de l’inflammation. Le système
immunitaire jouerait également un rôle important dans la
prévention et la limitation de la propagation tumorale.
La calcineurine est la seule phosphatase sérine/thréonine
sous la dépendance du calcium et de la calmoduline et est
un régulateur clé du système immunitaire. En clinique, le
traitement antirejet des patients aux inhibiteurs de la
calcineurine tels que cyclosporine A et FK506 augmente
considérablement le risque de développer des carcinomes
spino-cellulaires (SCC) cutanés, la cause majeure de décès
suite à une transplantation d’organe. Le but principal de ce
projet est de tester si, en parallèle avec sa fonction dans le
système immunitaire, la voie de signalisation NFAT/calcineurine joue un rôle intrinsèque dans le kératinocyte et la
suppression des SCC cutanés. Au niveau clinique, nous
souhaitons valider nos découvertes grâce à l’analyse d’une
grande cohorte de patients développant différents stades
de SCC cutanés dans la population générale comparativement aux patients sous traitement aux inhibiteurs de la
calcineurine.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Gian-Paolo Dotto
Département de biochimie
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
Chemin des Boveresses 155
CH-1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 57 20
Fax +41 (0)21 692 57 05
paolo.dotto @ unil.ch
Dufour Jean-François | Le rôle de mTOR, raptor et
rapamycine en l’absence de Pten dans le cancer du foie
(KFS 02541-02-201)
Hepatocarcinogenic roles of mTOR, raptor and
rapamycins in absence of Pten
Durée: 01.08.2010 – 01.08.2013
Le cancer du foie est une tumeur d’importance globale: il
est la 5e tumeur par sa fréquence, il est la 3e cause de décès par cancer et son incidence a doublé au cours des
20 dernières années. La voie de signalisation PI(3)K/AKT/
mTOR est active dans la moitié des carcinomes hépatocellulaires. mTOR forme deux complexes: mTOR complexe
1 est contrôlé par AKT et régule la synthèse de protéines,
mTOR complexe 2 active AKT. Des études cliniques testant
des médicaments inhibant mTOR sont en cours. Mais il y a
des points urgents à clarifier: 1) l’inhibition de mTOR dans
un foie avec une sous-expression de Pten peut conduire à
une perte d’hépatocytes et au recrutement des cellules
souches, 2) les rapamycines peuvent avoir d’autres effets
que seulement inhiber mTORC1. Nous allons comparer des
souris qui n’ont pas de mTORC1 (ablation génétique de
raptor) avec des souris sans mTOR et aussi avec des souris
traitées avec un inhibiteur de mTOR. Ce projet permettra
une meilleure appréciation du rôle de ces deux complexes
dans le développement de l’hépatocarcinome.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Jean-François Dufour
Institut für klinische Pharmakologie
Universität Bern
Murtenstrasse 35
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 09 00
Fax +41 (0)31 632 49 97
jf.dufour @ ikp.unibe.ch
Gönczy Pierre | Mécanismes de la duplication du
centrosome: d’un organisme modèle vers des
opportunités thérapeutiques (KLS 02584-02-2010)
Mechanisms of centrosome duplication: from model
organism towards therapeutic opportunities
Durée: 01.09.2010 – 01.09.2013
Le centrosome comprend deux centrioles et est l’organelle
qui assure l’organisation des microtubules dans les cellules
animales. La duplication du centrosome a lieu uniquement
dans les cellules prolifératives et est nécessaire pour une
division cellulaire correcte, ainsi pour l’intégrité du génome. Les cellules cancéreuses ont fréquemment des anomalies dans le nombre ou la structure des centrosomes. Par
conséquent, la duplication du centrosome offre des opportunités thérapeutiques dans la lutte contre le cancer.
Ici, nous proposons de combiner les avantages de deux
systèmes expérimentaux, le nématode C. elegans et les
cellules humaines en culture, pour obtenir de nouvelles informations concernant les mécanismes de la duplication
des centrosomes. Nous allons nous focaliser sur SAS-6/HsSAS-6 et SAS-4/CPAP, deux protéines conservées au cours
de l’évolution et importantes pour ce processus.
Nous allons notamment étudier l’héritage des centrioles et
les conséquences engendrées par un nombre ou une structure centriolaire anormale dans une lignée de cellules
souches de C. elegans. Par ailleurs, nous allons étudier plus
avant HsSAS-6 et CPAP dans les cellules humaines, de
même qu’identifier des protéines partenaires. Pour finir,
nous chercherons à identifier des molécules qui ciblent
préférentiellement des cellules qui prolifèrent avec des
anomalies du centrosome, comme c’est le cas de nombreuses cellules cancéreuses.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pierre Gönczy
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV 1526
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 07 11
pierre.gonczy @ epfl.ch
Grassi Fabio | Rôle de l’adénosine triphosphate extracellulaire dans la forme neurologique de la leucémie
aiguë lymphoblastique T (T-ALL) (KFS 02445-08-2009)
Purinergic signalling in the pathophysiology of central
nervous system infiltration in T-cell leukemia
Durée: 01.01.2010 – 01.01.2013
La leucémie aiguë lymphoblastique T (T-ALL) est une maladie caractérisée par un risque élevé d’infiltration du système nerveux central (SNC) par les cellules leucémiques.
Les patients T-ALL à risque de rechute au niveau du SNC,
en plus d’une chimiothérapie intrathécale intensive subissent une irradiation crânienne prophylactique, ce qui
peut causer des complications graves. Par conséquent,
des traitements présentant une efficacité accrue et une
réduction des effets secondaires restent un objectif à long
terme dans le traitement de la rechute du SNC chez les TALL. L’adénosine 5’-triphosphate (ATP) constitue la source
d’énergie chimique pour la majorité des fonctions cellulaires. Cependant, l’ATP est également libérée dans l’espace extracellulaire et active les récepteurs purinergiques
dans la membrane plasmique, connus sous le nom de P2.
L’objectif de ce projet est de comprendre les bases moléculaires de la survie prolongée et d’une infiltration réduite
du cerveau, que nous avons observées chez des souris immunodéficientes transférées avec des cellules T-ALL,
après traitement avec un antagoniste pharmacologique
des récepteurs purinergique P2X, «periodate-oxidized
ATP».
Responsable de l’étude
Dr Fabio Grassi
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 23
fabio.grassi @ irb.unisi.ch
101
Grünberg Jürgen | Anti-L1-CAM-Antikörpertherapie
für die Behandlung von metastasierendem Eierstockkrebs (KFS 02546-02-2010)
Combinational therapy of ovarian cancer metastases
expressing the L1 cell adhesion molecule (L1-CAM)
based on radioimmunotherapy and growth inhibition
Laufzeit: 01.08.2010 – 01.08.2013
102
Ziel dieses Projekts ist es, die Therapieoptionen für den
metastasierenden Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) zu erweitern und zu verbessern. Dies soll durch die Verwendung
des chimärisierten Anti-L1-Zelladhäsionsmolekül (L1-CAM)Antikörpers chCE7 in Verbindung mit anderen Therapiemodalitäten erreicht werden. Histologische Untersuch­
ungen von Tumorgeweben zeigten, dass 79 % aller
untersuchten Ovarialkarzinomproben das L1-CAM über­
exprimieren. Therapeutische Radionuklide (Lutetium-177,
Kupfer-67), die besonders für die Bestrahlung von kleinen
Metastasen geeignet sind, sollen zum Einsatz kommen.
Unterschiedliche Kombinationen von Radioimmuntherapie
(RIT) mit Kinaseinhibitoren und Chemotherapeutika (Carboplatin, Paclitaxel) und Anti-L1-Antikörper-vermittelter
Wachstumshemmung der Tumorzellen sollen in Ovarialkarzinom-Xenograft-Modellen untersucht werden, um ein
optimales postoperatives Behandlungsregime zu finden.
Projektverantwortlicher
Dr. Jürgen Grünberg
Bereich Biologie und Chemie
Paul Scherrer Institut
Zentrum für radiopharmazeutische Wissenschaften
ETH-PSI-USZ
OIPA 10A
CH-5232 Villigen PSI
Tel. +41 (0)56 310 28 48
Fax +41 (0)56 310 28 49
juergen.gruenberg @ psi.ch
Hall Jonathan | Die pre-let-7-Biogenese als Ziel in
der Krebsbehandlung (KFS 02648-08-2010)
Targeting pre-let-7 biogenesis in cancer
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2013
Viele menschliche Krebsarten entstehen durch eine Fehlregulation der microRNA-Expression. Darum stellt die
Klasse der microRNAs einen neuen therapeutischen Angriffspunkt in der Behandlung von Krebserkrankungen
dar. Chemisch modifizierte, einzelsträngige RNAs können
die Funktion von reifen microRNAs in vivo inhibieren.
Die Reifung von microRNAs wird von verschiedenen
Proteinen reguliert. Kürzlich publizierte Studien zeigen
beispielsweise die Wichtigkeit der Interaktion zwischen
Lin28 und der let-7-microRNA-Vorstufe, dem sogenannten «Precursor», für die Entwicklung verschiedener Krebsarten. Unser Ziel ist, molekulare Inhibitoren der genannten Inter­a ktion zu finden. Dabei wird der RNA-Precursor,
das Lin28-Protein oder der RNA-Proteinkomplex angegriffen. Um Interaktionen zu verbessern, werden viele
kleine Moleküle auf ihre Affinität hin überprüft und mit
einer strukturellen Studie kombiniert. Biologische Versuche testen die Effekte der Moleküle auf ihre Zielstrukturen
in vitro und in vivo. Mit den Resultaten unserer Studie
werden wir das therapeutische Potenzial von let-7-micro­
RNA-Precursors und anderen microRNAs in der Krebsbekämpfung untersuchen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Jonathan Hall
Institut für pharmazeutische Wissenschaften
ETH Zürich
HCI H 437
Wolfgang-Pauli-Strasse 10
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 74 35
Fax +41 (0)44 633 13 69
jonathan.hall @ pharma.ethz.ch
Hemmings Brian A. | Detaillierte Translationsanalysen
enthüllen therapeutische Perspektiven für maligne
Gliomas (KFS 02714-08-2010)
Dissecting translation reveals therapeutic prospects for
malignant gliomas
Laufzeit: 01.03.2011 – 01.03.2014
Glioblastoma multiforme (GBM) ist die häufigste und bösartigste Art der Hirntumoren. Im Durchschnitt verbleibt
den Patienten nach Diagnose ein Jahr Lebenszeit. Die von
uns vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, neue mole­
kulare Mechanismen aufzudecken, die via deregulierter
Signaltransduktionswege die Genexpression auf der Trans­
lationsebene regulieren. Des Weiteren werden wir die
therapeutischen Perspektiven der gewonnenen Resultate
in GBM-Tiermodellen validieren. Einsichten in neue molekulare Mechanismen, welche die Translation selektiv regulieren, werden uns helfen, die Prinzipien zu verstehen, die
den schnellen Signalantworten zugrunde liegen, welche
die Translation kontrollieren, und die daraus resultierenden
phänotypischen Konsequenzen zu erklären. Die Ergebnisse
der Studie sollen es ermöglichen, molekulare Strategien für
die therapeutische Intervention bei bösartigen Hirntumoren zu entwickeln.
Projektverantwortlicher
Dr. Brian A. Hemmings
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische
Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 48 72
brian.hemmings @ fmi.ch
Hottiger Michael O. | Umfangreiche Analyse
der zellulären Eiweissveränderungen einer Zelle nach
DNA-Schädigung (KLS 02396-02-2009)
Multiplex analysis of the ionizing radiation-induced
signalling network at the single cell level
Laufzeit: 01.05.2009 – 01.05.2012
Die DNA jeder Körperzelle kann durch Bestrahlung oder
chemische Substanzen beschädigt werden. Zellen besitzen
ein ausgeklügeltes Proteinnetzwerk, um Beschädigungen
der DNA zu erkennen und zu beheben, da diese sonst weitervererbt werden oder zu Krebsentstehung beitragen
können. Aus technischen und praktischen Gründen war es
bisher nicht möglich, Eiweissveränderungen während der
DNA-Schädigung in einer Zelle ganzheitlich zu erfassen.
Ziel dieser Studie ist es, mittels «Reverse Protein Micro
Arrays» (RPMA) Änderungen der Zusammensetzung und
Mo­difikationen von Hunderten von Eiweissen nach Schä-
digung der DNA in einer einzelnen Zelle (Fibroblasten)
gleichzeitig zu messen. Durch diese Analysen sollen neue
Schlüsseleiweisse und Eiweisswechselwirkungen identifiziert und in einer zweiten Phase experimentell bestätigt
werden.
Die gewonnenen Ergebnisse sollen dazu beitragen, eine
umfassende Übersicht über die zelluläre Antwort nach
DNA-Schädigung zu erhalten, welche die Diagnose und
Behandlung von Tumoren verbessern soll.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Michael O. Hottiger
Institut für Veterinärbiochemie und
Molekularbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 54 74
hottiger @ vetbio.uzh.ch
Huard Bertrand | L’antagonisme d’APRIL dans le traitement du Myélome Multiple (KFS-02464-08-2009)
APRIL blockade for the treatment of Multiple Myeloma
Durée: 01.05.2010 – 01.05.2013
Le Myélome Multiple (MM) est une tumeur résultant de la
transformation de cellules productrices d’anticorps, appelées plasmocytes, résidant dans la moelle osseuse. Il y a environ 450 nouveaux cas de MM diagnostiqués chaque année en Suisse. L’introduction récente de nouvelles drogues
chimiothérapeutiques pour le traitement du MM a permis
d’augmenter le taux de réponse chez les patients jusqu’à
95 %. Les traitements proposés à l’heure actuelle restent
peu spécifiques pour la cellule de MM. Pourtant, la prolifération quasi exclusive des cellules de MM dans la moelle
osseuse indique que cet organe contient des molécules
cruciales pour le développement de cette tumeur. L’identification de ces molécules constituera à n’en pas douter un
grand pas vers la guérison du MM. Nous avons récemment
découvert que la moelle osseuse était constitutivement
riche en une molécule appelée «A proliferation inducing
ligand» (APRIL). Cette dernière permet d’ailleurs de soutenir la survie à long terme des plasmocytes dans la moelle
osseuse, assurant ainsi notre mémoire immunologique à
anticorps. Toutes ces observations suggèrent qu’APRIL
pourrait avoir un rôle dans le développement du MM.
Objectif de l’étude
Tester si le blocage d’APRIL au moyen d’un anticorps
antagoniste permet de freiner le développement du MM.
Méthode et procédé
L’un des problèmes dans la recherche sur le MM est le
manque de modèle animal pertinent. Grâce à la collaboration avec un groupe norvégien, nous avons pu établir un
modèle chez la souris qui reproduit parfaitement la pathologie humaine. En effet, la cellule que nous avons isolée,
appelée MOPC-315BM , prolifère activement dans la moelle
osseuse après injection intraveineuse. Cette prolifération
massive entraîne des lésions osseuses conduisant à la paralysie de l’animal, puis à sa mort. Nous avons également
généré le premier anticorps reconnaissant APRIL produit
par la souris et capable de bloquer la fonction d’APRIL.
Dans ce projet, nous nous proposons de tester si l’antagonisme d’APRIL a un impact négatif sur la croissance de
MOPC-315BM .
Perspectives pour les patients
Dans le cas où on observerait un ralentissement de la croissance de MOPC-315BM lors du traitement à l’anti-APRIL, il
nous serait aisé de générer un anticorps reconnaissant
APRIL produit chez l’homme et ayant la même activité
antagoniste. Cet anticorps pourrait alors être testé chez
les patients atteints de MM. Il s’agirait alors d’une voie de
traitement très spécifique ciblant uniquement un facteur
de croissance essentiel pour le MM.
Responsable de l’étude
Dr Bertrand Huard
Département de pathologie et immunologie
Faculté de médecine
Université de Genève
1, rue Michel-Servet
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 58 11
Fax +41 (0)22 379 57 46
bertrand.huard @ unige.ch
Hübscher Ulrich | Sauerstoffschäden und wie ihre
Reparatur reguliert werden kann (KLS 02339-02-2009)
Regulation of base excision repair by human DNA
polymerase l through posttranslational modification:
degradation versus stabilization
Laufzeit: 01.04.2009 – 01.04.2011
Die Stabilität des genetischen Materials, der DNA, ist für
alle Lebewesen überlebenswichtig. Die DNA ist sehr anfällig für Veränderungen, die durch Sauerstoffradikale entstehen können. Diese verursachen etwa 1000 Sauerstoffschäden in jeder Zelle pro Tag, die sich durch sogenannte
Oxidationen der DNA manifestieren. Die Oxidation der
DNA erfolgt am häufigsten an der Base Guanin als sogenanntes 8-oxo-G. Diese Veränderungen wurden kürzlich
in vielen Krebsarten, in der Degeneration des Nervensystems sowie beim Altern gefunden. Wir haben die DNAPolymerase l als wichtiges Reparaturenzym identifiziert,
welches diese Schäden minimalisieren kann. Weiter wissen
wir, dass die DNA-Polymerase l im Zellzyklus durch Phosphorylierung stabilisiert werden kann. Diese Stabilisierung
schützt die DNA-Polymerase l vor dem Abbau in der Zelle
durch Proteasen. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts
wollen wir nun diese Details studieren, um auch Situationen zu verstehen, bei denen die Regulation gestört ist.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Ulrich Hübscher
Institut für Veterinärbiochemie und
Molekularbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 54 72
Fax +41 (0)44 635 68 40/5904
hubscher @ vetbio.uzh.ch
103
Huelsken Joerg | Tumorstammzellen und die Kontrolle
ihrer zellulären Identität (KFS 02667-08-2010)
Stemness control in cancer stem cells
Laufzeit: 01.01.2011 – 01.01.2014
104
Als die Ursprungszelle, die durch initiale Mutation für die
Entstehung eines Tumors verantwortlich ist, konnten wir
und andere Labors normale, gewebespezifische Stamm­
zellen identifizieren. Von solchen Stammzellen geht in gesunden Organen die kontinuierliche Erneuerung des Gewebes aus. Ähnlich scheint auch in Tumoren eine kleine
Popu­lation von Stammzellen letztlich für die Entstehung
und Aufrechterhaltung eines Tumors verantwortlich zu sein.
Wir konnten zeigen, dass der Wnt-Signaltransduktionsweg
Stammzell­
eigenschaften von Zellen, wie z. B. ihre nahezu
unendliche Teilungsfähigkeit im normalen und im Tumor­
gewebe, entscheidend beeinflusst (Malanchi et al. 2008,
Nature).
Wir wollen jetzt besser verstehen, wie Wnt-Signale diesen
Prozess steuern. Wir werden daher die Komponenten der
epige­netischen Kontrolle von Zellidentität und Mechanismen der Regulation von Tumorstammzelleigenschaften
detailliert untersuchen. Die hierbei erzielten Ergebnisse
werden wesentlich zum Verständnis der Vorgänge bei
Tumorerkrankungen beitragen und helfen, gezielte the­
rapeutische Ansätze zur Eliminierung von Tumorstammzellen zu entwickeln.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Joerg Huelsken
UPHUE
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
SV 2823 (Bâtiment SV)
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 07 52
Fax +41 (0)21 693 07 70
joerg.huelsken @ epfl.ch
Hynes Nancy | LRP1: ein möglicher Signalknotenpunkt
in Brustkrebs (KFS 02528-02-2010)
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein
receptor-related protein 1 and receptor tyrosine
kinases: implications for modulating in vitro and in
vivo properties of breast tumor cells
Laufzeit: 01.08.2010 – 01.08.2012
LRP1 ist ein 600kDa schweres Transmembranprotein, welches mehr als 40 unterschiedliche Liganden bindet, von
denen viele in der Regulation der extrazellulären Protease­
aktivität involviert sind. Zusätzlich wird LRP1 auch von
zahlreichen Rezeptortyrosinkinasen (RTK) reguliert. Durch
Ligandenbindung an LRP1 werden, über unbekannte Mechanismen, intrazelluläre Signalwege stimuliert. Wir konnten zeigen, dass die Bindung des Serpin-Protease-Nexin-1
(PN-1) an LRP1 in menschlichen Krebszelllinien den ERKSignalweg stimuliert und die Expression von MMP-9 reguliert. Zudem löste die Bindung in vivo eine Metastasierung
eines Brustkrebsmodells in die Lungen aus. Basierend auf
diesen Resultaten wurden folgende Ziele formuliert: 1) Invitro-Experimente, um die Inter­aktion zwischen LRP1 und
RTKs zu analysieren. 2) In-vivo-Studien an metastasierenden Brustkrebsmodellen, welche auf PN1 alleine oder in
Kombination mit RTK-­Inhibitoren zielen.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Nancy Hynes
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische
Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 81 07
Fax +41 (0)61 697 39 76
nancy.hynes @ fmi.ch
Janscak Pavel | Die Rolle von Proteinen der Fehl­
paarungsreparatur in der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (KLS 02344-02-2009)
Study of the role of mismatch-repair proteins in
the cellular response to DNA double-strand breaks
Laufzeit: 01.07.2009 – 01.07.2011
Die DNA einer Zelle wird im Laufe ihres Lebens häufig geschädigt. Werden diese DNA-Schäden nicht repariert, führen sie zum Zelltod, wohingegen eine inkorrekte DNA-Reparatur die Stabilität des Erbguts beeinträchtigt und somit zur
Entstehung von Krebs beim Menschen (bzw. Säuge­tieren)
beiträgt. Der gravierendste DNA-Schaden ist ein Doppelstrangbruch. DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) können in eu­
karyotischen Zellen auf zwei verschiedenen Wegen repariert
werden: nichthomologes «End-Joining» oder homologe Rekombination. Allerdings sind die Details der beiden Reparaturmechanismen noch weitgehend unbekannt. Wir konnten
kürzlich in menschlichen Zellen zeigen, dass Proteine wie
MSH2, MSH3, MSH6 und MLH1, die für die Initiation der
post-replikativen Fehlpaarungsreparatur (MMR) benötigt
werden, auch mit chromosomalen DSB assoziiert sind.
Ziel unserer Forschung ist es, einen tieferen Einblick in die
molekulare Wirkungsweise der MMR-Proteine bezüglich
DNA-Schäden in menschlichen Zellen zu gewinnen.
In dieser Studie werden verschiedene zellbiologische Methoden in Kombination mit der Laser-«microdissection»Technologie und Immunfluoreszenzmikroskopie angewendet. Wir beabsichtigen, mittels RNA-Interferenz diejenigen
DNA-Reparaturfaktoren zu identifizieren, die für die Assoziation der MMR-Proteine mit DSB wichtig sind. Dazu wird
die DNA-Reparaturkapazität der Zellen, denen ein jeweiliges MMR-Protein fehlt, mit auf chromosomalen Reportern
basierenden Methoden sowie ihre Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Substanzen getestet.
Vorläufig weisen unsere Daten darauf hin, dass MMRProteine in Abhängigkeit von MRE11 und CtIP, die in der
Initiation der homologen Rekombination involviert sind,
mit DSB assoziieren.
Keimbahnmutationen in den Genen MLH1, MSH2 und
MSH6 sind der Hauptgrund für die Entstehung von erblich
bedingtem nichtpolypösem Dickdarmkrebs (HNPCC). Es
ist zu erwarten, dass unsere Untersuchungen genauere
Aufschlüsse über die molekularen Ereignisse liefern werden, die zur Entstehung der häufigsten Form von vererbbarem Darmkrebs beitragen.
Projektverantwortlicher
Dr. Pavel Janscak
Institut für molekulare Krebsforschung
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 34 70
pjanscak @ imcr.uzh.ch
Krek Wilhelm | Regulation des BRAF-Signalweges
und der Hautkrebszellvermehrung durch negative
Rückkopplungssysteme (KFS 02690-08-2010)
Roles of the URI oncoprotein in B-RAF-signaling and
melanoma cancer cell proliferation
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2013
Das Melanom (der sogenannte «schwarze Hautkrebs») ist
eine der aggressivsten Krebserkrankungen und hat über
die letzten Jahre kontinuierlich an Häufigkeit zugenommen. Die Prognose in den fortgeschrittenen Stadien ist
schlecht, da effiziente systemische Behandlungsmöglichkeiten weitgehend fehlen und klassische Chemotherapien
nur sehr bescheidene Wirkung zeigen.
Die molekular- und zellbiologischen Grundlagen der Melanomgenese sind daher Felder intensiver Grundlagenforschung, die zu ersten therapeutischen Erfolgen geführt
haben. Zentral für die Melanomentstehung ist BRAF V600E,
eine konstitutiv aktivierende Mutation der BRAF-Kinase,
welche Teil des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweges ist.
Diese Mutation findet sich in ca. 70 % aller Melanome,
und in Mausmodellen konnte man ihr onkogenes Potenzial
beweisen. In ersten klinischen Studien konnte zudem bereits die Wirksamkeit eines spezifischen Hemmers der
BRAF V600E-Kinase gezeigt werden, nach einigen Monaten
entwickeln sich jedoch Resistenzen und die Therapie wird
unwirksam, sodass zusätzliche therapeutische Angriffspunkte gesucht werden müssen. BRAF V600E erhöht die
Signalaktivität der RAS/RAF/MEK/ERK-Achse und führt
so zu unkontrollierter Zellproliferation.
Wir haben kürzlich einen Proteinphosphatase-1(PP1)abhängigen negativen Rückkoppelungsmechanismus entdeckt, der auf den S6-Kinase-Signalweg wirkt und dadurch
das Überleben von Zellen reguliert. PP1 ist ein Zielprotein
von onkogenen Veränderungen in verschiedenen Krebsarten, die das negative Rückkoppelungssystem ausschalten und damit verhindern, dass Krebszellen sterben. In
diesem Projekt wird untersucht, ob dieser PP1-abhängige
negative Rückkoppelungsmechanismus auch auf den
RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg wirkt und Ziel von onkogenen Veränderungen ist. Hierfür verwenden wir GewebeMikroarrays von primären menschlichen Melanomen,
quantitative Phosphoproteom-Analysen, die Technik der
RNA-Interferenz sowie Mausmodelle der Melanomgenese. Aus diesen Untersuchungen erwarten wir neue
Erkenntnisse über die Regulationsmechanismen, welche
die Aktivität von BRAF V600E-Kinase und im Generellen den
RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg kontrollieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Wilhelm Krek
Institut für Zellbiologie
ETH Zürich
HPM F42
Schafmattstrasse 18
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 34 47
Fax +41 (0)44 633 13 57
wilhelm.krek @ cell.biol.ethz.ch
Martinou Jean-Claude | TRAIL et la formation
de métastases cancéreuses (KLS 02370-02-2009)
Studies on the role of TRAIL as a tumor metastasis
promoter
Durée: 01.11.2009 – 01.11.2011
TRAIL est une protéine capable de tuer par apoptose des
cellules tumorales, tout en épargnant les cellules non tumorales, d’où son intérêt dans le traitement des cancers.
Nous avons noté que TRAIL induit la mort de nombreuses
lignées cellulaires tumorales, sauf lorsque celles-ci présentent un défaut dans la voie intrinsèque de l’apoptose qui
implique la mitochondrie. Dans ce cas, TRAIL provoque
un détachement des cellules de leur substrat, suggérant
que le traitement de certains cancers par TRAIL puisse faciliter leur dissémination métastatique. C’est l’hypothèse
que nous testons chez la souris en implantant des tumeurs
ayant un dysfonctionnement de la voie intrinsèque et en
les traitant avec TRAIL. Nos résultats pourraient limiter les
indications de TRAIL aux cancers présentant une voie
intrinsèque de l’apoptose fonctionnelle.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Jean-Claude Martinou
Département de biologie cellulaire
Faculté des sciences
Université de Genève
30, quai Ernest-Ansermet
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 64 43
Fax +41 (0)22 379 64 42
jean-claude.martinou @ unige.ch
Meraldi Patrick | Was geht während der Zellteilung
schief, wenn wir zu viel Aurora A haben? (KFS 02707-08-2010)
How does overexpression of the Aurora-A oncogene
override the spindle checkpoint?
Laufzeit: 01.06.2011 – 01.06.2013
Taxol gehört zu den effektivsten Arzneimitteln gegen Krebs.
Es ist ein Spindelgift, welches die Zellteilung stört. Zellen verfügen über einen Überwachungsmechanismus, der solche
Störungen erfasst und die Zellteilung blockiert. Deshalb verhindert Taxol das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen. Leider reagieren viele Patienten nicht auf Taxol, weil ihre
Krebszellen das Protein Aurora A überexprimieren, was den
Überwachungsmechanismus der Zellteilung ausschaltet.
Obwohl wir die Funktion von Aurora A in normalen Zellen
gut verstehen, ist bis anhin unklar, weshalb eine krankhafte
Überexpression dieses Proteins die Überwachung der Zellteilung stört. Unser Ziel ist es, diese Wissenslücke zu schlies­
sen, indem wir erforschen, mit welchen Proteinen krankhaftes Aurora A in der Zelle in Wechselwirkung tritt. Ein
solches Verständnis sollte es ermöglichen, neue Wirkstoffe
zu entwickeln, die fehlerhafte Wechselwirkungen mit
Aurora A unterbinden und eine Taxolresistenz verhindern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Patrick Meraldi
Institut für Biochemie
ETH Zürich
Schafmattstrasse 18
CH-8093 Zürich
Tel. +41 (0)44 632 63 47
Fax +41 (0)44 632 15 91
patrick.meraldi @ bc.biol.ethz.ch
105
Merdes Gunter | Krebsentstehung in der Fruchtfliege
(KFS 02695-08-2010)
Systems biology of tumor suppression and malignancy
in the model system Drosophila
Laufzeit: 01.03.2011 – 01.03.2014
106
Zur Untersuchung der Krebsentstehung nutzen Forscher
Zellen von Patienten und Tieren wie der Maus oder der
Fruchtfliege. Fliegen erscheinen auf den ersten Blick für
diesen Zweck ungeeignet, weil sie sich stark vom Menschen unterscheiden. Inzwischen hat man aber festgestellt, dass Fliegen und Menschen sich in der Zahl der
Gene sehr ähnlich sind und wichtige Erkenntnisse über die
Krebsentstehung sich von der Fliege auf den Menschen
übertragen lassen. Wir möchten nun einen Überblick über
die Gesamtheit der Gene erhalten, die in der Fruchtfliege
Krebs verhindern, indem wir systematisch einzelne Gene
an- und ausschalten und die Vernetzung der identifizierten Krebsgene untersuchen. Es ist unser langfristiges Ziel,
dadurch neue Angriffspunkte für Therapien im Menschen
zu finden.
Projektverantwortlicher
Dr. Gunter Merdes
Departement Biosysteme
ETH Zürich
Mattenstrasse 26
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 387 31 24
Fax +41 (0)61 387 39 94
gunter.merdes @ bsse.ethz.ch
Michielin Olivier | Conception rationnelle de nouveaux
récepteurs de cellules cytotoxiques pour
l’immunothérapie du mélanome (KFS 02555-02-2010)
Rational design of anti-MART-1 TCR sequences for
adoptive transfer immunotherapies
Durée: 01.03.2010 – 01.03.2013
Les récepteurs des cellules cytotoxiques T (TCR) contrôlent
la spécificité et l’efficacité du système immunitaire en se
liant aux antigènes présentés par les molécules du CMH.
Leur faible affinité pour les antigènes tumoraux constitue
toutefois une limite importante pour l’immunité contre les
cancers.
Nous avons développé une nouvelle méthode rationnelle
d’ingénierie des protéines in silico se basant sur leur structure tridimensionnelle et l’estimation de l’énergie de liaison,
permettant de contrôler très finement l’effet des modifications sur la structure et l’activité de la protéine. Cette
approche permet de concevoir des TCR aux propriétés de
liaison optimales, ayant une faible probabilité d’effets secondaires. Nous avons ainsi conçu des TCR spécifiques de
l’antigène NY-ESO1, exprimé par les cellules de nombreux
cancers, dont le mélanome, avec des affinités jusqu’à
160 fois plus importantes que le TCR natif. Nous avons
aussi montré que des lymphocytes cytotoxiques exprimant ces TCR modifiés tuent plus efficacement les cellules
cancéreuses et possèdent une meilleure capacité proliférative, ouvrant ainsi la voie à de futurs essais cliniques.
Nous utilisons actuellement cette méthode pour concevoir des TCR spécifiques de l’antigène MART-1 également
exprimé par les cellules du mélanome.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Olivier Michielin
Institut suisse de bioinformatique (ISB)
Molecular Modelling Group (MMG)
Quartier Sorge – Bâtiment Génopode
Chemin des Boveresses 155
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 692 40 53
olivier.michielin @ unil.ch
Müller Anne | Kleine regulatorische RNAs und
ihre Rolle bei der Lymphomentstehung (KFS 02640-08-2010)
The molecular pathogenesis of Helicobacter pyloriinduced mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
lymphoma: analysis of the role of small regulatory
RNAs in lymphomagenesis and high grade transfor­
mation
Laufzeit: 01.11.2010 – 01.11.2013
B-Zell-Lymphome des Mukosa-assoziierten lymphoiden
Gewebes (MALT-Lymphome) sind Tumore, die aufgrund
einer chronischen Entzündungsreaktion in besonders suszeptiblem Gewebe entstehen. Am häufigsten sind MALTLymphome im Magen zu finden. Bei fast allen MALT-Lymphomen des Magens liegt eine persistierende Infektion mit
dem Bakterium Helicobacter pylori der Tumorent­s tehung
zugrunde. Während MALT-Lymphome in ihrer frühen
Phase relativ gutartig sind, stellen die grosszellig trans­
formierten B-Zell-Lymphome des Magens eine deutlich
gefährlichere Variante dar. Im Rahmen unserer Unter­
suchungen an Patientenproben konnten wir eine kleine
regulatorische RNA (eine sogenannte microRNA) identifizieren, die bei der grosszelligen Transformation eine Rolle
spielt. Diese microRNA, miR-34a, ist in sämtlichen bisher
untersuchten hochgradigen Lymphomen inaktiviert; die
Re-Expression der miR-34a bringt das Wachstum von
Lymphomzelllinien komplett zum Erliegen. Wir möchten
nunmehr aufklären, ob die Verabreichung der miR-34a
auch die Tumorentstehung im Tiermodell verhindert oder
sogar rückgängig macht, ob also synthetische miR-34a
als Therapeutikum für grosszellige Lymphome in Frage
kommt. Neben der miRNA selber haben wir wiederum
auch ihre Zielstrukturen im Visier: Unser besonderes Interesse gilt hier dem Onkoprotein FoxP1, welches durch miR34 direkt reguliert wird und dessen Überexpression bei der
hochgradigen Transformation wahrscheinlich eine Rolle
spielt.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Anne Müller
Institut für molekulare Krebsforschung
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 34 74
Fax +41 (0)44 635 34 84
mueller @ imcr.uzh.ch
Münz Christian | Immunkontrolle eines menschlichen
Tumorvirus (KFS-02652-08-2010)
Tumorigenesis and immune control of the Epstein Barr
virus in vivo
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2014
Viele menschliche Tumore werden von Viren verursacht.
Das Epstein-Barr-Virus (EBV) induziert Lymphome und
Karzinome. Mutiertes EBV wurde in Patientinnen und Patienten mit aggressiven Lymphomen gefunden. Um die
Tumorentstehung und Immunkontrolle dieser mutierten
Viren zu verstehen, wurde das vorliegende Projekt kon­
zipiert. Hierfür werden Mäuse mit Komponenten des
menschlichen Immunsystems verwendet, da EBV nur
menschliche Zellen infiziert. Ein besseres Verständnis der
Mechanismen, mit denen mutiertes EBV aggressive Tumore verursacht, wird uns Aufschlüsse über die EBV-Immunbiologie geben und helfen, das Risiko von Infektionen
mit diesen mutierten Viren für Patienten besser einzuschätzen sowie therapeutische Ansätze für aggressive
EBV-assoziierte Krebs­arten aufzeigen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christian Münz
Institut für experimentelle Immunologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 37 16
Fax +41 (0)44 635 68 83
christian.muenz @ uzh.ch
Ochsenbein Adrian F. | Immunkontrolle der Stamm­
zellen der chronischen myeloischen Leukämie (KLS 02342-02-2009)
Immunogenicity of chronic myeloid leukaemia stem
cells
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Die chronisch-myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale
myelo-proliferative Erkrankung, welche von der Transformation einer hämatopoietischen Stammzelle ausgeht. Deshalb ist, um die Pathogenese der CML zu verstehen und
auch um effektive Therapien zu etablieren, das Verständnis der Biologie leukämischer Stammzellen (LSC) zentral.
LSC sind resistent gegen verschiedene bisherige Therapieformen wie Imatinib, Bestrahlung oder Chemotherapie.
Wir etablierten ein Mausmodell einer CML-ähnlichen Erkrankung durch retrovirale Transduktion von Knochenmark­
zellen mit dem Onkogen BCR/ABL. Als Erstes haben wir die
Rolle der CD27-Signaltransduktion in der Leukämieentwicklung untersucht. CD27 ist ein bekanntes Co-Stimu­
lationsmolekül, welches bei den T-Zellen zu Proliferation
und Effektorfunktion führt. Wir konnten zeigen, dass die
CD27-Signaltransduktion bei LSC deren Proliferation und
die Differenzierung zu malignen Granulozyten fördert. Da
der Ligand für CD27 (CD70) nur auf aktivierten Lymphozyten und auf maturen dendritischen Zellen exprimiert
wird, führt das adaptive Immunsystem somit zu einer
Progression der Leukämie. Entsprechend kann durch eine
Blockierung der CD27/CD70-Interaktion die Leukämieprogression verhindert werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Adrian F. Ochsenbein
Universitätsklinik für medizinische Onkologie
Inselspital
Freiburgstrasse 10
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 84 42
Fax +41 (0)31 632 41 19
adrian.ochsenbein @ insel.ch
Pertz Olivier | Das Abtasten der Nachbarzellen hält
die Krebszellen an Ort und Stelle (KFS 02485-08-2009)
A slit/robo signalling pathway regulating contact
mediated repulsion during cell migration: implications
of its deregulation for the acquisition of an invasive
phenotype during breast cancer
Laufzeit: 01.05.2010 – 01.05.2013
Gesunde Zellen werden durch konstante Wechselwirkung
mit ihrer Umgebung in der richtigen Anordnung innerhalb
eines Gewebes gehalten. Das Abtasten der benachbarten
Zellen und die Wahrnehmung von Abstossungssignalen
blockiert die Zellbeweglichkeit. Metastasierende Zellen
hingegen erlangen die Fähigkeit, sich aus dem Zellverband
zu lösen, zwischen benachbarte Zellschichten einzudringen und schliesslich entfernte Organe zu befallen. Somit
könnte die Fähigkeit, Nachbarzellen korrekt wahrzunehmen, der Invasivität vorbeugen. Das Ziel dieses Projekts
ist die Identifizierung von Signalwegen, die Abstossungssignale hervorrufen und/oder wahrnehmen. Für eine erfolgreiche Krebstherapie ist das Verständnis der Mechanismen in der Metastasierung entscheidend.
Projektverantwortlicher
Prof. Olivier Pertz
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 35 41
olivier.pertz @ unibas.ch
Petrova Tatiana | Nouveaux régulateurs de
la lym­p hangiogenèse tumorale et de la dissémination
métastatique (KLS 02570-02-2010)
Lymphatic endothelial calcineurin/NFAT signalling
in tumor lymphangiogenesis and metastasis
Durée: 01.09.2010 – 01.09.2013
Les métastases sont une cause majeure de mortalité liée au
cancer. Les cellules malignes s’échappent fréquemment de
la tumeur primaire en utilisant les vaisseaux lymphatiques
à proximité, lesquels servent normalement à réguler la balance des fluides corporels, le transport des graisses et la
surveillance immunitaire. La compréhension du processus
métastatique lymphatique est ainsi importante pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques permettant d’interférer avec la dissémination des métastases
jusqu’à des sites distants. Auparavant, nous avons découvert que la voie de signalisation calcineurine/NFAT est
nécessaire au développement vasculaire lymphatique.
Le but de cette étude est d’établir le rôle de la voie calcineurine/NFAT dans les vaisseaux lymphatiques tumoraux
et dans la dissémination des cellules tumorales. Nous pré-
107
voyons d’utiliser des modèles génétiques, dans lesquels
nous inactiverons cette voie dans les vaisseaux lymphatiques associés à la tumeur, puis nous contrôlerons leur capacité à transporter des cellules tumorales jusqu’aux ganglions lymphatiques. De plus, nous voulons identifier les
cibles importantes régulées par la voie calcineurine/NFAT
dans les cellules endothéliales lymphatiques. L’identification de cibles spécifiques de la signalisation calcineurine
est importante pour le développement d’approches thérapeutiques ciblant le système vasculaire dans des maladies
telles que les cancers et l’inflammation.
108
Responsable de l’étude
Prof. Dr Tatiana Petrova
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO)
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et
Université de Lausanne
Chemin des Boveresses 155
CH-1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 58 28
Fax +41 (0)21 692 58 72
tatiana.petrova @ unil.ch
Plückthun Andreas | Gezielte Krebstherapie von
Brusttumoren mit neuartigen Proteinmolekülen (KFS 02448-08-2009)
Tumor targeting of ErbB2 with designed ankyrin repeat
proteins
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2012
Im Laufe der letzten Jahre haben wir eine neue Klasse spezifischer Bindungsmoleküle, die sogenannten «Designed
Ankyrin Repeat Proteins» (DARPins), entwickelt, welche
eine bedeutende Verbesserung in der gezielten Krebstherapie vieler Tumorarten versprechen. Sie sind wesentlich
stabiler und viel einfacher herzustellen als herkömmliche
therapeutische Antikörper, und auch die Erzeugung von
Fusionsproteinen mit Tumorgiftstoffen wird erheblich erleichtert. Dank der vorteilhaften Eigenschaften der DARPins wurde es erstmals überhaupt möglich, Moleküle zu
konstruieren, die allein, ohne zusätz­liche toxische Substanzen, den selektiven Zelltod (Apoptose) von Tumorzellen auslösen. Dadurch werden die toxischen Nebenwirkungen in der Tumortherapie auf ein Minimum reduziert.
In unserer neuen Studie soll der Wirkmechanismus dieser
neuartigen Moleküle exakt untersucht und ihre Wirksamkeit in Tiermodellen getestet werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Andreas Plückthun
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 55 70
Fax +41 (0)44 635 57 12
plueckthun @ bioc.uzh.ch
Pruschy Martin | Unterschiedliche biologische Wirksamkeit von Protonen- versus Photonenradiotherapie:
Implikationen für neue Indikationen und
Kombinationstherapien (KFS 02551-02-2010)
Differential response to proton versus photon radiotherapy: biological implications for new indications and
combined treatment concepts
Das Paul Scherrer Institut (PSI) ist weltweit führend in der
Entwicklung der Protonentherapie. Gegenüber der klassischen Radiotherapie mit Photonen weist die Protonen­
therapie folgende Vorteile auf: Protonenstrahlen können
gezielter auf den Tumor ausgerichtet werden, was die Applikation höherer Energiedosen erlaubt und gleichzeitig
das den Tumor umgebende Normalgewebe schont. Es fehlen jedoch solide radiobiologische Untersuchungen, die
neue klinische Indikationen stützen.
In Zusammenarbeit mit dem PSI untersuchen wir in streng
definierten Zellsystemen und Mausmodellen spezifische
physikalische und molekulare Parameter, welche die re­
lative biologische Effektivität der Protonenbestrahlung
beeinflussen. Ergebnisse dieses Projekts fliessen direkt
in den klinischen Alltag der Radiotherapie ein, indem sie
die herkömmlichen Applikationsformen unterstützen oder
neue Behandlungsmodelle fordern. Zudem liefern sie wichtige biologische Grundlagen der Protonen-/Partikelinteraktion mit Gewebe.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Martin Pruschy
Labor für molekulare Radiobiologie
Klinik für Radio-Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 85 49
martin.pruschy @ usz.ch
Radtke Freddy | Die Rolle von Notch und TSLPRezeptor für Entstehung von Hautkrebs (KLS 02387-02-2009)
The role of Notch and TSLPR signalling during skin
cancer
Laufzeit: 01.08.2009 – 01.08.2012
Der Verlust der Notch-Rezeptoren in der Haut führt zu einer schweren Entzündungsreaktion, die als atopische Dermatitis (AD; auch als Ekzem bekannt) charakterisiert ist.
Diese Entzündung wird unter anderem durch den Botenstoff «thymic stromal lymphopoietin» (TSLP) verursacht,
welcher von Notch-Rezeptor-defizienten Hautzellen sezerniert wird. Durch die genetische Inaktivierung des
TSLP-Rezeptors, der das Signal von TSLP in das Zellinnere
weiterleitet, konnten wir zeigen, dass TSLP wirklich diese
AD in der notch-defizienten Haut verursacht. Mäuse, die
sowohl die Notch wie auch den TSLP-Rezeptor verloren
haben, entwickeln keine atopische Derma­t itis mehr, doch
stattdessen bilden sich überraschen­derweise schnell wachsende, invasive Hauttumore. Die Schlussfolgerung aus
dieser Beobachtung ist, dass die TSLP-vermittelte Entzündungsreaktion vor Entstehung von Hauttumoren schützt.
Zurzeit versuchen wir die zellulären wie auch molekularen
Mechanismen dieser schützenden Entzündungsreaktion
aufzudecken. Dies dürfte zu neuen Erkenntnissen darüber
führen, wie das Immunsystem sich gegen den Krebs zu
wehren versucht.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Freddy Radtke
UPRAD
Institut suisse de recherche expérimentale sur
le cancer (ISREC)
Faculté des sciences de la vie
EPF de Lausanne
Station 19
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 07 71
freddy.radtke @ epfl.ch
Renner Christoph | Inhibition der Fibroblast-ActivationProtein-abhängigen Signaltransduktion in Tumor­
fibroblasten (KFS 02500-08-2009)
Inhibition of tumor growth by targeting cancerassociated fibroblasts
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Tumore weisen häufig neben den eigentlichen Tumorzellen einen starken Bindegewebsanteil auf, bestehend aus
extrazellulärer Matrix und Fibroblasten. Diese sogenannten Tumorfibroblasten fördern das Tumorwachstum und
können über die Expression des «Fibroblast Activation
Protein» (FAP) identifiziert werden. FAP besitzt eine enzy-
matische Aktivität, das heisst, es spaltet Bestandteile der
extrazellulären Matrix und erleichtert damit die Ausbreitung von Tumorzellen.
Wir postulieren, dass FAP-inhibierende Moleküle diesen
Prozess stoppen und damit die Ausbreitung von Tumor­
zellen verhindern können. Zu diesem Zweck wurden MausMensch-kreuzreaktive FAP-spezifische Antikörper entwickelt, die bezüglich ihrer Bedeutung für das Tumorwachstum
und den Prozess der Metastasierung in Mausmodellen unter Einsatz neuer bildgebender Verfahren getestet werden.
Bei positivem Verlauf ist die Überführung in eine klinische
Prüfung bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung geplant.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christoph Renner
Klinik und Poliklinik für Onkologie
Medizinbereich Innere Medizin – Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 21 54
christoph.renner @ usz.ch
Ruiz i Altaba Ariel | Rôle et prévalence de la voie
de signalisation Sonic Hedgehog-GLI dans le cancer
colorectal humain (KFS 02359-02-2009)
Role and prevalence of hedgehog signalling in human
colorectal cancer
Durée: 01.07.2010 – 01.07.2013
110
Malgré de nombreux efforts fournis, les cancers métastatiques sont par trop souvent fatals. C’est le cas notamment des cancers du côlon dont plus de 25% vont métastaser et échapper ainsi à toute intervention chirurgicale.
Le passage d’une tumeur de l’état primaire vers l’état métastatique représente donc une étape critique dans le développement de la maladie et, de ce fait, apparaît comme
une cible thérapeutique de première importance.
C’est pourquoi dans ce projet, et en collaboration avec des
chirurgiens des HUG, nous proposons d’étudier les mécanismes moléculaires qui régulent cette phase de transition.
Selon notre hypothèse, le développement des cancers colorectaux dépendrait de l’activité de la voie de signalisation
Sonic Hedgehog (SHH)-GLI, une voie de communication
cellulaire que nous avons déjà trouvée dérégulée dans
plusieurs autres types de cancers comme le cancer du cerveau, de la peau ou de la prostate. En effet, nous pensons
que la voie de signalisation SHH-GLI pourrait jouer un rôle
important, à la fois dans le contrôle des cellules souches
cancéreuses à l’origine des tumeurs du côlon, mais aussi
lors de phases plus tardives comme la phase de transition
métastatique.
Afin de confirmer ces hypothèses, les propriétés tumorigéniques de cellules de carcinomes du côlon provenant de
biopsies de patients à différents stades de la maladie seront analysées et comparées en laboratoire à l’aide de modèles murins. Les données ainsi obtenues contribueront
non seulement à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la tumorigenèse intestinale, mais
devraient aussi permettre d’identifier et de développer de
nouvelles molécules inhibant la voie Hedgehog pour le
traitement des tumeurs colorectales et de leurs cellules
souches cancéreuses.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Ariel Ruiz i Altaba
Département de génétique médicale et
de développement
Faculté de médecine
Université de Genève
1, rue Michel-Servet
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 54 46
Fax +41 (0)22 379 59 62
ariel.ruizaltaba @ unige.ch
Santamaria Anna | Kontrolle der akkuraten Chromo­
somenteilung durch den Ska-Komplex (KFS 02657-08-2010)
Control of chromosome segregation fidelity by the
Ska complex, a key regulator of stable kinetochoremicrotubule attachments during mitosis
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2014
Während der Entwicklung eines jeden Organismus muss
jede sich teilende Zelle ihr repliziertes Genom gleichmäs­
sig auf die neuen Tochterzellen aufteilen. Fehler in diesem
Prozess führen zu aneuploiden Tochterzellen mit einer
abweichenden Zahl von Chromosomen. Aneuploidie ist
eine bemerkenswert häufige Gemeinsamkeit aggres­siver
Tumore. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass übermäs­
sig stabile Kinetochor-Mikrotubuli(KT-MT)-Verbindungen eine Grund­ursache von chromosomaler Instabilität
(CIN) in Krebszellen sind. Der Ska-Komplex (für Spindelund Kinetochor-assoziierter Komplex) ist entscheidend für
den nötigen Aufbau stabiler KT-MT-Verbindungen. Unser
Ziel ist es, die Rolle des Ska-Komplexes bei der Etablierung
stabiler KT-MT-Verbindungen in der Mitose in humanen
Zellen aufzuklären. Dies wollen wir dadurch erreichen,
dass wir 1) Interaktionspartner des Ska-Komplexes identifizieren und die Regulation des Ska-Komplexes durch
Phosphorylierung anhand biochemischer und zellbiologischer Methoden untersuchen, 2) die Struktur des SkaKomplexes durch Röntgenkristallografie aufklären und 3)
die Abundanzen, Stöchiometrien und Dynamiken der endogenen Ska-Proteine in normalen und Tumorzellen anhand Massenspektrometrie-basierter Techniken ermitteln.
Diese Studien sollen uns ermöglichen herauszufinden, ob
Ungleichgewichte in den Leveln der Schlüsselregulatoren
von KT-MT-Verbindungen eine mögliche Grundursache
von CIN in Krebszellen sind. Diese Erkenntnisse werden
wiederum die Grundlage bilden, um KT-verwandte Wege
und Strategien zu erforschen, welche dazu führen, dass die
Häufigkeit von Chromosomen-Fehlteilungen für therapeutische Zwecke über ein tolerierbares Mass hinaus erhöht
werden kann.
Projektverantwortliche
Dr. Anna Santamaria
Departement Biozentrum
Unversität Basel
Klingelbergstrasse 50/70
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 267 18 93
Fax +41 (0)61 267 20 09
anna.santamaria @ unibas.ch
Schär Primo | DNA-Reparatur und epigenetische
Stabilität beim Dickdarmkrebs (KFS 02585-02-2010)
DNA repair, epigenetic stability, and CpG Island hypermethylation in colorectal tumorigenesis
Laufzeit: 01.07.2010 – 01.07.2012
Krebs entsteht, wenn normale Körperzellen als Folge von
genetischen Mutationen und epigenetischen Veränderungen entarten. Epigenetische Veränderungen betreffen
nicht die DNA-Basenabfolge selbst, sondern vererbbare
chemische Modifikationen an der DNA. Es handelt sich
hierbei um die Methylierung von Cytosinbasen, die Signale
für das korrekte Ablesen der Gene generiert. In Krebszellen sind solche Signale häufig falsch gestellt, die Ursachen
dafür sind aber unbekannt. Unsere bisherige Forschung
hat zur Entdeckung geführt, dass ein bestimmtes DNA-Reparaturenzym, die Thymin-DNA-Glykosylase (TDG), nicht
primär DNA-Schäden korrigiert, sondern an Schaltsequenzen von Genen bindet, um dort fehlerhafte Cytosin-Methylierung zu korrigieren. Diese neuartige Funktion könnte
eine zentrale Rolle bei der Verhinderung von Krebs spielen.
Das Forschungsprojekt soll klären, inwiefern ein Verlust
der TDG die Entwicklung und die Eigenschaften von epigenetisch instabilen Dickdarmtumoren beeinflusst.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Primo Schär
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 07 67
Fax +41 (0)61 267 35 66
primo.schaer @ unibas.ch
Schorderet Daniel | Le rétinoblastome: comprendre
son développement pour trouver un traitement plus
efficace (KFS 02565-02-2010)
Retinoblastoma: understanding its development for
better treatment
Durée: 01.08.2010 – 01.08.2013
Le rétinoblastome est une tumeur maligne de la rétine
qui se manifeste chez le jeune enfant. Le développement
du rétinoblastome est dû à l’inactivation des deux allèles du
gène RB1 ainsi qu’à des modifications génomiques consécutives. Dans cette tumeur maligne, l’expression de nombreux gènes peut être modifiée, avec la surexpression de
certains oncogènes et la sous-expression de certains gènes
suppresseurs de tumeur. Toutes les modifications génomiques observées après l’inactivation de RB1 sont à l’origine d’une grande hétérogénéité tumorale et conduisent à
la résistance des cellules cancéreuses. Nous nous proposons
d’induire une apoptose dans les cellules tumorales par la
modification d’interactions moléculaires grâce à de petites
molécules.
Méthode et procédé
Des modèles cellulaires et animaux seront utilisés pour
étudier les voies de signalisation impliquées et les effets
des nouvelles molécules identifiées.
Bénéfice potentiel pour les patients
L’identification de nouvelles molécules thérapeutiques devrait permettre un meilleur traitement des stades avancés
de la maladie.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Daniel Schorderet
Institut de recherche en ophtalmologie (IRO)
EPF de Lausanne et Université de Lausanne
Avenue du Grand-Champsec 64
CH-1950 Sion
Tél. +41 (0)27 205 79 00
Fax +41 (0)27 205 79 01
daniel.schorderet @ irovision.ch
Swartz Melody | Interaction entre vaisseaux
lymphatiques et tumeur et son rôle dans la tolérance
immunitaire (KFS 2696-08-2010)
Roles of tumor VEGF-C and CCL21 in immunological
tolerance
Durée: 01.03.2011 – 01.03.2014
Les métastases lymphatiques de nombreux cancers, dont
ceux du sein et de la peau, sont la cause principale de
mortalité due au cancer. Les ganglions lymphatiques qui
contiennent des métastases sont enlevés par chirurgie, et
les vaisseaux lymphatiques associés sont considérés comme
des voies de propagation de la tumeur. Nous supposons
que les tumeurs peuvent utiliser les vaisseaux lymphatiques
et se diriger vers les ganglions pour reprogrammer le système immunitaire, en modifiant sa tolérance, conduisant
ainsi le système immunitaire à considérer les cellules tumorales comme normales.
Ce projet de recherche va explorer cette nouvelle hypothèse et tester sa véracité dans des modèles de cancer de la
peau chez la souris. Plus précisément, nous allons déterminer comment les tumeurs associées aux vaisseaux lymphatiques et leur drainage vers les ganglions affectent l’immunité de l’hôte envers la tumeur, et explorer des solutions
pour inverser cette tolérance immunologique. Nous pensons que ce projet de recherche va apporter un nouvel
exemple pour notre compréhension de l’effet des tumeurs
sur le système immunitaire de l’hôte et conduire à de
nouvelles stratégies thérapeutiques visant les vaisseaux
lymphatiques et les ganglions drainant les métastases afin
d’arrêter cette tolérance et de conduire à une réponse
immunitaire antitumorale efficace.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Melody Swartz
Institute of Bioengineering and
Institute for Experimental Cancer Research
EPF de Lausanne
Station 15
CH-1015 Lausanne
Tél. +41 (0)21 693 96 86
melody.swartz @ epfl.ch
Thoma Nicolas | Schutz vor Hautkrebs:
die molekulare Basis der UV-DNA-Schadenserkennung
durch den DDB1-DDB2-XPC-Rad23-Komplex (OCS 02365-02-2009)
The molecular basis of the defense against skin cancer:
structural studies of the DDB1-DDB2-XPC/Rad23 UVdamage handover complex
Laufzeit: 01.09.2009 – 01.09.2011
Genetische Instabilität ist eine zentrale molekularpatho­
logische Eigenschaft der Krebszelle, die nicht nur für die
Entstehung, sondern auch für den weiteren Fortschritt des
neoplastischen Wachstums verantwortlich ist. Bei Sonnenbestrahlung ist die DNA der Hautzellen UV-Licht-induzierten Schäden ausgesetzt. Diese Schäden müssen zunächst
erkannt werden, und die Reparaturmaschinerie muss dann
zum Schaden rekrutiert werden. Die Forschungsarbeit
beschäftigt sich mit der molekularen Charakterisierung
des DDB1-DD2- und XPC/Rad23-Komplexes, der an der
Schnittstelle zwischen Schadenerkennung und Reparatur
wirkt. Mutationen in beiden Proteinkomplexen führen zur
Unfähigkeit der Zellen, UV-DNA-Schäden effektiv zu erkennen, und somit zum erhöhten Krebsvorkommen. Wir
benutzen eine Kombination von Röntgenkristallografie
und biomedizinischen Techniken, um zu verstehen, wie
Proteine DNA-Schäden erkennen und reparieren.
Projektverantwortlicher
Dr. Nicolas Thoma
Friedrich Miescher Institut für
biomedizinische Forschung (FMI)
Maulbeerstrasse 66
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 697 86 30
nicolas.thoma @ fmi.ch
111
Thome-Miazza Margot | Relevanz der Protease MALT1
in humanen Lymphomen (KFS 02561-02-2010)
Analysis of the role of the protease MALT1 in human
lymphomas
Laufzeit: 01.08.2010 – 01.08.2013
Die Aktivierung und anschliessende Vermehrung von Lymphozyten wird normalerweise durch die Detektion einer
Infektion eingeleitet. Dieser Prozess ist in Lymphomen
oder Leukämien durch eine Form von Krebs gestört, die
durch die ungehemmte Vermehrung von Lymphozyten zustande kommt.
112
Unser Ziel ist die Erforschung der Bedeutung der Protease
MALT1 in diesem Prozess, da MALT1 eine wichtige Rolle in
der Lymphozytenvermehrung spielt. Durch den Vergleich
von normalen mit aktivierten Lymphozyten konnten wir
in der Vergangenheit zeigen, dass MALT1 nur in aktivierten Lymphozyten aktiv ist. In einer anschliessenden systematischen Analyse von Zelllinien des diffus grosszelligen
B-Zell-Lymphoms konnten wir dann zeigen, dass MALT1
in einer speziellen Form dieses Lymphomtyps, dem sogenannten ABC-Subtyp, überaktiv ist und dass durch die
Hemmung der MALT1-Aktivität das Wachstum dieser
Krebs­zellen in vitro gehemmt werden kann.
Ziel unserer laufenden Arbeiten ist es herauszufinden, ob
die MALT1-Aktivität auch für andere Lymphome von Bedeutung ist, wie zum Beispiel kutane T-Zell-Lymphome
oder Lymphome, die durch das krebserregende Humane
Herpesvirus-8 verursacht werden. Wir erhoffen uns von
diesen Untersuchungen zur Relevanz von MALT1 in verschiedenen Lymphomtypen neue Ansätze zur Diagnose
und Therapie dieser Krebsform.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Margot Thome-Miazza
Département de biochimie
Université de Lausanne
Chemin des Boveresses 155
CH-1066 Epalinges
Tel. +41 (0)21 692 57 37
Fax +41 (0)21 692 57 05
margot.thomemiazza @ ib.unil.ch
Tschan Mario P. | Die Funktion der Autophagie
in der normalen und leukämischen Myelopoiese (KFS 02486-08-2009)
The importance of autophagy in normal and leukemic
myelopoiesis
Laufzeit: 01.02.2010 – 01.02.2012
Der Prozess der Autophagie, wortwörtlich Selbstver­
dauung, ist ein Abbaumechanismus für Zellorganellen
oder Proteinaggregate. In der Krebsentstehung spielt die
Auto­phagie eine kontroverse Rolle: Einerseits trägt sie zur
genomischen Stabilität gesunder Zellen bei, andererseits
bietet sie Krebszellen einen gewissen Schutz gegenüber
Krebstherapien. Wir untersuchen nun erstmals die Funktion der Autophagie in der Pathogenese Akuter Promyelozytischer Leukämien (APL). Das Ausschalten aller bekannten Autophagie-Gene in APL-Zellen zeigte, dass die
Autophagie für die Reifung von undifferenzierten APLZellen zu Granulozyten gebraucht wird. Die Aktivierung
der Autophagie zur Überwindung des Reifungsstopps in
APL könnte deshalb einen ergänzenden Therapieansatz
darstellen.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Mario P. Tschan
Medizinische Onkologie/Hämatologie
Departement für klinische Forschung
Universität Bern
MEM E829
Murtenstrasse 35
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 87 80
mtschan @ dkf.unibe.ch
Weller Michael | Angiogenese und Invasion bei malignen Gliomen: Chancen und Risiken einer Co-Inhibition
von VEGF und TGF-beta (KFS 02694-08-2010)
Angiogenesis and invasion in glioblastoma: the therapeutic options and risks of co-targeting VEGF and
TGF-beta
Laufzeit: 01.02.2011– 01.02.2014
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige hirneigene Tumor. Die mediane Überlebenszeit beträgt weniger als ein
Jahr. Zu den wichtigsten Neuentwicklungen in der Therapie dieser Tumoren gehören Substanzen, welche die Blutgefässneubildung verhindern. Diese Substanzen hemmen
den vascular endothelial growth factor (VEGF)-Signalweg. Die klinische Erfahrung mit diesen Substanzen zeigt
jedoch, dass die Hemmung der Blutgefässbildung allein
nicht ausreicht, um das Tumorwachstum zu kontrollieren.
Es entwickeln sich gelegentlich sogar bösartigere invasive
Tumoren unter oder nach der Therapie mit VEGF-Hemmstoffen. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer Strategie, diesen Wandel des Tumorwachstums zu verhindern,
um die antiangiogene Therapie von Glioblastomen zu optimieren. Dies soll vor allem durch eine gleichzeitige Hemmung des VEGF und des transforming growth factor beta
(TGF-beta)-Signalweges erfolgen. Im Rahmen dieses präklinischen Laborprojekts werden gängige Techniken wie
Zellkulturen, molekularbiologische Methoden und Tiermodelle eingesetzt. Längerfristig sollen damit neue Strategien entwickelt werden, die in klinischen Studien an
Patientinnen und Patienten erprobt werden können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Michael Weller
Klinik für Neurologie
UniversitätsSpital Zürich
Frauenklinikstrasse 26
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 55 00
Fax +41 (0)44 255 45 07
michael.weller @ usz.ch
Widmann Christian | La séquence 317-326 de
la protéine RasGAP: un potentiel agent
anti-métas­t atique (KFS 02543-02-2010)
The 317-326 sequence of RasGAP as potential
anti-metastatic agent
La dissémination de cellules cancéreuses dans l’organisme
à partir d’une tumeur primaire est un des événements les
plus redoutés par les oncologues. En effet, la formation de
métastases est la cause principale de décès dus au cancer.
Nous avons découvert qu’un peptide dérivé d’un fragment
de la protéine RasGAP est justement capable in vitro
d’augmenter considérablement l’adhésion de cellules cancéreuses et également de bloquer leur capacité migratoire.
Ce peptide a donc potentiellement une activité antimétastatique.
Dans ce projet, nous désirons tester si le composé peptidique dérivé de RasGAP peut effectivement inhiber la
formation de métastases dans des modèles murins. Nous
désirons comprendre, d’autre part, le mode d’action du
peptide sur les cellules tumorales en étudiant notamment
l’effet du peptide sur les molécules d’adhésion de la cellule
et de son cytosquelette. Ces expériences pourraient déboucher sur une application clinique chez l’homme.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Christian Widmann
Département de physiologie
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
Rue du Bugnon 7
CH-1005 Lausanne
Tél. +41 (0)21 692 51 23
Fax +41 (0)21 692 55 95
christian.widmann @ unil.ch
Wymann Matthias Paul | Reprogrammierung von
Glioblastoma-Stammzellen (KFS 02680-08-2010)
Identification and modulation of targets to reprogram
glioblastoma cancer stem cells
Laufzeit: 01.01.2011– 01.01.2014
Hirntumore vom Typ der Glioblastoma multiforme (GBM)
sind äusserst bösartig. Sie infiltrieren das angrenzende gesunde Hirngewebe und erschweren so ihre operative Entfernung. Genetische Untersuchungen haben in den letzten Jahren mögliche Zellkommunikationswege in GBM
identifiziert, die eventuell als Ansatzpunkte für zukünftige
Therapien genutzt werden könnten. Eine solche Signalkaskade wird durch eine Lipid-Kinase – die sogenannte
Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K) – gestartet. Dabei produziert PI3K das Lipid PIP3, welches als Andockstelle für
viele Signalmoleküle in der Plasmamembran dient. Welche relevanten Signalproteine in GBM an PIP3 binden, ist
weitgehend unbekannt. GBM-Stammzellen sind für die
Metastasierung verantwortlich. Es soll hier untersucht
werden, wie diese Zellen via PIP3-bindende Signalmoleküle «re-programmiert» werden können, um sie so in den
Zelltod zu treiben. Aus den identifizierten Signalnetzwerken sollen dann neue Therapieansätze abgeleitet werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Matthias P. Wymann
Institut für Biochemie und Genetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 695 30 46
matthias.wymann @ unibas.ch
Zaugg Kathrin | Die Bedeutung des hypoxieschützenden Gens CPT1C (Carnitine PalmitoylTransferase 1C) in der Karzinogenese (KLS 02569-02-2010)
Elucidating the role of the hypoxia-protective gene
CPT1C (Carnitine Palmitoyl-transferase 1C) in
carcinogenesis
Laufzeit: 01.05.2010 – 01.05.2011
Schnell wachsende Tumorzellen, die eine erhöhte Resistenz gegenüber Hypoxie aufweisen, wachsen aggressiver
und sprechen auf konventionelle Therapiemethoden wie
Chemo- oder Strahlentherapie deutlich schlechter an. In
unserem Labor untersuchen wir den Wirkmechanismus
eines vielversprechenden Gens, welches den Zelltod von
sonst resistenten Tumorzellen unter Hypoxie signifikant
steigert sowie auch die Invasion und Migration von Krebszellen beeinflusst – ein wichtiger erster Schritt bei der
Bildung von Tumorablegern.
Projektverantwortliche
Dr. Kathrin Zaugg
Labor für angewandte Radio-Onkologie
NUK E 17
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 29 30
Fax +41 (0)44 255 44 35
kathrin.zaugg @ usz.ch
Zavolan Mihaela | Krebsrelevante Zielgene der
microRNAs der miR-17~92-Familie (KFS 02477-08-2009)
Identification of cancer-related targets of individual
members of the miR-17~92 cluster of miRNAs
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
MicroRNA (miRNA) sind kurze RNA-Moleküle, die in der
Zelle die Expression von proteinkodierenden Genen regulieren und somit eine wichtige Rolle beim Zellwachstum,
bei der Zellteilung, der Zelldifferenzierung und beim kon­
trollierten Zelltod spielen. Einige unterdrücken Krebs, indem sie krebsfördernde Faktoren herunterregulieren, während andere miRNAs selbst onkogen sind. Wir untersuchen
die miR-17~92-Familie, die aus sechs miRNAs besteht, die
gemeinsam mit verschiedensten Krebsarten in Zusammenhang gebracht werden. Wir klären deren Signalwege und
Zielgene auf, indem wir Hochdurchsatz-Screenings mit
rechnerischen Vorhersagen und mit molekularbiologischen Techniken zur Validierung der Zielgene kombinieren. Durch das Verhalten von Krebszellenabkömmlingen,
in denen die Expression der Zielgene durch die Gabe von
sogenannten small interfering-RNAs reduziert wird, können wir deren Rolle bei der Tumorbildung genauer charakterisieren. Diese Zielgene, die wir zu entdecken hoffen,
wären potenzielle Angriffspunkte für neue Medikamente
gegen Krebs.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Mihaela Zavolan
Departement Biozentrum
Universität Basel
Klingelbergstrasse 50/70
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 267 15 77
mihaela.zavolan @ unibas.ch
113
114
Klinische Forschung
115
Herausforderungen für die klinische Krebsforschung
in der Schweiz
Die patientenorientierte klinische Krebsforschung
Einerseits erhalten sie durch die Teilnahme an einer
hat zum Ziel, neue Krebstherapien zu entwickeln
Studie früh Zugang zu neuen Therapien. Anderer­
und bestehende Tumortherapien zu optimieren, um
seits ist die Behandlungsqualität am höchsten an
die Heilungschancen und die Verträglichkeit der Be­
Institutionen, welche klinische Studien durchführen,
handlung von krebskranken Patienten und Patien­
wie dies kürzlich in der Schweiz bei Frauen mit Brust­
tinnen zu verbessern. Typische Fragestellungen sind
krebs gezeigt werden konnte [1].
beispielsweise: Ergibt die Kombination verschiedener
Medikamente bessere Resultate? Ist dies mit mehr
Da auch mittlere und grosse Spitäler häufig nicht in
Nebenwirkungen verbunden? Wie lassen sich die
der Lage sind, ein Forschungsprojekt alleine durch­
drei Therapieformen Medikamente, Bestrahlung und
zuführen, ist die klinische Krebsforschung in der
Operation bei bestimmten Krebsarten und Patien­
Schweiz auf eine gute Vernetzung der Forschungs­
tengruppen optimal miteinander kombinieren? Auf­
gruppen und -zentren angewiesen. Diese Aufgabe
grund der häufig sehr teuren medikamentösen
übernehmen seit vielen Jahren bei Erwachsenen die
Therapien werden auch zunehmend Fragen zum
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische
Verhältnis von Kosten und Nutzen einer Behandlung
Krebsforschung (SAKK) und bei Kindern die Schwei­
untersucht. Die klinische Krebsforschung hat für be­
zerische Pädiatrische Onkologie Gruppe (SPOG).
troffene Patientinnen und Patienten zwei Vorteile:
Finanziert werden die Aktivitäten der beiden nicht
Prof. Dr. med. Beat Thürlimann
Leiter des Brustzentrums am Kantonsspital St. Gallen und Präsident der Schweizerischen Arbeits­
gemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK)
Dr. med. Arnoud Templeton
Oberarzt am Kantonsspital St. Gallen und Medical Advisor der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft
für Klinische Krebsforschung (SAKK)
116
profitorientierten Organisationen zu einem wesent­
Das umfangreiche Gesuch zur Studiendurchführung
lichen Teil durch Forschungsbeiträge des Bundes
beinhaltet nebst Studienprotokoll und Patienten­
(Staatssekretariat für Bildung und Forschung). Wei­
information auch den Nachweis über die nötigen
tere Geldgeber sind die Industrie, die Stiftung Krebs­
Qualifikationen der involvierten Ärzte. Es wird zu­
forschung Schweiz (KFS), die Krebsliga Schweiz
nächst an die zuständigen kantonalen Ethikkommis­
(KLS), santésuisse und private Stiftungen wie die
sionen geschickt, welche gegebenenfalls eine Über­
Schweizerische Stiftung für Klinische Krebsforschung
arbeitung des Gesuchs verlangen und dieses dann
(SSKK).
schliesslich genehmigen. Die Ethikkommissionen ach­
ten insbesondere darauf, dass die nationalen und
Auch wenn die klinische Krebsforschung in der
internationalen ethischen Richtlinien eingehalten
Schweiz international Beachtung findet und die Re­
werden und dass die Studie gemäss den Prinzipien
sultate Einfluss auf den klinischen Behandlungsalltag
der guten klinischen Praxis (Good Clinical Practice,
haben – das heisst, direkt den Patientinnen und Pa­
GCP [2]) durchgeführt wird. Wenn die Studie durch
tienten zugute kommen –, stellt sich immer wieder
die Ethikkommissionen bewilligt ist, werden die
die Frage, wie die klinische Forschung verbessert
Unterlagen bei der schweizerischen Arzneimittelbe­
werden kann, wie vorhandene Ressourcen noch bes­
hörde Swissmedic eingereicht, die das Gesuch innert
ser genutzt und zugunsten von mehr Patientinnen
30 Tagen genehmigt oder allenfalls zur Überarbei­
und Patienten eingesetzt werden können.
tung zurückweist. Liegt auch diese Bewilligung vor,
kann die Studie gemäss Prüfplan durchgeführt und
Bewilligung und Ablauf einer klinischen Studie
ausgewertet werden.
Ein klinisches Forschungsprojekt bzw. eine Studie be­
ginnt in aller Regel mit einer Ideenskizze oder einer
Schwierigkeiten der klinischen Forschung
spezifischen Fragestellung einer Studiengruppe oder
In vielen Spitälern in der Schweiz ist in den letzten
eines Prüfarztes, des Studienleiters. Zunächst wird
Jahren das Bewusstsein von der eminenten Bedeu­
das Studiendesign erarbeitet, in dem festgelegt wird,
tung der klinischen Forschung gewachsen. Es ist al­
welche Hypothese auf welche Weise untersucht
lerdings eine grosse Herausforderung, die zusätzlich
werden soll und wie hoch die Zahl der teilnehmen­
zum Routinebetrieb benötigten personellen und finan­
den Patienten sein muss. Diese Zahl gibt einen ersten
ziellen Ressourcen für die Durchführung einer klini­
Anhaltspunkt, ob eine Studie überhaupt durchführ­
schen Studie bereitzustellen. Viele Forscher, Ärzte
bar oder allenfalls eine internationale Zusammen­
und Patienten beklagen die in den letzten Jahren zu­
arbeit angezeigt ist. Der eigentliche Prüfplan, das
nehmende Bürokratisierung der Forschungsland­
Studienprotokoll, wird meist in Zusammenarbeit mit
schaft. Geradezu prohibitiv wirkt der administrative
der durchführenden Organisation geschrieben. Für
und finanzielle Aufwand für kleine Studien mit nur
viele onkologische Studien in der Schweiz ist dies die
wenigen Patienten (z. B. in der Kinderheilkunde oder
SAKK. Diese finanziert die Studie, sorgt für den Ver­
bei selteneren Erkrankungen), sodass diese zuneh­
sicherungsschutz und trägt die Hauptverantwortung
mend gar nicht mehr in Angriff genommen werden.
für die Qualität der Studiendaten. Das Protokoll legt
Problematisch ist ferner, dass die Behörden bei der
die wissenschaftliche Begründung, die Ziele und den
Prüfung der Gesuche für Forschungsprojekte mit be­
genauen Ablauf der Studie dar und führt die Bedin­
reits registrierten Medikamenten dieselben strengen
gungen auf, unter denen die Studie durchgeführt
Kriterien anwenden wie bei neuen oder noch wenig
und überwacht wird.
bekannten Medikamenten. Dies führt gelegentlich
117
zu kaum nachvollziehbaren Vorgaben und letztlich
aus Sicht diverser Forschungsinstitutionen, dass nicht
zu einer Beeinträchtigung des therapeutischen Fort­
für sämtliche Bereiche der klinischen Forschung die
schrittes. Auch für Therapien, bei denen neben Me­
wörtliche Anwendung der GCP-Richtlinie, sondern
dikamenten chirurgische und/oder radiotherapeu­
die GCP-Grundsätze festgeschrieben werden. Weiter
tische Verfahren eingesetzt werden, oder für Projekte
erschiene es angemessen, klinische Versuche mit
wie Lebensqualitätsforschung und Untersuchungen
bereits zugelassenen Heilmitteln von der Bewilli­
zur Gesundheitsökonomie wären weniger detaillierte
gungspflicht durch Swissmedic auszunehmen und
Anforderungen wünschenswert (z. B. im Bereich Buch­
ein vereinfachtes Bewilligungsverfahren für interna­
führung, Sicherheitsreporting, Meldung von gering­
tionale Studien vorzusehen, die bereits durch eine
fügigen Protokolländerungen) [3].
zuständige ausländische Behörde bewilligt wurden.
In Ländern mit vergleichbaren gesetzlichen Stan­
Um den gesetzlich vorhandenen Spielraum sinnvoll
dards (z. B. EU-Staaten, USA, Kanada) werden vor
zu nutzen, braucht es bei allen Beteiligten (Prüfarzt,
der Bewilligung einer klinischen Studie die wissen­
durchführende Organisation, Ethikkommission, Swiss­
schaftliche Fragestellung sowie der ethische Kontext
medic) vermehrt Ausbildung, Erfahrung, gegensei­
analog zur Schweiz geprüft. Daher ist eine erneute
tiges Vertrauen sowie ein gutes Augenmass für eine
wissenschaftliche Prüfung durch die Schweizer Behör­
realistische Risikoeinschätzung. Dadurch liessen sich
den unnötig. In der Schweiz wären nur noch die na­
zum Beispiel Doppelspurigkeiten vermeiden, wie
tionalen bzw. lokalen Gegebenheiten zu prüfen, wie
etwa eine Be­urteilung derselben Studie durch meh­
beispielsweise die Befähigung des Prüfarztes und die
rere Ethikkommissionen. Wichtig wäre zudem eine
Kompetenz des Zentrums.
klare Regelung der Zuständigkeiten: So könnte Swiss­
medic die Entscheide von Ethikkommissionen oder
Unbestritten ist, dass alle Studien in öffentlich zugäng­
des Eidgenössischen Datenschutz- und Öffent­
lich­
lichen Registern erfasst werden sollten. Damit wird
keitsbe­
auftragten direkt anerkennen, ohne selbst
einerseits die Koordination der Forschungsanstrengun­
nochmals diese Aspekte des Bewilligungsgesuchs zu
gen verbessert und andererseits die Unterdrückung
beurteilen. Damit liesse sich durchaus ohne Quali­
von Ergebnissen, die für die Studienverantwortlichen
tätsverlust die Effizienz der Forschung steigern und
unwillkommen sind, erschwert. Internationale, be­
der Nutzen der zur Verfügung stehenden Ressourcen
reits erfolgreich betriebene Register sollten dabei
erhöhen [3]. Einige Untersuchungen haben sogar
berücksichtigt werden, wie dies die SAKK und ihre
gezeigt, dass durch mehrfache Beurteilungen mit
Kooperationspartner in der nationalen und interna­
zum Teil einander widersprechenden Entscheiden die
tionalen patientenbezogenen Krebsforschung schon
Qualität der Forschung vielmehr verschlechtert an­
seit Jahren tun.
statt verbessert wird [4].
Finanzierung von Standardverfahren in Studien
Anliegen an das Humanforschungsgesetz
Ein Problem in der klinischen Forschung, das per
Die Ausgestaltung des Bundesgesetzes über die
Gesetz besser geregelt werden sollte, stellt die
Forschung am Menschen (Humanforschungsgesetz,
Kosten­
übernahme
HFG) ist für die Zukunft der klinischen Forschung
Standard­
t herapien bei Studienpatienten durch die
sehr wichtig. Erfreulicherweise wurden einige der
Kranken­k assen dar. Die Behandlungs- und Pflege­
erwähnten Ansätze in den ersten parlamentarischen
kosten in patientenbezogenen klinischen Studien
Beratungen des HFG bereits diskutiert. Zentral wäre
sollten – wie in den anderen Industrieländern – durch
von
Standarddiagnostik
und
118
die Krankenver­sicherer übernommen werden [5, 6].
Ohne diese Vor­
aussetzung wird die klinische For­
schung in der Schweiz für die akademischen Organi­
sationen und Institutionen unbezahlbar und letzt­
endlich undurchführbar. Neben der Ausgestaltung
des HFG wäre auch die Lösung dieser Kostenproble­
matik durch eine Revision des Krankenversicherungs­
gesetzes (KVG, Art. 49) ein dringendes Anliegen.
Institutionen wie die SAKK oder die sechs Kompe­
tenzzentren für klinische Forschung (Clinical Trial
Units, CTUs) der Schweizer Spitäler können auch un­
ter den aktuellen Rahmenbedingungen erfolgreich
Forschung betreiben. Möglich ist dies aber nur mit
einem deutlich erhöhten Einsatz von Finanzen und
Personal. Werden die gesetzgeberischen Weichen
Prof. Dr. med. Beat Thürlimann
Beat Thürlimann ist Chefarzt und
Leiter des Brustzentrums am
Kantonsspital St. Gallen. Nach
dem Medizinstudium an der
Universität Zürich und einigen
Jahren Tätigkeit als Assistenzarzt
am Universitätsspital Zürich
wechselte er ans Pretoria Aca­
demic Hospital in Südafrika und
schliesslich ans Kantonsspital St. Gallen. Seit Juli 2010
ist er Präsident der SAKK, in welcher er seit Jahren als
Mitglied des Executive Board aktiv ist und von 1993 bis
2005 das Amt des Präsidenten der Brustkrebs-Projekt­
gruppe innehatte. Seine fachspezifischen Schwerpunkte
sind Brustkrebs, adjuvante Therapie, neue Medikamente,
internationale Forschung und gynäkologische Tumoren.
Tel. +41 (0)71 494 18 88
[email protected]
www.brustzentrum-sg.ch
richtig gestellt, kann die Schweizer Forschung im
internationalen Vergleich weiter an Attraktivität ge­
winnen, die Qualität der Patientenbetreuung und
der Zugang zu neuen Medikamenten verbessert so­
wie die Unterstützung des ärztlichen und natur­
wissenschaftlichen Nachwuchses optimiert werden.
Die Umsetzung der genannten Vorschläge würde
dazu beitragen, dass die Schweiz auch in Zukunft ein
innovativer Forschungsstandort höchster Qualität
bleibt – zum Vorteil für alle Menschen, die von einer
Krebserkrankung betroffen sind.
Dr. med. Arnoud Templeton
Arnoud Templeton arbeitet als
Medical Advisor am Koordina­
tionszentrum der SAKK in Bern.
Seit Anfang April 2011 ist er
Oberarzt im Fachbereich Onko­
logie/Hämatologie am Kantons­
spital St. Gallen. Zu seinen
fachspezifischen Schwerpunkten
gehören urogenitale Tumore
und die integrative Onkologie.
Tel. +41 (0)71 494 10 62
[email protected]
www.onkologie-sg.ch
119
Referenzen
1.Ess S, Joerger M, Frick H, Probst-Hensch N, Vlastos G,
Rageth C, Lütolf U, Savidan A, Thürlimann B. Predictors
of state-of-the-art management of early breast cancer
in Switzerland. Ann Oncol 2011;22(3):618–624.
2.International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use. Guideline for Good Clinical Practice E6
(R1). http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/
ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6_R1/Step4/E6_
R1__Guideline.pdf
3.Stewart DJ, Whitney SN, Kurzrock R. Equipoise lost:
ethics, costs, and the regulation of cancer clinical
research. J Clin Oncol 2010;28:2925–2935.
4.Menikoff J. The paradoxical problem with multiple-IRB
review. N Engl J Med 2010;363(17):1591–1593.
5.U.S. Department of Health & Human Services (DHHS).
Medicare Clinical Trial Policy. http://www.cms.gov/
transmittals/downloads/R74NCD.pdf
6.Department of Health, United Kingdom (UK).
Attributing revenue costs of externally-funded noncommercial research in the NHS. (ARCO)
http://www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_
digitalassets/@dh/@en/documents/digitalasset/
dh_4125282.pdf
Klinische Forschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Aebersold Daniel M. | OCS 01681-02-2005 | CHF 172 800.–
Klinik und Poliklinik für Radio-Onkologie, Inselspital, Bern
The role of activating point mutations in the met receptor tyrosine kinase in tumor radioresistance
Baege Astrid | KLS 02220-02-2008 | CHF 220 100.–
Klinik für Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
The role of adult stem cells in HPV-associated carcinogenesis: Identification of the HPV target cell capable
of driving viral persistence
120
Ballmer Peter E. | OCS 02000-02-2007 | CHF 155 800.–
Klinik für Innere Medizin, Departement für Medizin, Kantonsspital Winterthur, Winterthur
Influence of a nutritional intervention on clinical course and quality of life in cancer patients
Benhattar Jean | OCS 01638-02-2005 | CHF 203 000.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Identification of biomarkers for early cancer detection in Barrett’s esophagus patients using methylation
profiles and the Wnt pathway
Bertoni Francesco | KLS 01835-02-2006 | CHF 177 900.–
Gruppo genomica funzionale e linfomi, Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera
italiana (IOSI), Bellinzona
Evaluation of the tyrosine kinase SYK as a possible therapeutic target in lymphomas
Bertoni Francesco | OCS 01939-08-2006 | CHF 226 800.–
Gruppo genomica funzionale e linfomi, Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera
italiana (IOSI), Bellinzona
Genome-wide DNA profiling as outcome predictor in diffuse large B-cell lymphoma
Bertoni Francesco | OCS 02034-02-2007 | CHF 157 800.–
Gruppo genomica funzionale e linfomi, Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera
italiana (IOSI), Bellinzona
Extranodal, nodal and splenic marginal zone B-cell lymphomas: how much are they related to each other?
Bohlius Julia | OCS 02146-10-2007 | CHF 128 100.–
Forschungsgruppe Krebs, Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern
Individual patient data meta-analysis on the effects of erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients
Bourquin Jean-Pierre | KLS 02124-08-2007 | CHF 226 600.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
A leukemia xenotransplantation model to evaluate combinatorial approaches for the treatment of de novo drug
resistant childhood acute lymphoblastic leukemia
Fortsetzung des Forschungsprojekts in:
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02453-08-2009 | CHF 125 500.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization of drug
resistant childhood acute lymphoblastic leukemia
Laufzeit: 01.03.2010 – 01.03.2011
Carbone Giuseppina | OCS 01913-08-2006 | CHF 183 800.–
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
Functional and clinical implications of deregulated expression of ETS transcription factors in prostate cancer
Cozzi Luca | OCS 01821-02-2006 | CHF 80 800.–
Servizio di fisica medica, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale regionale di Bellinzona
e valli, Bellinzona
Heterogeneity management in advanced algorithms for photon dose calculation and the clinical impact on
breast and lung cancer radiotherapy. Validation of existing models against experimental studies, Monte Carlo
simulations and determination of potential
De Libero Gennaro | KLS 02211-02-2008 | CHF 159 500.–
Experimentelle Immunologie, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Lipid-specific T-cells against leukaemic blasts
Dirnhofer Stephan | OCS 01792-10-2005 | CHF 297 800.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Inducing cell death in apoptosis-resistant hematological tumors: impact on diagnosis and therapeutic
intervention
Doucey Marie-Agnès | OCS 02069-04-2007 | CHF 214 800.–
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Functional and biochemical characterization of human monocyte-like circulating cells in breast cancer patients:
relevance to tumor growth and angiogenesis
Dubey Raghvendra K. | OCS 01551-08-2004 | CHF 258 300.–
Klinik für Reproduktions-Endokrinologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Pathophysiological role of estrogen metabolism in breast cancer
Frattini Milo | OCS 01921-08-2006 | CHF 102 300.–
Laboratorio di diagnostica molecolare, Istituto cantonale di patologia (ICP), Locarno
Characterization of EGFR deregulation and EGFR downstream cascade in colorectal cancer patients, and
relationship to new targeted therapies
Garayoa Elisa Garcia | KLS 02040-02-2007 | CHF 150 700.–
Zentrum für radiopharmazeutische Wissenschaften, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen
Development of new bombesin-based radiopharmaceuticals with improved pharmacokinetics as potential
imaging and therapeutic agents for bombesin receptor-positive tumours
Gautschi Oliver | KLS 02164-02-2008 | CHF 218 200.–
Departement für klinische Forschung, Universität Bern, Inselspital, Bern
Regulation of lD1 expression by Src in cancer: clinical implications
Heim Markus Hermann | OCS 02192-02-2008 | CHF 245 200.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Fortsetzung des Forschungsprojekts aus:
Heim Markus Hermann | KLS 01832-02-2006 | CHF 231 700.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Heinzelmann-Schwarz Viola | OCS 02115-08-2007 | CHF 232 100.–
Translational Research Group, Klinik für Gynäkologie, Medizinbereich Frau-Kind, UniversitätsSpital Zürich
Detection of anti-glycan autoantibodies as biomarkers of high stage serous ovarian cancer; acronym:
GOS-study
Herrmann Richard | KLS 02067-04-2007 | CHF 490 000.–
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK), Koordinationszentrum, Bern
The SAKK initiative for regional hospitals
Hess Christoph | OCS 02266-08-2008 | CHF 103 700.–
Ambulante Innere Medizin, Medizinische Poliklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Innate immunity, cytokine polymorphisms, and development of post-transplant lymphoproliferative disease
in kidney transplant recipients
Hess Viviane | KLS 01881-04-2006 | CHF 87 800.–
Medizinische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel
Improving treatment for patients with advanced pancreatic cancer (APC): a Swiss-wide effort
Hoek Keith | OCS 01927-08-2006 | CHF 145 500.–
Dermatologische Klinik, Medizinbereich Trauma-Derma-Rheuma-Plastische Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich,
Zürich
Clinical implications of Wnt signal-driven regulation of melanoma metastatic potential
121
Hunger Robert E. | OCS 02262-08-2008 | CHF 91 500.–
Universitätsklinik für Dermatologie, Inselspital, Bern
Malignant melanoma: correlation of dendritic cell (DC) and T-cell markers with prognosis
Imhof Beat A. | OCS 01653-02-2005 | CHF 177 600.–
Département de pathologie et immunologie, Faculté de médecine, Centre médical universitaire (CMU),
Université de Genève, Genève
The mechanism of anti-JAM-C antibodies blocking tumor angiogenesis
Irminger-Finger Irmgard | KLS 01962-10-2006 | CHF 204 000.–
Laboratoire de gynécologie-obstétrique moléculaire, Département de gynécologie et d’obstétrique,
Maternité, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
BRCA1-associated protein, BARD1, a molecular target for breast cancer screening and cancer therapy
122
Kalberer Christian P. | OCS 01870-02-2006 | CHF 155 000.–
Labormedizin, Diagnostische Hämatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Role of NKG2D receptor-ligand interactions in the recognition of human B-cell neoplasms by natural killer cells
Kalia Yogeshvar N. | OCS 01753-08-2005 | CHF 168 600.–
Section des sciences pharmaceutiques (Ecole de pharmacie Genève Lausanne),
Université de Genève, Genève
Non-invasive transdermal iontophoretic delivery of antiemetic drugs for the treatment of chemotherapyinduced nausea and vomiting
Maiwald-Urosevic Mirjana | OCS 01934-08-2006 | CHF 237 200.–
Dermatologische Klinik, Medizinbereich Trauma-Derma-Rheuma-Plastische Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich,
Zürich
Role of versican in the biology of Sézary cells
Matthes Thomas | OCS 01781-08-2005 | CHF 201 900.–
Service d’hématologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Analysis of transcription factors PU.1 and GATA-1 functions in myelodysplastic syndromes, in acute myeloid
leukemia and in leukemia stem cells
Müller Beatrice U. | OCS 01731-08-2005 | CHF 249 000.–
Departement für allgemeine Innere Medizin und klinische Forschung, Inselspital, Bern
The master transcription factor PU.1 is essential for normal hematopoiesis: analysis of PU.1 alterations in
patients with acute myeloid leukemia (AML)
Perrier Patrick | OCS 01911-08-2006 | CHF 150 000.–
Service de dermatologie, Département de médecine, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Impact of UV light on melanoma development
Renevey Philippe | OCS 01777-08-2005 | CHF 188 600.–
Centre suisse d’électronique et de microtechnique (CSEM), Neuchâtel
Development of a voice restoration system for laryngectomees in order to improve their social interaction
Schäfer Beat W. | OCS 02264-08-2008 | CHF 200 600.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Oncogenic fusion proteins as therapeutic targets in pediatric sarcomas
Fortsetzung des Forschungsprojekts aus:
Schäfer Beat W. | OCS 01944-08-2006 | CHF 173 200.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Prognostic classification of rhabdomyosarcoma: a combined retro- and prospective study
Speiser Daniel E. | OCS 01917-08-2006 | CHF 211 500.–
Ludwig Institut für Krebsforschung, Universitätsspital Lausanne, Lausanne
Analysis of key mechanisms of human melanoma specific CD8 + T-cell responses: long term persisting
clonotypes and strong effector functions
Stahel Rolf A. | OCS 01915-08-2006 | CHF 148 800.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
SAKK trial 17/04 on neoadjuvant chemotherapy and extrapleural pneumonectomy of malignant pleural
mesothelioma (MPM) with or without hemithoracic radiotherapy, including translational research
Taverna Christian | OCS 02125-08-2007 | CHF 223 700.–
Onkologie, Kantonsspital Münsterlingen, Münsterlingen
Comparing two schedules of rituximab maintenance in rituximab-responding patients with untreated,
chemotherapy resistant or relapsed follicular lymphoma: a randomized phase III trial of the SAKK
(Swiss Group for Clinical Cancer Research)
Terracciano Luigi M. | OCS 02005-02-2007 | CHF 208 600.–
Abteilung für Molekularpathologie, Institut für Pathologie, Universität Basel, Basel
HOX A13 hyper-expression in liver cancer: a potential node toward angiogenesis
Thalmann George N. | OCS 01752-08-2005 | CHF 190 300.–
Klinik und Poliklinik für Urologie, Inselspital, Bern
Impact of therapeutic and preventive strategies in prostate cancer on prostate-specific antigen (PSA),
gene expression and tumor cell survival
Theurillat Jean-Philippe | KLS 02014-02-2007 | CHF 173 300.–
Institut für klinische Pathologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Synthetic lethality in the context of autophagy-deficiency
Timmermann Beate | OCS 01694-04-2005 | CHF 113 300.–
Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen (WPE), Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
Prospective evaluation of late effects and quality of life in childhood cancer after spot-scanning proton therapy
at the Paul Scherrer Institute
von der Weid Nicolas | KLS 01605-10-2004 | CHF 265 900.–
Service de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Long-term outcome of childhood cancer: incidence and spectrum of late effects
Wodnar-Filipowicz Aleksandra | OCS 02175-02-2008 | CHF 162 000.–
Basel Stem Cell Center of Competence, Medizinische Fakultät, Universität Basel, Basel
Immunotherapy of human leukemia with natural killer cells: from bench to bedside
Fortsetzung des Forschungsprojekts aus:
Wodnar-Filipowicz Aleksandra | OCS 01664-02-2005 | CHF 301 500.–
Basel Stem Cell Center of Competence, Medizinische Fakultät, Universität Basel, Basel
Role of the natural killer cell receptors NCR and KIR in immune defence against human leukemia
Zaman Khalil | OCS 02029-02-2007 | CHF 54 200.–
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Monitoring of angiogenesis-related molecules during first line chemotherapy with bevacizumab (Avastin) and
pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) for advanced stage breast cancer: a substudy of the SAKK 24/06 trial
Zhong Xiao Yan | OCS 01993-02-2007 | CHF 173 600.–
Forschungsgruppe pränatale Medizin und gynäkologische Onkologie, Departement Biomedizin,
Universität Basel, Basel
Investigating tumour-derived methylation DNA in circulation as markers for non-invasive screening,
early diagnosis, monitoring and determination of the prognosis of breast cancer
Zucca Emanuele | OCS 01709-04-2005 | CHF 111 600.–
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona
A prospective clinico-pathologic study of primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL)
123
Klinische Forschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Texte in Originalsprache
Aebersold Daniel M. | Die Bedeutung von Mutationen
des Wachstumsfaktor-Rezeptors Met in der Entwick­
lung von Strahlenresistenz von Tumoren (OCS 1681-02-2005)
The role of activating point mutations in the met receptor tyrosine kinase in tumor radioresistance
124
Der Wachstumsfaktor-Rezeptor Met übt verschiedene
Funktionen aus, die für die Entwicklung maligner Tumoren
wichtig sind: So ist zum Beispiel seine Rolle bei der Tumor­
progression und bei der Metastasierung gezeigt worden.
Zudem wurde nachgewiesen, dass die Aktivierung dieses
Rezeptors das Ansprechen maligner Tumorzellen auf Che­
motherapie und Radiotherapie negativ beeinflussen kann.
Aus beiden Gründen wird Met als vielversprechende
molekulare Zielscheibe für die Entwicklung neuer Krebs­
medikamente angesehen. Es wurden verschiedene Wege
beschrieben, wie es in Tumoren zu einer übermässigen
Aktivierung des Met-Rezeptors kommen kann. Im Vor­
dergrund stehen die Überexpression und das Auftreten
von aktivierenden Punktmuta­tionen. Unser Forschungs­
projekt setzte sich zum Ziel, die Bedeutung aktivierender
Met-Punktmutation sowohl klinisch als auch molekular­
biologisch näher zu untersuchen. Dazu wurden mehrere
Teilprojekte verfolgt:
1) Die klinische Bedeutung der Met-Mutation Y1253D
wurde anhand von Patientinnen und Patienten mit fortge­
schrittenen HNO-Tumoren untersucht, die innerhalb einer
prospektiv randomisierten Studie zur Wertigkeit der RadioChemotherapie behandelt wurden. Es zeigte sich, dass
Patienten mit der Mutation Y1253D im bestrahlten Primär­
tumor ein signifikant höheres Risiko hatten, Fernmetasta­
sen zu entwickeln.
2) Unterdessen sind zahlreiche Met-spezifische Inhibito­
ren entwickelt worden im Hinblick auf einen möglichen
klinischen Einsatz. Aufgrund von Vorarbeiten wissen wir,
dass Met-Mutationen die Empfindlichkeit für diese In­
hibitoren stark einschränken können. Im Rahmen des vor­
liegenden Forschungsprojekts wurden vier natürlicher­
weise vorkommende Met-Mutationen hinsichtlich ihrer
Empfindlichkeit auf den Inhibitor SU11274, einen Rezep­
tor-Tyrosinkinase-Inhibitor, getestet. Die Tests umfassten
unter anderem die Bestimmung der IC 50 sowie verschie­
dene funktionelle Endpunkte. Die Resultate ergaben sehr
unterschiedliche Empfindlichkeiten der vier Mutanten.
Diese Resultate müssen künftig bei der Wahl eines adä­
quaten Inhibitors bei bekannten Mutationen mitberück­
sichtigt werden.
3) Weiter gingen wir der Frage nach, welche Mechanis­
men für die Interaktion von Met-Signaltransduktion mit
der DNA-Reparatur verantwortlich sind. Basis der Unter­
suchung war ein Zellsystem mit überexprimiertem Met.
Die Resultate bestätigten einen synergistischen Effekt von
Met-Inhibition und ionisierender Bestrahlung: So wurde
ein vermindertes klonogenes Überleben mit signifikant
verstärkter Induktion von Apoptose nachgewiesen bei
gleichzeitiger Erhöhung der induzierten DNA-Doppel­
strangbrüche. Die Daten wiesen zudem darauf hin, dass
Met-Inhibition zu einer Blockade eines zentralen Check­
points der DNA-Reparaturmaschinerie führt, des ATRCHK1-CDC25-Komplexes. Die Blockade dieses Komple­
xes kann zu einer Akkumulation von nicht reparierten
DNA-Doppelstrangbrüchen führen.
4) Experimente in einem weiteren System zeigten, dass In­
hibition von Met auch zu einer Verminderung der homolo­
gen Rekombination führt, begleitet von einer Auftrennung
von RAD51 und BRCA2, deren Verbindung entscheidend
ist für eine erfolgreiche homologe Rekombination.
Übergeordnetes Ziel des Forschungsprojekts war es, den
Weg zu ebnen für die Umsetzung genetischer und mecha­
nistischer Erkenntnisse im Bereich des Wachstums­faktorRezeptors Met in klinischen Studienprotokollen, welche die
Kombination von Met-Inhibition mit Radiotherapie oder
klassischen Chemotherapeutika prüfen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Daniel M. Aebersold
Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Inselspital/Universität Bern
Freiburgstrasse
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 24 31
Fax +41 (0)31 382 23 42
daniel.aebersold @ insel.ch
Baege Astrid | Die Bedeutung von Stammzellen
in der HPV-assoziierten Krebsentstehung (KLS 02220-02-2008)
The role of adult stem cells in HPV-associated carcinogenesis: identification of the HPV target cell capable of
driving viral persistence
Studienziel
Gebärmutterhalskrebs ist immer noch die zweithäufigste
durch eine bösartige Erkrankung bedingte Todesursache
bei Frauen. Grundvoraussetzung für die Entstehung eines
Zervixkarzinoms ist eine persistierende Infektion mit Hoch­
risiko-HPV (humane Papillomaviren). Die entscheidenden
Faktoren, die zur Persistenz der Infektion und zur Entwick­
lung eines Zervixkarzinoms führen, sind weitest­gehend
unbekannt. Ziel des Projekts ist die Iden­tifizierung von
Stammzellen in der Schleimhaut des menschlichen Gebär­
mutterhalses zur weiterführenden Untersuchung der Be­
deutung dieser Stammzellen während der Infektion und
Transformation durch HPV.
Methoden
Epithelzellen werden aus frischem humanem Zervixge­
webe isoliert und mittels Fluoreszenz-aktivierter Zellsortie­
rung in Subpopulationen von putativen Stammzellen, sich
amplifizierenden und differenzierenden Zellen unterteilt.
In diesen Subpopulationen werden mittels Micro­
a rrayAnalyse Genexpressionsmuster erstellt und ver­
glichen.
Daraus resultierende Stammzellmarker werden verwendet,
um Stammzellen innerhalb des Zervixgewebes genau zu
lokalisieren. Des Weiteren sollen in unserem Labor ent­
wickelte organotypische Zervixgewebemodelle mit fluo­
reszierenden humanen Papilloma-Pseudoviren infiziert
werden, um den Verlauf der Infektion zu verfolgen und
die HPV-Zielzelle zu identifizieren, die als Grundvoraus­
setzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms persis­
tierend virale DNA integriert.
Ballmer Peter E. | Lebensqualität durch eine
Ernährungsintervention bei ambulanten
onkologischen Patienten (OCS 02000-02-2007)
Influence of a nutritional intervention on clinical course
and quality of life in cancer patients
Resultate
Die Microarray-Analyse der potenziellen Stammzell­­
­
po­p ulation ergab einen undifferenzierten Zelltyp mit ver­
gleichsweise selten stattfindender Zellteilung. Gene, die in
Selbsterneuerung von Stammzellen, Organogenese und
Blockierung der WNT-Signalkaskade involviert sind, wa­
ren in diesen Zellen überrepräsentiert, während die für
Zell­teilung und DNA-Replikation verantwortlichen Gene
unterrepräsentiert waren. Marker für Zervixstammzellen
wurden auf Proteinebene bestätigt und erlaubten die
Darstellung von Stammzellen in der Basalzellschicht des
Zervixepithels. Ein in unserem Labor entwickeltes organo­
typisches Zervixmodell wurde so optimiert, dass die Archi­
tektur des Ursprungsgewebes über vier Wochen er­halten
werden konnte. Somit wurde die Verfolgung der Infektion
des Epithels mit HPV-Pseudoviren ermöglicht, welche
eine Persistenz des integrierten Reporterplasmids in nur
wenigen Zellen der Basalschicht ergab. Diese Zellen zeig­
ten nach Isolierung phänotypische und funktionelle Eigen­
schaften von Stammzellen und bestätigten somit unsere
Vermutung, dass Stammzellen gezielt infiziert werden
müssen, um eine persistierende Infektion zu erreichen.
Ein ungewollter Gewichtsverlust ist ein häufiges Symptom
bei der Erstdiagnose von Tumorerkrankungen. Durch die
Erkrankung sowie die entsprechende Tumortherapie kann
sich der Gewichtsverlust im Verlauf noch verstärken. Ein
schlechter Ernährungszustand begünstigt Therapieneben­
wirkungen und könnte zu einem verminderten Anspre­
chen auf die onkologische Behandlung führen. Erhöhte
Komplikationsraten, längere Spitalaufenthaltsdauer sowie
eine Verschlechterung der Lebensqualität sind häufiger
bei unterernährten Tumorpatientinnen und -patienten.
In einer Vorstudie mit unterernährten, hospitalisierten
Patienten konnten wir zeigen, dass eine gezielte ernäh­
rungstherapeutische Betreuung durch professionelle Er­
nährungsberaterinnen die Nahrungszufuhr sowie die Le­
bensqualität verbesserte. Mit unserem aktuellen Projekt
wollten wir die Wirkung der Ernährungsintervention durch
Ernährungsberatung unter Einbezug von energie- und
eiweissreicher Trinknahrung auf die Nahrungszufuhr und
die Lebensqualität von ambulanten Tumorpatienten
unter­suchen. Die wichtigsten Ziele unserer Studie waren
die Steigerung der Energie- und Eiweisszufuhr sowie die
Steigerung der Lebensqualität.
Zusammenfassung und Ausblick
Wir definieren erstmalig die phänotypischen und funktio­
nellen Eigenschaften von Stammzellen, deren Lokalisation
im Zervixepithel und ihre Bedeutung für die Entstehung
einer persistierenden HPV-Infektion. Wir beschreiben wei­
terhin die Entwicklung eines Organkultursystems des Zer­
vixepithels, welches die Verfolgung einer HPV-Infektion
erlaubt. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass tat­
sächlich eine Infektion der Stammzellen notwendig ist, um
eine persistierende Infektion zu erzielen. Die vorliegenden
Daten tragen entscheidend dazu bei, die Rolle von Stamm­
zellen in der HPV-induzierten Krebsentstehung zu verste­
hen. Dies schliesst neben Zervixkarzinomen auch Anal-,
Vulva- und oropharyngeale Karzinome ein und könnte
Rückschlüsse auf die Entstehung anderer virusinduzierter
Karzinome, wie des Leberzellkarzinoms oder des BurkittLymphoms erlauben. Die Identifizierung und Charakteri­
sierung der Tumorstammzelle bildet die Grundlage für eine
effektive Therapie in der Zukunft. Dieses Projekt wurde
bis zum Herbst 2011 verlängert. Ein Nachfolgeprojekt ist
bereits in Planung.
Methoden
Wir randomisierten unterernährte, ambulante Krebspa­
tienten in zwei Gruppen. Die eine Gruppe erhielt eine in­
dividuelle Ernährungstherapie durch die professionelle Er­
nährungsberaterin unter Einbezug von energiedichter und
eiweissreicher Trinknahrung. Die andere Gruppe erhielt
keine spezifische ernährungstherapeutische Betreuung,
sondern wurde gemäss dem Standard des Tumorzentrums
am Kantonsspital Winterthur behandelt («usual care»).
Projektverantwortliche
Dr. Astrid Baege
Klinik für Gynäkologie
UniversitätsSpital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 11 11
astrid.baege @ usz.ch
Die Studiendauer betrug sechs Monate. Die Patienten mit
Ernährungstherapie erhielten während der ersten drei
Monate individuelle ernährungstherapeutische Betreuung
und Unterstützung durch die Ernährungsberaterin. Zu Be­
ginn der Studie, nach sechs Wochen sowie nach drei und
sechs Monaten erfolgten die Studienmessungen, bei wel­
chen die Energie- und Eiweisszufuhr mit Essprotokollen
und die Lebensqualität mithilfe von standardisierten Fra­
gebogen (EORTC-QLQ-C30 und einer Visual Analog Scale
in Bezug auf die Nahrungsaufnahme) erfasst wurde.
Resultate und Empfehlungen
Die Ernährungsintervention hatte eine signifikante Steige­
rung der Energie- und Eiweisszufuhr zur Folge. Allerdings
liess sich im Gegensatz zu unserer Vorstudie, die wir mit
hospitalisierten Patienten durchgeführt hatten, kein un­
mittelbarer Benefit in Bezug auf die Lebensqualität nach­
weisen.
Möglicherweise erfolgten die Ernährungsinterventionen
zeitlich zu spät, um bei den Patienten in fortgeschrittenem
Krankheitsstadium und reduziertem Ernährungs­
zustand
durch die Steigerung der Energie- und Eiweiss­zufuhr einen
günstigen Effekt auf die Lebensqualität erzielen zu kön­
nen. Wir vermuten, dass bei ambulanten onkologischen
Patienten eine frühzeitige gezielte Ernährungsberatung
und -therapie, angepasst an die individuelle Patientensitu­
ation, eingeleitet werden müsste, damit eine Verschlechte­
125
rung des Ernährungszustandes verhindert bzw. verzögert
werden kann und die Patienten von der Ernährungsinter­
vention auch in Bezug auf die Lebensqualität profitieren
können. Diese Hypothese muss allerdings noch im Rah­
men einer weiteren Studie belegt werden.
126
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Peter E. Ballmer
Klinik für Innere Medizin
Departement Medizin
Kantonsspital Winterthur
Brauerstrasse 15
CH-8401 Winterthur
Tel. +41 (0)52 266 23 01
Fax +41 (0)52 266 47 06
peter.ballmer @ ksw.ch
Benhattar Jean | Profils de méthylation et voie
de signalisation Wnt dans l’œsophage de Barrett (OCS 01638-02-2005)
Identification of biomarkers for early cancer detection
in Barrett’s esophagus patients using methylation
profiles and the Wnt pathway
L’œsophage de Barrett (EBO) est une lésion qui, suite à une
agression chronique par un reflux gastro-œsophagien, se
définit par le remplacement de l’épithélium squameux du
bas œsophage par une métaplasie glandulaire; cette lésion
prédispose au développement d’un adénocarcinome œso­
phagien. L’incidence de l’adénocarcinome œsophagien est
en constante augmentation dans les pays occidentaux. En
dépit des avancées réalisées dans le traitement et le dia­
gnostic de ce cancer, il est souvent mortel avec un taux
de survie à cinq ans inférieur à 10 %. La détection précoce
des lésions prénéoplasiques représente une des approches
les plus prometteuses pour réduire le nombre croissant de
cancers sur EBO, comme cela a déjà été démontré dans
d’autres tumeurs telles celles du col utérin et du sein. La re­
cherche dans le dépistage précoce a été récemment stimu­
lée par l’arrivée de nouvelles technologies moléculaires qui
permettent l’identification de modifications au niveau du
génome. Ces technologies moléculaires procurent de nou­
velles voies dans le développement de tests utilisant des
biomarqueurs. Ceux-ci pourraient alors être utilisés comme
complément, voire comme substitution aux tests de dépis­
tage déjà existants.
Une grande variété d’altérations génétiques et épigéné­
tiques semblent jouer des rôles divers dans le développe­
ment et la progression cancéreuse de l’œsophage de
Barrett. Nos activités de recherche se sont focalisées sur la
détection et le développement de biomarqueurs épigéné­
tiques et ceci afin de dépister précocement l’éventuelle
dégénérescence cancéreuse de la muqueuse de Barrett.
Afin d’améliorer notre connaissance des altérations épigé­
nétiques de l’ADN, un macroarray de méthy­lation (Methy­
lation Ligation-dependent Macroarray, MLM) a été déve­
loppé. Ce macroarray permet, en une seule expérience, le
criblage de 45 promoteurs de gènes sur 20 échantillons.
Cette technologie peut être employée 1) dans des tests
cliniques pour identifier des profils de méthylation et de ce
fait mieux cibler la thérapie; 2) pour distinguer des patho­
logies malignes avec ou sans potentiel d’évolution; 3)
pour le pronostic de la survenue de métastases; et 4) pour
améliorer le diagnostic. Dans l’adénocarcinome œsopha­
gien, la méthylation anormale des régions promotrices se
produit avec une fréquence élevée, non seulement dans
les cancers avancés, mais aussi dans l’EBO. L’hyperméthy­
lation d’un sous-groupe de promoteurs de gènes suppres­
seurs de tumeur permet de prédire chez quel patient la
muqueuse de Barrett progressera vers un stade dyspla­
sique puis tumoral. Par contre, une évolution bénigne de
la maladie est associée à un nombre très rare de gènes
suppresseurs de tumeur hyperméthylés.
Nos recherches se sont également orientées vers l’activa­
tion anormale de la voie de signalisation Wnt, qui est
un des dispositifs importants dans le développement
de nombreux cancers. Les mutations au niveau des gènes
APC et -caténine sont exceptionnelles dans les adéno­
carcinomes de Barrett, par contre d’autres modifications,
telles la surexpression du ligand Wnt2 ou la dérégulation
par méthylation de plusieurs antagonistes des Wnt,
semblent jouer des rôles essentiels dans l’activation de la
voie Wnt.
Nos travaux de recherche suggèrent qu’une inhibition de
la voie de signalisation Wnt pourrait devenir une arme thé­
rapeutique majeure en oncologie et pourrait donc être très
prometteuse pour la prévention et le traitement de l’adé­
nocarcinome œsophagien. En outre, la mise en évidence
d’anomalies épigénétiques pourrait servir de biomarqueur
pour prévoir la progression néoplasique de l’EBO et amé­
liorer ainsi l’efficacité de la surveillance par endoscopie et
comme conséquence permettre le dépistage précoce des
lésions cancéreuses.
Responsable de l’étude
Dr Jean Benhattar
Institut universitaire de pathologie
de Lausanne (IUP)
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 25
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 71 53
Fax +41 (0)21 314 71 15
jean.benhattar @ chuv.ch
Bertoni Francesco | Evaluation de la tyrosine kinase
SYK en tant qu’éventuelle cible thérapeutique dans
les lymphomes (KLS 01835-02-2006)
Evaluation of the tyrosine kinase SYK as a possible
therapeutic target in lymphomas
SYK est une tyrosine kinase non-réceptrice impliquée dans
la voie de signalisation du récepteur des cellules B (BCR),
qui, lorsqu’elle est activée, conduit à la mobilisation du
calcium intracellulaire, à l’activation d’AKT, des protéines
kinases activées par les mitogènes (MAPK), et de NFkB.
L’inhibition de SYK avait été proposée comme une
nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour les
tumeurs lymphoïdes. Dans ce projet, nous avons évalué
l’efficacité d’une série d’inhibiteurs de SYK dans les
lignées cellulaires de lymphomes et les cellules primaires
et nous avons étudié un modèle d’expression SYK dans les
lymphomes à cellules B matures.
Matériel et méthodes
Nous avons exposé des lignées de lymphome diffus à
grandes cellules B (DLBCL), de lymphome à cellules du
manteau (MCL), ainsi que les cellules primaires d’une va­
riété de lymphomes à des doses croissantes de différents
inhibiteurs de SYK. L’expression de SYK a été évaluée sur
une série de 303 biopsies de lymphome par immunohisto­
chimie.
Résultats
Nous avons d’abord évalué la potentialité de l’inhibition de
SYK (Rinaldi et al. Hematological Oncology 2011). Sur la
base de nos données antérieures sur des lignées de cellules
MCL (Rinaldi et al. British Journal of Haematology 2006),
nous avons d’abord traité six lignées de cellules DLBCL par
des doses croissantes de l’inhibiteur de SYK piceatannol.
La lignée cellulaire la plus sensible et montrant une nette
relation dose-réponse avait le niveau de SYK le plus élevé
et présentait une copie supplémentaire du locus contenant
SYK. Trois des six lignées de cellules DLBCL et quatre li­
gnées de cellules MCL ont ensuite été exposées pendant
72 heures à des doses croissantes de NVP, un puissant
inhibiteur de SYK/ZAP70. Seules deux lignées de cellules
exprimant des niveaux élevés de SYK ont présenté une
dose d’IC50 suggérant un effet cytotoxique induit par
SYK. En raison de la capacité de l’inhibiteur de BCR-ABL
imatinib à lier SYK, les lignées cellulaires MCL et DLBCL
ont été exposées aux inhibiteurs de BCR-ABL imatinib et
nilotinib, déjà en usage clinique. Aucune lignée de cellules
n’a répondu à des doses d’imatinib inférieures à la concen­
tration cliniquement réalisable et utilisée pour la leucémie
myéloïde chronique et autres tumeurs sensibles. Pourtant,
les deux lignées de cellules ayant des niveaux élevés de
SYK ont présenté une inhibition progressive de la prolifé­
ration cellulaire, indiquant un éventuel effet cytotoxique
dose-dépendant.
Pour obtenir des données complémentaires sur la perti­
nence de l’inhibition de SYK dans les lymphomes, nous
avons traité cinq cellules de lymphome primaire dérivées
de DLBCL et trois dérivées du lymphome de MALT par des
doses croissantes de NVP et de piceatannol et au nilotinib
à la dose cliniquement réalisable. Les données obtenues
sur les cellules primaires de lymphome ont confirmé l’acti­
vité cytotoxique des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans
les cellules primaires de lymphome, mais le modèle hété­
rogène de réponse laisse supposer que l’effet pourrait être
dû à l’inhibition de molécules autres que SYK et contri­
buant à la signalisation BCR.
En ce qui concerne l’expression des protéines dans des
échantillons cliniques, quatre modèles de localisation de
SYK ont révélé une distribution particulière entre les diffé­
rents types de lymphomes et les tissus lymphoïdes analysés
(Ponzoni et al., Leukemia Research 2011). SYK était statis­
tiquement plus fréquemment détecté principalement, voire
exclusivement, dans le cytoplasme en cas de DLBCL, de
lymphome splénique de la zone marginale et dans les rates
réactives. La kinase était significativement trouvée princi­
palement, voire exclusivement, dans le noyau en cas de
MCL.
128
Conclusions
Notre caractérisation fonctionnelle de SYK dans les lignées
cellulaires de lymphomes et de cellules primaires de lym­
phomes soutient la conception d’essais prospectifs visant
à tester différentes molécules ciblant SYK. Notre caracté­
risation immunohistochimique approfondie indique une
localisation divergente de SYK dans différents sous-types
de lymphome, suggérant des fonctions différentes dans les
différents sous-types.
Responsable de l’étude
Dr Francesco Bertoni
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 67
Fax +41 (0)91 820 03 97
frbertoni @ mac.com
Bertoni Francesco | L’ADN génomique comme
prédicteur des résultats dans le lymphome diffus
à grandes cellules B (OCS-1939-8-2006)
Genome-wide DNA profiling as outcome predictor in
diffuse large B-cell lymphoma
Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le
lymphome non hodgkinien le plus courant dans les pays
occidentaux et représente un groupe très hétérogène de
maladies. Avec les traitements actuels, au moins 40 % des
patients ne guérissent pas. Les objectifs de cette étude
étaient d’identifier les lésions génomiques susceptibles
de prédire la réponse à la thérapie actuelle, R-CHOP, de
caractériser les sous-groupes de DLBCL et d’identifier de
nouveaux gènes de DLBCL.
Matériel et méthodes
L’étude a été réalisée sur 166 échantillons cliniques de
DLBCL à l’aide d’un réseau international de chercheurs
participant au projet. Les profils génomiques ont été obte­
nus en utilisant Affymetrix Human Mapping 250k Arrays
et les profils d’expression génique en utilisant Affymetrix
U133 Plus 2.0.
Résultats
Les pertes génomiques affectant le bras court du chromo­
some 8 semblent associées à un mauvais pronostic du
DLBCL chez les patients soignés par R-CHOP (Scandurra,
Mian et al. British Journal of Haematology 2010). Le rôle
de la del (8p) est en cours d’évaluation par analyse FISH
chez un grand nombre de patients soignés par R-CHOP.
En comparant les profils génomiques de DLBCL chez les
sujets immunocompétents avec les profils génomiques en
cas de DLBCL lié au VIH (HIV-DLBCL) et de DLBCL posttransplantation (PT-DLBCL), nous avons identifié une série
de caractéristiques précédemment inconnues du DLBCL
lié à l’immunodéficience (Rinaldi et al. British Journal of
Haematology 2010; Capello et al. British Journal of Haematology 2010).
Nous avons ensuite cherché des cas de DLBCL avec impli­
cation concordante ou discordante de la moelle osseuse, ce
qui est un facteur pronostique important pour les patients
atteints de DLBCL (Chigrinova et al. Hematologic Oncology 2010). La conclusion principale est que les cas pré­
sentant des gains au niveau du chromosome 7/7q, lésion
commune dans le DLBCL, n’avaient jamais d’implication
de la moelle osseuse. Nous avons donc étudié les cas de
DLBCL présentant ces lésions en combinant le profilage
génomique, le profilage d’expression génique et le pro­
filage miARN (Chigrinova et al. British Journal of Haematology 2011). Les gains touchant le chromosome 7, le plus
souvent le chromosome entier, ne modifient pas directe­
ment l’expression des gènes, mais ils semblent déréguler
une série de miARN situés sur le chromosome 7.
Enfin, concernant l’identification de nouveaux gènes im­
pliqués dans la pathogenèse du DLBCL, en combinant nos
arrayCGH avec un dépistage de mutations de gènes NFkB
effectué par l’équipe de Laura Pasqualucci à New York, le
gène suppresseur de tumeur TNFAIP3/A20 a été identifié
comme souvent inactif dans les DLBCL à centre non ger­
minal (Compagno et al. Nature 2009).
Conclusions
Nous avons identifié des lésions permettant de prévoir
le résultat chez les patients soignés par traitement stan­
dard. Une fois ces résultats validés sur une série externe,
ils pourraient contribuer à fournir un plan thérapeutique
adapté à chaque patient. En outre, différents sous-groupes
de DLBCL et des lésions génomiques ont été caractérisés.
D’autres recherches sont encore en cours, à la fois sur
la caractérisation de nouveaux gènes de DLBCL, de sousgroupes de DLBCL et sur l’identification de prédicteurs de
résultats/réponse.
Responsable de l’étude
Dr Francesco Bertoni
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 67
Fax +41 (0)91 820 03 97
frbertoni @ mac.com
Bertoni Francesco | Lymphomes à cellules B extraganglionnaires, ganglionnaires et spléniques de la zone
marginale: dans quelle mesure sont-ils reliés les uns
aux autres? (OCS 02034-02-2007)
Extranodal, nodal and splenic marginal zone B-cell
lymphomas: how much are they related to each other?
Les lymphomes à cellules B de la zone marginale (LZM)
ont été divisés en trois sous-types distincts (LZM extraganglionnaires de type MALT, ganglionnaires, spléniques).
Néanmoins, la relation entre les sous-types n’est pas en­
core claire. Nous avons effectué une analyse exhaustive
des modifications du nombre de copies de l’ADN géno­
mique sur un très grand nombre de cas de LZM avec
comme objectifs principaux de répondre à cette question
et d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la patho­
genèse des LZM.
Matériel et méthodes
L’étude a été réalisée sur 218 échantillons cliniques de LZM
(25 ganglionnaires, 57 de type MALT, 134 spléniques et
deux cas de LZM non spécifiés) grâce à un réseau inter­
national de chercheurs ayant collaboré au projet. Des
profils génomiques ont été obtenus en utilisant Affymetrix
Human Mapping 250k Arrays pour tous les cas, le profil
d’expression génique était disponible pour une partie des
échantillons.
Résultats
En ce qui concerne les différences entre les sous-types (Ri­
naldi et al. Blood 2011), le lymphome de MALT présentait
significativement plus souvent des gains de 3p, 6p, 18p et
del (6q23), tandis que le LZM splénique présentait des
gains de del (7q31) et del (8p). Le LZM ganglionnaire ne
présentait pas de différences statistiquement significa­
tives par rapport aux lymphomes de type MALT. En re­
vanche, il n’avait pas les pertes de 7q liées au LZM splé­
nique. Les gains de 3q et 18q étaient communs aux trois
sous-types. Del (8p) accompagnait souvent del (17p).
Bien que del (17p) n’ait pas déterminé un plus mauvais ré­
sultat et que del (8p) n’ait été que très peu significative, la
présence des deux pertes à la fois avait un impact négatif
très significatif sur les résultats du LZM splénique.
En ce qui concerne de nouveaux gènes, en collaboration
avec le groupe de Riccardo Dalla Favera à New York, nous
avons identifié le gène suppresseur de tumeur TNFAIP3/
A20, un inhibiteur de la voie NFkB, comme étant souvent
supprimé et muté, en particulier dans les lymphomes de
MALT (Novak et al. Blood 2009).
Nous avons aussi pu étudier la relation entre l’immunogé­
nétique et des lésions génomiques dans le LZM splénique
(Rinaldi et al. British Journal of Haematology 2010). Le
LZM splénique MZL exprime des gènes de la chaîne lourde
d’immunoglobuline (IGHV) mutés (M-) ou non mutés (U-).
Nous avons combiné les arrays SNP et le séquençage
d’IGHV dans 83 cas. Les caractéristiques cliniques et les ré­
sultats étaient similaires entre les cas U-IGHV et M-IGHV.
Une fréquence de lésions récurrentes était plus élevée dans
les cas U-IGHV, avec un pronostic médiocre. Les fré­
quences différaient entre les cas portant des gènes VH ou
des chaînes légères lambda. En outre, nous avons étudié
le rôle de la stimulation antigénique dans le LZM splénique
(Zibellini et al. Haematologica 2010). La présence de ré­
cepteurs des cellules B stéréotypés a été étudiée dans 133 LZM spléniques (26 HCV+) et comparée à 4414 sé­
quences de HCDR3 issues de bases de données publiques.
16 LZM spléniques (12 %) présentaient des BCR stéréo­
typés; 8 % des séquences de LZM spléniques extraites
de bases de données publiques appartenaient également
à des sous-ensembles stéréotypés HCDR3. Trois caté­gories
de sous-ensembles ont été identifiées: 1) «sous-ensembles
spécifiques au LZM splénique»; 2) «sous-ensembles de
type lymphome non hodgkinien»; 3) «sous-ensembles de
type CLL». La modélisation 3D de l’immunoglobuline de
trois sous-ensembles a révélé des similarités dans les ré­
gions de liaison d’antigène non limitées à HCDR3.
Conclusions
Nous avons identifié différents modèles d’aberrations
génomiques dans les lymphomes LZM, ce qui facilitera le
diagnostic différentiel. Nous avons identifié une lésion
prédictrice d’un mauvais pronostic du LZM splénique, ce
qui pourrait être utile pour améliorer le suivi des patients.
En outre, nous avons identifié un nouveau gène qui ren­
force la voie NFkB comme étant une cible thérapeutique
importante pour ces patients. Les LZM spléniques présen­
tent des caractéristiques distinctes en termes d’immuno­
génétique. D’autres recherches sont encore en cours et les
données seront présentées à l’avenir.
Responsable de l’étude
Dr Francesco Bertoni
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 67
Fax +41 (0)91 820 03 97
frbertoni @ mac.com
Bohlius Julia | Die Wirkung von Erythropoiesestimulierenden Faktoren bei Krebspatienten:
Ergebnisse einer Meta-Analyse von individuellen
Patientendaten (OCS 02146-10-2007)
Individual patient data meta-analysis on the effects
of erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients
Studienskizze
Krebspatientinnen und -patienten haben ein erhöhtes
Risiko, an einer Blut­a rmut zu leiden, die häufig zu einer
Verschlechterung der Lebensqualität führt. Erythropoiesestimulierende Faktoren (ESF) können einer Blutarmut ent­
gegenwirken und so die Lebensqualität verbessern. Es gibt
jedoch Bedenken, dass die Gabe von ESF zu Todesfällen
führen kann.
Studienziel
Wir haben die Rohdaten von randomisiert-kontrollierten
Studien ausgewertet, um die Wirkung von ESF auf die
Sterblichkeit und das Langzeitüberleben von Krebspatien­
ten zu ermitteln.
Methode und Vorgehen
Wir haben randomisiert-kontrollierte Studien ausgewählt,
in denen die Gabe von ESF, das heisst Epoetin alpha, Epo­
etin beta oder Darbepoetin alpha, mit der Gabe von Blut­
transfusionen verglichen wurde. Wir haben alle Studien
ausgewertet, in denen Krebspatienten während einer Che­
motherapie oder Strahlentherapie oder auch ohne beglei­
tende Tumortherapie ein ESF entweder zur Vorbeugung
oder zur Behandlung einer krebsbedingten Blutarmut er­
hielten. Die Studienleiter der identifizierten Studien wur­
den eingeladen, sich an diesem Projekt zu beteiligen und
die Rohdaten ihrer Studien für unsere Auswertung zur Ver­
fügung zu stellen. Die Hauptziele und -analysen unserer
Studie wurden vorab in einem Protokoll festgelegt und
veröffentlicht. Ein Steuerungsgremium, in dem Kliniker,
Methodiker und Patientenfürsprecher vertreten waren,
hat alle Ergebnisse begutachtet und die Interpretation der
Ergebnisse verabschiedet. Die Studiendaten wurden von
zwei Statistikern an zwei verschiedenen akademischen
Instituten unabhängig voneinander ausgewertet. Es wurden
sogenannte «fixed-effects»- und «random-effects»-MetaAnalysen durchgeführt. Die Hauptendpunkte der Studie
waren Sterblichkeit während der Behandlung und Langzeit­
überleben. Diese Endpunkte wurden für alle Krebspatien­
ten ungeachtet der jeweiligen Krebsbehandlung und zu­
sätzlich nur für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten,
ausgewertet.
129
Studienresultate
Daten von 13 933 Krebspatienten aus 53 klinischen Studien
wurden ausgewertet. 10 411 Studienpatienten erhielten
eine Chemotherapie, 799 eine Strahlenbehandlung und
737 eine Strahlenbehandlung kombiniert mit einer Che­
motherapie. 1690 Patienten erhielten während der ESFStudie keine Krebsbehandlung und 266 Patienten erhielten
andere Behandlungsformen. 1530 Patienten verstarben
während der Studie; 4993 Patienten verstarben während
der Studie oder im weiteren Verlauf.
130
Im Vergleich zu Patienten, die kein EFS erhielten, hatten
Patienten, die ein ESF erhielten, ein höheres Risiko, wäh­
rend der Studie zu versterben. Das Risiko war um den Fak­
tor 1,17 erhöht (hazard ratio [HR] 1,17; 95 % Vertrauens­
intervall 1,06 –1,30). Das Langzeitüberleben war um den
Faktor 1,06 verschlechtert (HR 1,06; 95 % Vertrauens­
intervall CI 1,00 –1,12). Die statistische Heterogenität der
ausgewerteten Studien war gering (I2 0 %, p= 0,87 und
I2 7,1 % , p= 0,33). In einer weiteren Analyse wurden nur
Patientendaten aus Chemotherapiestudien ausgewertet.
In dieser Patientengruppe war das Risiko, während der
Therapie zu versterben, im Vergleich zur Kontrollgruppe,
die nur Bluttransfusionen erhielt, um den Faktor 1,10 er­
höht (HR 1,10, 95 % Vertrauensintervall 0,98 –1,24). Das
Langzeitüberleben war um den Faktor 1,04 (95 % Ver­
trauensintervall 0,97–1,11) verschlechtert.
Empfehlungen
Die Gabe von ESF – zur Vorbeugung oder Behandlung
einer krebsbedingten Blutarmut – erhöht die Wahrschein­
lichkeit für den Patienten, während der Behandlung oder
im weiteren Verlauf zu sterben. Dieser schädliche Effekt
von ESF war weniger stark ausgeprägt bei Krebs­patienten,
die eine Chemotherapie erhielten.
Projektverantwortliche
Dr. Julia Bohlius
Forschungsgruppe Krebs
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Bern
Finkenhubelweg 11
CH-3012 Bern
Tel. +41 (0)31 631 35 10
jbohlius @ ispm.unibe.ch
Carbone Giuseppina | Rôle des facteurs de trans­
cription ETS dans le cancer de la prostate (OCS 01913-08-2006)
Functional and clinical implications of deregulated
expression of ETS transcription factors in prostate
cancer
Le cancer de la prostate est une cause majeure de décès par
cancer dans les pays occidentaux. Les facteurs de transcrip­
tion de la famille ETS sont apparus comme des éléments
importants dans la pathogenèse du cancer de la prostate.
Dans de nombreux tissus, les facteurs ETS constituent un
réseau complexe de régulateurs transcriptionnels avec des
réponses biologiques dépendant de l’équilibre entre fac­
teurs présentant des fonctions similaires ou opposées.
Notre hypothèse est qu’un réseau endogène de facteurs
ETS contrôle dans une large mesure l’état de différencia­
tion des cellules épithéliales de la prostate. Un équilibre
modifié entre ces facteurs ETS, qui peut résulter d’événe­
ments environnementaux, génétiques ou épigénétiques,
pourrait promouvoir la transformation cellulaire et la pro­
gression tumorale.
Objectifs
L’objectif global de ce projet était de comprendre les im­
plications fonctionnelles et cliniques des facteurs de trans­
cription ETS dans l’initiation et la progression du cancer de
la prostate.
Méthodes
Pour atteindre nos objectifs, nous avons appliqué une ap­
proche intégrée qui combine des études translationnelles
et bioinformatiques dans les tumeurs prostatiques avec
des expériences in vitro sur des lignées cellulaires trans­
géniques et in vivo dans des modèles murins.
Résultats
Les résultats de nos études ont permis d’améliorer sensi­
blement notre compréhension du rôle fonctionnel et cli­
nique des facteurs ETS dans le cancer de la prostate. Nous
avons montré que d’autres facteurs ETS, outre les gènes
ETS cibles d’une translocation, sont fréquemment impli­
qués dans les tumeurs de la prostate et peuvent contribuer
de manière significative à la tumorigenèse. Nous avons
montré pour la première fois que le facteur épithélial ETS
spécifique ESE3 est souvent sous-exprimé dans les tu­
meurs de la prostate et, dans des modèles expérimentaux,
agit comme un gène suppresseur de tumeur. En outre, nos
études ont démontré pour la première fois l’activation de
ESE1 dans les tumeurs de la prostate. Sur la base des mo­
difications ETS identifiées par les données «microarray» et
qRT-PCR, nous avons divisé les tumeurs en sous-groupes
en fonction de la dérégulation prédominante de ERG, ESE1
ou ESE3. Un quatrième groupe comprenait les tumeurs qui
avaient des niveaux normaux de gènes ETS (NoETS).
D’autres analyses bioinformatiques ont été effectuées
pour déterminer si des profils transcriptionnels distincts
étaient associés au cancer de la prostate dans les sousgroupes identifiés, sur la base de l’expression ETS, en uti­
lisant l’analyse d’expression différentielle des gènes. Les
tumeurs ERG et ESE3 avaient des signatures fortes avec
le plus grand nombre de gènes exprimés différemment.
Cette analyse nous a permis de découvrir le réseau trans­
criptionnel de certains facteurs ETS sélectionnés dans les
tumeurs de la prostate. Par ailleurs, en intégrant les don­
nées génomiques et fonctionnelles des dosages dans les
cellules, nous avons établi un lien direct entre les facteurs
ETS exprimés de manière aberrante et la reprogrammation
épigénétique du transcriptome tumoral prostatique. Une
conclusion importante de notre étude est la démonstra­
tion que la protéine du groupe Polycomb EZH2 est la cible
directe des gènes suppresseurs de tumeur et oncogènes
ETS comme ERG et ESE3. De plus, nous avons montré que
EZH2 est un acteur clé dans le «silencing» transcriptionnel
du gène suppresseur de tumeur Nkx3.1. Cela peut repré­
senter un mécanisme général liant la dérégulation ETS aux
voies épigénétiques et de reprogrammation du transcrip­
tome des cellules épithéliales prostatiques au cours de la
tumorigenèse.
Pertinence clinique pour les patients
Dans l’ensemble, ces données sont pertinentes et peuvent
avoir un impact clinique et thérapeutique important pour
la gestion du cancer de la prostate. La présence de sousgroupes de cancer prostatique avec des profils d’expres­
sion et des caractéristiques biologiques ETS distincts peut
avoir des implications importantes et suggère que l’éva­
luation des niveaux d’expression ETS pourrait être utile
pour distinguer les tumeurs avec différents pronostics. De
plus, le lien entre l’activité des facteurs ETS et le «silen­
cing» épigénétique de EZH2 peut suggérer des stratégies
thérapeutiques ciblées pour le cancer de la prostate.
Responsable de l’étude
Dr Giuseppina Carbone
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 66
Fax +41 (0)91 820 03 97
pina.carbone @ irb.unisi.ch
De Libero Gennaro | Lipid-spezifische T-Zellen gegen
leukämische Blasten (KLS 02211-02-2008)
Lipid-specific T cells against leukaemic blasts
Wir haben hochpolare Lipidfraktionen aus THP1 AMLund C1R LCL-Zelllinien gefunden, welche zwei unter­
schiedliche, CD1c-restringierte T-Zell-Klone zu stimulieren
vermögen. Diese Fraktionen wurden mittels verschiede­
ner Verfahren extrahiert; aus dem Total der Zelllipide nach
der Folch-Methode. LC-MS-MS-Analysen bestätigten das
Vorhandensein mehrerer Ionenmassen in den biologisch
aktiven Fraktionen, und einige der gefundenen Massen
kamen in den stimulierenden Fraktionen vor, unabhängig
vom Extraktionsverfahren. Die geringe Ausbeute und
Reinheit aktiver Lipide in beiden Verfahren verunmög­
lichte die Bestimmung ihrer Molekularstrukturen. Deshalb
entwickelten wir ein neues Extraktionsverfahren und eine
neue Strategie zur Aufreinigung mittels HPLC. Im neuen
Verfahren wurden die Zelllipide aufgrund ihrer Polarität
und ihrer Ladungen in 10 verschiedene Fraktionen aufge­
trennt. Nur eine der 10 Fraktionen stimulierte, mit grosser
Wirkstärke und Effizienz, die beiden T-Zell-Klone. Die An­
tigenität dieser Fraktion wurde durch Versuche mit auf
Platten gebundenem CD1c bestätigt. In diesen Versuchen
wurden rekombinante CD1c-Moleküle an Plastik gebun­
den, mit einer der Fraktionen geladen und zur Stimulie­
rung von T-Zellen gebraucht. Die Stärke und Spezifität der
T-Zell-Aktivierung durch die auf CD1c gebundenen Frak­
tionen deutet auf ein Vorhandensein minimaler Antigene
hin, welche keine Modifikationen seitens der APC benöti­
gen, um immunogen zu sein.
Das LC-MS-MS-Profil der stimulierenden Fraktion zeigte
das Vorhandensein einiger weniger Moleküle. Um diese
Moleküle aufzutrennen und die aktiven zu isolieren,
wurde die T-Zell-aktivierende Fraktion mittels HPLC und
LC-MS-MS subfraktioniert. Drei der 60 Subfraktionen
waren stark aktiv, und in allen dreien wurde, mittels Echt­
zeit-MS-MS während des Fraktionensammelns, je nur ein
vorherrschendes Molekül gefunden.
Weitere Analysen mit zwei verschiedenen Massenspek­
trometern (ESI ion trap und triple quadrupole) zeigten
sowohl im positiven als auch im negativen Ionisierungs­
modus bei zwei der drei Moleküle ein charakteristisches
Fragmentierungsmuster, welches demjenigen von Lyso­
phosphatidylsäure gleicht. Zur Bestätigung dieses Befun­
des und zur Bestimmung der exakten Molekularmasse
dieser Moleküle wurden die aktiven Subfraktionen in
einem OrbiTrap-Massenspektrometer mit Nanospray-
System analysiert. Dies ermöglichte die Bestätigung der
Struktur der Moleküle und die Bestimmung von Länge
und Eigenschaften ihres Acylrestes. Eine Reihe von Unter­
suchungen der hochaufgereinigten, antigenen Lipidmole­
küle mittels Kernspinresonanz (NMR) ergab die gleiche
Struktur und lieferte ergänzende Informationen zur Natur
der Lipide.
Zusammenfassend zeigen diese Erkenntnisse, dass sich ein
einzigartiges Lipid mit einer bisher nicht beschrie­b enen
Struktur in Leukämiezellen anreichert. Diese neue Lipid­
familie scheint in schnellwachsenden Zellen in grossen
Mengen vorzukommen. Von höchster Wichtigkeit ist
die zukünftige Untersuchung der Stoffwechselwege zur
Synthese dieser Lipide per se und deren Regulierung in
Leukämiezellen im Unterschied zu der in normalen Zellen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Gennaro De Libero
Experimentelle Immunologie
Departement Biomedizin
Universität Basel
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 23 65
gennaro.delibero @ unibas.ch
Dirnhofer Stephan | Oberflächenrezeptoren
(CD44, CD168) und ihre Bedeutung für das Überleben
von Patienten mit hämatologischen Tumoren (OCS 01792-10-2005)
Inducing cell death in apoptosis-resistant hematological
tumors: impact on diagnosis and therapeutic inter­
vention
Studienskizze
Patientenkollektive mit diffusen grosszelligen B-Zell-Lym­
phomen (DLBCL) und akuten myeloischen Leukämien
(AML) sind in Bezug auf neue prognostische und mög­
licherweise therapeutische Marker auf Expression von
CD44 und dessen Interaktionspartnern evaluiert worden.
DLBCL und AML gehören zu den häufigsten Lymphomen
bzw. Leukämien mit sehr unterschiedlicher Prognose. Ein
langfristiges Ziel ist es, massgeschneiderte Therapien für
definierte Patientengruppen zu entwickeln, um dadurch
eine wirksamere Behandlung zu ermöglichen.
Studienziel
Unser Hauptanliegen war herauszufinden, wie sich die
Apoptose-Resistenz von malignen hämopoietischen Zel­
len (von DLBCL- und AML-Patientinnen und -patienten)
über spezifische Zelloberflächenmarker günstig beeinflus­
sen, das heisst aufheben lässt.
Methode und Vorgehen
Wir haben die potenzielle Rolle von CD44 und seinen
varianten Isoformen (CD44v) in DLBCL an einem grossen
Kollektiv (290 Fälle) an Gewebestanzen immunhisto­
logisch untersucht. Insbesondere wurde Wert darauf ge­
legt, die Interaktionspartner von CD44 mit zu unter­suchen
und in Korrelation zueinander zu setzen. Da bisher bei
AML-Patienten keine Informationen zur Protein­expression
von RHAMM (Rezeptor für Hyaluronsäure-vermittelte
Motilität) und assoziierten Proteinen vorlag, haben wir
Knochenmarksstanzen von 71 AML-Patienten ebenfalls
immunhistologisch evaluiert.
131
Studienresultate
Es zeigte sich, dass die Co-Expression von CD44v (alle un­
tersuchten Isoformen) und RHAMM (CD168) eine Gruppe
von DLBCL-Patienten identifiziert, die eine sehr ungüns­
tige Prognose haben, welche unabhängig vom internatio­
nalen prognostischen Index (IPI) ist.
Im AML-Patientenkollektiv hat sich dann die Expression
von RHAMM als zentraler prognostischer Indikator her­
ausgestellt, der assoziiert exprimiert wird mit CD44, akti­
ver Caspase-3 (als Marker für spontane Apoptose) und
den onkogenen Transkriptionsfaktoren STAT-3 und -5 und
der eine ungünstige prognostische Konstellation darstellt.
132
Nutzen für Patienten
Durch therapeutischen Einsatz von Antikörpern gegen die
Oberflächenmoleküle CD44 oder RHAMM könnte ein
blockierender Einfluss auf die Apoptoseresistenz ausge­
übt werden. Die DLBCL-Patientengruppe, die CD44v und
RHAMM co-exprimiert, hätte möglicherweise eine bes­
sere Überlebenschance, wenn die Therapieform ange­
passt würde.
Da sich bei Stammzelltransplantationen bei AML-Patien­
ten die Bedeutung von Leukämie-assoziierten Antigenen
(LAA) für die begünstigende Transplantat-gegen-Leukä­
mie-Reaktion (GvL) zeigte, ist die Suche nach potenten
LAA von zentralem Interesse. Ein sehr viel versprechendes
LAA bei AML-Patienten ist RHAMM, das für spezifische
Vakzinierungen gegen AML die Grundlage bilden könnte.
Diese Ergebnisse können als Grundlage für weitere, pros­
pektive Analysen an grösseren Kohorten dienen und bil­
den die Basis für die Entwicklung innovativer, zielgerichte­
ter Therapien.
Studienverantwortlicher
Prof. Dr. Stephan Dirnhofer
Institut für Pathologie
Universität Basel
Schönbeinstrasse 40
CH-4003 Basel
Tel. +41 (0)61 265 27 89
Fax +41 (0)61 265 31 94
sdirnhofer @ uhbs.ch
Doucey Marie-Agnès | Caractérisation fonctionnelle
et biochimique de cellules monocytaires circulantes
chez les patientes atteintes de cancer du sein:
rôles dans la croissance et l’angiogenèse tumorale (OCS 02069-04-2007)
Functional and biochemical characterization of human
monocyte-like circulating cells in breast cancer
patients: relevance to tumor growth and angiogenesis
L’angiogenèse tumorale est l’un des mécanismes majeurs
contrôlant la croissance et la progression tumorales. Des
médicaments ciblant le VEGF (facteur de croissance des
cellules endothéliales) et ses récepteurs ont été approuvés
pour le traitement du cancer chez l’homme. Cependant,
les résistances primaires ou acquises au blocage de la
voie de signalisation du VEGF représentent un obstacle à
l’amélioration des approches thérapeutiques anti-angio­
géniques qui nécessitent l’identification de cibles théra­
peutiques alternatives. Les cellules myéloïdes apparaissent
actuellement comme des candidats pertinents. En effet, la
mise en évidence du recrutement des cellules myéloïdes
par les tumeurs et l’identification de leurs activités protumorales et pro-angiogéniques constituent l’observation
la plus remarquable dans le domaine de l’oncologie expé­
rimentale ces dernières années. La présence de macro­
phages infiltrants dans les tumeurs a été associée à un
pronostic péjoré et corrélée à une augmentation de la
micro-densité vasculaire de nombreux types de tumeurs
solides chez l’homme. Plus récemment, une population
distincte de monocytes pro-angiogéniques exprimant
le récepteur tyrosine kinase Tie2/Tek – nommée TEM – a
été identifiée chez l’homme et la souris. Dans les modèles
expérimentaux animaux, l’ablation des TEM a conduit à
la suppression de l’angiogenèse tumorale faisant donc de
ces cellules les cibles préférentielles des futures thérapies
anti-angiogéniques. Cependant, à ce jour, les bases molé­
culaires de l’activité pro-angiogénique et pro-tumorale
des TEM demeurent inconnues. Le but de cette étude est
d’identifier les signaux tumoraux spécifiques et les voies
de signalisation associées qui gouvernent les fonctions
des TEM dans le cancer du sein précoce. Cette approche
constitue la première étape au ciblage spécifique des TEM
dans les thérapies anticancer.
Méthodes et résultats
Nous avons étudié les TEM du sang périphérique et des tu­
meurs de patientes atteintes de cancer du sein. Nous avons
montré que les TEM stimulent spécifiquement la phase ini­
tiale de vascularisation des tumeurs du sein tandis que
d’autres populations de cellules myéloïdes la poursuivent
et l’amplifient. Au moyen d’un test de vascularisation de
cornées de souris in vivo, nous avons observé que les TEM
tumoraux présentent une activité pro-angiogénique beau­
coup plus forte que celle des TEM sanguins, suggérant que
le phénotype et la fonction des TEM sont largement mo­
delés par le micro-environnement tumoral. En effet, nous
avons établi que l’expression des récepteurs Tie-2, VEGFR1
et TGFR1 à la surface des TEM des patientes constituent
une signature phénotypique pro-angiogénique induite
spécifiquement par contact avec le micro-environnement
tumoral. Grâce a un modèle de différenciation des TEM in
vitro à partir de progéniteurs hématopoïétiques CD34 +,
nous avons identifié les signaux tumoraux contrôlant
l’activité pro-angiogénique des TEM. Nous avons testé 12 combinaisons distinctes de ligands angiogéniques et
inflammatoires et montré que le TNF-a, l’Ang-2 et le PlGF
induisent synergiquement l’activité pro-angiogénique des
TEM. L’effet synergique de ces signaux repose sur une
signalisation croisée entre les voies de signalisation des
récepteurs TNFR1, Tie-2 et VEGFR1. Les voies de signalisa­
tion de Tie-2 et du VEGFR1 coopèrent et se compensent
entre elles pour contrôler l’activité pro-angiogénique tan­
dis que le TGF l’inhibe. De plus, nous avons validé ces
résultats avec les cellules des patientes et rapporté une
augmentation de l’activité angiogénique des TEM du sang
périphérique avec les ligands synergiques. Ces cellules
montrent aussi après traitement une altération de leur pro­
fil paracrine vers l’angiogenèse. Enfin, guidés par la com­
préhension des interconnexions de ces voies de signalisa­
tion, nous avons démontré qu’un traitement combinant du
TGF et un inhibiteur de Tie-2 abroge l’activité pro-angio­
génique des TEM dérivés des tumeurs des patientes.
Conclusions et bénéfices pour les patientes
Cette étude a mis en évidence la contribution de signaux
spécifiques de la tumeur tels que le TNF-a, l’Ang-2 et le
PlGF dans la fonction pro-angiogénique et pro-tumorale
des TEM. De plus, nous avons identifié l’axe de signalisa­
tion Tie-2/TGF comme une cible thérapeutique pour
abroger la fonction pro-angiogénique des TEM au site de
la tumeur. Ces résultats ouvrent la voie à l’utilisation des
TEM comme cibles thérapeutiques dans les thérapies antiangiogéniques et suggèrent que cette population de cel­
lules myéloïdes pourrait constituer une source majeure
de résistance aux thérapies anti-angiogéniques actuelles
visant à bloquer le VEGF.
Responsable de l’étude
Dr Marie-Agnès Doucey
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO)
Université de Lausanne
Le Génopode
CH-1015 Lausanne 15
Tél. +41 (0)21 692 39 47
marie-agnes.doucey @ unil.ch
Dubey Raghvendra K. | Pathophysiologische Rolle
des Östrogenmetabolismus bei der Entstehung von
Brustkrebs (OCS 01551-08-2004)
Pathophysiological role of estrogen metabolism in
breast cancer
Brustkrebs ist in der westlichen Welt die häufigste Todes­
ursache bei Frauen zwischen 30 und 60 Jahren. Östro­
gene stellen einen Risikofaktor für diese Tumorart dar,
jedoch sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen
Mechanismen noch unklar. Es ist anzunehmen, dass
Östrogene durch ihre Wirkung an Östrogenrezeptoren
das Wachstum entarteter Zellen fördern und die Regula­
tion von Genen beeinflussen.
Obwohl Östrogenrezeptoren bei den meisten Frauen in
der Brust nachgewiesen werden können, entwickeln längst
nicht alle diese Frauen östrogeninduzierten Brustkrebs.
Möglicherweise können karzinogene Effekte des Östro­
gens über einen alternativen Signalweg unterdrückt wer­
den. Das Fehlen oder die geringere Aktivität dieses
Sig­nalweges könnte eine Frau so für die Krebsentstehung
empfänglicher machen.
Das natürlich vorkommende Östrogen, Östradiol, wird im
Körper von Enzymen, die auch in der Brust vorkommen,
zu Methoxyöstradiol metabolisiert. Methoxyöstradiol ist
ein antikarzinogener und antimitotischer Metabolit, der
möglicherweise den wachstumsfördernden Signalen des
Östradiols entgegenwirkt.
Wachstumsstudien mit Östrogenrezeptor-positiven Brust­
krebszellen haben gezeigt, dass das Östradiol abhängig
von der Konzentration des Methoxyöstradiols unterschied­
lich wirkt: Während niedrige Konzentrationen wachstums­
fördernd wirken, inhibieren hohe Konzentrationen die
Zellvermehrung. Studien mit Östrogenrezeptor-negativen
Zellen und Rezeptor-Antagonisten haben gezeigt, dass das
beobachtete Wachstum abhängig von Östrogenrezepto­
ren ist. Der Proliferation verhindernde Effekt ist dagegen
der Metabolisierung von Östradiol zu Methoxyöstradiol
zuzuschreiben. Methoxyöstradiol wirkt dabei über eine
vermehrte Bildung von p21, eines hemmenden Regulators
innerhalb des Zellzyklus.
Aufgrund der antikarzinogenen und antiproliferativen
Eigenschaften des Methoxyöstradiols könnte dieser nichtöstrogene Metabolit zur Vorbeugung gegen Brustkrebs
eingesetzt werden. Stoffwechselstörungen und Unter­
schiede im Östradiolmetabolismus können die Balance von
proliferativen und antiproliferativen Signalwegen beein­
flussen und so das Risiko einer Brustkrebserkrankung steu­
ern. Als diagnostischer Marker käme hier die Prüfung des
Methoxyöstradiols oder des Enzyms Catechol-O-Methyl­
transferase, das für die Metabolisierung von Östradiol zu
Methoxyöstradiol verantwortlich ist, in Frage.
Die Existenz dieses antiproliferativen Signalweges in der
Brust könnte auch die Resultate der kürzlich geschlosse­
nen Studie der Women’s Health Initiative (WHI) erklären:
Der schützende Effekt von Östrogen und die schädliche
Wirkung von Östrogen in Kombination mit Medroxypro­
gesteron im Hinblick auf Brustkrebs könnte dadurch er­
klärt werden, dass Medroxyprogesteron die Bildung von
Hydroxyöstradiol, eines Vorprodukts des Methoxyöstra­
diols, blockiert.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Raghvendra K. Dubey
Klinik für Reproduktions-Endokrinologie
UniversitätsSpital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 86 08
raghvendra.dubey @ usz.ch
Frattini Milo | Recherche de marqueurs prédictifs
de l’efficacité des thérapies ciblées dans le cancer
colorectal (OCS 01921-08-2006)
Characterization of EGFR deregulation and EGFR
downstream cascade in colorectal cancer patients,
and relationship to new targeted therapies
Le cancer colorectal (CCR) est la deuxième cause de mort
liée au cancer dans les pays occidentaux. Les nouvelles
options thérapeutiques pour le traitement du CCR métas­
tatique (mCCR) comprennent les thérapies biologiques
ciblées, dont celles contre l’EGFR montrent des données
prometteuses. Cetuximab et panitumumab sont deux an­
ticorps monoclonaux qui bloquent EGFR et son activation,
suivis par la cascade de transduction des signaux mito­
tiques. Les thérapies ciblées de l’EGFR ont augmenté
de manière significative le follow-up des patients atteints
par la maladie, mais sont efficaces dans 10 % à 20 % des
cas seulement. En plus, ils sont des médicaments toxiques
et chers.
Objectif
L’objectif de cette proposition de recherche, vu l’absence
de marqueurs moléculaires capables de prédire l’efficacité
de la thérapie ciblée avec l’EGFR au moment de la présen­
tation de la proposition, est de mieux comprendre le rôle
de la dérégulation de l’EGFR (la cible) et/ou des protéines
de sa cascade de signalisation en aval (PTEN, K-Ras, BRAF,
PIK3CA), pour la réponse de la thérapie ciblée EGFR chez
les patients atteints de CCR.
133
Méthodes et procédures
Une série de patients atteints de mCCR ont été identifiés
au Tessin et traités par cetuximab ou panitumumab. Les
échantillons tissulaires des patients ont été évalués pour le
statut du gène EGFR par Fluorescent in Situ Hybridization,
pour l’expression de la protéine PTEN par immunohisto­
chimie et pour le statut mutationnel de K-Ras, BRAF et
PIK3CA par séquençage direct. Une série de 44 patients
atteints de CCR primitif avec métastases à distance ont
été investigués pour les mêmes marqueurs.
134
Résultats
Dans notre cohorte, nous avons trouvé que la présence
d’un gène normal pour l’EGFR, la présence de mutations
de K-Ras, de BRAF, de PIK3CA et la perte d’expression de
PTEN, sont tous des marqueurs indépendants prédictifs
de résistance à la thérapie ciblée EGFR, car présents seu­
lement dans les patients sans réponse à ces médicaments.
En comparant le profil moléculaire du cancer primitif avec
celui de la lésion métastatique, nous avons observé cer­
taines différences, spécialement au niveau du statut du
gène EGFR, ce qui signifie que l’analyse du matériel pro­
venant de la métastase est préférable à celui de la tumeur
initiale.
Recommandations ou avantages pour les patients
Nos résultats ont ensuite été confirmés par d’autres études
et ont contribué à la définition de K-Ras comme un mar­
queur moléculaire qui doit être testé avant l’administra­
tion de cetuximab ou panitumumab. Les organismes inter­
nationaux FDA et EMA ont approuvé le test pour le K-Ras
en tant que condition préalable à l’administration du mé­
dicament. Les autres marqueurs, à cause de leur basse
fréquence d’altération ou de l’absence de méthodes stan­
dardisées, sont en stand-by. Pour cette raison, au moins
30 % des patients (caractérisés par une mutation du KRas) ne sont pas traités avec le médicament et peuvent
être candidats à de nouvelles combinaisons de traitements
ou de nouveaux médicaments spécifiquement ciblés pour
K-Ras et entrant maintenant en phase d’essais cliniques.
Comme corollaire, le test de K-Ras diminue les dépenses
pour le management de ces patients.
Responsable de l’étude
Dr Milo Frattini
Laboratorio di diagnostica molecolare
Istituto cantonale di patologia (ICP)
Via in selva 24
CH-6600 Locarno
Tél. +41 (0)91 816 08 05
Fax +41 (0)91 816 07 19
milo.frattini @ ti.ch
Gautschi Oliver | Regulation der ID1-Expression
durch Src bei Krebs: klinische Implikationen (KLS 02164-02-2008)
Regulation of lD1 expression by Src in cancer:
clinical implications
Invasion und Metastasierung sind wichtige Mechanismen
von Krebszellen, aber noch sind wenige Medikamente
verfügbar, um diese Mechanismen therapeutisch zu be­
einflussen. Die meisten Krebsmedikamente richten sich
gegen die Proliferation und das Überleben von Krebs­
zellen. Die Src-Kinasen sind Bestandteil eines MultiProteinkomplexes, welcher die Migration und Invasion
von gesunden und entarteten Zellen steuert. Bei Krebs­
zellen werden die Src-Kinasen häufig durch Wachstums­
faktorrezeptoren überstimuliert. Darum sind Src-Kinasen
ein vielversprechendes pharmakologisches Ziel, und es
be­f inden sich momentan zahlreiche Src-Kinaseinhibitoren
in klinischen Studien. Obwohl erste Resultate zeigen, dass
diese Inhibitoren gegen maligne Tumoren wie z. B. Lungen­
krebs wirken, ist diese Wirkung auf gewisse Patienten­
gruppen beschränkt. Wie bei anderen neuen Krebsmedi­
kamenten sind die prädiktiven Faktoren für Src-Inhibitoren
noch weitgehend unbekannt.
Ziel unseres Projekts ist es, den Src-Signalweg bei Krebs­
zellen besser zu verstehen, um Src-Kinaseinhibitoren in
der Onkologie gezielter entwickeln zu können. In einem
ersten Schritt verwendeten wir Src-Kinaseinhibitoren, vi­
rale Vektoren mit Src-Mutanten, sowie Microarrays und
konnten so das Gen ID1 (Inhibitor der Differenzierung 1)
als neues Ziel-Gen von Src identifizieren. ID1 ist ein
Stammzell-Gen und ein wichtiger Regulator der Invasion.
Unter Verwendung einer etablierten Tumorbank gelang es
uns kürzlich zu zeigen, dass Src und ID1 bei Lungenkarzi­
nomen im Vergleich zu normalem Lungengewebe häufi­
ger und stärker exprimiert sind. Darüber hinaus korrelierte
die Expression von ID1 mit einer schlechten Tumordiffe­
renzierung. Bei Lungenkrebszellen führte die forcierte Ex­
pression von ID1 zu einer gesteigerten Invasion und einer
Resistenz gegenüber Src-Inhibitoren. Diese Beobachtung
wurde durch erste Versuche am Tiermodell bestätigt.
Unter Verwendung von Src-Inhibitoren und Microarrays
konnten wir zwei neue microRNAs identi­
f izieren, über
welche Src die Expression des ID1-Gens kontrolliert. Die
Manipulation dieser microRNAs hatte wiederum einen
Einfluss auf die Wirkung der Src-Inhibitoren bei Lungen­
krebszellen. Bei den Proben aus der Tumorbank fanden
wir eine inverse Korrelation zwischen der Expression der
microRNA und ID1 sowie der Über­lebenszeit der Patien­
ten. Diese Resultate deuten darauf hin, dass ID1 und
microRNAs bei Lungenkrebs dereguliert sind und dass
diese Faktoren die Wirksamkeit von Src-Inhibitoren beim
Lungenkrebs modulieren und vorhersagen könnten.
Die laufenden Arbeiten an unserem Labor konzentrieren
sich darauf, die oben genannten Resultate zu bestätigen
sowie die Expression der microRNAs mittels geeigneter
Substanzen zu beeinflussen, um so die Wirksamkeit von
Src-Inhibitoren gegen Krebszellen zu verbessern.
Projektverantwortlicher
Dr. Oliver Gautschi
Departement für klinische Forschung
Universität Bern
Inselspital
Murtenstrasse 35
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 25 18
Fax +41 (0)31 632 09 46
oliver.gautschi @ onkologie.ch
Heim Markus Hermann | Leberkrebs und chronische
Hepatitis C (OCS 02192-02-2008)
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Im Verlauf des letzten Jahrzehnts hat die Häufigkeit
des Leberzellkrebses in der Schweiz und allen anderen
Indu­s trieländern zugenommen. Man geht davon aus, dass
diese Zunahme eine Folge der Hepatitis-C-Virusepidemie
ist. In der Schweiz sind etwa 50 000 bis 70 000 Menschen
chronisch mit Hepatitis C infiziert. Über Jahrzehnte kann
diese chronische Virusinfektion zu einer Leberzirrhose
und auch zu einem Leberzellkrebs führen. Wie genau das
Hepatitis-C-Virus zur bösartigen Entartung der Leber­
zellen beiträgt, ist zurzeit noch wenig bekannt.
Ziel unserer Studie war, die molekularen Mechanismen
der Krebsentstehung bei chronischer Hepatitis C zu unter­
suchen, um damit neue, verbesserte Therapieoptionen zu
entdecken.
Um die Auswirkungen einer Hepatitis-C-Virusinfektion zu
untersuchen, haben wir Lebertumorzellen (Hepatom-Zel­
len) mit dem Virus infiziert oder in diesen Zellen virale
Eiweisse exprimiert. Dabei haben wir entdeckt, dass das
Virus eine wichtige zelluläre Phosphatase aktiviert, näm­
lich PP2A. Phosphatasen sind Enzyme, die Phosphatgrup­
pen von anderen Eiweissen entfernen. Die Aktivierung
von PP2A hat Auswirkungen auf viele wichtige zelluläre
Vorgänge. So konnten wir zum Beispiel zeigen, dass die
Induktion von PP2A zu einer Hemmung der InterferonWirkung führt. Interferon wird zur Therapie der chroni­
schen Hepatitis C eingesetzt. Die Hemmung der Interfe­
ron-Wirkung ist höchstwahrscheinlich mitverantwortlich
für das Versagen der Therapie bei vielen Patienten. PP2A
hemmt aber auch ein anderes Enzym, die Protein-ArgininMethyltransferase 1 (PRMT1). PRMT1 ist wichtig für die
Methylierung von Histonen. Histone sind als Bestandteil
des Chromatins für die Verpackung der DNA, aber auch
für die Expression mancher auf ihr codierten Gene von es­
senzieller Bedeutung. Ob ein bestimmtes Gen abgelesen
werden kann oder nicht, wird massgeblich von der Me­
thylierung von Histonen mit­b estimmt. In unserer Arbeit
konnten wir nun zeigen, dass Hepatitis-C-Viren durch die
Induktion der PP2A und die nachfolgende Hemmung der
PRMT1 die Methylierung von Histonen empfindlich stö­
ren. Betroffen ist dadurch nicht nur die Expression von
Genen, die bei der Krebsentstehung wichtig sind, sondern
auch von Genen, die für die Reparatur von geschädigter
DNA zuständig sind.
Interessanterweise können diese negativen Auswirkungen
der Hepatitis-C-Virusinfektion mit einem Medikament
zumindest in Zellkulturversuchen massgeblich verhindert
werden. Es handelt sich dabei um Adenosyl-Methionine,
auch SAMe genannt. SAMe stellt die Methylgruppe zur
Verfügung, die dann von PRMT1 auf die Histone übertra­
gen wird. Durch die Behandlung von Zellen mit SAMe
konnte trotz Hepatitis-C-Virusinfektion eine normale Me­
thylierung der Histone erzielt werden. Weitere Studien
werden aufzeigen müssen, ob SAMe zur (Chemo-)Präven­
tion des Leberkrebses bei Patienten mit chronischer Hepa­
titis C von Nutzen sein kann.
136
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Markus Hermann Heim
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 51 74
heimm @ uhbs.ch
Heinzelmann-Schwarz Viola | Anti-Glycan-Antikörper
als Biomarker beim fortgeschrittenen serösen Ovarial­
karzinom (OCS 02115-08-2007)
Detection of anti-glycan autoantibodies as
biomarkers of high stage serous ovarian cancer;
acronym: GOS-study
Seröse Ovarialkarzinome (SOC) stellen in der westlichen
Gesellschaft den häufigsten Subtyp der Ovarialkarzinome
(Eierstockkarzinome) dar und tragen zu ihrer hohen Mali­
gnität bei. Es ist bekannt, dass veränderte Zuckerstruktu­
ren auf membranständigen Proteinen, Lipiden und extra­
zellulären Proteinen mit der Entwicklung eines Krebses
einhergehen können (tumorassoziierte Karbohydrat-Anti­
gene).
Das Ziel unserer Studie war die Erkennung abnormaler
Zuckerprofile bei Patientinnen mit serösem Ovarialkarzi­
nom mithilfe des Printed Glycan Array, einer einfach zu
handhabenden und sehr schnell durchführbaren Micro­
array-Methode. Der Vorteil dieser neuen Technologie
liegt in der schnellen, reproduzierbaren Messung von
möglichen neuen Tumormarkern im menschlichen Blut.
Blutproben von gesunden Kontrollpatientinnen (n=26)
mit normalen Gegebenheiten während der Operation und
Patientinnen mit SOC (n=16) wurden nach Erhalt der
ethischen Erlaubnis am Universitätsspital Zürich und am
Spital Limmattal eingeschlossen. Der Microarray enthält
211 Karbohydrate, die in zwei verschiedenen Konzentra­
tionen auf einen Glasobjektträger aufgebracht wurden.
Nach Inkubation der Proben wurden gebundene Anti-Kar­
bohydrat-Antikörper (Glykane) mittels eines Fluoreszenz­
systems gemessen. Die erhaltenen Daten wurden aufbe­
reitet und statistisch analysiert.
Unter Zuhilfenahme der PGA-Technologie war es uns mög­
lich, eine Reihe von abnormalen Antikörpern im Blut von
gesunden und erkrankten Patientinnen zu identifizieren.
Zwei Antikörper zeigten eine identische Kernstruktur und
waren im Blut von SOC-Patientinnen erniedrigt. Eine
Kombination von fünf Antikörpern zeigte einen hoch sen­
sitiven Vorhersagewert für die Erkrankung an serösem
Ovarialkarzinom.
Unsere Daten zeigen, dass wir eine Krebsentstehung mit­
hilfe von Antikörpern als Immunerkennung feststellen
können. Weitere Experimente zielen auf die unabhängige
Wiederholung dieser Resultate in einer grösseren, unab­
hängigen Kohorte.
Projektverantwortliche
Dr. Viola Heinzelmann-Schwarz
Translational Research Group
Klinik für Gynäkologie
Medizinbereich Frau-Kind
UniversitätsSpital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 53 74
Fax +41 (0)44 255 45 53
viola.heinzelmann @ usz.ch
Herrmann Richard | Förderung der gemeinnützigen
klinischen Krebsforschung in der Schweiz (KLS 02067-04-2007)
The SAKK initiative for regional hospitals
Das Projekt «Mittlere Zentren» wurde von der Schweize­
rischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung
(SAKK) initiiert und hat den Zweck, den Auf- und Ausbau
der klinischen Krebsforschung an regionalen Spitälern zu
fördern.
Die SAKK führt seit 1965 klinische Studien in der Onko­
logie durch. An Krebs erkrankte Patientinnen und Patien­
ten erhalten so die Möglichkeit, im Rahmen einer klini­
schen Studie behandelt zu werden. Dank medizinischer
Fortschritte und insbesondere auch klinischer Studien
können heute viele Krebsarten zu einem frühen Zeitpunkt
erkannt und erfolgreich behandelt werden. Dadurch hat
sich die Anzahl von behandlungsbedürftigen Patientinnen
und Patienten stark erhöht. Entsprechend dieser Entwick­
lung wurden die Infrastruktur und der Personalbestand
für die Behandlung von Krebspatientinnen und -patienten
stark ausgebaut, auch an immer mehr Spitälern in der
Peripherie. Die klinische Krebsforschung ist jedoch nicht
an jedem Spital, das über eine onkologische Abteilung
verfügt, gleich gut vertreten. Insbesondere kleineren regi­
onalen Spitälern fehlen häufig die finanziellen Mittel, um
erfolgreich klinische Krebsforschung zu betreiben, da kli­
nische Studien heutzutage mit einem hohen formalen und
administrativen Aufwand verbunden sind. Für die klini­
sche Krebsforschung ist es jedoch besonders wichtig, dass
sie breit abgestützt ist und dort durchgeführt wird, wo die
Patientinnen und Patienten behandelt werden, unter an­
derem in regionalen Spitälern. Nur so kann gewährleistet
werden, dass die gewonnenen Erkenntnisse eine hohe ex­
terne Validität aufweisen und auch auf Patientinnen und
Patienten ausserhalb spezialisierter Zentren übertragbar
sind.
Um die klinische Forschung an regionalen Spitälern zu
stärken, hat die SAKK das Projekt «Mittlere Zentren» ini­
tiiert. Insgesamt erhielten acht mittelgrosse Spitäler (Spi­
talzentrum Biel, Hôpital fribourgeois, Kantonsspital Grau­
bünden, Klinik Hirslanden Zürich, Kantonsspital Luzern,
Stadtspital Triemli, Centre hospitalier du centre du Va­
lais, Kantonsspital Winterthur) strategische, operationelle
und finanzielle Unterstützung für den Auf- und Ausbau
der klinischen Krebsforschung. Die Anschubfinanzierung
ermöglichte es diesen Spitälern, eine Person für das Daten­
management teilzeitlich zu beschäftigen. Nur dank dieser
administrativen und koordinativen Entlastung ist es den
Ärztinnen und Ärzten möglich, neben ihrer täglichen
Arbeit im Spital klinische Studien auf einem qualitativ
hohen Niveau durchzuführen.
Die geförderten Spitäler haben bereits kurz nach Projekt­
start an mehreren SAKK-Studien teilgenommen und ihre
Studienaktivitäten in den vergangenen drei Jahren kon­
tinuierlich ausgebaut. Im Jahr 2010 haben diese acht Spi­
täler insgesamt 242 Patientinnen und Patienten in klini­
schen Studien behandelt; dies entspricht fast einem Drittel
der Anzahl Krebspatientinnen und -patienten, die in der
Schweiz im Rahmen von SAKK-Studien behandelt wurden.
Die klinische Krebsforschung der SAKK ist patienten­orien­
tiert und beantwortet praxisnahe Fragestellungen. Somit
kommen die Forschungsergebnisse und die dadurch erziel­
ten therapeutischen Fortschritte direkt den betroffenen
Patientinnen und Patienten zugute. Die Behandlung inner­
halb einer Studie gewährleistet zudem die Einhaltung von
Behandlungsrichtlinien und stellt eine qualitätssichernde
Massnahme dar. Dank des Projekts «Mittlere Zentren» ha­
ben heute mehr Patientinnen und Patienten in der Schweiz
die Möglichkeit, an einem Spital in ihrer näheren Umge­
bung im Rahmen einer klinischen Studie behandelt zu
werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Richard Herrmann, Basel
Korrespondenzadresse
Annik Steiner
Leiterin Partner Relations
SAKK-Koordinationszentrum
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Tel. +41 (0)31 389 93 96
Fax +41 (0)31 389 92 00
annik.steiner @ sakk.ch
Hess Christoph | Genetische Analysen des PostTransplantations-Lymphoms (OCS 2266-08-2008)
Innate immunity, cytokine polymorphisms, and
development of post-transplant lymphoproliferative
disease in kidney transplant recipients
Um Abstossungen zu verhindern, müssen Menschen nach
Organtransplantationen Medikamente einnehmen, wel­
che das Immunsystem unterdrücken. Post-Transplanta­
tions-Lymphome (PTLDs) – das heisst Lymphdrüsenkrebs­
erkrankungen, die bei Patientinnen und Patienten nach
Transplantationen auftreten – sind eine seltene, aber ge­
fürchtete Komplikation, welche als Nebenwirkung dieser
Medikamente entstehen kann. Der PTLD-Entwicklung
geht in der Mehrzahl der Fälle eine Infektion oder Reakti­
vierung des Epstein-Barr-Virus (EBV) voraus. Bei medika­
mentös bedingt fehlender Kontrolle durch das Immun­
system kann eine prinzipiell gutartige EBV-Infektion ein
bösartiges Lymphom auslösen.
Risikofaktoren für die Entstehung von PTLD sind nur un­
zulänglich bekannt. Bekannt ist, dass mit zunehmender
Stärke der immunsupprimierenden Therapie das Risiko
einer PTLD-Entwicklung steigt. Auch die Transplantation
von EBV-positiven Organen in EBV-negative Empfänger ist
mit erhöhtem PTLD-Risiko verbunden. An kleineren Serien
von Patienten wurde der mögliche Einfluss verschiedener
Komponenten des Immunsystems auf das Risiko der PTLDEntwicklung untersucht. Die Resultate dieser Untersuchun­
gen sind insofern widersprüchlich, als positive Resultate
von Studien in anderen Kohorten nicht bestätigt werden
konnten.
Vor diesem Hintergrund haben wir in Zusammenarbeit mit
der «Collaborative Transplant Study» in Heidelberg eine
sehr grosse Kohorte von Patienten untersucht, welche
nach einer Transplantation ein Lymphom entwickelt haben.
Ziel war es herauszufinden, welche Faktoren einerseits die
Lymphomentstehung begünstigen und welche anderer­
seits das Überleben nach Entwicklung eines Lymphoms
beeinflussen. 236 Patienten wurden mittels genetischer
Untersuchungen nach Faktoren typisiert, welche die Ent­
stehung und den Verlauf von Post-Transplantations-Lym­
phomen beeinflussen könnten. Von speziellem Interesse
waren dabei Faktoren, die das Immunsystem betreffen
sowie genetische Veränderungen, die wichtig sind für die
Ausbildung einer Entzündungsreaktion.
Wir konnten zeigen, dass keiner der genetischen Polymor­
phismen in entzündungsrelevanten Eiweissen (insbeson­
dere Interferon alpha, Transforming Growth Factor beta
sowie Interleukin 10) einen Einfluss auf die Entstehung
oder den Verlauf von Post-Transplantations-Lymphomen
hat. Dies widerlegt frühere Studienresultate, die anhand
von maximal einigen Dutzend Patienten erhoben worden
waren. Die parallel untersuchten Faktoren des angebore­
nen Immunsystems zeigten in der untersuchten Kohorte
ebenfalls keinen Einfluss auf die Entstehung von Lymph­
drüsenkrebs. Zwei Polymorphismen, die wichtig sind für
die Funktion natürlicher Killerzellen – einer Untergruppe
von weissen Blutkörperchen, welche in der Abwehr von
Tumoren und Viruserkrankungen relevant sind –, zeigten
jedoch einen deutlichen Einfluss auf das Überleben nach
Lymphomentwicklung. Beide Polymorphismen betreffen
Eiweisse, die auf der Oberfläche von natürlichen Killer­
zellen exprimiert werden und für die Erkennung von
Tumorzellen und Viren wichtig sind (KIR2DL2/3 sowie
FCGRIIIa).
Aus den Resultaten unserer Untersuchung folgt, dass sich
anhand der untersuchten Parameter nicht vorhersagen
lässt, welche Patienten ein besonders hohes Risiko haben,
ein Post-Transplantations-Lymphom zu entwickeln. Ob
die gefundenen genetischen Polymorphismen, welche das
Überleben nach Lymphomentstehung beein­f lussen, in Zu­
kunft einen Einfluss auf die Therapie dieser Erkrankung
haben werden, lässt sich heute noch nicht abschätzen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christoph Hess
Ambulante Innere Medizin
Medizinische Poliklinik
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 44 75
Fax +41 (0)61 265 43 00
chess @ uhbs.ch
137
Hess Viviane | Schweizweiter Effort zur Behandlungs­
optimierung bei Patienten mit fortgeschrittenem
Bauchspeicheldrüsenkrebs (KLS 01881-04-2006)
Improving treatment for patients with advanced
pancreatic cancer (APC): a Swiss-wide effort
138
In den westlichen Ländern ist Bauchspeicheldrüsenkrebs
die fünfthäufigste und weiter zunehmende Krebstodes­
ursache. Bei der überwiegenden Mehrheit der Betroffenen
(80 %) wird die Diagnose gestellt, wenn bereits ein fortge­
schrittenes Stadium erreicht ist und die mediane Überle­
benszeit bei 4 bis 8 Monaten liegt. Ziel unserer Forschung
ist, durch verschiedene schweizspezifische klinische Pro­
jekte die Situation dieser Patientinnen und Patienten zu
verbessern.
Methode und Vorgehen
In drei multizentrischen Studien wurden 1) translationelle,
2) therapeutische und 3) schweizspezifische epidemio­
logische Aspekte untersucht.
Studienresultate
1) Der Tumormarker CA 19-9, erhöht im Serum bei über
80 % der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, wurde
weltweit als idealer Marker zur Effektivitätsbeurteilung
einer systemischen Therapie betrachtet. Überraschender­
weise fanden wir in einer internationalen, prospektiven
Studie, dass Patienten, bei denen der Tumormarker unter
Therapie im Serum um 25 %, 50 % oder 75 % zurückging,
nicht länger lebten als die Kontrollgruppe ohne entspre­
chenden Markerrückgang.
2) In einer prospektiven, multizentrischen Therapiestudie
(Phase I/II) fanden wir nach drastischer Erhöhung der
empfohlenen Dosierung einer Dreierkombination von
Gemcitabine, Capecitabine und Oxaliplatin (GEMOXEL),
den drei wirksamsten Chemotherapeutika gegen Bauch­
speicheldrüsenkrebs, eine hohe Rate an Tumorverkleine­
rung (bei 41 % der Patienten), was bei weitem das ver­
anschlagte Limit zur Weiterentwicklung dieser neuen
Therapie überschreitet und sie insbesondere auch zur Tu­
morverkleinerung vor einer Operation interessant macht.
3) Von 275 Patienten, welche 2001 bis 2004 wegen fort­
geschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Schweiz
an sechs grossen Zentren systemisch behandelt wurden,
erhielten 23 % ihre Therapie im Rahmen der zu dieser
Zeitperiode an allen Zentren durchgeführten klinischen
Studie. Die meisten Patienten (88 %), welche nicht in die
Studie eingeschlossen wurden, waren fit genug, um eine
Chemotherapie durchzuführen, was indirekt den Schluss
zulässt, dass andere als medizinische Faktoren eine Stu­
dienteilnahme verhinderten. Die Überlebenszeit der Stu­
dienpatienten war statistisch nicht signifikant anders als
die der Kontrollgruppe.
Empfehlungen/Nutzen für Patienten
Durch das aufgebaute Netzwerk können in der Schweiz
prospektive, multizentrische Studien durchgeführt werden,
um dringend notwendige Verbesserungen in der Behand­
lung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms herbeizu­
führen. Da nur jeder fünfte Patient an grossen Zentren
in klinische Studien eingeschlossen wird, ist von einem
enormen Rekrutierungspotenzial auszugehen. Die Drei­er­
kombina­
t ionstherapie GEMOXEL ist verträglich und hat
eine vielversprechende Tumorverkleinerungsrate, weshalb
weitere Studien in der präoperativen Situation von Inte­
resse sein werden. Der Tumormarker CA 19-9 ist kein vali­
der Surrogatmarker für die Überlebenszeit, was wichtige
Konsequenzen für das Design neuer klinischer Studien hat.
Projektverantwortliche
PD Dr. Viviane Hess
Medizinische Onkologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 50 59
vhess @ uhbs.ch
Hunger Robert E. | Neue prognostische Marker beim
Melanom (OCS 02262-08-2008)
Malignant melanoma: correlation of dendritic cell (DC)
and T-cell markers with prognosis
Das maligne Melanom ist wegen seiner Fähigkeit, schon in
frühen Stadien Metastasen zu bilden, der gefürchtetste al­
ler Hauttumoren. Die besten prognostischen Marker sind
heutzutage die Tumordicke, gemessen nach Breslow, eine
Ulzeration des Primärtumors und der Lymphknotenstatus.
Der Lymphknotenstatus wird durch die Gewinnung des
Wächterlymphknotens bestimmt. Dieses Vorgehen ist je­
doch aufwendig und bedarf eines chirurgischen Eingriffs.
Das Ziel dieser Studie ist die Suche nach neuen prog­nos­
tischen Markern mit dem Ziel, die Gewinnung des Wäch­
terlymphknotens überflüssig zu machen. Zu diesem Zweck
haben wir immunhistochemische Färbungen von 200 pri­
mären Melanomen mit dendritischen Zellmarkern (CD1a,
DC-lamp, Langerin, BDCA-2) und T-Zell-Markern (Gran­
zym B, TIA, Foxp3) angefertigt. Alle histologischen Schnitte
wurden mithilfe einer Zählkammer unter einem Mikroskop
und mit einem digitalen Bildverarbeitungssystem ausge­
wertet. Beide Auswertungssysteme zeigen eine hoch signi­
fikante Korrelation, was eine gute Reproduzierbarkeit der
Resultate belegt. Bei primären Melanomen mit einer Meta­
stase im Wächterlymphknoten fanden wir eine erhöhte Ex­
pression der Marker BDCA-2 und DC-lamp. Weitere Analy­
sen, speziell die statistische Auswertung der Daten für die
T-Zell-Marker und die Auswertung beider Datensets, wer­
den hoffentlich mehr Informationen über die Möglichkeit
der Prognose allein durch die Analyse des Primärtumors
von Melanompatienten liefern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Robert Hunger
Universitätsklinik für Dermatologie
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 26 13
robert.hunger @ insel.ch
Imhof Beat A. | JAM-C, une cible anti-angiogénique
qui inhibe la progression tumorale (OCS 01653-02-2005)
The mechanism of anti-JAM-C antibodies blocking
tumor angiogenesis
Irminger-Finger Irmgard | BARD1, ein Kandidatengen
für gezielte Krebstherapie und Krebserkennung (KLS 01962-10-2006)
BRCA1-associated protein, BARD1, a molecular target
for breast cancer screening and cancer therapy
Notre laboratoire, spécialisé dans l’étude des protéines im­
pliquées dans la régulation de la physiologie vasculaire,
s’attache depuis plusieurs années à découvrir de nou­
veaux acteurs de l’angiogenèse tumorale. L’angiogenèse
se caractérise par la formation par bourgeonnement de
nouveaux vaisseaux à partir d’anciens vaisseaux existants.
Ce phénomène est très important pour le développement
de tumeurs car ces nouveaux vaisseaux permettent d’oxy­
géner et de nourrir les tumeurs afin qu’elles grandissent.
C’est pour cette raison qu’il est important de comprendre
comment se forment ces nouveaux vaisseaux afin de pou­
voir empêcher leur formation et ainsi stopper la croissance
des tumeurs. Le laboratoire a découvert JAM-C, une nou­
velle molécule qui sert à créer des jonctions serrées entre
les cellules endothéliales, afin de les rendre étanches pour
le sang. En bloquant les molécules JAM-C pendant l’an­
giogenèse avec des anticorps monoclonaux, on inhibe la
formation de nouveaux vaisseaux.
Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart
in der westlichen Welt und nimmt auch in den Schwellen­
ländern wie China, Indien und Brasilien zu. Man vermutet,
dass das zunehmende Vorkommen auf die veränderte Er­
nährung und den veränderten Lebensstil zurückzuführen
ist und durch den gestiegenen Anteil von Östrogen in der
Nahrungskette erklärt werden kann. Östrogen aktiviert
den Transkriptionsfaktor Östrogen-Rezeptor-alpha (ER-al­
pha), welcher die Transkription von vielen Genen bewirkt,
darunter die der Brustkrebsgene BRCA1 und BARD1
(BRCA1-assoziiertes RING-Domänen-Protein 1). BARD1
wird oft als ein hetero-dimerischer Proteinpartner von
BRCA1 beschrieben. Es wirkt stabilisierend auf BRCA1 und
verstärkt die E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität von BRCA1,
die wichtig ist für den kontrollierten Abbau von vielen zel­
lulären Proteinen – eines davon ist ER-alpha.
Au fil de discussions entre notre laboratoire et le Prof.
Pierre Yves Dietrich, oncologue à l’Hôpital universitaire
de Genève, nous avons décidé d’étudier si les anticorps
contre JAM-C pouvaient inhiber la croissance et l’invasion
des glioblastomes dans le cerveau. Ces tumeurs sont par­
ticulièrement agressives et les traitements ne sont pas sa­
tisfaisants. Nous avons utilisé une ligne cellulaire de type
glioblastome de souris et nous l’avons implantée dans des
cerveaux. Avec une imagerie IRM, nous avons suivi la
progression et l’invasion de ces tumeurs. Le traitement
de ces souris avec notre anticorps anti-JAM-C a réduit de
façon substantielle la taille et la distribution du glioblas­
tome dans le cerveau. Une analyse plus détaillée a dé­
montré une réduction de vaisseaux sanguins tumoraux,
mais les anticorps avaient aussi un effet sur les tumeurs
elles-mêmes car celles-ci exprimaient des molécules JAMC. Ceci était surprenant car les cellules normales n’ont pas
JAM-C à la surface de leur membrane plasmique. Nous
avons alors effectué une analyse détaillée de l’effet de
JAM-C sur l’expression des gènes de ces cellules tumo­
rales et nous en avons trouvé plusieurs qui sont directe­
ment associés avec la capacité de migration cellulaire.
En conclusion, JAM-C est une molécule impliquée dans le
développement des vaisseaux sanguins et elle contrôle
des molécules responsables de la migration invasive des
tumeurs, plus particulièrement des glioblastomes.
A long terme, nous envisageons une utilisation des anti­
corps anti-JAM-C «humanisés» comme une nouvelle arme
dans le traitement anticancer.
Responsable du projet
Prof. Dr Beat A. Imhof
Département de pathologie et immunologie
Faculté de médecine
Centre médical universitaire (CMU)
Université de Genève
Rue Michel-Servet 1
CH-1211 Genève
Tél. +41 (0)22 379 57 47
Fax +41 (0)22 379 57 46
beat.imhof @ unige.ch
Wir stellten fest, dass in den Brust- und Eierstockkrebszel­
len abartige Formen von BARD1, sogenannte Isoformen,
in hoher Konzentration vorkommen. Diesen Isoformen
fehlt vor allem ein Teil des Proteins, der für die Bindung an
BRCA1 notwendig ist. Die BARD1-Isoformen können da­
her ihre Rolle zusammen mit BRCA1 nicht mehr erfüllen.
Die Expression dieser Isoformen korreliert mit schlechten
Prognosefaktoren, wie z. B . Tumorgrösse, Stadium und
Grad. Daher könnten BARD1-Isoformen als Biomarker der
Tumorprogression angesehen werden.
Das Ziel dieses Projekts war es, die onkogenen Funk­t io­nen
der zuvor identifizierten brustkrebsspezifischen BARD1Isoformen zu charakterisieren und Methoden für deren
Hemmung zu entwickeln. Ein weiteres Ziel war es, zu zei­
gen, dass diese BARD1-Isoformen im Blut der Patientinnen
gefunden werden können.
Um diese Ziele zu erreichen, haben wir einzelne Isoformen
geklont und in Brustkrebszelllinien exprimiert. Wir haben
auch Antikörper gegen die Epitope generiert, die speziell
auf BARD1-Isoformen lokalisiert sind. Dadurch konnten
wir zeigen, dass die BARD-Isoform delta als Antagonist
der BRCA1-BARD1-E3-Ubiquitin-Ligase wirkt und den
kontrollierten Abbau des ER-alpha verhindert. Wir fan­
den, dass die Überexpression von BARD1-delta zur Akku­
mulation von ER-alpha führt, was auch der Fall ist, wenn
entweder das normale BARD1 oder BRCA1 inhibiert wer­
den. Wichtig ist jedoch, dass ER-alpha die Expression
sowohl von BARD1 als auch von BARD1-Isoformen indu­
ziert, wenn er durch Östrogen aktiviert wird. Dies kreiert
einen Feedback-Loop, der zu erhöhter Expression von Iso­
formen führt. Da Östrogen den grössten Risikofaktor für
Brustkrebs darstellt, könnte eine Hemmung der ER-alphaHochregulation, beruhend auf der Hemmung von BARD1delta, ein wichtiges neuartiges Werkzeug für die gezielte
Krebstherapie sein.
Wir konnten ferner zeigen, dass die Expression der BARD1beta-Isoform dem Abbau der mitotischen Kinase Aurora B
entgegenwirkt, während Aurora B normalerweise von der
BRCA1-BARD1-E3-Ubiquitin-Ligase abgebaut wird. Die
Hemmung der Aurora-B-Expression oder -Aktivität ist wich­
tig für die Blockierung des Wachstums der Tumorzellen.
139
Wir konnten zeigen, dass die Inhibierung von BARD1-beta
durch siRNA (small interfering RNA) in vitro zu einem
Wachstumsstopp von Krebszellen führt. Daher könnte die
Hemmung der Expression der BARD1-beta-Isoform ein
erster Schritt hin zur Entwicklung einer neuen zielgerich­
teten Krebstherapie sein.
140
Um die BARD1-Isoformen im Blut nachzuweisen, verwen­
deten wir die Technik Enzym-Immunoassay (ELISA). Mit
dieser Methode konnten wir BARD1-Isoformen in Seren
von Patientinnen mit Brustkrebs nachweisen, indem wir
Antikörper verwendeten, die spezifisch BARD1-Isoformen
erkennen können. Diese Ergebnisse sind sehr vielverspre­
chend als «proof of principle». Es bedarf jedoch der Analyse
grösserer Patientinnenzahlen, um diese Resultate zu be­
stärken.
Projektverantwortliche
Dr. Irmgard Irminger-Finger
Laboratoire de gynécologie-obstétrique moléculaire
Département de gynécologie et d’obstétrique
Maternité
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
Boulevard de la Cluse 30
CH-1211 Genève
Tel. +41 (0)22 382 43 27
irmgard.irminger @ unige.ch
Kalberer Christian P. | Die Rolle der NKG2D-Liganden
bei der Aktivierung von natürlichen Killerzellen (OCS-01870-02-2006)
Role of NKG2D receptor-ligand interactions in
the recognition of human B-cell neoplasms by natural
killer cells
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind ein wichtiger Arm
des angeborenen Immunsystems, sie sind an der Abwehr
von virusinfizierten Zellen und Tumorzellen beteiligt.
Die Interaktion von aktivierenden NK-Zellrezeptoren mit
deren Liganden initiiert in NK-Zellen ein zytolytisches
Programm sowie die Ausschüttung vom immunoregulato­
rischen Wachstumsfaktoren, was zum Tod der Zielzelle
führt. Der aktivierende Rezeptor NKG2D erkennt Ligan­
den, die beim Menschen zur Familie der ULBP- und MICProteine gehören. Unsere vor Kurzem publizierte Studie
über Patientinnen und Patienten mit akuter myeloischer
Leukämie zeigte, dass die Tumorzellen nur wenig ULBPund MIC-Liganden exprimieren und deshalb der Immun­
überwachung durch NK-Zellen entgehen. Unsere Studie
befasst sich mit den molekularen Mechanismen, die zur
schwachen Oberflächenexpression von ULBP-Molekülen
bei akuten Leukämien führen.
Das spezifische Ziel war die Untersuchung des Genseg­
mentes ULBP1-3’UTR (ULBP1-3’ untranslated region), das
sich unmittelbar an das Ende des ULBP1-Gens anschliesst.
Eine Computeranalyse von ULBP1-3’UTR ergab, dass
diese Region bei ULBP1 viel länger ist als bei den anderen
ULBP-Genen (2400 Basenpaare versus 0 bis 1500 Basen­
paare) und eine grosse Zahl von möglichen Bindungs­
stellen für microRNAs und vier AU-reiche Elemente (ARE)
enthält, beides regulatorische Elemente, die für den RNAAbbau und die Unterdrückung der Proteinbildung verant­
wortlich sind. Mithilfe von Plasmiden und lentiviralen
Vektoren konnten wir in den Zelllinien HeLa und Jurkat
und in primären Fibroblasten zeigen, dass die Expression
des Markergens Luciferase (Luc) stark reduziert ist (7 %
bis 22 %), wenn das Luc-Gen an ULBP1-3’UTR gekoppelt
ist. Zur Bestimmung der Position der regulatorischen Gen­
sequenz unterteilten wir ULBP1-3’UTR in neun verschie­
dene Fragmente und stellten neue Luc-Plasmide her. Alle
Fragmente führten zu einer signifikanten Reduktion der
Luc-Expression (19 % bis 62 %), was nahelegt, dass die
dafür verantwortlichen Gensegmente klein und über die
ganze ULBP1-3’UTR-Region verteilt sind. Mutationen
der ARE führten zu einer weiteren Verringerung der LucExpression, das heisst, die ARE haben einen RNA-stabili­
sierenden Effekt. Unter den potenziellen microRNAs
fanden wir miR-140-5p/-409-3p/-433-3p/-650 in HeLaund Jurkat-Zellen exprimiert.
Wir konnten anhand von Mutationen in den microRNABindungsstellen zeigen, dass diese microRNAs zur ULBP1Genregulation beitragen. Hingegen hatte die Überexpres­
sion von microRNAs sowie die teilweise Ausschaltung von
Drosha, eines Enzyms, welches die Bildung von micro­RNAs
in der Zelle steuert, keinen Einfluss auf die Luc-Expression,
womit die Rolle von microRNAs in der ULBP1-Genregu­
lation noch nicht eindeutig geklärt werden konnte. Zusam­
menfassend konnten wir mit dieser Studie Hinweise für ei­
nen neuen, nicht näher bestimmten Mechanismus liefern,
durch welchen der Ligand ULBP1 auf post-transkriptionel­
lem Niveau reguliert wird. In Anbetracht der Wichtigkeit
von ULBP1 für die Erkennung von Tumoren durch NK-Zel­
len könnten neue Wirkstoffe entwickelt werden, die auf
ULBP1-3’UTR abzielen und die Expression von tumoras­
soziierten Liganden hochregulieren. Indem solche Stoffe
Tumore immunogener machen, haben sie das Potenzial,
den Effekt von NK-Zell-Immuntherapien gegen Leukä­
mien signifikant zu verstärken.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Christian Kalberer
Diagnostische Hämatologie
Labormedizin
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 25 25
Fax +41 (0)61 265 44 50
ckalberer @ uhbs.ch
Kalia Yogeshvar N. | L’administration transdermique
par ionophorèse des médicaments pour lutter contre
les nausées et vomissements chez les patients
cancéreux (OCS 01753-08-2005)
Non-invasive transdermal iontophoretic delivery of
antiemetic drugs for the treatment of chemotherapyinduced nausea and vomiting
Contexte
Il a été estimé que 70 % à 80 % des patients recevant une
chimiothérapie souffrent de nausées et vomissements
(NV). Malgré les progrès de ces dernières années, le trai­
tement des NV retardés, pour lesquels il faut souvent avoir
recours à une combinaison d’antiémétiques, reste un pro­
blème à résoudre. La plupart des antiémétiques utilisés au­
jourd’hui sont administrés par voie orale ou par voie intra­
veineuse. Il n’est évidemment pas facile d’administrer un
médicament par voie orale chez un patient qui souffre de
NV. De plus, les effets secondaires des médicaments anti­
cancéreux sur la muqueuse buccale peuvent rendre l’admi­
nistration par voie orale difficile. La voie intraveineuse
demeure possible mais elle n’est pas faisable à domicile et
il est toujours souhaitable d’avoir plus d’une alternative. Le
but de ce projet était donc d’étudier la possibilité d’admi­
nistrer les antiémétiques de manière non invasive, à savoir
par voie transdermique en utilisant l’ionophorèse. Cette
méthode utilise un courant électrique faible pour faciliter
et contrôler le transport de molécules à travers la peau.
Outre les avantages de la voie transdermique, l’ionopho­
rèse offre la possibilité, en modulant l’intensité du courant
appliqué, d’adapter le profil d’administration aux besoins
de chaque patient ou de chaque phase de traitement. De
plus, un dispositif ionophorétique permettrait l’administra­
tion de la combinaison de médicaments nécessaire pour le
traitement des NV retardés et faciliterait le traitement des
patients de manière ambulatoire. Les avantages de l’iono­
phorèse pourraient être particulièrement utiles pour une
application en pédiatrie.
Objectif de l’étude
Le but de l’étude était d’évaluer la faisabilité d’utiliser
l’ionophorèse transdermique pour l’administration contrô­
lée, et de manière non invasive, des antiémétiques contre
les NV induits par la chimiothérapie – surtout pour le trai­
tement des NV retardés.
Méthode et procédé
La première partie du projet s’est concentrée sur l’admi­
nistration par ionophorèse des antiémétiques comme le
granisétron (GST), le métoclopramide (MCP) et la déxa­
methasone sodium phosphate (DEX) administrés indivi­
duellement. Ensuite, le mécanisme des NV étant très com­
plexe et impliquant plusieurs neurotransmetteurs, nous
avons étudié la «co-ionophorèse» – l’administration si­
multanée – de ces agents thérapeutiques.
Résultats de l’étude
Les premiers résultats ont démontré la faisabilité d’admi­
nistrer des quantités thérapeutiques d’antiémétiques à
travers la peau. Ils ont aussi confirmé la possibilité d’admi­
nistrer plusieurs médicaments simultanément par «coionophorèse», comme pour le traitement des NV retar­
dés. Les essais préliminaires chez les animaux ont donné
d’excellents résultats. En outre, le projet a montré pour
la première fois la capacité de faire une «polythérapie»
transdermique en utilisant l’ionophorèse.
Intérêt pour les patients
Les résultats du projet ont confirmé que l’ionophorèse
peut administrer les antiémétiques utilisés dans le traite­
ment des NV induits par la chimiothérapie. Durant cette
étude, le premier patch «classique» pour le granisétron a
été commercialisé – montrant l’intérêt de la voie trans­
dermique comme voie d’administration pour ces médica­
ments. Cependant, un patch ionophorétique serait plus
petit et pourrait agir plus rapidement. Dans l’avenir, nous
étudierons de nouveaux médicaments apparaissant plus
efficaces et nous voudrions développer les dispositifs
ionophorétiques pour l’administration des antiémétiques.
Responsable de l’étude
Dr Yogeshvar N. Kalia
Section des sciences pharmaceutiques
(Ecole de pharmacie Genève Lausanne)
Université de Genève
Quai Ernest-Ansermet 30
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 33 55
Fax +41 (0)22 379 33 60
yogi.kalia @ unige.ch
Maiwald-Urosevic Mirjana | Die Bedeutung der
Versican-Expression in der Biologie von SézaryZellen (OCS 01934-08-2006)
Role of versican in the biology of Sézary cells
Das Sézary-Syndrom (SS) gehört zu den kutanen Lympho­
men, einer heterogenen Gruppe maligner Erkrankungen,
die durch die Proliferation von Lymphozyten in der Haut
bedingt sind. Das SS ist durch Rötung und Schuppung
der gesamten Haut, Lymphknotenschwellungen sowie
Vermehrung atypischer Lymphozyten, sogenannter «Sé­
zary-Zellen» (SéZ), im peripheren Blut gekennzeichnet. Im
Gegensatz zu anderen, eher indolenten kutanen T-ZellLymphomen weist das SS eine schlechte Prognose auf. Bis
heute sind die dem SS zugrunde liegenden Mechanismen
ungeklärt. Eine zielgerichtete Behandlung des SS ist dem­
entsprechend noch ein ungelöstes Problem. Die Störung
des Gleichgewichts zwischen Chemokinen und deren
Rezeptoren, welche die vermehrte Einwanderung von Tu­
morzellen (SéZ) in die Haut steuern, scheint eine wichtige
Rolle in der Pathogenese des SS zu spielen. Mittels Micro­
array-Technologie konnten wir in den SéZ im peripheren
Blut ein neues Gen (Versican) entdecken, dessen Überex­
pression möglicherweise das Ansprechverhalten von SéZ
auf verschiedene Chemokine sowie die Aus- und Einwan­
derung der SéZ in die Haut/Blutbahn mannigfaltig beein­
flusst. Versican ist ein hyaluronsäurebindendes Proteogly­
kan, das die Funktion zahlreicher Chemokine unterbindet
und dadurch das Migrationsverhalten lymphoider Zellen
verändert. Des Weiteren hilft die Aufregulierung von Ver­
sican den Tumorzellen, sich dem programmierten Zelltod
zu entziehen. Dieses Forschungsprojekt gibt Anlass, auf
die Entwicklung neuer Therapieansätze zu hoffen, die
spezifisch auf das Migrationsverhalten der Tumorzellen
abzielen. Dies könnte nicht nur bei haut-, sondern auch
bei anderen Lymphomtypen mit Risiko des Blutbefalls von
therapeutischem Nutzen sein.
Projektverantwortliche
PD Dr. Mirjana Maiwald-Urosevic
Dermatologische Klinik
UniversitätsSpital Zürich
Gloriastrasse 31
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 11 11
mirjana.maiwald @ usz.ch
Matthes Thomas | Analyse de la fonction des facteurs
de transcription PU.1 et GATA-1 dans les cellules blas­
tiques de leucémies myéloïdes aiguës et de syndromes
myélodysplasiques, ainsi que dans les cellules souches
leucémiques (OCS 01781-08-2005)
Analysis of transcription factors PU.1 and GATA-1
functions in myelodysplastic syndromes, in acute
myeloid leukemia and in leukemia stem cells
Les facteurs de transcription sont des protéines intracy­
toplasmiques, qui régulent la différenciation des cellules
normales à partir des cellules souches indifférenciées
jusqu’aux cellules matures, bien différenciées, aux fonc­
tions spécialisées dans les différents organes. Dans le sys­
tème hématopoïétique, ils orchestrent la différenciation
dans les différents éléments des globules rouges et des
globules blancs, qui circulent dans le sang périphérique
et qui peuplent les différents organes lymphoïdes de
l’organisme. Ils jouent également un rôle dans la leucémie
141
myéloïde aïguë (LMA), dans laquelle ce programme nor­
mal de différenciation est bloqué, ainsi que dans les syn­
dromes myélodysplasiques (SMD), des maladies préleucé­
miques, où l’expression des facteurs de transcription est
dérégulée.
Objectif
Etudier la fonction de deux facteurs de transcription
particuliers, PU.1, le régulateur clé de la myélopoïèse, et
GATA-1, le principal régulateur de l’érythropoïèse, dans la
différenciation hématopoïétique normale, dans la LMA et
les SMD.
142
Méthodes
Nous avons utilisé des lentivecteurs, qui codent pour PU.1
ou GATA-1, pour transduire des cellules souches normales,
des cellules blastiques primaires de patients atteints de
LMA, et des lignées cellulaires LMA, ainsi que des blastes
de patients atteints de SMD. Dans des cultures in vitro,
nous avons analysé l’effet de la surexpression de PU.1 ou
GATA-1 sur le potentiel de différenciation et de proliféra­
tion des cellules transduites, sur leur phénotype et sur leur
résistance aux stimuli apoptotiques.
Résultats
La transduction de cellules avec les deux lentivecteurs
conduit à la surexpression de l’ARNm et des protéines des
facteurs de transcription correspondants. Après plusieurs
jours de culture, les cellules transduites avec PU.1 montrent
une différenciation myélomonocytaire et des change­
ments phénotypiques compatibles avec une différencia­
tion restaurée. Ces effets étaient similaires aux effets
observés en ajoutant ATRA (acide trans rétinoïque) aux
cultures cellulaires, un traitement actuellement utilisé en
clinique dans un sous-type de la LMA. Plus tard dans la
culture, les cellules ont montré des changements morpho­
logiques typiques de macrophages, ainsi qu’une apoptose
accrue, caractéristique des cellules différenciées. Les effets
observés étaient dose-dépendants et sont seulement sur­
venus lorsque les niveaux de PU.1 étaient au-dessus d’un
certain seuil. Les cellules blastiques transduites avec
GATA-1 n’ont pas montré d’effets observés dans les cel­
lules transduites par PU.1, bien que les niveaux de la pro­
téine GATA aient été significativement augmentés.
Conclusion
Nos résultats montrent que les changements du niveau
d’expression des facteurs de transcription induits artificiel­
lement peuvent influencer le destin des cellules blastiques
leucémiques en surmontant le blocage de la dif­férenciation
typique de ces cellules, et en induisant la restauration de
leur programme normal de différenciation. Cibler PU.1
ou l’une des autres molécules connues dans la voie de
transduction du signal PU.1 dans les LMA pourrait donc
constituer une alternative intéressante pour le traitement
de cette maladie, qui reste de nos jours encore souvent
incurable.
Responsable de l’étude
Dr Thomas Matthes
Service d’hématologie
Département de médecine interne
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
6, rue Gabrielle-Perret-Gentil
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)21 372 39 30
Fax +41 (0)21 372 72 88
thomas.matthes @ hcuge.ch
Müller Beatrice U. | Der Transkriptionsfaktor PU.1
ist essenziell für die normale Blutbildung: Analyse
von PU.1-Fehlfunktionen in leukämischen Zellen von
Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (OCS 01731-08-2005)
The master transcription factor PU.1 is essential for
normal hematopoiesis: analysis of PU.1 alterations in
patients with acute myeloid leukemia (AML)
Noch immer sterben über 50 % der Patienten, die an einer
akuten myeloischen Leukämie erkranken. Neue Therapie­
strategien sind daher dringend erforderlich. Für die nor­
male Blutzellenentwicklung ist die zeitgerechte Regula­
tion durch den Transkriptionsfaktor PU.1 wichtig.
In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass die Expression
von PU.1 in leukämischen Zellen von Patienten mit akuter
myeloischer Leukämie mit dem Subtyp M3 unterdrückt
ist.
PU.1 wird durch ein distales Element 15 kb upstream regu­
liert. Dabei konnten wir zwei Polymorphismen in diesem
Element bei vier von 120 AML-Patienten und bei einem
von 141 Gesunden nachweisen. Beide Polymorphismen
lagen in diesem distalen Element innerhalb von 10 Basen­
paaren und veränderten eine neu entdeckte NF-KappaB
(NF-kB)-Bindungsseite.
Wir konnten zeigen, dass NF-kB p50/p65 Heterodimere
und p50/p50 Homodimere tatsächlich an diese Seite bin­
den und dass NF-kB p50/p65 den Transkriptionsfaktor
PU.1 aktiviert. Interessanterweise konnte die NF-kB-p50/
p65-vermittelte Aktivierung von PU.1 nicht erfolgen,
wenn die Polymorphismen, die wir in den Patienten ge­
funden haben, vorhanden waren. NF-kB aktivierte PU.1
zudem synergistisch mit dem Transkriptionsfaktor CEBPB.
Diese synergistische Aktivierung wurde durch die Poly­
morphismen ebenfalls aufgehoben. Schliesslich zeigten die
Patienten mit einer polymorphen NF-kB-Seite auch eine
verminderte PU.1-Expression.
Unsere Resultate legen nahe, dass bei akuter myeloischer
Leukämie die Aktivierung von PU.1 durch einen Polymor­
phismus im distalen Regulationselement fehlgesteuert
ist und dass schon eine kleine Variation in der Sequenz
in einem Steuerelement die Regulation eines wichtigen
Tumorsuppressorgens kritisch stören und so zur Entwick­
lung von Krebs beitragen kann.
Projektverantwortliche
Dr. Beatrice U. Müller
Departement für allgemeine Innere Medizin und
klinische Forschung
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 03 78
Fax +41 (0)31 632 05 14
beatrice.mueller @ insel.ch
Perrier Patrick | Influence des rayons ultraviolets sur
le développement du mélanome (OCS 01911-08-2006)
Impact of UV light on melanoma development
L’incidence du mélanome cutané ne cesse d’augmenter de
manière constante depuis plusieurs décennies sous nos
latitudes sur les sujets à peau claire. L’objectif principal de
notre projet est de tenter de décrire les effets des rayons
ultraviolets sur le développement du mélanome. Prenant
appui sur une observation faite par Tronnier et collègues
en 1995, nous avons soumis des grains de beauté normaux
à une irradiation par ultraviolets A et B. Aussi, par ce pro­
cédé, l’irradiation était-elle capable de les faire ressembler
à des mélanomes superficiels, notamment en promouvant
la migration des mélanocytes de la couche basale de
l’épiderme vers les couches plus superficielles, de manière
réversible. Après trois semaines en effet, la morphologie
initiale des lésions était nouvellement observée, sans
signe de transformation tumorale.
Dans la première phase de notre travail, nous avons repro­
duit avec succès le contexte expérimental de Tronnier, en
irradiant les grains de beauté de volontaires sains avec les
UVA et les UVB et en les excisant par la suite pour analyse.
Les interactions entre mélanocytes et kératinocytes en ré­
ponse aux UV sont probablement dues, tout du moins en
partie, à la production de médiateurs du système immuni­
taire. Nous sommes en cours d’étude sur l’expression de
facteurs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques sur les
grains de beauté irradiés. D’autre part, l’expression de di­
verses chémokines et de leurs récepteurs par les mélano­
cytes et les kératinocytes est en cours d’évaluation. A part
leur rôle dans l’organisation de la circulation des globules
blancs durant un processus inflammatoire, les chémokines
sont connues pour leur participation dans la propagation
des cellules tumorales du site de la tumeur primaire
jusqu’au lieu de métastatisation. A ce jour, la connaissance
de l’expression des chémokines sur les kératinocytes et les
mélanocytes en réponse aux UV manque et représente un
de nos centres d’intérêt.
Notre projet se poursuit dans ces deux directions, dans
l’idée de décrire les étapes précoces du développement du
mélanome.
Responsable de l’étude
Dr Patrick Perrier
Service de dermatologie
Département de médecine
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)79 556 58 36
patrick.perrier @ chuv.ch
Renevey Philippe | Développement d’un système
de restauration de la voix pour les laryngectomisés
afin d’améliorer leurs interactions sociales (OCS 01777-08-2005)
Development of a voice restoration system for
laryngectomees in order to improve their social
interaction
144
La laryngectomie est un traitement du cancer du larynx
demandant une ablation partielle ou totale du larynx. La
perte de la fonction vocale est une des conséquences les
plus fâcheuses de cette pathologie. Des techniques de
réhabilitation médicales permettent de recouvrer partiel­
lement l’usage de la voix mais avec une médiocre qualité
et un manque de puissance.
L’objectif principal de ce projet était de développer des
méthodes de traitement du signal pour restaurer la qualité
de la voix. En particulier, le schéma proposé est l’estima­
tion de paramètres de la voix pathologique et l’utilisation
d’un modèle pour restaurer les caractéristiques man­
quantes ou dégradées de la voix.
La procédure utilisée dans ce projet était initialement ba­
sée sur l’amélioration et l’adaptation aux particularités des
voix pathologiques de méthodes de traitement du signal
existantes. Les premiers résultats obtenus ont montré que
les méthodes investiguées demandaient un développe­
ment supplémentaire ainsi qu’une part d’innovation pour
obtenir des résultats satisfaisants.
Les aspects suivants ont été étudiés: L’estimation des pa­
ramètres s’est principalement focalisée sur une estimation
fiable des variations rudimentaires de la fréquence fonda­
mentale ainsi que sur l’estimation des paramètres d’articu­
lation. Après l’évaluation de méthodes appartenant à l’état
de l’art, une nouvelle méthode appelée adaptive wavetable oscillator a été développée et offre une bonne adé­
quation théorique avec les caractéristiques identifiées des
voix pathologiques. Cette méthode requiert une com­
plexité de calcul réduite tout en conservant des perfor­
mances similaires aux meilleures méthodes actuelles.
Une nouvelle méthode de reconstruction obtenant une
variation de la fréquence fondamentale plus naturelle et
une amélioration de la qualité de parole a également été
développée. Il est rapidement devenu évident que la voix
pathologique ne contient pas une information suffisante
pour reconstruire la prosodie. Cette observation a motivé
le développement d’une méthode utilisant différentes ré­
solutions temporelles pour identifier les variations volon­
taires de la voix en utilisant divers indices présents dans les
voix pathologiques.
Les solutions algorithmiques développées dans le cadre de
ce projet représentent un pas significatif vers la compréhen­
sion et vers le traitement des voix pathologiques. Cepen­
dant, les résultats ont également mis en évidence la diffi­
culté et la complexité du processus de restauration. Les
résultats actuels ne sont pas suffisants pour être intégrés
dans un système visant l’amélioration de la qualité de vie des
laryngectomisés (aide vocale, amélioration des communica­
tions téléphoniques, système de sonorisation, etc.) mais les
recherches sont toujours en cours.
Responsable de l’étude
Dr Philippe Renevey
Centre suisse d’électronique et
de microtechnique (CSEM)
Rue Jaquet-Droz 1
CH-2007 Neuchâtel
Tél. +41 (0)32 720 55 27
prv @ csem.ch
Schäfer Beat W. | Tumorspezifische Fusionsproteine
als Ziele für die Entwicklung neuer Therapien (OCS 02264-08-2008)
Oncogenic fusion proteins as therapeutic targets
in pediatric sarcomas
Sarkome im Kindesalter gehören zu den aggressiven
Tumorarten. Dies gilt insbesondere für Sarkome, welche
durch das Vorhandensein einer chromosomalen Trans­
lokation gekennzeichnet sind. Bei den Sarkomen betrifft
dies vor allem eine Untergruppe des Rhabdomyosarkoms
sowie das Ewing-Sarkom. Verschiedene Studien haben in
der Vergangenheit gezeigt, dass die durch diese geneti­
sche Veränderung erzeugten Fusionsproteine wichtig sind
für die Entstehung und das Überleben der Tumorzellen.
Diese Transkriptionsfaktoren sind daher auch wichtige
Ziele für die Entwicklung neuer Therapien. Leider ist dies
jedoch aufgrund der generellen Struktur dieser Proteine
sehr schwierig und wird von der Industrie nicht verfolgt.
Das Ziel des vorliegenden Projekts war es daher, eine
Methode zu entwickeln, um die Aktivität der Fusions­
proteine gezielt zu messen und chemische Substanzen zu
suchen, welche diese, direkt oder indirekt, beeinflussen
können. Diese Methode basiert auf Messung der trans­
kriptionellen Aktivität der Fusionsproteine über einige
ausgewählte Zielgene. Die Methode konnte erfolgreich
eingeführt und validiert werden. Danach haben wir eine
chemische Substanzbibliothek und eine Bibliothek einer
Vielzahl sich momentan in Erprobung befindlicher neu­
artiger Substanzen auf deren Effektivität abgesucht. Inte­
ressanterweise haben wir gefunden, dass eine Substanz,
welche sich in klinischen Studien für das Ewing-Sarkom
befindet, auch beim Rhabdomyosarkom eine gute wachs­
tumshemmende Wirkung aufweist. Es handelt sich dabei
um die Substanz Fenretinide, ein Analog der Vitamin-ASäure. Ebenfalls sehr interessant waren die Resultate
der zweiten abgesuchten Bibliothek. Diese enthält viele
zielgerichtete Substanzen wie Kinaseinhibitoren, welche
das Targeting spezifischer Signalübertragungswege er­
möglicht. Für das Ewing-Sarkom fanden wir die beste
therapeutische Wirkung durch Hemmung des sogenann­
ten PI3K/mTOR-Weges. Rhabdomyosarkomzellen sind
darauf etwas weniger empfindlich, dafür sind Regulato­
ren des Zellzyklus ausgezeichnete Zielmoleküle. Interes­
santerweise wirkt eine dieser Kinasen stabilisierend auf
das Fusionsprotein. Beide Substanzen werden momentan
noch in einem In-vivo-Mausmodell auf ihre Aktivität
getestet.
Mit diesem Projekt konnten wir einen ersten Schritt ma­
chen, um die Therapie von Sarkomen über die Hemmung
der Aktivität der Fusionsproteine zu verbessern. Diese
Therapien müssen in einem nächsten Schritt nun auf vor­
klinischer Ebene weiterentwickelt werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat W. Schäfer
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 75 53 oder
Tel. +41 (0)44 634 88 52
beat.schaefer @ kispi.uzh.ch
Schäfer Beat W. | Prognostische Klassifizierung von
Rhabdomyosarkomen: eine kombinierte retro- und
prospektive Studie (OCS 01944-08-2006)
Prognostic classification of rhabdomyosarcoma:
a combined retro- and prospective study
Sarkome des Kindesalters gehören zu den aggressiven
Tumorarten, bei welchen sich häufig trotz intensiver Be­
handlung ein ungünstiger Verlauf abzeichnet. Die Thera­
pie muss daher dringend verbessert werden. Das häu­
figste Sarkom bei Kindern ist das Rhabdomyosarkom.
Das Ziel dieser Studie war es, die Einteilung dieses Sarkoms
in verschiedene, auf biologischen Kriterien basierende Un­
tergruppen zu vereinfachen. Die klassischen Kriterien zur
Einteilung des Rhabdomyosarkoms basieren auf histo­
logischen Untersuchungen, welche hauptsächlich zwei
Untergruppen kennen, nämlich das embryonale und das
alveoläre Rhabdomyosarkom. Biologisch gesehen kennen
wir ebenfalls zwei Untergruppen: Das Vorhandensein einer
bestimmten genetischen Veränderung, einer chromoso­
malen Translokation, kennzeichnet die eine Gruppe, deren
Abwesenheit die andere. Die genetischen Gruppen über­
lappen aber nur teilweise mit denen aus der Histologie.
Prognose und Behandlung sind je nach Untergruppe aller­
dings sehr verschieden, was eine eindeutige Identifizierung
notwendig macht. Eine solche Identifizierung ist mittels
genetischer Methoden möglich, die allerdings recht auf­
wendig sein können.
Wir haben daher nach Biomarkern gesucht, die einfach auf
einem histologischen Präparat nachgewiesen werden kön­
nen. In einer Vorläuferstudie haben wir vier solche Marker
aufgrund von Genexpressionsprofilen identifiziert. In Zu­
sammenarbeit mit der Kooperativen Weichteilsarkomstu­
die (CWS) unter der Leitung von Prof. E. Koscielniak, Stutt­
gart, und Prof. T. Klingebiel, Frankfurt a. M ., haben wir nun
in einem grösseren Patientenkollektiv die unterschiedliche
Expression dieser Marker in den genetischen Untergrup­
pen bestätigt. Dadurch liess sich auch ein klarer Einfluss
auf die Prognose der Patienten bestätigen. Diese Biomar­
ker wurden daraufhin von der CWS-Studie in den klini­
schen Alltag integriert. Damit konnte unsere Studie einen
wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Diagnostik des
Rhabdomyosarkoms leisten.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat W. Schäfer
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 75 53 oder
Tel. +41 (0)44 634 88 52
beat.schaefer @ kispi.uzh.ch
Speiser Daniel E. | Schutz vor Krebs durch Immun­
therapie (OCS-01917-08-2006)
Analysis of key mechanisms of human melanoma
specific CD8 + T-cell responses: long term persisting
clonotypes and strong effector functions
Krebs kann durch das Immunsystem verhindert werden.
Die Immuntherapie kann diese Fähigkeit stärken. Unser
Ziel ist es, diese Art von Therapie zu optimieren, um eine
bessere klinische Wirksamkeit zu erzielen. Dank klinischer
Forschung konnten wir wesentliche Eigenschaften von
Immunzellen (von «zytotoxischen CD8-T-Zellen») identi­
fizieren, die im Immunschutz eine Hauptrolle spielen.
Wir behandelten Melanompatientinnen und -patienten
mit Krebsvakzinen, die sogenanntes «CpG» enthalten,
eine hochwirksame moderne immunstimulatorische Sub­
stanz. Dadurch wurden tumorspezifische zytotoxische
T-Zellen stark ak­t iviert und vermehrt, sodass sie im Durch­
schnitt >1 % dieses Zelltyps ausmachten. Unsere Analysen
zeigten, dass dies durch Zytotoxizität und durch die Pro­
duktion von immunologischen Botenstoffen (z. B. IFN,
TNFa und IL-2) zur Zerstörung von Krebszellen führte.
Weltweit sind wir die erste Forschungsgruppe, die multi­
funktionelle T-Zellen generieren und direkt nachweisen
konnte. Erfreulicherweise haben ältere Patienten (50- bis
80-Jährige) gleich gut auf die Vakzine angesprochen wie
20- bis 50-jährige Patienten. Alle Patienten erhielten
monatliche «Booster»-Vakzinierungen, mit dem Resultat,
dass die Mehrzahl der T-Zellen verstärkte Zytotoxizität
entwickelten und noch mehr Botenstoffe produzierten.
Mit einer speziellen Labormethode (der sogenannten
«Klonotypisierung») konnten wir nachweisen, dass die TZellen über mehrere Jahre Bestand hatten.
Dies zeigte, dass diese Art von Immuntherapie kaum durch
Zellalterung beeinträchtigt wird, und widerlegt damit
Bedenken, die auf der Forschung an Mäusen be­
r uhen.
Die klinischen Resultate waren zum Teil gut – mit 14/23
Patienten, die keine Tumorprogression hatten. Bei 9/23
Patienten kam es jedoch leider zu einer Progression, bei
einigen durch sogenannten «Immun-Escape», das heisst,
dass sich die Tumorzellen der immunologischen Erken­
nungsmoleküle (Antigene) entledigt hatten und vermut­
lich deshalb weiter wachsen konnten. Immerhin trat dieser
«Immun-Escape» erst nach mehreren Jahren andauernder
Immuntherapie ein. Zu­sam­mengefasst unterstützen unsere
Resultate die weitere Entwicklung von modernen Krebs­
vakzinen, besonders wenn multiple Antigene benutzt
werden, was das «Immun-Escape»-Risiko vermutlich stark
senken kann.
Bis vor ein paar Jahren konnten T-Zellen nur ungenügend
analysiert werden, weshalb es unmöglich war, aus den Re­
sultaten Rückschlüsse auf das Wohlergehen der Patienten
zu ziehen. Auch heute noch ist das schwer möglich, doch
nähern sich moderne Labormethoden diesem Ziel zuneh­
mend. Auf diesem Gebiet haben wir viel Entwicklungs­
arbeit geleistet. So sind wir jetzt imstande, jede einzelne
tumorspezifische T-Zelle zu erfassen und ihre molekularen
Eigenschaften zu bestimmen. Diese neuen Labortechni­
ken erlauben es nun, antigenspezifische Immunzellen bis
ins kleinste Detail zu charakterisieren. So kann man auch
die sogenannten inhibitorischen Rezeptoren (PD-1, CTLA4, BTLA) erkennen und ihre Rolle bei der Behinderung des
immunologischen Krebsschutzes identifizieren. Wir fan­
den, dass diese Rezeptoren vor allem in Meta­s tasen wich­
145
tig sind, was darauf hindeutet, dass künftige Therapien di­
rekt in den Metastasen ansetzen müssen, um Einfluss auf
das Immunsystem nehmen zu können. Zusammenfassend
haben wir also unmittelbare Einsichten in die medizinischbiologischen Prozesse von Krebspatienten gewonnen. Da­
mit kann die Verbesserung neuer Therapien rascher vor­
angetrieben werden.
146
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Daniel E. Speiser
Ludwig Institut für Krebsforschung
Universitätsspital Lausanne
HO 05/1552
Avenue Pierre-Decker 4
CH-1011 Lausanne
Tel. +41 (0)21 314 01 82
daniel.speiser @ hospvd.ch
Taverna Christian | Kurze versus lange Erhaltungs­
therapie mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem
Lymphom: randomisierte Phase-III-Studie der
Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische
Krebs­f orschung (SAKK) (OCS 02125-08-2007)
Comparing two schedules of rituximab maintenance
in rituximab-responding patients with untreated,
chemo­t herapy resistant or relapsed follicular lymphoma: a randomized phase III trial of the SAKK (Swiss
Group for Clinical Cancer Research)
Das follikuläre Lymphom ist das zweithäufigste maligne
Lymphom. Es gehört in die Gruppe der indolenten, d. h.
wenig aggressiven malignen Lymphome. Das mediane Al­
ter bei Diagnosestellung liegt bei 60 Jahren. Bei der
Diagnose ist die Krankheit zumeist schon in einem fort­
geschrittenen Stadium. Der Krankheitsverlauf ist in der
Regel langsam fortschreitend. Die Krankheit kann auch
über Jahre ohne Therapie stabil sein. Trotz gutem Anspre­
chen auf eine Therapie besteht ein hohes Rückfall­risiko.
Eine Heilung kann nur in seltenen Fällen erreicht werden.
Das mediane Überleben beträgt zehn Jahre. Der Einsatz
des monoklonalen Antikörpers Rituximab, welcher an ein
Eiweiss an der Zelloberfläche der Lymphomzellen, das
CD20-Antigen, bindet, hat die Behandlungsresultate deut­
lich verbessert. Rituximab ist bei Patientinnen und Patien­
ten mit einem follikulären Lymphom als Einzelsubstanz
und auch in Kom­bination mit Chemotherapie wirksam. Als
monoklonaler Antikörper hat Rituximab andere Nebenwir­
kungen als klassische Chemotherapie-Medikamente (Zy­
tostatika). Verschiedene Strategien wurden untersucht,
wie das hohe Rückfallrisiko vermindert werden kann. Die
SAKK konnte in einer früheren Studie (SAKK 35– 9 8) zei­
gen, dass eine Erhaltungstherapie mit vier Infusionen von
Rituximab im Abstand von zwei Monaten das ereignisfreie
Überleben signifikant verlängert. Rituximab eignet sich
besonders gut für eine Erhaltungstherapie, da diese Be­
handlung üblicherweise sehr gut toleriert wird. Die opti­
male Dauer der Erhaltungstherapie ist nicht bekannt. In
der hier vorgestellten Studie wird untersucht, ob mit einer
Verlängerung der Erhaltungstherapie auf maximal fünf
Jahre die Behandlungsergebnisse weiter verbessert wer­
den können.
In die Studie wurden Patienten mit einem behandlungsbe­
dürftigen follikulären Lymphom nach Diagnosestellung, im
Rückfall oder bei fehlendem Ansprechen auf eine Chemo­
therapie eingeschlossen. Nach einer Induktionstherapie
mit vier wöchentlichen Gaben von Rituximab wurden die
Patienten, welche ein komplettes oder par­tielles Anspre­
chen zeigten, randomisiert in die kurze Erhaltungstherapie
mit vier zweimonatlichen Infusionen oder in eine lange
Erhaltungstherapie mit zweimonatlichen Infusionen wäh­
rend maximal fünf Jahren oder bis zum Fortschreiten der
Krankheit oder zum Auftreten inakzeptabler Nebenwir­
kungen. Primärer Endpunkt der Studie ist das ereignisfreie
Überleben. Sekundäre Endpunkte sind das progressions­
freie Überleben, das Gesamtüberleben, die Ansprechrate,
die Toxizität, die molekulare Remission, die Dauer der
mole­kularen Remission sowie Untersuchungen der immuno­
logischen Kompetenz. Die molekularbiologischen Unter­
suchungen werden durch Dr. med. Francesco Bertoni in
Bellinzona durchgeführt.
Von Oktober 2004 bis November 2007 wurde die ge­
plante Anzahl von 270 Patienten von 24 Zentren aus
sieben Ländern in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten
erhielten eine Induktionstherapie mit Rituximab. Eine Ana­
lyse der Wirksamkeit der langen Erhaltungstherapie steht
noch aus, da bei einem Teil der Patienten die Erhaltungs­
therapie immer noch andauert. Zwei Analysen bezüglich
der Sicherheit der Rituximab-Verabreichung über einen
langen Zeitraum sind im Rahmen der Studie bereits erfolgt.
Dabei zeigte sich, dass bisher auch unter der langen
Ri­
tuximab-Erhaltungstherapie keine vermehrten Neben­
wirkungen aufgetreten sind.
Projektverantwortlicher
Dr. Christian Taverna
Onkologie
Medizinische Klinik
Kantonsspital Münsterlingen
CH-8596 Münsterlingen
Tel. +41 (0)71 686 22 02
Fax +41 (0)71 686 26 51
christian.taverna @ stgag.ch
Terracciano Luigi M. | Überexpression von HOX A13
in hepatozellulären Karzinomen: ein möglicher Schalter
zur Angiogenese (OCS 02005-02-2007)
HOX A13 hyper-expression in liver cancer: a potential
node toward angiogenesis
HOX-Gene, welche die normale Entwicklung und primäre
zelluläre Prozesse kontrollieren, sind durch eine einzig­
artige Organisation als genomisches Netzwerk charak­
terisiert. Eine Serie von 47 gefrorenen Leberbiopsien von
35 Patienten wurde anhand der Archive der Pathologi­
schen Institute der Universität Basel und der Università
degli Studi «Federico II» in Neapel (Italien) identifiziert.
Von 12 Patienten lagen zwei Leberbiopsien vor, jeweils
eine aus einem HCC und eine zweite aus angrenzendem
nicht tumorösem Lebergewebe. Von 23 Patienten war
eine einzelne Leberbiopsie vorhanden. 13 einzelne Leber­
biopsien wurden während chirurgischer Eingriffe bei Cho­
lezystolithiasis oder morbider Adipositas entnommen und
als Normalkontrollen verwendet. Eine zweite Serie von
123 Leberproben wurde verwendet: 1) teilweise (57 Pro­
ben aus HCCs) zur Bestimmung der Transkriptom-Expres­
sion von 33 der 39 HOX-Gene, die im Affymetrix-Chip
133A 2.0 enthalten sind, sowie der deregulierten Gene,
welche zuvor durch die Affymetrix-Analyse gepaarter,
HOXA13-überexprimierender Proben aus HCCs und nicht
tumorösem Lebergewebe identifiziert worden waren; 2)
in toto, um mittels Real-Time-PCR die HOXA13-mRNAExpression innerhalb der Gruppen G1–G6 von HCCs im
Zucman-Rossi-Labor zu bestimmen.
Substanzielle Unterschiede in der Expression von HOXGenen waren im Vergleich zwischen Normalkontrollen
und den nicht tumorösen Proben von Patienten mit HCCs
nicht nachweisbar. Dagegen fanden sich erhebliche Un­
terschiede in der Häufigkeit aktiver Locus-A HOX-Gene
(wie HOXA5, HOXA7, HOXA10 und HOXA13) in HCCs
im Vergleich mit nicht tumorösem Lebergewebe und
Normalkontrollen. Eine anschliessende Sequenzanalyse
der HOXA13- und HOXA7-Homöoproteine, welche durch
die beiden in unserer Studie am stärksten dere­g ulierten
Locus-A HOX-Gene kodiert werden, zeigte eine Konsen­
sus-Sequenz (YQPWALP und YYVNALF = YXXXXL) die
jeweils für die mögliche Interaktion mit dem geschwin­
digkeitsbestimmenden Schritt des eukaryotischen CapStruktur-abhängigen, Translation-initiierenden Faktors eIF4
verantwortlich ist.
In der vorliegenden Studie konnte durch einen Expres­
sionsvergleich des HOX-Gen-Netzwerks zwischen hepa­
tozellulären Karzinomen und nicht tumorösem Leber­
gewebe der HOX-A-Locus als wesentlicher Teil eines
genetischen Netzwerks der hepatischen Karzinogenese
identifiziert werden. Unter den Locus-A-Hox-Genen er­
scheint HOXA13 als Marker hepatozellulärer Karzinome
wie auch als wichtiger transkriptioneller und post-tran­
skriptioneller Knotenpunkt für die neoplastische Dediffe­
renzierung der Leber in Richtung des primordialen Darms
in der embryonalen Entwicklung. Die Deregulierung von
Genen im Rahmen einer Transkriptom-Analyse von ge­
paarten Proben aus HCCs und nicht tumorösem Leberge­
webe mit starker HOXA13-Expression korrelierte inner­
halb der G1–G6-Klassifikation hepatozellulärer Karzinome
mit der prognostisch ungünstigen Gruppe G3. Dies legt
die Bedeutung einer Analyse des HOX-Gen-Transkriptoms
als möglichem prognostischem Marker beim hepatozellu­
lären Karzinom nahe.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Luigi M. Terracciano
Abteilung für Molekularpathologie
Institut für Pathologie
Universitätsspital Basel
Schönbeinstrasse 40
CH-4003 Basel
Tel. +41 (0)61 265 28 49
Fax +41 (0)61 265 31 94
lterracciano @ uhbs.ch
Thalmann George N. | Einfluss präventiver und
therapeutischer Strategien auf den Tumormarker PSA
und Tumorzellüberleben (OCS 01752-08-2005)
Impact of therapeutic and preventive strategies in
prostate cancer on prostate-specific antigen (PSA),
gene expression and tumor cell survival
Aufgrund der Fortschritte in der Therapie des Primär­
tumors ist die Krebsmortalität zunehmend durch die
Tumorprogression und durch Metastasen bedingt. Trotz
unterschiedlicher therapeutischer Massnahmen kommt
es zu einer Tumorprogredienz, wobei Tumorzellen überle­
ben, die therapieresistent sind. Es ist unklar, welcher Art
diese Zellen sind. Der Therapieeffekt wird beim Prostata­
karzinom durch die Messung des Tumormarkers prostata-
spezifisches Antigen (PSA) verfolgt. Es gibt Untersuchun­
gen, die zeigen, dass ein Wirkstoff einen Einfluss auf die
PSA-Produktion haben kann, ohne einen Einfluss auf das
Wachstum des Tumors zu haben. Wenn ein Wirkstoff sich
auf die Produktion des PSA auswirken kann, kann er auch
andere Gene beeinflussen.
Studienziel
Die Arbeitshypothese dieses Projekts war, dass die Thera­
pie beim Prostatakarzinom einen Einfluss auf die Regula­
tion und Produktion des PSA haben und sich auch auf die
Genexpression dieser Tumore auswirken kann. Zudem sol­
len die Zellen isoliert werden, welche die Therapie über­
stehen.
Methode und Vorgehen
Wir haben Prostatakarzinom-Zelllinien verwendet, um die
Wirkung von Wirkstoffen, die in der Prävention und The­
rapie des Prostatakarzinoms eingesetzt werden, auf die
PSA-Produktion und das Zellwachstum zu unter­suchen.
Des Weiteren wurden aus Prostatektomieprä­paraten ei­
nerseits Primärkulturen angelegt und unter therapeuti­
schen Bedingungen gehalten, um die therapieresistente
Zellpopulation zu isolieren, andererseits wurde Gewebe
für die Evaluation von neuen Markern asserviert.
Studienresultate
Wir konnten zeigen, dass einige präventiv und therapeu­
tisch verwendete Wirkstoffe, wie Genistein und Bicalut­
amid, die PSA-Produktion hemmen, wobei nur Genistein
das Wachstum von hormonsensitiven Zellen hinderte. In
den Primärkulturen war die therapierefraktäre Zellpopula­
tion durch einen Tumorstamm-/Progenitorzellen-Phäno­
typ gekennzeichnet, der wenig bis kein PSA produziert,
dafür Gene der Selbsterneuerung und der Proliferation
aktiviert hat. Weiter konnten angiogenetisch (gefäss­
bildend) wichtige Gene auf ihre prädiktive Wertigkeit ge­
prüft werden.
Empfehlungen und Nutzen für Patienten
Präventiv und therapeutisch verwendete Medikamente
sollen auf ihren Einfluss auf die PSA-Expression getestet
werden, bevor PSA als Marker für den Therapieerfolg ver­
wendet wird. Die Identifikation und Typisierung der Zell­
population im Primärtumor, welche die Hormontherapie
des Prostatakarzinoms überlebt, erlaubt es, neue thera­
peutische Konzepte zu entwickeln. Letztlich konnten
Gene, welche die Gefässneubildung unterstützen, auf
ihren prognostischen Wert hin untersucht werden. Es gibt
Expressionsmuster im Primärtumor, die einen Tumor mit
sehr langsamem Wachstum von rasch wachsenden Tumo­
ren unterscheiden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. George Thalmann
Klinik und Poliklinik für Urologie
Inselspital
Anna-Seiler-Haus
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 36 64
urology.berne @ insel.ch
147
Theurillat Jean-Philippe | URI ist ein amplifiziertes
Onkogen in Ovarkarzinomzellen und erforderlich für
deren Überleben (KLS 02014-02-2007)
Synthetic lethality in the context of autophagydeficiency
148
Autophagie ist ein normaler zellulärer Abbauweg lang­
lebiger Proteine, der im Falle krankhafter Erhöhung die
Zelle zerstört. Wir haben mittels eines sogenannten RNAInterferenz-Screens festgestellt, dass der Verlust eines spe­
zifischen Signalproteins namens S6K1 in Tumorzellen die
Autophagierate exzessiv erhöht, was dazu führt, dass die
Zellen durch programmierten Zelltod (Apoptose) sterben.
Darauf aufbauend haben wir herausgefunden, dass die
S6K1-Aktivität und somit das Überleben von Krebszellen
durch die Amplifikation eines neuen Onkogens namens URI
beeinflusst wird. Durch erhöhte URI-Aktivität erwerben
Krebszellen die Fähigkeit, physiologischen und therapie­
bedingten «Stresssituationen» zu trotzen.
Studienresultate
Wir haben bei Frauen mit Eierstockkrebs das Gen URI
als Krebsgen identifiziert und dessen Funktionsweise be­
schrieben. URI exprimiert ein Eiweiss, das über die ne­ga­
tive Rückkopplungsregulation von S6K1 Einfluss auf den
programmierten Zelltod nimmt. Normale Zellen sterben
unter physiologischem Stress, wie beispielsweise einem
verknappten Energieangebot, durch Auslösung des pro­
grammierten Zelltods ab. Ist URI hochreguliert, wird da­
durch jedoch die Apoptose verhindert.
Es gelang uns der Nachweis, dass bei ca. 35 % der Frauen
mit Eierstockkrebs URI hochreguliert ist. Bei einer von
zehn Frauen konnte darüber hinaus eine Amplifikation des
für URI kodierenden Genabschnitts nachgewiesen wer­
den. Bei einer Amplifikation wird eine im Genom vorhan­
dene Sequenz vervielfältigt und mehrfach in das Gen in­
tegriert. Dadurch erhöht sich die Aktivität. Bei einer Reihe
anderer Krebsarten konnte ebenfalls eine Ampli­fikation
von URI nachgewiesen werden. Die Bedeutung der For­
schungsergebnisse dürfte somit nicht allein auf Eierstock­
krebs beschränkt bleiben.
Wir konnten zudem beobachten, dass bei Frauen mit einer
URI-Amplifikation das Tumorverhalten aggressiver war
und die standardmässige chemotherapeutische Behand­
lung nicht wirkte. Im Gegensatz zu normalen Körperzellen
ist in diesen Tumoren URI essenziell wichtig für das Über­
leben der Krebszellen. Auf molekularer Ebene hemmt URI
selektiv die inaktivierende Wirkung eines Proteins namens
PP1gamma auf S6K1. Durch die Aufklärung des molekula­
ren Wirkmechanismus von URI ergeben sich neue Ansätze
für eine gezielte Bekämpfung von Eierstockkrebs, ins­
besondere bei vorhandener URI-Amplifikation, also bei
jenen Frauen, die nicht auf die standardmässige Chemo­
therapie ansprechen.
Nutzen für Patientinnen
Infolge dieser Erkenntnisse ist es denkbar, dass sich zu­
künftig im Vorfeld einer geplanten Chemotherapie
voraus­s agen lässt, ob die betreffende Frau tatsächlich da­
von profitieren wird oder ob aufgrund der Nebenwirkun­
gen und der fehlenden Wirksamkeit davon abgesehen
werden sollte. Zudem könnte eine zielgerichtete, individu­
elle Krebstherapie mit geringeren Nebenwirkungen für die
betroffenen Frauen möglich werden.
Die Forschungsarbeit, die in Kooperation mit der ETH
Zürich entstanden ist und einen bedeutenden Schritt zum
Verständnis eines neu entdeckten Krebsgens darstellt,
wird 2011 in der renommierten Zeitschrift Cancer Cell pu­
bliziert.
Projektverantwortlicher
Dr. Jean-Philippe Theurillat
Institut für klinische Pathologie
UniversitätsSpital Zürich
Schmelzbergstrasse 12
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 633 76 58
jean-philippe.theurillat @ usz.ch
Timmermann Beate | Lebensqualität und Spätfolgen
der Protonentherapie in der Kindheit (OCS 01694-04-2005)
Prospective evaluation of late effects and quality of life
in childhood cancer after spot-scanning proton therapy
at the Paul Scherrer Institute
Studienskizze
Die Protonentherapie ist eine vielversprechende Methode,
um die Belastung einer Strahlentherapie zu reduzieren.
Gerade Kinder reagieren auf Strahlentherapie besonders
sensibel. Unbekannt ist allerdings bisher, in welchem Um­
fang und in welcher Weise sich die physikalischen Eigen­
arten der Protonentherapie auf die klinischen Ergebnisse
auswirken werden. Für alle Kinder, die am Paul Scherrer In­
stitut (PSI) mit einer Protonentherapie behandelt werden,
sollten daher prospektive Untersuchungen der Lebens­
qualität und Nebenwirkungen der Therapie erfolgen.
Methode und Vorgehen
Für die Evaluation wurden in den Bereichen Therapie­
folgen und Lebensqualität (QoL) zwei etablierte Instru­
mente gewählt. Das Register zur Erfassung von Spät­
folgen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter
(RiSK) sammelt und registriert die Daten aller mit Strahlen
behandelten Kinder in Deutschland. Die Formblätter
wurden von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für
pädiat­r ische Radioonkologie (APRO) entwickelt. Es wurde
vereinbart, dass auch die Protonentherapie am PSI doku­
mentiert und zentral in Münster (Deutschland) erfasst
wird. Die Dokumentation umfasste eine Basisdokumenta­
tion vor Therapiebeginn, eine Dokumentation der erfolg­
ten Therapie einschliesslich der akuten Nebenwirkungen,
eine weitere Erhebung zwei Monate nach dem Ende der
Protonentherapie sowie eine jährliche Spätfolgenerhe­
bung. Zur Untersuchung der Lebensqualität wurde ein Ko­
operationsvertrag mit der PEDQOL-Studie geschlossen.
Hiermit wurden die Fragebogen und die Untersuchungen
durch die Studienzentrale verfügbar.
Studienresultate
In der RiSK-Studie wurden 120 Kinder im Alter von 1 bis
18,3 Jahren (median 3,6) registriert. Die häufigsten Erkran­
kungen waren Knochen- oder Weichteiltumore (n = 56)
und Tumore des ZNS (n = 40). Es wurden Bestrahlungs­
dosen von 36 bis 75,8 Gy mit einer mittleren Dosis von
55,8 Gy verabreicht. Die Akutreaktionen waren überwie­
gend mild ausser in sechs Fällen mit chemotherapeutisch be­
dingten Blutbildungsstörungen oder höhergradigen Haut­
reaktionen. Höhergradige Spätfolgen wurden beobachtet an
der Augenlinse (n=2) und am Hirnstamm (n=2). Die beiden
Kinder mit Spätkomplikationen am Hirnstamm hatten vor­
bestehende Einschränkungen. Eine Korrelation mit der Do­
sis konnte nicht nachgewiesen werden.
In der PEDQOL-Studie lagen von 142 Kindern insgesamt
626 Bogen zur Lebensqualität vor, davon 142 Basisdaten,
260 Elternfragebogen, 135 Kinderfragebogen und 89 Bo­
gen zur Beurteilung von Säuglingen und Kleinkindern durch
die Eltern. Es zeigte sich, dass bei fast zwei Dritteln der
Kinder vor Protonentherapie bereits erfassbare Komplika­
tionen bestehen. Insgesamt scheinen die Unter­suchungen
aber darauf hinzuweisen, dass die Lebensqualität von der
Mehrheit der Kinder positiver eingeschätzt wird als von
ihren Eltern und ein Jahr nach Therapie sogar besser als von
der gesunden Normgruppe. Des Weiteren bessert sich bei
den Kindern im Alter von über drei Jahren die Lebensqua­
lität nach der Durchführung der Protonentherapie in den
meisten Domänen über den Zeitraum von einem Jahr. Die
Kinder mit ZNS-Tumoren scheinen eine diskret stärkere Ein­
schränkung ihrer Lebensqualität zu erleben.
Empfehlungen und Nutzen für Patienten
Die ersten Untersuchungen scheinen die gute Verträglich­
keit und die relativ geringe Belastung der krebskranken
Kinder durch eine Protonentherapie zu bestätigen, trotz
relativ hoher Bestrahlungsdosen und des sehr jungen Al­
ters der Patientengruppe. Die Therapietreue der Eltern und
Kinder ist hoch. Für weitere Aussagen werden grössere
Patientengruppen und längere Nachbeobachtungszeiten
benötigt. Innovative Therapiemethoden sollten daher von
Spätfolgen- und Lebensqualitätsevaluationen begleitet sein.
Projektverantwortliche
PD Dr. Beate Timmermann
Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen
Universitätsklinikum Essen
Am Mühlenbach 1
D-45147 Essen
Deutschland
Tel. +49 (0)201 723 18 01
Fax +49 (0)201 723 51 69
beate.timmermann @ uk-essen.de
von der Weid Nicolas | Langzeitfolgen nach Kinder­
krebserkrankung und -behandlung (KLS 01605-10-2004)
Long-term outcome of childhood cancer: incidence and
spectrum of late effects
Die Swiss Childhood Cancer Survivor Study (SCCSS) ist
eine Studie des Schweizer Kinderkrebsregisters und der
Schweizerischen Pädiatrischen Onkologie Gruppe und ist
am Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Univer­
sität Bern angesiedelt. Im Rahmen der Studie wurde allen
ehemaligen Kinderkrebspatienten der Schweiz ein Frage­
bogen zugesandt, mit dem Daten zur aktuellen Lebens­
qualität, zu Gesundheit, Ausbildung, Familiensituation und
Gesundheitsverhalten erhoben werden. Die gewonnenen
Daten werden mit Daten der gesamten Schweizer Bevöl­
kerung verglichen und die Ergebnisse in wissenschaft­
lichen Artikeln veröffentlicht.
Mithilfe der Studie soll herausgefunden werden, wie es
ehemaligen Kinderkrebspatienten in der Schweiz geht.
Eventuelle Spätfolgen sollen möglichst früh erkannt und
angegangen werden. Dies wird dazu beitragen, künftige
Behandlungen und Nachsorgeuntersuchungen laufend zu
verbessern.
In der Swiss Childhood Cancer Survivor Study wurden alle
ehemaligen Kinderkrebspatientinnen und -patienten ein­
geschlossen, bei denen gemäss Schweizer Kinderkrebs­
register (SKKR) zwischen 1976 und 2003 eine bösartige
Erkrankung diagnostiziert wurde. Aus dem Register wur­
den Adressen und Zeitpunkt der Diagnose extrahiert und
durch Anfragen bei Gemeinden bis zur aktuellen Post­
adresse verfolgt. Alle Personen, von denen eine gültige
Adresse gefunden werden konnte, erhielten zwischen
2007 und 2010 einen detaillierten Fragebogen mit Fragen
zu folgenden Bereichen: aktuelle Lebensqualität, körperli­
che Gesundheit, Erfahrung mit der früheren Krebserkran­
kung, Fertilität, aktuelle Medikation und Arztbesuche,
psychische Gesundheit, Gesundheitsverhalten, sozio-öko­
nomischer und akademischer Status.
Diese prospektive Kohortenstudie ist sowohl für Kinder­
onkologen wie ihre Patienten von grosser Bedeutung. Sie
zeigt auf, welche Langzeitprobleme auftreten können, ist
in der Lage, Risikofaktoren für schlechtere Outcomes her­
auszufinden, und wird hoffentlich auch die positiven Kon­
sequenzen der aktuell viel feinfühliger adaptierten Krebs­
therapie (etwa im Sinne der individualisierten Behandlung
in der Onkologie) in den kommenden Jahren zeigen kön­
nen. Innerhalb eines halben Jahrhunderts ist Krebs im Kin­
desalter von einer fast immer tödlich verlaufenden zu einer
sehr häufig heilbaren Erkrankung geworden. Somit ist es
jetzt ein Muss, bekannte Spätfolgen dieser erfolgreichen
Therapien soweit wie möglich und bei so vielen Patienten
wie möglich zu meiden oder mindestens zu lindern. Diese
Studie wird dazu einen sehr wichtigen Beitrag leisten. Da­
rüber hinaus sind dringend grundsätzliche Überlegungen
notwendig zu Fragen der Transition von der pädiatrischen
in die Erwachsenen-Medizin und zum Angebot an Lang­
zeitnachsorge für Menschen, die als Kinder und Jugend­
liche an Krebs erkrankt waren.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Nicolas von der Weid
Service de pédiatrie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne
Tel. +41 (0)21 314 13 34
Fax +41 (0)21 314 33 32
nicolas.von-der-weid @ chuv.ch
Wodnar-Filipowicz Aleksandra | Einsatz von
natür­lichen Killerzellen als Immuntherapie bei
Leukämie (OCS 02175-02-2008)
Immunotherapy of human leukemia with natural killer
cells: from bench to bedside
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine schnell
voranschreitende Erkrankung des Blutsystems mit schlech­
ter Prognose. Wird die Hochdosis-Chemotherapie durch
eine allogene, also von einem Fremdspender stammen­
de Stammzelltransplantation ergänzt, sind die Erfolgs­
­
chancen am grössten. Rückfälle sind jedoch auch nach
dieser Therapie häufig, weshalb ein grosses Interesse
besteht, neue Behandlungsformen zu entwickeln. Als sol­
che gilt die Immuntherapie mit natürlichen Killerzellen
(NK-Zellen), einer Untergruppe der weissen Blutzellen,
die sich gegen Tumorzellen richten können.
Es wurden folgende Ziele erreicht:
1) Das im Labor für experimentelle Hämatologie entwi­
ckelte Protokoll für die In-vitro-Expansion von NK-Zellen
konnte unter Bedingungen, die der guten Herstellungs­
praxis (Good Manufacturing Practice, GMP) entsprechen,
149
im klinischen Massstab implementiert werden. Zu diesem
Zweck wurden NK-Zellen aus dem peripheren Blut von
sechs gesunden Spendern mit hoher Reinheit isoliert und
in geschlossenen, aber luftdurchlässigen Zellkulturbeuteln
mit optimierten Wachstumsmedien expandiert. Innerhalb
von 19 Tagen nahm die Zahl der NK-Zellen um das
117 ± 20-Fache zu.
150
2) Unsere Forschungsgruppe führte als neuartige Methode
zur NK-Zell-Anreicherung einen GMP-konformen Zell­
sortierer ein, um kleine Populationen von NK-Zellen mit
hohem antileukämischem Potenzial zu isolieren, soge­
nannte «single-KIR NK-Zellen». Die anschliessende Kulti­
vierung ergab eine 268 ± 67-fache Expansion dieser Zellen
mit einem minimalen Anteil unerwünschter T-Zellen von
0,006 % ± 0,002 %. Die Einführung eines Zellsortiergerätes
erlaubte eine signifikante Verringerung des Zellkulturvolu­
mens sowie der Kosten einer NK-Zell-Expansion.
3) In der Abteilung Diagnostische Hämatologie der Labor­
medizin des Universitätsspitals Basel wurde im Jahr 2010
ein Reinraum-Labor gebaut, welches die gesetzlichen
Voraussetzungen für die Kultivierung von NK-Zellen unter
GMP-Bedingungen erfüllt. Das Personal musste neu ge­
schult werden, und neue Arbeitsprotokolle wurden er­
stellt. Nach der Zertifizierung durch Swissmedic werden
wir 2011 mit einer klinischen Phase-I/II-Studie beginnen,
welche die Machbarkeit, die Sicherheit und den Nutzen
hoher Dosen von kultivierten NK-Zellen bei drei verschie­
denen Patientengruppen untersucht: a) bei AML-Patien­
ten nach haploidentischer Stammzelltransplantation, b)
bei Patienten mit Multiplem Myelom und c) bei Patienten,
bei denen intensive Chemotherapien und eine Stammzell­
transplantation nicht möglich sind.
4) Unsere parallel zur klinischen Expansion von NK-Zellen
durchgeführten Experimente zeigten, dass «single-KIR
NK-Zellen» Leukämiezellen nicht nur in vitro mit hoher
Effizienz abtöten können, sondern auch im Mausmodell.
Wir konnten nachweisen, dass sich das Wachstum von
Leukämiezellen in Labormäusen, die mit humaner Leukä­
mie inokuliert und mit Chemotherapie behandelt worden
waren, signifikant verlangsamte, wenn zusätzlich NKZellen transplantiert wurden. Wir konnten ebenfalls mit
In-vitro-Studien zeigen, dass «single-KIR NK-Zellen» auch
gegen sogenannte leukämische Stammzellen aktiv sind,
die für den Ausbruch der Krankheit sowie für Rückfälle der
AML verantwortlich sind und deshalb ein wichtiges thera­
peutisches Ziel darstellen.
Diese präklinischen Studien liefern wichtige Hinweise für
die antitumorale Wirkung einer Immuntherapie mit hohen
Dosen von aktivierten NK-Zellen und tragen dazu bei,
dass die Heilungschancen für Patienten mit AML in Zu­
kunft erhöht werden können. Unser Projekt angewandter
Forschung verknüpft die Expertise des Labors für expe­
rimentelle Hämatologie im Departement Biomedizin mit
der des Stammzelltransplantationsteams der Hämatolo­
gie-Klinik des Universitätsspitals Basel.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Aleksandra Wodnar-Filipowicz
Basel Stem Cell Center of Competence
Medizinische Fakultät
Universität Basel
Klingelbergstrasse 61
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 265 33 87
aleksandra.wodnar-filipowicz @ unibas.ch
Wodnar-Filipowicz Aleksandra | Die Rolle der NCRund KIR-Rezeptoren von natürlichen Killerzellen in
der Immunreaktion gegen humane Leukämien (OCS 01664-02-2005)
Role of the natural killer cell receptors NCR and KIR in
immune defence against human leukemia
Akute Leukämien sind Blutzelltumoren mit schlechter
Prognose. Therapien mittels hochdosierter zytostatischer
Medikamente und Transplantation von Stammzellen er­
öffnen die beste Heilungschance, doch sind Rückfälle
häufig und oft schwerwiegend. Die Immuntherapie mit
NK-Zellen stellt eine neue Strategie zur Elimination von re­
siduellen malignen Zellklonen und zur Verhinderung von
Rückfällen dar. Dieses Forschungsprojekt befasste sich
mit den Mechanismen der antileukämischen Funktion von
humanen NK-Zellen. In Zusammenarbeit mit den hämato­
logischen Kliniken in Basel, Aarau und Warschau (Polen)
waren wir in der Lage, eine grosse Zahl leukämischer Blutund Knochenmarkproben von Patientinnen und Patienten
zu sammeln.
Wir konnten zeigen, dass die Expression von Zellober­
flächenmolekülen, die als Liganden für aktivierende und
inhibitorische NK-Zell-Rezeptoren dienen, die Erkennung
und Eliminierung von Tumorzellen durch die zytotoxische
Aktivität von NK-Zellen bestimmt. Demzufolge war es
unser nächstes Ziel, experimentelle Methoden zu entwi­
ckeln, um die Leukämieerkennung durch Selektion von
antileukämischen, sogenannten alloreaktiven NK-Zellen
zu verbessern. Um die aktivierenden Interaktionen zwi­
schen NK-Zellen und leukämischen Zielzellen zu verstär­
ken, entwickelten wir pharmakologische Behandlungen,
welche die Expression von NK-spezifischen Liganden auf
der Zelloberfläche erhöhen. Mit der Absicht, die gegen
den Krankheitsrückfall gerichtete NK-Zell-vermittelte Im­
munität zu optimieren, arbeiteten wir an der Erkennung
von leukämischen Stammzellen durch NK-Zellen. Das ist
eine kleine Subpopulation von malignen Zellen, die an der
Entwicklung und Persistenz von Leukämie beteiligt ist.
Die Resultate zeigten, dass die NK-Zell-Therapie in Kom­
bination mit pharmakologischen antineoplastischen Me­
dikamenten ein innovativer Ansatz zur Behandlung von
Leukämie ist. Eine wichtige Fortsetzung unseres Projekts
stellt die übergreifende klinische «bench to bedside»Studie dar, die im Jahr 2008 am Universitätsspital Basel
begonnen wurde. Insgesamt trugen die Resultate unserer
Studien zum besseren Verständnis der spezifischen NKZell-Leukämie-Interaktionen sowie zur Entwicklung von
neuen Methoden für die Heilung von humanen Leukä­
mien bei.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Aleksandra Wodnar-Filipowicz
Basel Stem Cell Center of Competence
Medizinische Fakultät
Universität Basel
Klingelbergstrasse 61
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 265 33 87
aleksandra.wodnar-filipowicz @ unibas.ch
Zaman Khalil | Dosage plasmatique de MMP-9 pour
prédire le bénéfice du traitement par Avastin ® -Caelyx ®
chez les patientes avec cancer du sein (OCS 02029-02-2007)
Monitoring of angiogenesis-related molecules during
first line chemotherapy with bevacizumab and
pegylated liposomal doxorubicin for advanced stage
breast cancer: a substudy of the SAKK 24/06 trial
Objectif de l’étude
Le médicament anti-angiogénique bevacizumab (Avas­
tin®) est actuellement utilisé dans le traitement de diffé­
rents cancers, dont le cancer du sein. Jusqu’à présent,
il n’y a pas de facteur permettant de prédire qui retire vrai­
ment un bénéfice de ce traitement. Certaines molécules
liées à l’angiogenèse sont retrouvées dans le sang des pa­
tients atteints de cancer. Nous avons dosé prospective­
ment six de ces facteurs chez des patientes atteintes d’un
cancer du sein traitées par une association d’Avastin® et de
doxorubicine liposomale pégylée (Caelyx®) dans un essai
de phase II du Groupe suisse de recherche clinique sur le
cancer (SAKK).
Méthode
Les patientes ont reçu Caelyx ® -Avastin® toutes les deux
semaines pour un maximum de 12 administrations, puis
l’Avastin® a été poursuivi seul jusqu’à progression ou
intolérance. Des échantillons sanguins ont été récoltés au
départ, après deux mois puis tous les trois mois et en fin
de traitement. Des tests de type ELISA ont été utilisés pour
mesurer le facteur de croissance vasculaire endothéliale
(VEGF), le facteur de croissance placentaire (PIGF), la mé­
talloprotéinase de la matrice-9 (MMP-9) et les récepteurs
solubles du VEGF, sVEGFR-1, sVEGFR-2 et sVEGFR-3. Le
logarithme naturel des taux de chaque facteur a été ana­
lysé par un modèle d’analyse de variance (ANOVA) afin
d’étudier les différences entre les valeurs moyennes des
sous-groupes basés sur la réponse tumorale au traitement
( = 0,05).
Résultats
132 échantillons ont été prélevés chez 41 patientes. La
moyenne des taux de base MMP-9 était significativement
plus élevée chez les patientes dont la tumeur avait régressé
(p = 0,0202, log fold change = 0,8786) ou avait été stabili­
sée (p = 0,0035, log fold change = 0,8427) comparée à
celles dont la tumeur avait progressé sous traitement. De
plus, le taux plus élevé de MMP-9 prédisait une survie sans
progression plus longue sous traitement (p = 0,0417, ha­
zard ratio = 0,574, 95 % CI = 0,336–0,979) et ceci même si
l’on tenait compte d’autres facteurs pronostiques connus
(p = 0,0266). MMP-9 permet donc de partager la popula­
tion traitée en deux groupes, l’un avec des taux élevés
ayant une survie sans progression longue et l’autre avec
des taux bas de MMP-9 ayant une progression tumorale
rapide (p = 0,0408).
Parmi les autres facteurs dosés, la moyenne des taux de
sVEGFR-1 était significativement plus basse chez les pa­
tientes dont le cancer avait régressé ou était stabilisé sous
traitement comparées à celles dont le cancer avait pro­
gressé (p-value = 0,0008, log fold change = –1,0289). Les
autres facteurs dosés n’ont pas montré de rôle significatif.
152
Conclusion
Un taux basal plus élevé de MMP-9 prédit une meilleure
efficacité du traitement associant Avastin ® et Caelyx® et
une prolongation de la période sans progression.
Bénéfice attendu pour les patientes
Uniquement certaines patientes avec cancer du sein tirent
bénéfice de l’association d’Avastin® à leur chimiothérapie.
Si nos résultats exploratoires sont confirmés dans le futur,
MMP-9 pourrait permettre de mieux sélectionner les pa­
tientes qui vont bénéficier de l’Avastin® et donc améliorer
le rapport bénéfice/risque du traitement qui est actuelle­
ment controversé.
Responsable de l’étude
Dr Khalil Zaman
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO)
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne
Tél. direct +41 (0)79 556 78 01
Tél. secrétariat +41 (0)21 314 01 68
Fax +41 (0)21 314 02 00
khalil.zaman @ chuv.ch
Zhong Xiao Yan | Die Entdeckung zirkulierender
zellfreier DNA in Plasma und Serum eröffnet neue
diagnostische Möglichkeiten in zwei Kernbereichen –
pränatale genetische Diagnose und Diagnose von
Krebs (OCS 01993-02-2007)
Investigating tumour-derived methylation DNA in
circulation as markers for non-invasive screening,
early diagnosis, monitoring and determination of the
prog­nosis of breast cancer
Die Entdeckung zirkulierender zellfreier DNA in Plasma
und Serum eröffnet neue diagnostische Möglichkeiten in
zwei Kernbereichen – der pränatalen genetischen Dia­
gnose und der Diagnose von Krebs.
Im Bereich der Pränatalmedizin war es uns möglich, von
der Plazenta (beschrieben als pseudomalignes Gewebe)
stammende zirkulierende zellfreie fötale DNA und fötale
Zellen aus mütterlichem Blut zu isolieren und für die Dia­
gnose genetischer Erkrankungen und die nichtinvasive
pränatale Untersuchung der mit der Schwangerschaft ein­
hergehenden Konditionen zu nutzen. Im Bereich Krebs­
forschung könnte ein erhöhter Anteil zellfreier DNA in
der Zirkulation von Krebspatientinnen und -patienten als
Biomarker für einen nichtinvasiven Bluttest eingesetzt
werden. Um die Sensitivität und Spezifität des Tests zu
verbessern, wollten wir spezifische Veränderungen der
DNA-Methylierungsmuster in Tumorzellen als Biomarker
identifizieren.
Veränderungen im DNA-Methylierungsmuster wurden
jüngst als mögliche Biomarker für Diagnostik und Krebs­
therapie in Betracht gezogen. Derzeitig existierende Me­
thoden zur quantitativen Analyse des Methylierungssta­
tus haben ihre Grenzen und sind häufig zu arbeitsintensiv
für Hochdurchsatzanalysen. Eine neue Methode, genannt
MassCLEAVE TM Assay (Sequenom), die auf matrixassis­
tierter Laser-Desorptions-/Ionisationszeit der Flugzeitmas­
senspektrometrie (MALDI-TOF MS) basiert, vereinfacht
nun die Analyse von Methylierungsmustern.
Um eine effiziente und kosteneffektive Hochdurchsatz­
analyse des Methylierungsmusters in Brustkrebs zu er­
möglichen, haben wir unlängst eine auf MALDI-TOF MS
basierende Methode entwickelt, die den simultanen Nach­
weis von multiplen CpG-Dinukleotiden erlaubt. Unter Ver­
wendung dieser Methode wurden 22 Kandidatengene
(APC, BIN1, BMP6, BRCA1, BRCA2, CADHERIN 1, CST6,
DAPK1, EGFR, ESR2, GSTP1, NES1, Nm23-H1, P16, P21,
Progesterone receptor, Prostasin, RAR-b, RASSF1, SRBC,
TIMP3, TP53) auf Veränderungen im Methylierungs­
muster untersucht.
Im Rahmen dieser Studie wurden auf diese Weise ins­
gesamt 42 528 CpG-Dinukleotide auf 22 Genen in 96 ver­
schiedenen in Paraffin eingebetteten Gewebeproben (48
Brustkrebsgewebeproben und 48 gepaarte Normalgewebe­
proben) analysiert. Zur Klassifikation des Methylierungs­
profils wurde eine hierarchische Clusteranalyse durchge­
führt. Hierdurch konnten 10 hypermethylierte Gene (APC,
BIN1, BMP6, BRCA1, CST6, ESRb, GSTP1, P16, P21 und
TIMP3) ermittelt werden, die entsprechend dem Methylie­
rungsstatus, eine Unterscheidung zwischen malignem und
normalem Gewebe ermöglichten.
Eine detaillierte Analyse des Methylierungsstatus der
einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte, dass Cytosinhyper­
methylierung in malignen Geweben meist nahe der Kon­
sensussequenzen innerhalb der Transkriptionsfaktor-Bin­
dungsregionen auftritt. Die in dieser Studie untersuchten
Gene könnten somit als Biomarker dienen, um einen
nichtinvasiven Test zu entwickeln, der in der Behandlung
von Brustkrebspatienten eingesetzt werden kann.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Xiao Yan Zhong
Forschungsgruppe pränatale Medizin und
gynäkologische Onkologie
Departement Biomedizin
Universität Basel
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 328 69 86
Fax +41 (0)61 265 93 99
xzhong @ uhbs.ch
Zucca Emanuele | Etude prospective clinicopathologique du lymphome B primaire du médiastin
(PMBCL) (OCS 01709-04-2005)
A prospective clinico-pathologic study of primary
mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL)
La nécessité de la radiothérapie chez les patients atteints
de PMBCL traités selon le schéma moderne d’immunochimiothérapie est une question ouverte, de plus en plus
controversée. Le but de l’étude IELSG-26 était d’obtenir
des données sur les résultats du traitement après immuno-
chimiothérapie contenant des anthracyclines, avec ou sans
radiothérapie médiastinale, selon la pratique des institu­
tions participantes.
L’objectif principal de l’étude est de déterminer le taux
de réponse évalué par la tomographie par émissions de
positrons et la tomodensitométrie (18FDG PET-CT) à la fin
de l’immuno-chimiothérapie.
L’étude comprenait 125 patients atteints de PMBCL, trai­
tés avec les schémas chimiothérapeutiques R-CHOP ou
R-MACOP-B; 123 patients ont reçu une radiothérapie de
consolidation. Le recrutement a été complété en novembre
2010. Les résultats du traitement ont été évalués à l’aide
des images de la médecine nucléaire F-FDG PET-CT avant
le traitement, à trois à quatre semaines après la fin de
la chimiothérapie et deux mois après la radiothérapie,
respec­tivement. La réponse complète (CR) documentée
par le PET-CT a été définie selon les critères du projet in­
ternational d’harmonisation (Cheson et al. JCO 2007).
La révision centralisée des images PET, effectuée par un
spécialiste de médecine nucléaire, est en cours; 61 patients
ont déjà été évalués. Les PET-CT analysés sont négatifs à
la fin de la chimiothérapie seulement chez 49 % des pa­
tients. La concordance entre les révisions locales et centra­
lisées était de 70 % (43/61) avec une estimation des cas
positifs plus importante dans les révisions centralisées (de
39 % à 51 %). Dans la plupart des cas, l’activité minimale
résiduelle du 18FDG à la fin du traitement a été sousestimée. Le taux de patients avec PET-CT positifs persis­
tants à la fin de l’immuno-chimiothérapie dans cette étude
semble plus élevé que celui des lymphomes à grandes cel­
lules d’origine primaire non médiastinale. Cela pourrait en
partie être dû à l’écart relativement court entre la fin de
la chimiothérapie et les images (ce qui peut entraîner des
résultats faux-positifs). Les analyses des réponses PET-CT
comparées avec les résultats cliniques de tous les patients
de l’étude sont en cours. Elles seront d’importance capitale
pour la conception des futurs essais cliniques visant à défi­
nir le rôle, de plus en plus débattu, de la radiothérapie.
Responsable de l’étude
PD Dr Emanuele Zucca
International Extranodal Lymphoma Study Group
(IELSG)
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Ospedale San Giovanni
CH-6500 Bellinzona
Tel. +41 (0)91 811 90 40
Fax +41 (0)91 811 91 82
emanuelezucca @ yahoo.com
Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Cozzi Luca | OCS 01821-02-2006 | CHF 80 800.–
Servizio di fisica medica, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale regionale di Bellinzona
e valli, Bellinzona
Heterogeneity management in advanced algorithms for photon dose calculation and the clinical impact on
breast and lung cancer radiotherapy. Validation of existing models against experimental studies, Monte Carlo
simulations and determination of potential
Garayoa Elisa Garcia | KLS 02040-02-2007 | CHF 150 700.–
Zentrum für radiopharmazeutische Wissenschaften, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen
Development of new bombesin-based radiopharmaceuticals with improved pharmacokinetics as potential
imaging and therapeutic agents for bombesin receptor-positive tumours
Hoek Keith | OCS 01927-08-2006 | CHF 145 500.–
Dermatologische Klinik, Medizinbereich Trauma-Derma-Rheuma-Plastische Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich,
Zürich
Clinical implications of Wnt signal-driven regulation of melanoma metastatic potential
Stahel Rolf A. | OCS 01915-08-2006 | CHF 148 800.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
SAKK trial 17/04 on neoadjuvant chemotherapy and extrapleural pneumonectomy of malignant pleural
mesothelioma (MPM) with or without hemithoracic radiotherapy, including translational research
153
Klinische Forschung
Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 7 097 850.–
Aebi Stefan | KFS 02689-08-2010 | CHF 260 300.–
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
IBCSG 39-10 / MA.32: a phase III randomized trial of the effect of metformin versus placebo on recurrence
and survival in early stage breast cancer
154
Anderle Pedone Pascale | OCS 02303-08-2008 | CHF 195 000.–
Institut für Biochemie und molekulare Medizin, Universität Bern, Bern
Exploiting transporters in the tumor-stroma interface to aim for a more efficient chemotherapy
Bertoni Francesco | KLS 02403-02-2009 | CHF 150 000.–
Gruppo genomica funzionale e linfomi, Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera
italiana (IOSI), Bellinzona
Anaplastic large cell lymphoma: one or more entities?
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02453-08-2009 | CHF 125 500.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization of drug
resistant childhood acute lymphoblastic leukemia
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02583-02-2010 | CHF 238 000.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Comprehensive analysis of the cell surface proteome of childhood refractory ALL for identification of new
diagnostic and therapeutic targets
Carbone Giuseppina | KFS 02573-02-2010 | CHF 305 100.–
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
Deregulated ETS transcriptional network and clinical implications for prostate cancer progression
Cathomas Gieri | KLS 02392-02-2009 | CHF 248 550.–
Kantonales Institut für Pathologie, Kantonsspital Liestal, Liestal
The role of polyomavirus in the development of Merkel cell and epithelial skin carcinomas
Cavalli Franco | KLS 02399-02-2009 | CHF 157 550.–
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona
A randomised phase II trial on primary chemotherapy with high-dose methotrexate (HD-MTX) and high-dose
cytarabine (HD-AraC) with or without thiotepa and with or without rituximab, followed by brain irradiation
vs. high-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplantation (ASCT) for immunocompetent
patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL)
Foti Michelangelo | KFS 02502-08-2009 | CHF 307 400.–
Département de physiologie cellulaire et métabolisme, Faculté de médecine, Centre médical universitaire (CMU),
Université de Genève, Genève
Role of dietary free fatty acids, microRNA-21 and PTEN in liver cancer
Gruber Günther | KFS 02527-02-2010 | CHF 150 700.–
Institut für Radiotherapie Zürich, Klinik Hirslanden, Zürich
BIG 3-07: a randomised phase-III study of radiation doses and fractionation schedules for ductal carcinoma
in situ (DCIS) of the breast
Hegi Monika E. | KFS 02670-08-2010 | CHF 198 300.–
Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs, Service de neurochirurgie, Centre hospitalier universitaire
vaudois (CHUV), Lausanne
Targeting the EGFR/PI3K pathway in glioblastoma, what matters?
Heim Markus Hermann | KLS 02522-02-2010 | CHF 218 300.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Heinimann Karl | KFS 02489-08-2009 | CHF 133 000.–
Forschungsgruppe Humangenetik, Abteilung für medizinische Genetik UKBB, Departement Biomedizin,
Universität Basel, Basel
miRNA expression profiling in Lynch syndrome-associated colorectal cancer
Körner Meike | OCS 02349-02-2009 | CHF 108 500.–
Abteilung für Zellbiologie und experimentelle Krebsforschung, Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
In vitro evaluation of the glucagon-like peptide 2 receptor expression in human cancer: molecular basis for
in vivo tumor radiotargeting
Kristiansen Glen | KFS 02465-08-2009 | CHF 171 200.–
Institut für klinische Pathologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Identification of a clinically applicable prognostic RNA signature of prostate cancer
Mermod Nicolas | KFS 02446-08-2009 | CHF 360 100.–
Laboratoire de biotechnologie moléculaire, Institut de biotechnologie, Université de Lausanne, Lausanne
Evaluation of AP2 protein-binding microarrays for breast tumor profiling and for the prognosis of the response
to chemotherapies
Moeckli Raphaël | KFS 02637-08-2010 | CHF 107 200.–
Institut de radiophysique, Département de radiologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Evaluation of second cancer risk models in radiotherapy for average and high dose levels
Müller Beatrice U. | KFS 02449-08-2009 | CHF 297 900.–
Departement für allgemeine Innere Medizin und klinische Forschung, Inselspital, Bern
Transcriptional dysregulation during myeloid transformation in acute myeloid leukemia (AML)
Nadal David | KLS 02375-02-2009 | CHF 227 900.–
Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene, Medizinische Klinik, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken,
Zürich
Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted by chronic innate immunity triggering by malaria infection?
Niggli Felix | KLS 02578-02-2010 | CHF 298 300.–
Onkologielabor, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Constitution of a national study centre for the European acute lymphoblastic leukaemia trial (AIEOP-BFM
ALL 2009) on behalf of the Swiss paediatric oncology group (BFM-CH)
Ozsahin Hulya | KLS 02656-08-2010 | CHF 155 300.–
Unité d’onco-hématologie pédiatrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
SIOPEL International Childhood Liver Tumour Strategy Group – a comprehensive research program and a
randomized trial for standard risk hepatoblastoma
Pabst Thomas | KLS 02520-02-2010 | CHF 349 100.–
Institut für medizinische Onkologie, Inselspital, Bern
Transcriptional dysregulation of the myeloid key transcription factor CEBPA in human acute myeloid leukemia
Petignat Patrick | KFS 02691-08-2010 | CHF 230 600.–
Unité d’oncogynécologie chirurgicale, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Self-sampling for HPV in women who do not undergo routine cervical cancer screening: a randomized trial
Renevey Philippe | KFS 02681-08-2010 | CHF 138 400.–
Centre suisse d’électronique et de microtechnique (CSEM), Neuchâtel
Automatic vocal aid system for laryngectomees with improved voice quality
Resink Theresa | KFS 02447-08-2009 | CHF 343 000.–
Forschungsgruppe Signaltransduktion, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
T-cadherin: a functional determinant and early prognostic marker for malignant transformation of squamous
cell carcinomas
Roth Arnaud | KFS 02697-08-2010 | CHF 202 700.–
Unité d’oncochirurgie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Molecular heterogeneity and prognostic markers in colon cancer by analysis of gene expression and gene
mutation data
155
Rothermundt Christian | KFS 02641-08-2010 | CHF 76 500.–
Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Metformin in castration resistant prostate cancer. A multicenter phase II trial of the SAKK (Swiss Group for
Clinical Cancer Research) (SAKK08/09)
Rufer Nathalie | KFS 02635-08-2010 | CHF 210 300.–
Centre Ludwig de recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Lausanne
Structural and functional studies of T-cell receptors specific for tumor antigens: implications for immuno­
therapy in cancer patients
Schwaller Jürg | OCS 02357-02-2009 | CHF 232 000.–
Forschungsgruppe Kinder-Leukämie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Exploring new molecular therapeutic targets in MLL-X acute leukemia
156
Skoda Radek | KLS 02398-02-2009 | CHF 324 100.–
Forschungsgruppe experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Stenner-Liewen Frank | KFS 02423-04-2009 | CHF 216 700.–
Medizinische Onkologie, UniversitätsSpital Zürich, Zürich
Establishment of GOLPH2 as a serum marker in hepatocellular carcinoma (within the SAKK 77/08 trial) and
in bile duct cancer for routine clinical use
Zeller Rolf | OCS 02368-02-2009 | CHF 360 350.–
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Functional analysis of modulators of SHH pathway activity during the formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
Bewilligte Stipendien 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 621 250.–
Arber Barth Caroline | BIL KFS 02506-08-2009 | CHF 109 300.–
Targeting B acute lymphoblastic leukemia by adoptive transfer of leukemia-specific T-cells after cord blood
transplantation
Zielort: Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Houston, USA
Baumann Michael | BIL KLS 02589-02-2010 | CHF 28 750.–
Treatment of naive and fludarabine-refractory CLL in the TCL-1 mouse model with IPI-926 and other hedgehog
pathway inhibitors
Zielort: Labor für molekulare Biologie und Immunologie der CLL, Klinik I für Innere Medizin, Universität Köln,
Köln, Deutschland
Bohanes Pierre | BIL KLS 02591-02-2010 | CHF 53 500.–
Intratumoral gene expression and germline polymorphism of patients with gastric cancer treated with
chemoradiation in the Southwest Oncology Group protocol (SWOG) 9008
Zielort: USC Norris Comprehensive Cancer Center, University of Southern California, Los Angeles, USA
Dedes Konstantin | BIL KLS 02406-02-2009 | CHF 60 000.–
Identification of therapeutic targets for invasive ductal carcinomas of no special type
Zielort: Breakthrough Breast Cancer Research Center, Institute of Cancer Research and the Royal Marsden
Hospital, London, United Kingdom
Omlin Aurelius | BIL KFS 02592-02-2010 | CHF 136 000.–
A prospective comparison of three different methods of circulating tumor cell (CTC) isolation and characteri­
zation utilizing multi-colour immunofluorescence (IF) and fluorescent in-situ hybridization (FISH) in advanced
cancer patients
Zielort: Drug Development Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton Surrey, United Kingdom
Riggi Nicolò | BIL KFS 02717-08-2010 | CHF 88 400.–
The role of microRNAs in Ewing’s sarcoma cancer stem cells
Zielort: Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV),
Lausanne
Sùva Mario | BIL KFS 02590-02-2010 | CHF 104 300.–
Role of the polycomb group protein EZH2 in glioblastoma cancer stem cells
Zielort: Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston, USA
Wirth Johann Gregory | BIL KLS 02593-02-2010 | CHF 41 000.–
Apoptosis resistance in prostate cancer, with a focus on the use of patient tissue samples
Zielort: Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston, USA
157
Klinische Forschung
Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Texte in Originalsprache
Aebi Stefan | Eine Untersuchung der Wirkung
von Metformin auf das Rückfall- und Sterberisiko
bei Frauen mit früh diagnostiziertem Brustkrebs (KFS 02689-08-2010)
IBCSG 39-10/MA.32: a phase III randomized trial of
the effect of metformin versus placebo on recurrence
and survival in early stage breast cancer
Laufzeit: 01.09.2010 – 01.09.2013
In dieser klinischen Studie prüfen wir, ob Metformin, ein
Medikament zur Behandlung der Zuckerkrankheit, bei Pa­
tientinnen mit Brustkrebs zusätzlich zur üblichen Tumor­
behandlung die Heilungschance verbessert. Es handelt
sich um eine weltweite Untersuchung, die vom National
Cancer Institute of Canada organisiert wird und an der im
Rahmen der International Breast Cancer Study Group auch
Patientinnen von Spitälern der Schweiz teilnehmen.
Alle Patientinnen erhalten eine übliche vorbeugende (ad­
juvante) Behandlung. Ziel der Studie ist der Vergleich der
Häufigkeit von Rückfällen bei diesen Patientinnen und
bei Patientinnen, die zusätzlich Metformin bekommen.
Patientinnen, die einverstanden sind, werden durch einen
Zufallsmechanismus der Gruppe mit Metformin oder der
Vergleichsgruppe mit Placebo-Tabletten zugeteilt. Nebst
der Erfassung von Rückfällen werden im Labor biologi­
sche Eigenschaften des Brustkrebses untersucht (z. B. das
Vorhandensein des Insulinrezeptors), um zu bestimmen,
welche Patientinnen die beste Chance haben, auf die
Behandlung anzusprechen. Weltweit werden etwa 3500
Patientinnen in die Studie aufgenommen. Die Studie wird
zeigen, ob eine einfache Therapie mit einem bewährten
Medikament die Prognose von Frauen mit Brustkrebs ver­
bessern kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Stefan Aebi
Medizinische Onkologie
Luzerner Kantonsspital
CH-6000 Luzern 16
Tel. +41 (0)41 205 58 60
Fax +41 (0)41 205 58 62
Anderle Pedone Pascale | Nutzen von Membran­
transportern und der Grenzfläche von Tumor und
Stroma für eine effizientere Chemotherapie (OCS 02303-08-2008)
Exploiting transporters in the tumor-stroma interface
to aim for a more efficient chemotherapy
Laufzeit: 01.06.2009 – 01.06.2012
Neuere Studien zeigen, dass das Verhalten eines Tumors
nicht allein von den Krebszellen abhängt, sondern auch
vom umgebenden Gewebe, welches Eigenschaften haben
kann, die das Eindringen der Tumorzellen und damit die
Entwicklung von Metastasen begünstigen können. In
invasiven Tumorbereichen zeichnen sich Krebszellen im
Vergleich zu nichtinvasiven Abschnitten durch erhöhte
Motilität aus. Welche Faktoren diese Eigenschaften beein­
flussen, ist noch weitgehend unbekannt.
In diesem Projekt sollen die Expression und die Funktion
membranständiger Transporterproteine, welche für die ak­
tive Aufnahme oder das Herauspumpen bestimmter Che­
motherapeutika verantwortlich sind, zwischen invasiven
und nichtinvasiven Tumorabschnitten sowie dem umlie­
genden stromalen Gewebe verglichen werden. Zu diesem
Zweck sollen mittels mikroskopischer Laser-Dissektion
entsprechende Areale aus unbehandelten, frisch operier­
ten menschlichen kolorektalen Karzinomen gewonnen,
RNA-Proben extrahiert und Genexpressionsprofile ermit­
telt werden. Expressionsdaten werden mittels quantitativer
PCR und Immunohistochemie in Tumorschnitten über­
prüft. Zelllinien werden aufgrund der Übereinstimmung der
Expression von Transporterproteinen mit jener im Tumor­
gewebe ausgewählt und für funktionelle Untersuchungen
zur Chemosensitivität und -resistenz eingesetzt.
158
Dieses Projekt ist insofern neu und von potenzieller klini­
scher Bedeutung, als die Expressionsmuster dieser Trans­
porterproteine innerhalb eines Tumors und des umliegen­
den Stromagewebes und die Rolle, welche sie hinsichtlich
der Effizienz bestimmter Chemotherapeutika (Minderung
oder Steigerung) spielen können, noch weitgehend uner­
forscht sind. Unsere Resultate könnten dazu beitragen auf­
zuklären, inwiefern verschiedene Areale innerhalb eines
Tumors unterschiedlich auf bestimmte Chemotherapeutika
ansprechen, und als Grundlage für die Selektion chemo­
resistenter Tumorrezidive dienen.
Projektverantwortliche
Dr. Pascale Anderle Pedone
Institut für Biochemie und molekulare Medizin
Universität Bern
Bühlstrasse 28
Postfach
CH-3000 Bern 9
Tel. +41 (0)31 631 47 39
Fax +41 (0)31 631 37 37
pascale.anderle @ mci.unibe.ch
Bertoni Francesco | Lymphome anaplasique à grandes
cellules: une ou plusieurs entités? (KLS 02403-02-2009)
Anaplastic large cell lymphoma: one or more entities?
Durée: 01.08.2009 – 01.08.2011
Dans la dernière classification de 2008, l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) sépare les lymphomes ana­
plasiques à grandes cellules (ALCL) en deux sous-groupes
distincts, basés principalement sur la présence ou l’ab­
sence de translocations affectant le gène de la kinase du
lymphome anaplasique (ALK). Il est bien admis que les pa­
tients atteints d’ALCL positifs à l’ALK (ALK+ ALCL) sont un
groupe distinct partageant des caractéristiques phénoty­
piques, génétiques et cliniques bien définies. Bien que
la présentation clinique générale et les translocations par­
ticulières et/ou événements génétiques varient entre les
ALK+ et ALK– ALCL, la question de savoir dans quelle me­
sure les deux types d’ALCL sont liés et si les ALK– ALCL
peuvent représenter un sous-ensemble de lymphomes pé­
riphériques à cellules T non spécifiés (PTCL, NOS) reste
encore ouverte.
L’objectif de ce projet est de mettre l’accent sur les
événements génétiques sous-jacents de la pathogenèse
de l’ALCL. L’objectif est à la fois de fournir de meilleurs
outils pour différencier le type individuel de lymphome
et d’identifier les gènes qui pourraient représenter de
nouvelles cibles thérapeutiques.
Matériel et méthodes
L’étude est réalisée sur de grandes séries d’échantillons
cliniques d’ALCL ALK+ et ALK-, ce grâce à un réseau inter­
national de chercheurs collaborant au projet. Les profils
génomiques sont obtenus en utilisant Affymetrix Human
Mapping SNP6 Arrays et les profils d’expression génique
en utilisant Affymetrix U133 plus 2.0. L’exploration de
données est également effectuée sur un très grand nombre
de données privées et publiques de profils d’expression
génique de cellules T de LNH.
Résultats
L’exploration de données et la validation des régions
d’intérêt sont en cours, ainsi que la caractérisation d’un
gène identifié par l’exploration de données des profils
d’expression génique. Le projet se déroule selon les plans.
Responsable de l’étude
Dr Francesco Bertoni
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 67
Fax +41 (0)91 820 03 97
frbertoni @ mac.com
Bourquin Jean-Pierre | Präklinische Evaluation eines
neuen pharmakologischen Ansatzes mit Obatoclax
zur Chemosensitisierung von resistenter akuter lym­
phoblastischer Leukämie im Kindesalter (KFS 02453-08-2009)
Pre-clinical evaluation of a new pharmacological
approach using obatoclax for chemosensitization
of drug resistant childhood acute lymphoblastic
leukemia
Laufzeit: 01.03.2010 – 01.03.2011
Die Behandlung von Rückfällen der akuten lymphoblasti­
schen Leukämie (ALL) im Kindesalter stellt weiterhin eine
grosse Herausforderung dar. Um die Entwicklung neuer
therapeutischer Ansätze zu beschleunigen, haben wir in
Zusammenarbeit mit der klinischen europäischen Arbeits­
gruppe Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) ein Xenotrans­
plantationsmodell der Hochrisiko-Leukämien entwickelt.
Wir konnten zeigen, dass ein kleines Molekül, Obatoclax,
das in Mechanismen eingreift, die den programmierten
Zelltod regulieren, die Resistenz gegen gängige antileu­
kämische Medikamente aufheben kann. Dabei haben wir
charakteristische Wirkmechanismen erläutert und die
Wirksamkeit der Kombination von Obatoclax mit einem
gängigen antileukämischen Medikament, Dexamethason,
in vivo im Leukämie-Xenograft-Modell nachweisen kön­
nen. Interessanterweise löste die Kombination von Oba­
toclax und Dexamethason in resistenten Zellen einen neu­
artigen programmierten Zelltod aus, der als Nekroptose
bezeichnet wird.
Aufgrund dieser Daten wird nun in einer europäischen Zu­
sammenarbeit geplant, diese Kombination in einer PhaseI-Studie klinisch zu evaluieren. Um diese Umsetzung zu
beschleunigen, haben wir rezidive oder refraktäre Vorläu­
fer-B- und -T-ALL-Leukämiezellen auf ihre Empfindlichkeit
auf die Kombination von Obatoclax und Dexamethason
getestet. Das Ziel war, zu verstehen, ob es bei den Patien­
tengruppen, die sich für eine solche Studie qualifizieren,
eventuell zur Resistenz gegen Obatoclax kommt. Wir
konnten in Vorläufer-B-ALL keinen einzigen Fall finden,
welcher in vitro nicht auf die Kombination von Obatoclax
und Dexamethason ansprach.
Mithilfe unseres Modells der Hochrisiko-ALL konnten wir
einen neuen Ansatz zur Chemosensitisierung mit dem
kleinen Molekül Obatoclax entwickeln. Die komplexen
molekularen Mechanismen, welche dieser in­
te­
res­
santen
Wirkung zugrunde liegen, werden wir weiterhin studieren.
Das Ziel ist es, voraussagen zu können, welche Patienten
auf diesen Ansatz gut ansprechen werden. Diese Studie
zeigt, wie eine solche Plattform dazu eingesetzt werden
kann, um neue Therapien zu evaluieren.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Jean-Pierre Bourquin
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 73 04
jean-pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch
Bourquin Jean-Pierre | Umfassende Analyse des Zell­
oberflächenproteoms der akuten lymphoblastischen
Leukämie zur Identifizierung neuer diagnostischer und
therapeutischer Marker (KFS 02583-02-2010)
Comprehensive analysis of the cell surface proteome
of childhood refractory ALL for identification of new
diagnostic and therapeutic targets
Laufzeit: 01.08.2010 – 01.08.2012
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste
Krebserkrankung bei Kindern. Trotz intensiver Chemothe­
rapie erleidet ein Fünftel aller Patientinnen und Patienten
einen Rückfall. Diese Hochrisikopatienten benötigen drin­
gend neue Therapieansätze. Für eine optimale Anpassung
der Therapie ist es notwendig, möglichst früh eine Risiko­
einteilung vornehmen zu können. Aufgrund ihrer leichten
Erreichbarkeit stellt die Zelloberfläche ein gutes Ziel für
diagnostische und auch für therapeutische Zwecke dar.
Wir haben eine verlässliche Methode entwickelt, um pri­
märe Patientenzellen zu expandieren, damit wir biomedi­
zinische Studien durchführen können, die früher aufgrund
der beschränkten Verfügbarkeit dieser Patientenzellen
nicht möglich waren.
In Zusammenarbeit mit dem Institut für molekulare Sys­
tembiologie der ETH Zürich haben wir die Proteine be­
schrieben, die auf der Zelloberfläche von Leukämiezellen
vorhanden sind. Eingeschlossen waren Zellen sowohl von
Hochrisiko- wie auch von Standardrisikopatienten. Unser
hochauflösendes proteomisches Verfahren basiert auf
dem selektiven Markieren von Zelloberflächenproteinen
aufgrund ihrer assoziierten Zuckermoleküle. Kurze Peptid­
sequenzen werden aufgereinigt und im Massenspektro­
meter analysiert. Wir konnten mit dieser Methode das
Muster von leukämiespezifischen Zelloberflächenmarkern
komplett rekapitulieren, wie es zurzeit bei der Diagnose
mit der Durchflusszytometrie erstellt wird. Darüber hinaus
konnten wir Proteine identifizieren, welche universell in
der grossen Mehrheit der ALL-Fälle und vor allem in Hoch­
risikofällen zu finden sind. So haben wir ein Protein iden­
tifiziert, welches eine bis jetzt unbeschriebene Unter­
gruppe der ALL kennzeichnet.
Die Kombination unseres Modells der ALL mit modernen
proteomischen Methoden hat uns erlaubt, eine bisher
nicht dagewesene Sicht auf die Zelloberfläche der Leukä­
miezellen zu erhalten. Dabei konnten wir Kandidaten
identifizieren, deren weitere Charakterisierung neue Ein­
sichten in die Biologie der ALL ermöglichen wird.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Jean-Pierre Bourquin
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 73 04
jean-pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch
Carbone Giuseppina | Impact clinique des altérations
ETS dans le cancer de la prostate (KFS 02573-02-2010)
Deregulated ETS transcriptional network and clinical
implications for prostate cancer progression
Durée: 01.08.2010 – 01.08.2013
Les facteurs de transcription ETS ont été identifiés comme
des éléments importants dans la pathogenèse du cancer
prostatique et les translocations chromosomiques impli­
quant des gènes ETS sont très fréquentes. Nous avons ré­
cemment montré que de multiples altérations des gènes
ETS coexistent dans les cancers de la prostate, entraînant
de potentiels effets synergiques transcriptionnels et
phénotypiques qui peuvent influencer le comportement
clinique de la tumeur.
Dans cette application, nous avons l’intention d’étudier
l’impact clinique et fonctionnel des facteurs ETS exprimés
seuls et en combinaison de manière aberrante. Nous
allons évaluer l’expression ETS à différents stades de la
maladie, les effets des dysrégulations des gènes ETS sur
le phénotype des cellules cancéreuses prostatiques et du
transcriptome in vitro et in vivo, l’impact de facteurs ETS
sélectionnés et des gènes cibles ETS sur le comportement
tumoral.
Pour atteindre notre objectif, nous allons intégrer des don­
nées provenant des échantillons cliniques de cancer pros­
tatique avec les études moléculaires et fonctionnelles dans
plusieurs modèles cellulaires ETS. Nous allons analyser les
échantillons de patients atteints de tumeurs bénignes de la
prostate à différents stades de la progression du cancer sur
des échantillons de tissus archivés inclus en paraffine et
fixés au formol et dans une grande collection de tissu
«microarray» (TMA). La corrélation de l’expression ETS et
des paramètres cliniques sera également évaluée.
Ces études conduiront à une meilleure compréhension
du rôle des facteurs ETS dans l’initiation et la progression
du cancer de la prostate et pourront avoir des implications
importantes pour la prévention, le pronostic et le traite­
ment de cette maladie.
Responsable de l’étude
Dr Giuseppina Carbone
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vincenzo Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. +41 (0)91 820 03 66
Fax +41 (0)91 820 03 97
pina.carbone @ irb.unisi.ch
159
Cathomas Gieri | Die Rolle von Polyomaviren in
der Entwicklung bösartiger Hauttumoren (KLS 02392-02-2009)
The role of polyomavirus in the development of Merkel
cell and epithelial skin carcinomas
Laufzeit: 01.07.2009 – 01.07.2011
160
Rund 20 % aller Tumoren werden durch Erreger, insbeson­
dere durch Viren, ausgelöst. Kürzlich wurde in einem rela­
tiv seltenen, aber aggressiven Hauttumor ein neues Virus,
das Merkelzell-Polyomavirus (MCV) entdeckt. Wir konn­
ten zeigen, dass MCV-DNA ausserdem in rund einem
Drittel epithelialer Hauttumoren, die zu den häufigsten
Tumoren überhaupt gehören, nachgewiesen werden
kann. In der vorliegenden Arbeit untersuchen wir, in wel­
cher Form das Virus in den epithelialen Tumoren vorliegt.
Dazu verwenden wir hoch empfindliche Nachweismetho­
den einschliesslich solcher, bei denen Viren, welche sich
ins menschliche Genom integriert haben, in einzelnen Tu­
morzellen sichtbar gemacht werden können. Zusätzlich
werden Mutationen im Virus-Gen nachge­wiesen, welche
möglicherweise entscheidend sind für das krebserzeu­
gende Potenzial dieser Erreger. Das Wissen über tumorinduzierende Viren ist bedeutungsvoll, weil dadurch der
Erreger vermieden werden kann und Impfstoffe zur Vor­
beugung entwickelt werden können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Gieri Cathomas
Kantonales Institut für Pathologie
Mühlemattstrasse 11
CH-4410 Liestal
Tel. +41 (0)61 925 26 21
Fax +41 (0)61 925 20 94
gieri.cathomas @ ksli.ch
Cavalli Franco | Chemotherapie mit oder ohne
Rituximab, gefolgt von Hirnbestrahlung oder autologer
Stammzelltransplantation in der Behandlung von
Lymphomen des zentralnervösen Systems (PCNSL)
(KLS 02399-02-2009)
A randomised phase II trial on primary chemotherapy
with high-dose methotrexate (HD-MTX) and high-dose
cytarabine (HD-AraC) with or without thiotepa and
with or without rituximab, followed by brain irradiation
vs. high-dose chemotherapy supported by autologous
stem cell transplantation (ASCT) for immunocompetent
patients with newly diagnosed primary central nervous
system lymphoma (PCNSL)
Laufzeit: 01.01.2009 – 01.01.2013
Bis vor Kurzem gab es praktisch keine Heilung bei PCNSL.
In den letzten Jahren haben sich die Resultate aber ver­
bessert. In einer früheren Studie hat die International Ex­
tranodal Lymphoma Study Group (IELSG) nachgewiesen,
dass die Kombination zweier Zytostatika (Methotrexate/
Ara-C) die zurzeit beste verfügbare Therapie darstellt. In
der jetzigen Studie wird diese Standardchemotherapie mit
oder ohne Zusatz von Thiotepa und Rituximab in der ini­
tialen Behandlung eingesetzt. Danach werden die Patien­
ten in zwei verschiedenen Konsolidationstherapien ran­
domisiert: Ganzhirnbestrahlung oder Hochdosistherapie,
gefolgt von autologer peripherer Stammzelltransplanta­
tion. Diese Studie sollte zu einer erneuten Ver­b esserung
der Behandlungsresultate führen und auch die Rolle der
Ganzhirnbestrahlung definieren. Falls man zukünftig auf
diese verzichten könnte, würden den Patientinnen und
Patienten viele Nebenwirkungen erspart bleiben.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Franco Cavalli
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Ospedale San Giovanni
CH-6500 Bellinzona
Tel. +41 (0)91 811 86 66
Fax +41 (0)91 922 20 84
franco.cavalli @ eoc.ch
Foti Michelangelo | Rôle des acides gras, du miR-21 et
de PTEN dans le cancer du foie (KFS 02502-08-2009)
Role of dietary free fatty acids, microRNA-21 and PTEN
in liver cancer
Durée: 01.01.2010 – 01.01.2013
Le diabète et l’obésité sont des facteurs de risque impor­
tants pour le développement du carcinome hépatocellu­
laire (HCC). En particulier, des taux élevés d’acides gras
circulants jouent un rôle important dans le développement
de ce cancer en stimulant une croissance aberrante des
hépatocytes. Les acides gras semblent agir en induisant
l’expression d’un microARN, le miR-21, qui inhibe la fonc­
tion du suppresseur de tumeur PTEN.
Nos projets de recherche ont pour but de comprendre pré­
cisément le rôle des acides gras, du miR-21 et de PTEN
dans le développement de lésions hépatiques précancé­
reuses et du HCC. Des approches expérimentales avec des
modèles génétiques de souris soumises à des régimes ali­
mentaires particuliers et des analyses protéomiques pour
identifier de nouveaux facteurs contrôlés par miR-21/
PTEN sont entreprises à cette fin.
Nos recherches devraient permettre de mieux comprendre
les bases moléculaires du cancer du foie, en particulier
dans le contexte de maladies métaboliques. La pertinence
de suivre un régime alimentaire particulier ou de rétablir
pharmacologiquement une activité normale du miR-21 ou
de PTEN dans les hépatocytes pour prévenir ou traiter le
cancer du foie devrait également être évaluée.
Responsable de l’étude
Dr Michelangelo Foti
Département de physiologie cellulaire et
métabolisme
Centre médical universitaire (CMU)
Faculté de médecine
Université de Genève
1, rue Michel-Servet
CH-1211 Genève 4
Tél. +41 (0)22 379 52 04
Fax +41 (0)22 379 52 60
michelangelo.foti @ unige.ch
Gruber Günther | Randomisierte Phase-III-Studie
zur Radiotherapiedauer und Bestrahlungsdosis beim
Duktalen Carcinoma in situ (DCIS) (KFS 02527-02-2010)
BIG 3-07: a randomised phase-III study of radiation
doses and fractionation schedules for ductal carcinoma
in situ (DCIS) of the breast
Laufzeit: 01.02.2010 – 01.02.2013
Patientinnen mit DCIS (Vorstufe von Brustkrebs) werden
in der Regel nach der Brustoperation (OP) zusätzlich be­
strahlt. Bei dieser weltweit laufenden Studie werden der
Einfluss der RT-Dauer (Fraktionierung) und die Erhöhung
der RT-Dosis (Tumorbett-Boost) auf das Rückfallrisiko in
der Brust und auf die Lebensqualität (quality of life, QoL)
untersucht.
Studienziel
Individualisierung der Therapiewahl für Frauen mit DCIS
nach brusterhaltender Operation für eine langfristige Be­
herrschung der Krankheit bei geringstmöglicher Toxi­zität.
Methode und Vorgehen
Randomisierung in vier Therapiearme: 1) ARM A (25x
Ganzbrustbestrahlung) oder 2) ARM B (16x GanzbrustRT) oder 3) ARM C (ARM A + 8x Boost) oder 4) ARM D
(ARM B + 8x Boost). Es werden klinische und biologische
Parameter für das Rückfallrisiko untersucht sowie QoLMessungen vorgenommen.
Potenzieller Nutzen für Patientinnen
Radiotherapeutische Individualisierung und Optimierung
der verschiedenen RT-Schemata hinsichtlich lokaler Kont­
rolle und QoL bei Patientinnen mit DCIS.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Günther Gruber
Institut für Radiotherapie
Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 387 25 50
Fax +41 (0)44 387 25 51
guenther.gruber @ hirslanden.ch
Hegi Monika E. | Zielgerichtete Hemmung des über­
aktivierten EGFR/PI3K-Netzwerkes in Glioblastoma.
Was ist relevant? (KFS 2670-08-2010)
Targeting the EGFR/PI3K pathway in glioblastoma,
what matters?
Laufzeit: 01.02.2011 – 01.02.2014
162
Das Glioblastom ist die aggressivste Krebsart des Hirns,
mit einer schlechten Prognose von nur 15 Monaten Überle­
benszeit trotz modernster Therapien. Neue Medikamente
zielen auf tumorspezifisch veränderte Moleküle, die als
essenziell für das aggressive Tumorwachstum erachtet
werden. Wir suchen die «Achillesferse» des wachstumsför­
dernden Netzwerkes, das durch die krebsbedingte Ampli­
fizierung des Epidermis-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gens
(EGFR) in 50 % der Glioblastome überaktiviert ist.
Molekulare Untersuchungen an Glioblastomgewebe von
Patientinnen und Patienten, die mit einem spezifischen In­
hibitor des EGFR behandelt worden sind, und experimen­
telle Analysen dieses EGFR-Netzwerkes in GlioblastomZellkulturen und Mausmodellen sollen uns Hinweise auf
die Schlüsselstellen des Netzwerkes geben, welche medi­
kamentös anvisiert werden sollten. Das Ziel ist, eine Kom­
bination von spezifischen Medikamenten zu finden, die
das wachstumsaktivierende Netzwerk so stören, dass das
Glioblastom erfolgreich behandelt werden kann.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Monika E. Hegi
Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs
Service de neurochirurgie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
(BH19-110)
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne
Tel. +41 (0)21 314 25 82/81
Fax +41 (0)21 314 25 87
monika.hegi @ chuv.ch
Heim Markus Hermann | Leberkrebs und Hepatitis C (KLS 02552-02-2010)
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Laufzeit: 01.07.2010 – 01.07.2012
Leberkrebs entsteht meist als Folge jahrzehntelanger Le­
berentzündungen, zum Beispiel bei chronischer Hepatitis
C. Die genauen Mechanismen der Krebsentstehung sind
jedoch nicht bekannt.
Das Ziel der Studie ist ein besseres Verständnis der mole­
kularen Vorgänge der Leberkrebsentstehung bei chroni­
scher Hepatitis C.
Wir arbeiten mit Zellen, in denen wir Hepatitis-C-VirusEiweisse exprimieren oder die wir mit Hepatitis-C-Viren
infizieren. In diesen Zellen untersuchen wir, ob wichtige
zelluläre Vorgänge wie die Reparatur von geschädigter
DNA (Erbgut) gestört sind.
Wir konnten aufzeigen, dass eine wichtige Phosphatase
(PP2A) durch Hepatitis-C-Viren induziert wird. PP2A
hemmt die reguläre Modifizierung von Histonen. Histone
sind wichtig für die Verpackung der DNA im Zellkern.
Die Behandlung der Zellen mit S-Adenosyl-L-Methionine
(SAMe) führt zu einer Normalisierung der Histone. SAMe
kann möglicherweise helfen, die Krebsentstehung bei
Patienten mit chronischer Hepatitis C zu verhindern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Markus Hermann Heim
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 51 74
markus.heim @ unibas.ch
Heinimann Karl | Ausprägung von microRNAs bei
erblichem Dickdarmkrebs (KFS 02489-08-2009)
miRNA expression profiling in Lynch syndromeassociated colorectal cancer
Laufzeit: 01.02.2010 – 01.02.2012
Dickdarmkrebs stellt eine der häufigsten Krebsarten in der
westlichen Welt dar. Bis zu 20 % aller Darmkrebserkran­
kungen sind erblich bedingt, wobei das Lynch-Syndrom
die häufigste Krebsveranlagung weltweit darstellt. Ob­
wohl die genetische Basis des Lynch-Syndroms bekannt
ist, gestaltet sich die medizinische Betreuung der Anlage­
träger punkto Krankheitsentwicklung und medizinischer
Vorsorgemassnahmen oft sehr schwierig.
Diese Studie untersucht, inwiefern die Dickdarmkrebs-Ent­
wicklung beim Lynch-Syndrom durch die Ausprägung von
microRNA-Molekülen (miRNA) im Tumor beeinflusst wird.
miRNAs sind kurze RNA-Moleküle, welche die Ausprä­
gung von ca. 30 % aller Gene beim Menschen kontrol­
lieren. Aufgrund ihres diagnostischen, prognostischen und
therapeutischen Potenzials kommt der Erforschung der
miRNAs derzeit grosse Bedeutung zu. Anhand einer Ko­
horte von 260 klinisch gut dokumentierten Anlageträgern
mit Lynch-Syndrom und 145 Dickdarmkrebs-Proben wol­
len wir hierzu einen wertvollen Beitrag liefern.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Karl Heinimann
Forschungsgruppe Humangenetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 267 07 73
karl.heinimann @ unibas.ch
Körner Meike | Expression von GLP-2-Rezeptoren
in menschlichen Tumoren (OCS 02349-02-2009)
In vitro evaluation of the glucagon-like peptide 2
receptor expression in human cancer: molecular basis
for in vivo tumor radiotargeting
Laufzeit: 01.07.2009 – 01.07.2011
Kristiansen Glen | Identifizierung einer klinisch
einsetzbaren prognostischen RNA-Signatur des
Prostatakarzinoms (KFS 02465-08-2009)
Identification of a clinically applicable prognostic RNA
signature of prostate cancer
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2012
Rezeptoren für Peptide sind in menschlichen Tumoren
häufig in hohem Ausmass vorhanden. Solche stark expri­
mierten Rezeptoren stellen potenzielle molekulare «Tar­
gets» für klinische Anwendungen dar, nämlich für ein «in
vivo receptor targeting» von Tumoren. Mittels intravenös
verabreichter, radioaktiv markierter Peptidanaloge, die
spezifisch an die tumoralen Rezeptoren binden, können
Tumore mit hoher Rezeptordichte röntgenologisch dar­
gestellt oder zu therapeutischen Zwecken bestrahlt wer­
den. Zudem können mit nicht radioaktiv markierten, lang
wirkenden Peptidanalogen bestimmte rezeptorgesteuerte
biologische Funktionen von Tumorzellen, wie Hormonaus­
schüttung oder Wachstum, therapeutisch beeinflusst wer­
den.
Ein grosses Problem bei der Behandlung des Prostata­
karzinoms ist, dass sich die Aggressivität dieser Tumoren
nur schwer einschätzen lässt und vermutlich ca. 25 % bis
35 % aller Prostatakarzinom-Patienten derzeit überthera­
piert werden. Die bisherigen klinischen bzw. histopatholo­
gischen Ansätze, die Aggressivität von Prostatakarzinomen
zu prognostizieren, sind leider unbefriedigend. Ziel unserer
Studie ist eine neue, mRNA-basierte Methode, welche die
Prognose eines Prostatakarzinoms besser abschätzen lässt.
Durch Vorarbeiten des Antragstellers wurde eine grössere
Anzahl von prognoserelevanten Einzelmarkern identifi­
ziert. Diese lassen sich durch Anwendung moderner Hoch­
durchsatztechnologien in einem einzigen Arbeitsgang
messen. Durch den Vergleich der Expressions­profile von
retrospektiv aggressiven und harmlosen Tumoren sollen
Kombinationen oder Profile von Markern herausgearbeitet
werden, die dazu beitragen, die individuelle Prognose für
Prostatakarzinom-Patienten zuverlässiger abzuschätzen.
Dieser Ansatz könnte in Zukunft für die behandelnden
Ärzte ein wichtiges Werkzeug darstellen, um jedem einzel­
nen Patienten eine massgeschneiderte Therapie anbieten
zu können.
Der Rezeptor für glucagon-like peptide 2 (GLP-2) ist ein
neuer potenzieller Kandidat für solche Anwendungen. Er
ist nahe verwandt mit dem Rezeptor für glucagon-like
peptide 1 (GLP-1), dessen klinischer Nutzen als «Target» in
Insulinomen unlängst erkannt worden ist. Der GLP-2-Re­
zeptor war bis anhin von Interesse wegen seiner Bedeu­
tung in der Stimulation der Darmregeneration und damit
für seinen potenziellen klinischen Nutzen beim Kurzdarm­
syndrom.
Das Ziel unseres Projekts war es, den ersten Schritt in
einer solchen Beurteilung vorzunehmen, nämlich eine
detaillierte, quantitative Untersuchung der GLP-2-Rezep­
torexpression in einem grossen Spektrum menschlicher
Tumore.
Wir analysierten rund 200 verschiedene menschliche
Gewebeproben auf ihre GLP-2-Rezeptorexpression mittels
In-vitro-Rezeptor-Autoradiografie. Diese Methode iden­
tifiziert im Gewebe die Bindungsstellen eines Rezeptors,
das heisst das eigentliche klinische «Target». Die Methode
erlaubt eine spezifische Rezeptoridentifikation aufgrund
pharmakologischer Rezeptoreigenschaften wie auch eine
quantitative Aussage über die Rezeptormenge im Gewebe.
Diese GLP-2-Rezeptorexpression stellt die molekulare
Grundlage für ein «in vivo GLP-2 receptor targeting» von
GIST dar. Zudem bedarf es weiterer Studien, um zu unter­
suchen, ob eine Therapie mit GLP-2 für das Kurzdarmsyn­
drom einen Einfluss auf das biologische Verhalten von
GIST haben könnte.
Projektverantwortliche
PD Dr. Meike Körner
Abteilung für Zellbiologie und experimentelle
Krebsforschung
Institut für Pathologie
Universität Bern
Murtenstrasse 31
Postfach 62
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 99 60
Fax +41 (0)31 632 89 99
meike.koerner @ pathology.unibe.ch
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Glen Kristiansen
Institut für klinische Pathologie
UniversitätsSpital Zürich
Schmelzbergstrasse 12
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 34 57
glen.kristiansen @ usz.ch
Mermod Nicolas | Evaluation du cancer du sein
par puce à ADN, pour une meilleure prévision
de la réponse tumorale aux chimiothérapies et
du choix thérapeutique le mieux approprié (KFS 02446-08-2009)
Evaluation of AP2 protein-binding microarrays
for breast tumor profiling and for the prognosis of
the response to chemotherapies
Durée: 01.01.2010 – 01.01.2013
En Suisse, près de 5000 nouveaux cas de cancer du sein
sont enregistrés chaque année et, malgré les progrès ef­
fectués, environ 1500 patientes décèdent encore de cette
pathologie. La prédiction d’une absence de réponse à la
chimiothérapie dans le cadre d’une thérapie néoadjuvante
(traitement chimiothérapeutique avant chirurgie) permet­
trait d’éviter des traitements inutiles et d’opérer les pa­
tientes au plus vite. La plupart des méthodes moléculaires
investiguant la biologie tumorale étudient actuellement
uniquement l’ADN, l’ARNm ou les protéines, et elles
ignorent ainsi l’activité ou l’interaction fonctionnelle des
protéines entre elles et avec les gènes. Dans ce projet,
nous souhaitons mettre au point une approche basée sur
l’analyse de l’interaction des protéines de la tumeur avec
des gènes responsables de la progression tumorale et de
la résistance aux chimiothérapies.
163
Objectif de l’étude
Mettre au point une nouvelle méthode de diagnostic
moléculaire permettant de mieux prédire la réponse aux
diverses approches thérapeutiques à disposition, et en
particulier dans le cas de la chimiothérapie néoadjuvante.
164
Méthodes et procédés
La chimiorésistance des tumeurs du sein a été associée à
l’activité d’une protéine, le facteur de transcription AP-2a,
dont le rôle dans le développement et dans diverses car­
cinogenèses a été bien documenté. Toutefois, l’activité
d’AP-2a et son interaction avec d’autres oncogènes ne
sont pas aisément détectées par des techniques conven­
tionnelles, ce qui nécessite l’établissement d’approches
innovantes de diagnostic moléculaire. Nos résultats anté­
rieurs ont montré qu’une nouvelle approche, basée sur
l’utilisation de puces à ADN appelées «protein-binding
micro­arrays» (PBM), permet de détecter la fonction et
l’activité de la protéine AP-2a à partir de biopsies de can­
cer du sein et de différencier des tissus sains de divers tis­
sus cancéreux.
Dans ce projet, nous souhaitons appliquer cette technique
pour mesurer l’activité de liaison d’AP-2a à 6000 gènes
humains, afin d’identifier de nouvelles signatures molécu­
laires fonctionnelles pour chaque cancer du sein et de per­
mettre de meilleures prédictions de leur réponse à diffé­
rentes approches thérapeutiques.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Nicolas Mermod
Laboratoire de biotechnologie moléculaire
Institut de biotechnologie
Université de Lausanne
CH-1015 Lausanne 15
Tél. +41 (0)21 693 61 51
Fax +41 (0)21 693 76 10
nicolas.mermod @ unil.ch
Moeckli Raphaël | Evaluation des modèles de risque
d’induction de second cancer en radiothérapie pour
des niveaux de dose moyens et élevés (KFS 02637-08-2010)
Evaluation of second cancer risk models in radiotherapy
for average and high dose levels
Durée: 01.01.2011 – 01.01.2013
Le taux de survie au cancer a augmenté ces dernières dé­
cennies en raison de l’amélioration de la qualité des traite­
ments et de la détection précoce des lésions par le biais
des programmes de dépistage. Toutefois, le prix à payer
pour ce succès est une augmentation de la probabilité
de souffrir ultérieurement d’un second cancer induit par
les radiations. Les techniques modernes de radiothérapie
de haut niveau produisent différents types de distribu­
tions de dose qui peuvent avoir un impact sur le risque
d’induction de second cancer. A l’heure actuelle, l’impact
de ces techniques sur le risque n’est pas clair.
L’objectif de cette étude est de mieux comprendre l’im­
pact de distributions de dose hétérogènes sur l’estimation
du risque par des modèles non linéaires.
Cette étude devrait permettre une meilleure compréhen­
sion de la réponse des modèles de risque non linéaire
à différents types de distributions de dose. Elle donnera
aussi une indication sur les différences observées dans
les études épidémiologiques concernant l’estimation du
risque d’induction de second cancer.
Responsable de l’étude
Dr Raphaël Moeckli
Institut de radiophysique
Département de radiologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Grand-Pré 1
CH-1007 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 46 18
raphael.moeckli @ chuv.ch
Müller Beatrice U. | Dysregulation von Transkriptions­
faktoren in der Pathogenese der akuten myeloischen
Leukämie (KFS-02449-08-2009)
Transcriptional dysregulation during myeloid trans­
formation in acute myeloid leukemia (AML)
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Blutkrebs (Leukämie) ist eine Erkrankung, für die nach wie
vor bessere therapeutische Strategien benötigt werden,
denn auch bei intensiver Chemotherapie sterben noch
immer mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten mit
akuter myeloischer Leukämie (AML) an ihrer Krankheit.
Das Konzept der Differenzierungstherapie stellt für die
AML einen möglichen neuen Ansatz dar. Das Kennzei­
chen von AML-Zellen ist nämlich der Block innerhalb der
normalen Differenzierung weisser Blutkörperchen auf ei­
ner bestimmten Entwicklungsstufe, sodass es zu einer An­
häufung unreifer Blasten im Knochenmark und schliesslich
im Blut kommt. Jeder Differenzierungsschritt von weissen
Blutkörperchen ist reguliert durch einige wenige Tran­
skriptionsfaktoren. Der myeloische Transkriptionsfaktor
CEBPA spielt dabei eine Schlüsselrolle innerhalb der Diffe­
renzierung von weissen Blutkörperchen (Granulo­z yten).
Falls der CEBPA-Faktor gezielt ausgeschaltet wird, fehlen
reife Granulozyten und es häufen sich neu leukämische
Zellen an.
In unserem Projekt untersuchen wir erstmals neue Metho­
den zur direkten Messung der Funktion des Transkrip­
tionsfaktors CEBPA in Leukämiezellen von AML-Patienten.
Wir versprechen uns davon die Identifizierung einer neuen
Untergruppe von AML-Patienten mit unterdrückter CEBPAFunktion. Für diese Untergruppe wäre die gezielte Wie­
derherstellung der CEBPA-Funktion ein vielversprechen­
der therapeutischer Angriffspunkt.
Projektverantwortliche
Dr. Beatrice U. Müller
Departement für allgemeine Innere Medizin und
klinische Forschung
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 03 78
Fax +41 (0)31 632 05 14
beatrice.mueller @ insel.ch
Nadal David | Begünstigt Malaria die Entstehung
des endemischen Burkitt-Lymphoms? (KLS 02375-02-2009)
Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted
by chronic innate immunity triggering by malaria
infection?
Laufzeit: 01.10.2009 – 01.10.2011
Das endemische Burkitt-Lymphom (BL) ist eine Art von
Lymphdrüsenkrebs in Afrika. Es enthält das Epstein-BarrVirus (EBV), das über 90 % der Kinder infiziert und im
Körper verbleibt. Malaria soll die Entstehung dieser Krebs­
art begünstigen. Wir haben gezeigt, dass die Stimulation
der angeborenen Immunabwehr, ähnlich wie es Malaria
tut, EBV in ein Verhalten drängt, welches Lymphdrüsen­
zellen unbegrenzt vermehren lässt.
Wir werden die Auswirkungen der chronischen Stimulation
auf den Erhalt dieser Form von EBV, auf das von EBV ge­
steuerte Überleben von Zellen und auf die von EBV ange­
regte Zellvermehrung studieren. Neue Erkenntnisse zur
Wechselwirkung zwischen chronischer Stimulation der an­
geborenen Immunabwehr und dem Verhalten EBV-infizier­
ter Zellen Richtung Krebs sind Grundlage zur Entwicklung
neuartiger Methoden der Prophylaxe und Therapie von
Lymphdrüsenkrebs mit EBV.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. David Nadal
Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 72 50
Fax +41 (0)44 266 80 72
david.nadal @ kispi.uzh.ch
Niggli Felix | Aufbau einer nationalen Studienzentrale
für eine europäische Behandlungsstudie der akuten
lymphatischen Leukämie bei Kindern (KLS 02578-02-2010)
Constitution of a national study centre for the European acute lymphoblastic leukaemia trial (AIEOP-BFM
ALL 2009) on behalf of the Swiss paediatric oncology
group (BFM-CH)
Laufzeit: 01.06.2010 – 01.06.2013
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste
Krebserkrankung im Kindesalter. Die Prognose konnte
dank klinischer Therapiestudien in den vergangenen Jahr­
zehnten erheblich verbessert werden. Die Kombination
verschiedener Chemotherapeutika erlaubt eine Heilung in
über 80 % der Fälle, die Therapielast ist aber beträchtlich.
Verschiedene klinische und biologische Faktoren, wie frü­
hes Therapieansprechen, zytogenetische Veränderungen
und die minimale Restleukämiemenge nach einer mehrwö­
chigen Therapiephase, haben einen entscheidenden Ein­
fluss auf die Prognose. Entsprechend der Risikosituation
wird die Intensität der Therapie angepasst. Eine neue inter­
nationale Behandlungsstudie soll risikoadaptiert die Hei­
lungschance der ALL weiter verbessern und Toxizität durch
Therapiereduktion in prognostisch günstigen Subgruppen
vermindern. Dazu ist der Aufbau eines nationalen Studien­
zentrums notwendig, welches diagnostische Untersuchun­
gen, Datensammlung und Forschung koordiniert.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Felix Niggli
Onkologielabor
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)44 266 71 11
felix.niggli.@ kispi.uzh.ch
Ozsahin Hulya | Une étude internationale randomisée
pour l’hépatoblastome à risque standard chez
l’enfant (KLS 02656-08-2010)
SIOPEL International Childhood Liver Tumour Strategy
Group – a comprehensive research program and a
randomized trial for standard risk hepatoblastoma
Durée: 01.10.2010 – 01.10.2013
SIOPEL (Société internationale d’oncologie pédiatrique –
Epithelial Liver Tumor Study Group) est un groupe d’essais
cliniques sur le diagnostic, le traitement et le suivi à
long terme des hépatoblastomes (HB) et des carcinomes
hépatocellulaires de l’enfant.
Ces cancers sont extrêmement rares avec une incidence
annuelle de 1,5 cas/million. Le Swiss Pediatric Oncology
Group (SPOG) a participé aux études cliniques 1 à 4 de
SIOPEL et est en train de procéder à l’ouverture de SIOPEL
6 en Suisse qui est une étude multicentrique randomisée
de phase III. Son but est de tester l’effet protecteur du
thiosulphate de sodium dans l’audition chez les enfants at­
teints de HB et traités par cisplatine. Cette participation
soutenue permettra d’optimiser leur traitement.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Hulya Ozsahin
Unité d’onco-hématologie pédiatrique
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
6, rue Willy-Donzé
CH-1211 Genève 14
Tél. +41 (0)22 382 46 20
Fax +41 (0)22 382 47 20
ayse.h.ozsahin @ hcuge.ch
Pabst Thomas | Fehlregulierung des SchlüsselTranskriptionsfaktors CEBPA bei Patienten mit akuter
myeloischer Leukämie (AML) (KLS 02520-02-2010)
Transcriptional dysregulation of the myeloid key
transcription factor CEBPA in human acute myeloid
leukemia
Laufzeit: 01.07.2010 – 01.07.2013
Trotz intensiver Chemotherapie sterben noch immer über
50 % der Patientinnen und Patienten mit akuter myeloi­
scher Leukämie (AML). Innovative Konzepte sind daher
nötig, um die Behandlung von AML-Patienten zu verbes­
sern. Das Konzept der Differenzierungstherapie stellt ei­
nen möglichen neuen Ansatz dar. Typisch für AML-Zellen
ist nämlich der Block in der normalen Differenzierung von
weissen Blutkörperchen. Dabei ist jeder der Differenzie­
165
166
rungsschritte von weissen Blutkörperchen reguliert durch
einige wenige Transkriptionsfaktoren. Der Transkriptions­
faktor CEBPA spielt nun hierbei eine Schlüsselrolle. Wird
CEBPA gezielt ausgeschaltet, so fehlen reife Granulozyten
und es kommt zur Anhäufung von leukämischen BlastenZellen.
Renevey Philippe | Système d’aide vocal pour
laryngectomisés offrant une amélioration de
la qualité de parole (KFS 02681-08-2010)
Automatic vocal aid system for laryngectomees with
improved voice quality
Durée: 01.01.2011 – 01.01.2013
In unserem Projekt möchten wir untersuchen, wie die Bil­
dung von CEBPA-Protein in leukämischen Zellen reguliert
wird und wie CEBPA seinerseits eine neue Klasse kleiner
Regulatormoleküle steuert, sogenannte microRNAs. Dies
soll letztlich dazu führen, durch gezielte Wiederherstel­
lung der CEBPA-Funktion einen innovativen therapeuti­
schen Ansatz für AML-Patienten zu finden.
La réhabilitation médicale permet aux laryngectomisés de
retrouver partiellement l’usage de leur voix mais avec une
piètre qualité et une intensité insuffisante.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Thomas Pabst
Institut für medizinische Onkologie
Universität Bern
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 41 15
Fax +41 (0)31 632 41 19
thomas.pabst @ insel.ch
Petignat Patrick | Essai randomisé évaluant le dépis­
tage du cancer du col utérin par auto-prélèvement HPV
chez les femmes qui ne se rendent pas au dépistage (KFS 02691-08-2010)
Self-sampling for HPV in women who do not undergo
routine cervical cancer screening: a randomized trial
Durée: 01.09.2011 – 01.09.2013
En Suisse, le cancer du col de l’utérus est responsable
chaque année de 250 à 300 nouveaux cas et de 100 dé­
cès. Environ 30 à 40 % des femmes suisses ne participent
pas au dépistage et sont par conséquent à risque de déve­
lopper un cancer du col. L’étude va recruter 1100 femmes,
âgées de 25 à 69 ans, n’ayant pas eu de dépistage depuis
au moins trois ans. Elles seront invitées soit à un dépistage
par frottis (groupe contrôle), soit à un dépistage par autoprélèvement HPV (groupe étude). Dans le groupe autoprélèvement, les femmes pourront réaliser elles-mêmes un
prélèvement vaginal grâce à un kit qui leur sera envoyé
à domicile. Les résultats de cette étude pourraient amener
à offrir aux femmes non dépistées par frottis une alterna­
tive simple de dépistage. Celle-ci pourrait être à même de
vaincre certains freins au dépistage (difficulté d’accès à un
médecin, réticence envers l’examen gynécologique, coût
du dépistage). Des interviews auront pour but de mieux
comprendre les raisons de la non-participation au dépis­
tage et l’acceptabilité de l’auto-prélèvement HPV.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Patrick Petignat
Unité d’oncogynécologie chirurgicale
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
Boulevard de la Cluse 30
CH-1211 Genève
Tél. +41 (0)22 382 68 16
patrick.petignat @ hcuge.ch
L’objectif principal de ce projet est l’amélioration d’algo­
rithmes existants visant à restaurer la qualité de voix de
ces personnes et par là même d’améliorer leur qualité de
vie et leurs interactions sociales.
L’approche proposée consiste à améliorer et à raffiner des
algorithmes de traitement de la parole développés dans
un projet antérieur. Un soin particulier sera porté aux as­
pects concernant un rendu naturel de la parole restaurée
et à la préservation des caractéristiques identitaires de la
voix. De hautes performances perceptuelles seront visées,
telles que l’amélioration de la qualité et de l’intelligibilité
obtenues par la combinaison de méthodes paramétriques
et statistiques de traitement des signaux.
Le résultat espéré est l’obtention d’un signal de parole
restaurée qui soit suffisante pour être intégrée dans un
système utilisable (p. ex. aide vocale, amélioration des
communications téléphoniques, système de sonorisation).
Responsable de l’étude
Dr Philippe Renevey
Centre suisse d’electronique et
de microtechnique (CSEM)
Rue Jaquet-Droz 1
CH-2007 Neuchâtel
Tél. +41 (0)32 720 55 27
prv @ csem.ch
Resink Theresa | T-Cadherin: ein Marker für die frühe
Prognose der malignen Transformation von Platten­
epithelkarzinomen der Haut (Spinaliome) (KFS 02447-08-2009)
T-cadherin: a functional determinant and early
prognostic marker for malignant transformation of
squamous cell carcinomas
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Hautkrebs tritt in verschiedenen Formen auf. Melanome
bilden Metastasen und sind tödlich. Heller Hautkrebs (Ba­
saliome und Spinaliome) ist meist gutartig, kommt aber
häufiger vor und verursacht Entstellungen. Während das
Wachstum von Basaliomen lokal begrenzt ist, können aus
Spinaliomen bösartige Krebsformen mit schlimmen Folgen
für die Betroffenen entstehen.
Unser Ziel ist es, den Wechsel von gut- in bösartig zu ver­
stehen. Dabei konzentrieren wir uns auf das T-Cadherin,
ein Molekül, welches für die Erneuerung von Haut­zellen
eine wichtige Rolle spielt. Veränderte Mengen an T-Cad­
herin wurden bereits mit vielen Hautkrankheiten in Ver­
bindung gebracht. Wir untersuchen Hautgewebe, um fest­
zustellen, ob bestimmte Veränderungen von T-Cadherin
bösartige Umwandlungen der Spinaliome vor­
aussagen
können. Laboranalysen gesunder Hautzellen und Spina­
liomzellen werden uns Aufschluss geben, ob T-Cadherin
Einfluss auf den Umwandlungsprozess hat. Angesichts der
Tatsache, dass die Schweiz eine der höchsten Hautkrebs­
raten in Europa aufweist, ist es von grosser Bedeutung,
wenn unsere Resultate helfen, jene Patientinnen und Pa­
tienten frühzeitig zu erkennen und zu behandeln, die ein
erhöhtes Risiko für metastasenbildende Spinaliome haben.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Therese Resink
Forschungsgruppe Signaltransduktion
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 24 22
therese-j.resink @ unibas.ch
Roth Arnaud | Recherche de nouveaux facteurs
pronostiques dans le cancer du côlon (KFS 02697-08-2010)
Molecular heterogeneity and prognostic markers in
colon cancer by analysis of gene expression and gene
mutation data
Durée: 01.01.2011 – 01.01.2013
Nous manquons d’indicateurs pronostiques pour mieux
déterminer qui des patients opérés d’un cancer du côlon
doit bénéficier d’un traitement complémentaire. L’étude
clinique PETACC 3, lancée dans le traitement post-opéra­
toire du cancer du côlon, a inclus 3278 patients. Le maté­
riel pathologique de 1564 d’entre eux a été collecté pour
l’étude de nouveaux facteurs pronostiques moléculaires.
Outre la possibilité de valider des marqueurs moléculaires
pronostiques potentiels déjà connus, nous avons entamé
des tests permettant de mettre en évidence des mutations
dans le génome tumoral ainsi que leur expression géno­
mique. Ces tests ont fourni une avalanche de données
(> 50 000 /patient) à analyser. Pour ce faire, le Groupe
suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) s’est
associé les compétences de l’Institut suisse de bio infor­
matique (ISB) spécialisé dans la gestion et l’analyse de
données biologiques de ce type, ceci avec le soutien
financier de la Ligue suisse contre le cancer.
Responsable de l’étude
Dr Arnaud Roth
Unité d’oncochirurgie
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG)
4, rue Gabrielle-Perret-Gentil
CH-1211 Genève 14
Tél. +41 (0)22 372 77 44
Fax +41 (0)22 372 98 50
arnaud.roth @ hcuge.ch
Rothermundt Christian | Das Diabetes-Medikament
Metformin im Einsatz gegen das Fortschreiten
des Prostatakarzinoms. Eine klinische Studie der SAKK (KFS 02641-08-2010)
Metformin in castration resistant prostate cancer.
A multicenter phase II trial of the SAKK (Swiss Group
for Clinical Cancer Research) (SAKK08/09)
Laufzeit: 01.01.2011 – 01.07.2012
Bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Hormonent­
zugstherapie (Orchiektomie oder GnRH-Analoga) kommt
es zu Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. Es besteht die
Annahme, dass hohe Insulinkonzentrationen das Fort­
schreiten des Prostatakarzinoms fördern.
Metformin ist ein Biguanid und wird zur Behandlung des
Diabetes mellitus eingesetzt. Es kann möglicherweise die
beschriebenen negativen Effekte der Hormonentzugs­
therapie beim metastasierten Prostatakarzinom rückgän­
gig machen. Zudem kann Metformin einen inhibierenden
Effekt auf die Zellproliferation ausüben.
Wir führen eine multizentrische Phase-II-Studie mit Met­
formin bei Patienten mit einem langsam fortschreitenden
kastrationsresistenten Prostatakarzinom durch. Haupt­
frage ist, ob Metformin die Krankheit stabilisieren kann,
und dies mit zumutbaren Nebenwirkungen. Als Zusatz­
projekte werden die Stoffwechselveränderungen durch
Metformin gemessen und genetische Varianten von Met­
formin-Transportern in Korrelation zum Therapieeffekt
bestimmt.
Projektverantwortlicher
Dr. Christian Rothermundt
Fachbereich Onkologie/Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen
CH-9007 St. Gallen
Tel. +41 (0)71 494 11 63
christian.rothermundt @ kssg.ch
Rufer Nathalie | Immunothérapie du cancer par utilisa­
tion de lymphocytes T optimisés (KLS 02635-08-2010)
Structural and functional studies of T-cell receptors
specific for tumor antigens: implications for immunotherapy of cancer patients
Durée: 01.04.2011 – 01.04.2013
Les lymphocytes T tueurs reconnaissent et détruisent
toute cellule infectée par un virus, ou transformée en
cellule tumorale, grâce à leurs récepteurs T. Chez les pa­
tients atteints de cancer de la peau, les réponses antitu­
morales peuvent être détectées et visualisées. Néanmoins,
ces réponses sont souvent incapables de contrôler, voire
d’éliminer la maladie. Nous avons récemment optimisé
la séquence de récepteurs T afin de permettre une meil­
leure reconnaissance envers les cellules tumorales. Grâce
à cette nouvelle approche, nous avons démontré que
la réponse fonctionnelle antitumorale des lymphocytes
T pouvait être améliorée. Cependant, ces résultats in­
diquent également que la fonction des lymphocytes est
strictement régulée par des mécanismes liés à l’affinité des
récepteurs T. L’objectif de notre projet est de caractériser
certains des paramètres impliqués dans cette régulation.
L’identification de récepteurs T optimisés de manière ra­
tionnelle et l’expression de ces récepteurs T spécifiques
167
antitumoraux dans les lymphocytes représentent l’une des
approches les plus prometteuses pour le développement
de protocoles cliniques dans le cadre de l’immunothérapie
cellulaire du cancer.
168
Responsable de l’étude
Dr Nathalie Rufer
Centre Ludwig de recherche sur le cancer
Université de Lausanne
c/o CHUV
HO 05/1532
Avenue Pierre-Decker 4
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 01 99
nathalie.rufer @ unil.ch
Schwaller Jürg | Neue Wege zur molekular gezielten
Therapie akuter Leukämien mit MLL-Fusionen (OCS 02357-02-2009)
Exploring new molecular therapeutic targets in MLL-X
acute leukaemia
Laufzeit: 01.07.2009 – 01.07.2011
Fusionen mit dem MML(mixed lineage leukemia)-Gen fin­
den sich in Fällen akuter Leukämie beim Kind und beim Er­
wachsenen. MLL-Leukämien können spontan, aber auch
als Langzeitfolge von Chemotherapien auftreten und ha­
ben meist eine schlechte Prognose. Die MLL-Fu­
sionen
scheinen für die Entwicklung und Erhaltung der Krankheit
essenziell zu sein. Genetische und biochemische Studien
haben potenzielle Co-Faktoren und Zielgene wie zum Bei­
spiel die PIM1-Kinase identifiziert. In diesem Projekt möch­
ten wir 1) die PIM1-Kinase als Biomarker und therapeuti­
sches Ziel in der MLL-Leukämie (und anderen Formen von
Blutkrebs) erforschen, 2) mittels einer RNA-InterferenzPlattform nach anderen, potenziell mit kleinen Molekülen
blockierbaren Proteinkinasen suchen und 3) mittels direk­
ter Interaktion mit dem MLL-Fusionskomplex neue thera­
peutische Ansätze testen. Wir er­hoffen uns von diesen
Experimenten neue Prinzipien zur Entwicklung molekular
gezielter Therapien von MLL-Leukämien.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Jürg Schwaller
Forschungsgruppe Kinder-Leukämie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Hebelstrasse 20
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 35 04
Fax +41 (0)61 265 23 50
j.schwaller @ unibas.ch
Stenner-Liewen Frank | Bluttest zur Erkennung von
Lebertumoren (KFS 02423-04-2009)
Establishment of GOLPH2 as a serum marker in
hepa­tocellular carcinoma (within the SAKK 77/08 trial)
and in bile duct cancer for routine clinical use
Laufzeit: 01.11.2009 – 01.11.2011
Bösartige Lebertumore werden meist spät diagnostiziert.
Zur Verbesserung der Prognose bedarf es besserer Tumor­
marker für Früherkennung und Therapiekontrolle. Das Se­
rumprotein GOLPH2 wurde von unserer Gruppe als neuer
spezifischer Serummarker identifiziert. Die bisherigen Da­
ten sollen in einer klinischen Studie validiert werden.
Im Rahmen der SAKK-Studie 77/08 zur Behandlung des
Leberzellkrebses soll GOLPH2 seriell gemessen werden,
um den prognostischen und prädiktiven Wert dieses Mar­
kers zu eruieren.
Mithilfe eines ELISA-Verfahrens wird GOLPH2 im Serum
quantifiziert. Zwei spezifische Antikörper sowie ein säu­
lenchromatografisch aufgereinigter GOLPH2-Standard
kommen zum Einsatz. Die ermittelten GOLPH2-Werte
werden mit der Überlebenszeit und dem Ansprechen auf
die Therapie korreliert.
Ein einfacher Bluttest zur Diagnostik und Therapiekont­
rolle soll zur Verfügung stehen. Neue Therapien könnten
ohne aufwendige Technik und wenig belastend überprüft
werden.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Frank Stenner-Liewen
Medizinische Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Tel. +41 (0)44 255 22 14
Fax +41 (0)44 255 45 48
frank.stenner @ usz.ch
Zeller Rolf | Funktionelle Analyse von Regulatoren
des SHH-Signalwegs während der Medulloblastom­
entstehung: eine mechanistische Studie mit klinischer
Relevanz (OCS 02368-02-2009)
Functional analysis of modulators of SHH pathway
activity during the formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2013
Medulloblastome gehören zu den häufigsten Gehirn­
tumoren bei Jugendlichen und können nur durch ope­rative
Entfernung in Kombination mit Bestrahlung/Chemothera­
pie behandelt werden. Dies führt häufig zu gravierenden
Langzeitschäden, da unter anderem die Gehirnentwick­
lung noch nicht abgeschlossen ist. Zum Glück gibt es ein
Medulloblastom-Tiermodell, die Ptch1-heterozygote Maus,
welches die Analyse der tumorinduzierenden Mechanis­
men erlaubt.
Wir haben einen natürlich vorkommenden Proteasein­
hibitor, PN-1, identifiziert, der in 95 % aller Biopsien von
Medulloblastom-Patientinnen und -patienten nachweis­
bar ist und auch in Medulloblastomzellen von Mäusen in
abnormalen Mengen vorhanden ist. Die genetische Re­
duktion von PN-1 in Mäusen verringert die Tumorhäufig­
keit um fast zwei Drittel, und die noch verbleibenden Me­
dulloblastome sind weniger aggressiv. Wir hoffen, dass
unsere Studien nicht nur zum Verständnis der Tumorbil­
dung, sondern auch zu neuen molekularen Therapiestra­
tegien von Medulloblastomen beitragen werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Rolf Zeller
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
Mattenstrasse 28
CH-4058 Basel
Tel. +41 (0)61 695 30 33
Fax +41 (0)61 695 30 90
rolf.zeller @ unibas.ch
Weiteres bewilligtes Projekt 2009/2010
Skoda Radek | KLS 02398-02-2009 | CHF 324 100.–
Forschungsgruppe experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
169
170
Psychosoziale Forschung
171
Forschung in der Palliative Care in der Schweiz
Die «Nationale Strategie Palliative Care 2010 – 2012»
Aktuelle Themen der Palliative-Care-Forschung
[1] hat die Förderung der Forschung in der Palliative
in der Schweiz
Care zu einer dringlichen Aufgabe erklärt. Diese
Eine Zusammenstellung der Arbeitsgruppe Forschung
Priorisierung ist richtig und wichtig. Jedes Jahr findet
der Schweizerischen Gesellschaft für Palliative Medi-
ein Kongress der European Association for Palliative
zin, Pflege und Begleitung, «palliative ch», zeigt die
Care (EAPC) statt, bei dem wesentliche Forschungs-
aktuellen Schwerpunkte der Forschung [2]: Frage-
aktivitäten aus allen europäischen, aber auch aus
stellungen am Lebensende unter Einschluss von Ent-
aus­sereuropäischen Ländern präsentiert werden. Die
scheidungsprozessen und Patientenverfügungen, die
Schweiz nimmt seit vielen Jahren daran teil, auffal-
Betreuung von Sterbenden, palliative Aspekte sowie
lend ist allerdings die relative Konstanz der Personen,
Aspekte des assistierten Suizides. Daneben gibt es
die dort ihre Arbeit präsentieren. Das ist auch ein
grössere Forschungstätigkeiten im Bereich häu­figer
Indiz dafür, dass es in den letzten Jahren leider nicht
Symptome, insbesondere Müdigkeit, starker Ge-
gelungen ist, die Gruppe der Forschenden in der Pal-
wichtsverlust und Schmerzen, und auch einige Pro-
liative Care wesentlich zu stärken und zu erweitern.
jekte mit spezifischen Fragestellungen aus der Neu-
Im internationalen Vergleich fällt zudem auf, dass die
rologie, der Kardiologie, der Intensivmedizin und der
meisten Forschungsaktivitäten in der Palliative Care
Pädiatrie sowie zu Demenzerkrankungen. Bereits
in der Schweiz aus dem medizinischen Bereich stam-
deutlich weniger Aktivitäten finden sich im Bereich
men, deutlich weniger hingegen aus den Bereichen
Pflege, Soziologie, Public Health und Psychologie.
Dr. med. Steffen Eychmüller
Leitender Arzt des Palliativzentrums, Kantonsspital St. Gallen
172
der Versorgungsforschung.1 Dies ist insbesondere
Attraktivität der Forschung in Palliative Care,
darauf zurückzuführen, dass durch die kantonale Or-
insbesondere für den Nachwuchs
ganisation des Gesundheitswesens und die Schwie-
In der Palliative Care besteht der Anspruch, dass For-
rigkeiten, Patientenpfade zu verfolgen, einer derarti-
schungsprojekte in hohem Masse praxisorientiert
gen Forschung in der Schweiz klare Grenzen gesetzt
bzw. bedürfnisorientiert sind. Die leise Stimme der
sind. Hier sind andere Länder mit einem nationalen
Schwerkranken und Sterbenden sowie der sie be-
Gesundheitssystem deutlich aktiver.
treuenden Personen sollte durch die Forschenden
verstärkt aufgenommen werden. Die Idee des «Bot-
Bezüglich der Patientengruppen sind die Forschungs-
tom-up» oder der sogenannten «Grassroot»-For-
aktivitäten bei Patientinnen und Patienten mit onko-
schung imponiert und überzeugt üblicherweise
logischen Diag­nosen weiterhin am häufigsten. Dies
durch eine hohe Nachhaltigkeit. In der Praxis ist
entspricht nur teilweise dem internationalen Trend.
diese Idee jedoch meist nicht umsetzbar, das heisst,
In den letzten Jahren haben andere Länder in der
primär klinisch-praktisch tätige Fachpersonen sind
Palliativ-Forschung deutlich mehr Gewicht auf die In-
häufig zeitlich und aufgrund der fehlenden For-
tegration von Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-
schungsressourcen kaum in der Lage, Projektanträge
Erkrankungen und Lungenerkrankungen gelegt, aber
einzureichen, die eine Chance auf Bewilligung haben,
auch neurologische Erkrankungen und insbesondere
und Forschungsprojekte durchzuführen. Partner aus
Demenz waren für die Forschenden von Interesse.
dem akademischen Bereich als «Motoren» sind hier
dringend notwendig und könnten – zumindest theo-
Obwohl aus der Palliative-Care-Definition der WHO
retisch – mit den Fachpersonen zu einem erfolgrei-
[3] folgt, dass sich die Forschung in diesem Bereich
chen Duo aus Praxisorientierung und akademischer
nicht auf medizinische Fragestellungen beschränken,
Kompetenz avancieren und gemeinsam brillieren.
sondern auch Fragestellungen aus anderen Bereichen,
Bezüglich dieser Chancen ist die Schweiz im interna-
beispielsweise aus der Ethik, der Soziologie und der
tionalen Vergleich in einem deutlichen Rückstand.
Ökonomie, berücksichtigen sollte, ist der nichtmedizi-
An den Universitäten gibt es bis heute nur einen ein-
nische Bereich in der Palliative-Care-Forschung bisher
zigen Lehrstuhl für Palliative Care (Stiftungslehrstuhl
the­
matisch deutlich unterrepräsentiert. Es besteht
an der Universität Lausanne), der zudem über einige
jedoch die Hoffnung, dass sich dies durch das im
Jahre nicht besetzt werden konnte. Weitere Lehr-
Jahr 2011 lancierte Nationale Forschungsprogramm
stühle sind derzeit nicht in Planung. Auch an Fach-
«Lebensende» (NFP 67) mit seiner breiten themati-
hochschulen gibt es für die Forschung in Palliative
schen Ausrichtung in der Zukunft ändern wird.
Care keine spezialisierten Einrichtungen bzw. Fachpersonen, die dieses Thema als ihren Schwerpunkt
bearbeiten. In den beruflichen Curricula, insbeson-
1 Versorgungsforschung ist ein Teilgebiet der Gesundheitssystemforschung, das sich auf die Mikroebene
des Gesundheitssystems, insbesondere auf die Spitäler, Arztpraxen oder einzelne Technologien im
Gesundheitswesen bezieht. Gegenstand der Versorgungsforschung ist die Kranken- und Gesundheits­
versorgung. Andere Faktoren wie die intermediären Institutionen (Krankenkassen, Ärzteverbände etc.)
und die nationale Gesundheitspolitik, die diese Versorgung langfristig mitprägen, sind nicht direkt
Gegenstand der Forschung. Sie gehen jedoch als Rahmenbedingungen der konkreten Krankenversorgung
in die wissenschaftliche Untersuchung ein.
173
dere der Medizin und der Pflege, fehlen nach wie vor
sische bzw. romanische Plattform auch den Kolle­
spezialisierte Programme, die zu einem staatlich an-
ginnen und Kollegen aus dem Tessin offen. Eine
erkannten Titel führen. Letztendlich braucht es aber
vergleichbare Plattform ist für den deutschsprachi-
derlei klare Weiterbildungs-Curricula, um jüngere
gen Bereich geplant und soll im September 2011 ins
Fachpersonen nicht nur für ein neues Fachgebiet
Leben gerufen werden. Beide Plattformen sollen in
zu begeistern, sondern ihnen auch eine attraktive
Zukunft gemeinsam die Forschung im Bereich der
Weiterentwicklung anbieten zu können. Schliesslich
Palliative Care in der Schweiz im Rahmen von
wäre es im Sinne der Definition von Palliative Care
«palliative ch» abbilden.
konsequent, interprofessionelle Lehrstühle, etwa eine
gemeinsame akademische Position für Pflegende und
Internationale Kooperation
Mediziner, gegebenenfalls auch für Public Health
Eine weitere Möglichkeit, die nationale Forschungs-
oder andere Bereiche, einzurichten, die dann das breit
kapazität in Palliative Care auf- bzw. auszubauen, ist
gefächerte Spektrum der Palliative Care gemeinsam
die Kooperation mit internationalen Partnern. Hier
bearbeiten und die Forschung entsprechend fördern.
bestehen bereits vielfältige Kontakte. Sie reichen von
der Euro-Sentinella-Kollaboration (Hausärzte) bis
Forschung in der Palliative Care in verschiedenen
hin zur Kooperation mit der University of Ottawa
Sprachregionen der Schweiz
in Kanada (Lausanne), aber es gibt sie auch im Rah-
Macht man erste Schritte in einem neuen Bereich
men von EU-Projekten. Hier konnten in den vergan-
(z.B. der Forschung in der Palliative Care), ist es von
genen Jahren insbesondere zwei Projekte in St. Gal-
Vorteil, wenn man dies in seiner Muttersprache tun
len (EPCRC, OPCARE9) sehr profitieren und eigene
kann. Sich in eine Forschungsmethodik hineinzuden-
Forschungskapazitäten aufbauen [4, 5]. In der Euro-
ken, sich mit Statistik und Forschungsdesigns aus­
pean Palliative Care Research Collaborative (EPCRC)
einanderzusetzen, gelingt am besten, wenn man die
konnten Forschungsfragen beispielsweise zur geneti-
Inhalte auch gut versteht. Englisch als «Forschungs-
schen Disposition bei der Verabreichung von Opia-
sprache» ist deshalb nicht immer dienlich, und es ist
ten be­a rbeitet werden. Bei OPCARE9 (Optimizing
nur allzu verständlich, dass sich Angehörige der je-
Care of the Dying in 9 Countries) ging es um den Auf-
weiligen Sprachregion für diese ersten Schritte in der
bau einer Forschungskollaboration zu den Vorgängen
Forschung in Palliative Care zusammentun. So ent-
in der Sterbephase und deren Auswirkungen auf Un-
stand im Jahr 2010 die «Plateforme latine de recher-
terstützung, Begleitung und Behandlung. Letztere
che en soins palliatifs et fin de vie» (www.plrsp.ch).
Projekte im Rahmen des 7. EU-Frameworks sind
Sie vereinigt in vorbildlicher Weise nicht nur For-
Glücks­
f älle, erlauben sie doch über mehrere Jahre
schende von akademischen Institutionen, sondern
eine intensive Kollaboration mit klaren Zielsetzungen
ganz besonders auch Forschungsinteressierte aus kli-
und sogenanntem «capacity building». Daraus ent-
nisch-praktischen Institutionen, vom Spital bis hin
standen auf internationaler Ebene weitere Projekte.
zur Spitex-Pflege und zu Pflegeheimen. Dies ist ein
Ferner ist klar geworden, dass ohne eine gute Veran-
erster Schritt nicht nur zur Überwindung der Barrie-
kerung im akademischen Sektor die Palliative-Care-
ren zwischen akademischen Institutionen und der
Forschung in der Schweiz in der Zukunft kaum kon-
klinisch-praktischen Welt der Patientenbetreuung
kurrenzfähig bleiben dürfte. Die Phase der Pioniere,
und -versorgung, sondern auch ein Versuch, in der
auch in der Forschung, muss nun dringend konsoli-
eigenen Sprache effizient und verständlich miteinan-
diert werden durch eine Phase der Implementierung
der zu kommunizieren. Übrigens steht die franzö­
und Integration der Palliative Care in die nationale
174
Forschungslandschaft. Nur so kann weiterhin die
fischen Aspekte der Palliative Care, von der Interpro-
Teilnahme an grösseren internationalen Projekten
fessionalität bis hin zur Multidisziplinarität, und die
mit erheblichen potenziellen Synergien für die natio-
spezifische Methodik bzw. deren Einschränkungen in
nale Forschung gewährleistet werden.
der diesbezüglichen Forschung kennen und anerkennen. «Spezial-Förder-Programme» könnten hierfür
Finanzierung der Forschung in der Palliative Care
ein wichtiger Schritt sein. Auch die Frage, inwiefern
in der Schweiz
private Stiftungen für diesen stark vernachlässigten
Nach meiner bisherigen Erfahrung ist auch bei der
Bereich der Forschung Engagement und Interesse
Finanzierung die Zeit der Pioniere abgeschlossen. In
zeigen, steht im Raum.
den letzten Jahren konnten erste Forschungsprojekte
mit sehr viel gutem Willen ausserhalb von sogenann-
Der Europarat hat im Januar 2009 eine Resolution
ten kompetitiven Forschungsgeldern noch eine finan-
zur Palliative Care verabschiedet, in der er diese als
zielle Unterstützung finden. Dies hat sich deutlich
«a model for innovative health and social policies»
geändert. Unsere Forschungsprojekte müssen in
einstuft [6]. Dies könnte und sollte auch als Vorbild
allen Bereichen einem internationalen Evaluations-
für die zukünftige Ausgestaltung der Forschung in
verfahren, dem in der Forschung üblichen Peer-
der Palliative Care in der Schweiz dienen: ein innova-
Review-System, standhalten. Dies ist in qualitativer
tives Modell für interprofessionelle Forschung und
Hinsicht sicherlich zu begrüssen, auf der anderen
Forschung in den Grenzbereichen von Gesundheits-
Seite gibt es nur wenige Reviewer, welche die spezi­
wesen, Soziologie, Public Health, Ökonomie, Ethik,
Was ist Palliative Care?
Palliative Care umfasst die Betreuung und die Behandlung von Menschen
mit unheilbaren, lebensbedrohlichen und/oder chronisch-fortschreitenden
Krankheiten. Palliative Care wird vorausschauend miteinbezogen, ihr Schwerpunkt liegt aber in der Zeit, in der die Kuration der Krankheit nicht mehr
möglich und kein primäres Ziel mehr ist. Patientinnen und Patienten wird
eine ihrer Situation angepasste optimale Lebensqualität bis zum Tode
gewährleistet und die nahestehenden Bezugspersonen werden angemessen
unterstützt. Die Palliative Care beugt Leiden und Komplikationen vor.
Sie schliesst medizinische Behandlungen, pflegerische Interventionen sowie
psychologische, soziale und spirituelle Unterstützung mit ein.
Auszug aus «Nationale Leitlinien Palliative Care», 2010, BAG/GDK, Bern
175
Philosophie und vielen anderen Bereichen. Mit dem
2011 lancierten NFP 67 «Lebensende» wurde in der
Schweiz im Hinblick auf diese breit ausgerichtete
Forschung ein wichtiges Zeichen gesetzt. Es bleibt
abzuwarten, ob diese Massnahme ausreicht, um in
der Schweiz diese Breite in der Forschung stabil zu
verankern.
Fazit
Palliative Care ist ein begeisternd breites Gebiet.
Angesichts der soziodemografischen Entwicklung in
der Schweiz und anderen westlichen Ländern ist die
gesellschaftliche und politische Relevanz der Palliative-Care-Forschung sehr hoch. Forschungsanstrengungen zeigen, dass die Resultate nicht einfach «importiert» werden können, sondern an den kulturellen
Dr. med. Steffen Eychmüller
Steffen Eychmüller leitet seit 2006
das Palliativzentrum am Kantonsspital St. Gallen. Sein Medizin­
studium sowie seine Assistenzarztzeit absolvierte er in
Deutschland und in der Schweiz.
Danach folgten Forschungs­
aufenthalte in Sydney und Perth,
Australien. Eychmüller spezia­
lisierte sich auf den Gebieten Palliativmedizin, Psycho­
onkologie und Schmerz. Er ist Co-Investigator des
Europäischen Forschungsprojekts OPCARE9. Von 2005
bis 2009 war er Co-Präsident der Schweizerischen Ge­
sellschaft für Palliative Medizin, Pflege und Begleitung
«palliative ch».
Tel. +41 (0)71 494 35 51
[email protected]
www.palliativ-sg.ch
Kontext eines Landes angepasst oder aus diesem
hervorgehen müssen. Deshalb ist der Aufbau einer
breiten Forschungsgemeinschaft in der Palliative
Care in der Schweiz ein wesentliches Ziel der nächs-
Literatur und Links
ten Jahre. Diese sollte die verschiedenen Achsen
1.BAG/GDK: Nationale Strategie Palliative Care
2010 – 2012: www.bag.admin.ch/themen/medizin
2.B ericht Arbeitsgruppe Forschung von palliative ch:
www.palliative.ch/index.php?id=85
3.WHO Definition Palliative Care (2002): www.who.int/
cancer/palliative/definition/en/
4.European Palliative Care Research Collaborative
EPCRC: www.epcrc.org
5.European Collaboration to improve Care of the dying
OPCARE9: www.opcare9.eu
6.Council of Europe Resolution 1649 (2009): Palliative
care: a model for innovative health and social policies:
http://assembly.coe.int/Mainf.asp?link=/Documents/
AdoptedText/ta09/ERES1649.htm
repräsentieren und beleben: von der klinisch-prak­
tischen Forschung bis hin zur philosophischen Ebene,
von verschiedenen regionalen Schwerpunkten im
Sinne eines virtuellen nationalen Forschungsinstitutes bis hin zu internationaler Kollaboration, und dies
alles unterstützt und solid verankert in der akademischen Welt. Am besten könnte dieses Ziel in der
Schweiz durch die Bildung von modernen, interprofessionellen Lehrstühlen für Palliative Care verwirklicht werden. So könnte Palliative Care auch in der
Forschung als innovatives Modell weiterentwickelt
werden.
Nationale Strategie Palliative Care 2010 – 2 012
Die Zahl der jährlichen Todesfälle in der Schweiz nimmt in den nächsten Jahren und Jahrzehnten zu. Heute sterben in der Schweiz jährlich rund 60 000 Menschen jeden Alters.
Das Bundesamt für Statistik (BFS) rechnet damit, dass die Zahl bis im Jahr 2050 auf jährlich
90 000 Menschen ansteigt. Das ist vor allem altersstrukturell bedingt: Prognosen zeigen,
dass sich die Zahl der über 80-Jährigen bis im Jahr 2030 mehr als verdoppelt.
176
Zudem führen die steigende Lebenserwartung und auch der medizinische Fortschritt dazu,
dass chronische Krankheiten und Multimorbidität – also das gleichzeitige Bestehen mehrerer
Krankheiten bei einer Person – häufiger auftreten. Betroffen sind nicht nur ältere Menschen,
sondern auch jüngere schwerkranke Patientinnen und Patienten mit Krebsleiden, neuro­
logischen Leiden oder chronisch-fortschreitenden Krankheiten.
Diese Entwicklung hat einerseits zur Folge, dass in Zukunft mehr Menschen in der letzten
Lebensphase umfassende Betreuung und Behandlung benötigen. Andererseits wird die medizinische Behandlung und pflegerische Betreuung deutlich komplexer.
Vor dem Hintergrund dieser vielfältigen gesellschafts-, sozial- und gesundheitspolitischen
Herausforderungen haben Bund und Kantone beschlossen, die Palliative Care in der Schweiz
gemeinsam zu fördern. Sie haben dazu im Rahmen der Plattform «Dialog Nationale Gesundheitspolitik» die «Nationale Strategie Palliative Care 2010 – 2012» lanciert.
Darin legen Bund und Kantone Ziele fest, um die festgestellten Lücken in der Versorgung,
Finanzierung, Sensibilisierung, Bildung und Forschung zu schliessen. Gemeinsam mit
allen Partnern sollen die Massnahmen realisiert und die Mittel zielgerichtet eingesetzt
werden. Die nationale Strategie fokussiert auf eine verstärkte Koordination sowie auf eine
bessere Nutzung von Synergien auf nationaler und kantonaler Ebene.
Palliative Care umfasst die Betreuung und die Behandlung von Menschen mit unheilbaren,
lebensbedrohlichen und/oder chronisch-fortschreitenden Krankheiten. Sie wird voraus­
schauend miteinbezogen, ihr Schwerpunkt liegt aber in der Zeit, in der die Heilung der
Krankheit als nicht mehr möglich erachtet wird und kein primäres Ziel mehr darstellt. Die
«Nationale Strategie Palliative Care» hat zum Ziel, dass alle unheilbar kranken und ster­
benden Menschen ihrer Situation angepasste Palliative Care erhalten und ihre Lebensqualität
verbessert werden soll.
Bundesamt für Gesundheit (BAG)
Direktionsbereich Gesundheitspolitik
Daniela Wäfler
Leiterin Nationale Strategie Palliative Care
Postfach
CH-3003 Bern
Tel. +41 (0)31 325 52 53
[email protected]
www.bag.admin.ch/palliativecare
Nationales Forschungsprogramm «Lebensende» (NFP 67)
Das Nationale Forschungsprogramm «Lebensende» (NFP 67) will neue Erkenntnisse
da­r über gewinnen, wie sich das Lebensende in der Schweiz gestaltet. Es soll insbeson­­dere
Handlungs- und Orientierungswissen bereitstellen für Entscheidungsträgerinnen und
-träger im Gesundheitswesen, in der Politik und in jenen Berufsgruppen, die sich mit der
Betreuung von Menschen am Lebensende befassen. Mit «Menschen am Lebensende»
sind Menschen gemeint, die – ob Neugeborene, Kinder, Jugendliche, Erwachsene im mitt­
leren, hohen oder sehr hohen Alter – aller Voraussicht nach nur noch einige Monate zu
leben haben.
Markanter Wandel in Wahrnehmung und Gestaltung des Lebensendes
Wahrnehmung und Gestaltung des Lebensendes unterliegen seit geraumer Zeit einem
markanten Wandel. Neue Institutionen wie Einrichtungen der Palliative Care oder Suizid­
hilfeorganisationen befassen sich mit den Bedürfnissen von Menschen am Lebensende.
Der demografische Wandel und die Veränderung der Familienformen stellen traditionelle
Modelle der Begleitung und Versorgung von Menschen am Lebensende in Frage. Patientenverfügungen, die Praxis der Suizidhilfe, unterschiedliche Erwartungen an die medizinische
Versorgung und hohe Gesundheitskosten in den letzten Lebensmonaten sind zum Gegenstand öffentlicher Auseinandersetzungen geworden.
Die meisten Menschen in der Schweiz sterben heute im hohen Alter. In vielen Fällen werden
medizinische Entscheidungen gefällt, die den Verlauf des Sterbens beeinflussen. Diese
haben meist nicht (mehr) das Ziel, den drohenden Tod hinauszuzögern, sondern ein «gutes
Sterben» zu ermöglichen. In den letzten Jahren ist zudem eine Intensivierung und Plurali­
sierung von Diskursen über ein gelungenes bzw. misslungenes Sterben zu beobachten.
Sterbeprozesse besser verstehen
Um diese Prozesse besser verstehen zu können, bedarf es neuer Forschung. Hier setzt
das NFP 67 an. Es umfasst vier Schwerpunkte:
–
Sterbeverläufe und Versorgung: Gegenstand sind die heute in der Schweiz bestehende
Versorgungssituation von Menschen am Lebensende, Verläufe des Sterbens und zuge­
hörige Praktiken unter besonderer Beachtung der Palliative Care.
–
E ntscheidungen, Motive und Haltungen: Hier geht es um Entscheidungen, die während
des Sterbeprozesses getroffen werden, und um die zugrunde liegenden Beweggründe,
Einstellungen sowie Haltungen.
–
Regelungen und Handlungsvorschläge: Gegenstand dieses Schwerpunkts sind normative
Regelungen wie rechtliche Regelungen umstrittener Praktiken, ethische Richtlinien oder
Fragen der Verteilungsgerechtigkeit von Leistungen im Gesundheitssystem.
–
Kulturelle Leitbilder und gesellschaftliche Ideale: Die Themen Sterben und Tod stossen
seit einigen Jahren auf grosses öffentliches Interesse. In diesem Schwerpunkt sollen
Fragen zur Sinngebung von Sterben und Tod, zu kulturellen Leitbildern und gesellschaft­
lichen Normierungsprozessen untersucht werden.
Der Bundesrat erteilte dem Schweizerischen Nationalfonds im Februar 2010 den Auftrag,
das NFP 67 «Lebensende» durchzuführen, und hat dafür 15 Millionen Franken zur Ver­
fügung gestellt. Die Forschungsprojekte des NFP 67 werden im Verlauf des Jahres 2011
auf der Basis eines zweistufigen Auswahlverfahrens bestimmt. Die Forschung beginnt im
Frühjahr 2012 und wird im Jahr 2017 abgeschlossen.
NFP 67 «Lebensende»
Dr. Stephanie Schönholzer
Schweizerischer Nationalfonds
Wildhainweg 3 CH-3001 Bern
Tel. +41 (0)31 308 22 22
Fax +41 (0)31 305 29 70
[email protected]
www.nfp67.ch
177
Psychosoziale Forschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Ansermet François | KLS 01705-04-2005 | CHF 273 000.–
Service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent (SPEA), Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Biobehavioral responses to stress in adult survivors of a childhood cancer
Eychmüller Steffen | OCS 01776-08-2005 | CHF 170 000.–
Palliativzentrum, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Palliative care services in Switzerland: from a national survey to the development of a specific monitoring
instrument
178
Kiss Alexander | KLS 02038-02-2007 | CHF 302 000.–
Abteilung Psychosomatik, Departement für Innere Medizin, Universitätsspital Basel, Basel
Physical and psychological predictors of patient fatigue 1 to 10 years after human stem cell transplantation
Lehr Hans-Anton | OCS 02209-02-2008 | CHF 240 400.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Biomedical research on human tissues: in the twilight zone between autonomy and data protection.
What do health professionals, patients and lay persons think about issues of consent and transparency
in medical research, teaching, and quality control?
Rüesch Peter | KLS 02198-02-2008 | CHF 155 800.–
Fachstelle Gesundheitswissenschaften, Departement für Gesundheit, Zürcher Hochschule für Angewandte
Wissenschaften (ZHAW), Winterthur
Information needs of patients with curable adenocarcinoma of the prostate and professionals’ opinions:
an international study (INEPAP)
Schulz Peter J. | OCS 02101-08-2007 | CHF 150 400.–
Istituto di comunicazione e sanità, Università della Svizzera italiana, Lugano
Cancer and health literacy: establishing a concept of cancer literacy
Schwappach David | OCS 02109-08-2007 | CHF 117 200.–
Stiftung für Patientensicherheit, Zürich
Involving chemotherapy patients in the prevention of medical errors – a feasibility study
Stiefel Friedrich | OCS 01847-02-2006 | CHF 184 600.–
Service de psychiatrie de liaison (PLI), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Evaluation of individual and group psychotherapy for emotionally distressed cancer patients: a randomized
controlled trial
Stiefel Friedrich | KLS 02035-02-2007 | CHF 126 300.–
Service de psychiatrie de liaison (PLI), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Effects of communication skills training on oncology clinicians’ communication styles and defense mechanisms
von der Weid Nicolas | KLS 02215-02-2008 | CHF 285 900.–
Service de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Long-term outcome of childhood cancer: incidence and spectrum of late effects
Znoj Hansjörg | OCS 01741-08-2005 | CHF 104 800.–
Abteilung klinische Psychologie und Psychotherapie, Institut für Psychologie, Universität Bern, Bern
Posttraumatic personal growth and posttraumatic stress in patients and their partners adapting to cancer
Psychosoziale Forschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Texte in Originalsprache
Eychmüller Steffen | Palliative Care in der Schweiz
2008 – eine Bestandsaufnahme (OCS 01776-08-2005)
Palliative care services in Switzerland: from a national
survey to the development of a specific monitoring
instrument
Bezüglich der Betreuung am Lebensende ist die Schweiz
eher bekannt durch die Diskussionen um die Suizidbeihilfe
als durch exzellente Angebote der Palliative Care. Die Bestandsaufnahme mittels Fragebogen soll aufzeigen, wie
weit die Palliativ-Versorgung in medizinischer, pflegerischer und psychosozialer Hinsicht in der Schweiz in der
Grundversorgung in Spitälern, in Alters- und Pflegeheimen, im ambulanten Sektor wie auch in Spezialeinrichtungen für Palliative Care entwickelt ist und wie die Akteure
die Situation der Versorgung aktuell und künftig ein­
schätzen.
Methodik
Der Fragebogen enthielt gesamthaft 122 Fragen aus fünf
verschiedenen Bereichen, davon 69 Fragen für Institutionen ohne spezialisiertes Angebot und 53 Fragen für Institutionen mit spezialisiertem Palliative-Care-Angebot.
Aufgrund von Adresslisten des Verbandes «H+ Die Spi­
täler der Schweiz» (n=315), von Curaviva (n=1469) sowie
der spezifischen spitalexternen onkologischen und mo­
bilen Palliative-Care-Dienste wurden Vollerhebungen
durchgeführt. Aus allen vorhandenen Adressen von Spitex-Organisationen wurde eine nach Kanton stratifizierte
Zufallsstichprobe von 300 Einrichtungen gezogen.
Ergebnisse
Im März 2008 wurden gesamthaft 2115 Fragebogen
(1594 d/521 f) an die Pflegedienstleitungen der Schweizer
Spitäler, Heime, spezialisierten Palliative-Care-Institutionen und mobilen Palliative-Care-Dienste sowie der Spitex
geschickt. Der Rücklauf betrug 57 % (1195 Fragebogen).
Drei Viertel der Antworten (881) stammten aus der deutschen Schweiz und ein Viertel (314) aus der französischen
und italienischen Schweiz. 65 % der Antworten entfielen
auf Alters- und Pflegeheime, 15 % auf Spitäler und 20 %
auf mobile Dienste.
Fast die Hälfte der Befragten war der Ansicht, Palliative
Care werde zunehmend zu einem Marketingfaktor in
der Gesundheitsversorgung. Palliative Care war nur bei
50 % der befragten Alters- und Pflegeheime tatsächlich
im eigenen Leitbild verankert, bei Spitälern nur bei 25 %.
Spezialisierte Palliative Care ist international an verschiedene, mehrfach publizierte Kriterien geknüpft. Institu­
tionen, die in der vorliegenden Befragung für sich den
Status «spezialisiert» in Anspruch nehmen, erfüllen derartige Kriterien und Anforderungen nur teilweise. Auffällig
ist hierbei, dass die medizinische Kernkompetenz im Team
(Arzt/Ärztin) ausserhalb der Spitäler nur sehr wenig integriert ist. Palliativnetze sind häufig nicht bekannt (22 %),
und die regelmässige Kooperation ist mit 9 % sehr gering.
Palliativ-spezifische Vorgehensweisen, beispielsweise Assessment-Instrumente und Therapie-Guidelines, sind über­
wiegend in Spitalumgebungen vorhanden, weniger aber in
spitalexternen Diensten oder Hospizen. Die geografische
Verteilung der Angebote zeigt wie bereits im Jahr 2001
eine Prädominanz der französischsprachigen Regionen.
Ein nationales Projekt zur Erhebung eines palliativen
«Minimal Data Set» wurde im Jahr 2008 pilotiert und bei
der Palliative-Consensus-Conference im Dezember 2010
zusammen mit den Survey-Daten präsentiert.
Schlussfolgerungen
In Bezug auf die Entwicklung der Palliative Care war die
Schweiz zum Zeitpunkt des Surveys im Jahr 2008 ein Entwicklungsland. Das bestehende Angebot an Palliative Care
ist sehr heterogen, entbehrt einer gemeinsamen definitorischen Grundlage und ist regional sehr unterschiedlich
ausgeprägt.
Auswirkungen des Projekts/Bedeutung
für die Zukunft
Diese Bestandsaufnahme für Palliative Care in der Grundversorgung und in spezialisierten Institutionen in der
Schweiz stellte eine Grundlage für die weitere Beobachtung dieser Entwicklung dar. Auch die Politik hat die Brisanz dieser Fragen erkannt. Im Oktober 2009 wurde aufgrund dieser und weiterer Vorarbeiten von Bund und
Kantonen die «Nationale Strategie Palliative Care 2010–
2012» veröffentlicht, die für die kommenden Jahre die
entsprechenden Schwerpunkte setzt, um die Herausforderungen der Zukunft anzugehen. Ebenfalls entstand aus
den Daten das «Swiss Palliative Care Directory», das in
einer ersten Version im Dezember 2008 publiziert wurde
und im Frühjahr 2011 in einer zweiten Version aktualisiert
wurde.
Für das Jahr 2011 ist eine elektronisch gestützte Version
des «Minimal Data Set» in Kooperation mit dem Bundesamt für Statistik (BFS) geplant.
Nutzen für Patienten
Eine Integration der Palliative Care in das Regelangebot
des Gesundheitswesens hat in anderen Ländern gezeigt,
dass nicht nur die Diskussionen über die Sterbehilfe eine
Entkrampfung erfahren, sondern dass Mittel im Gesundheitswesen prioritär, entsprechend den Wünschen der
Patientinnen und Patienten, eingesetzt werden. Es ist zu
hoffen, dass die Umsetzung der nationalen Strategie
ebenso zum Nutzen der Patienten mit weit fortgeschrittenen Leiden, seien es Krebsleiden oder andere Erkrankungen, sein wird, wie dies in anderen Ländern bereits der
Fall ist.
Projektverantwortlicher
Dr. Steffen Eychmüller
Palliativzentrum
Kantonsspital St. Gallen
CH-9007 St. Gallen
Tel. +41 (0)71 494 35 51
steffen.eychmueller @ kssg.ch
179
Kiss Alexander | Chronische Fatigue nach Stamm­
zelltransplantation (KLS-02038-02-2007)
Physical and psychological predictors of patient fatigue
1 to 10 years after human stem cell transplantation
Chronische Fatigue ist eine häufig auftretende und sehr
beeinträchtigende Folgeerscheinung bei Patientinnen und
Patienten nach hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) als Therapie maligner Erkrankungen des blutbildenden Systems. Fatigue stellt eine der Hauptursachen
verminderter Lebensqualität (Quality of Life/QoL) der Betroffenen dar. Die Behandlung der Fatigue ist schwierig,
ihre Ätiologie und ihr Verlauf sind bisher nur unzureichend
verstanden.
180
Ziele
Eine Studie zur Identifikation physiologischer und psychologischer Prädiktoren von Fatigue wurde bei 104 Pa­t ienten
ein bis zehn Jahre nach einer HSZT durchgeführt. 45 gesunde Probanden, parallelisiert nach Alter und Geschlecht,
dienten als Kontrollgruppe.
Methoden
Kardiovaskuläre, respiratorische und Aktivitätsparameter
wurden während eines 24-stündigen ambulanten Assessments im Alltag mithilfe des LifeShirt-Systems aufgezeichnet. Die Probanden füllten alle 50 Minuten ein elektro­
nisches Tagebuch mit Fragen über ihren augenblicklichen
Zustand von Erschöpfung, Energie, Stimmung und die aktuelle Situation aus. QoL, Fatigue, Ängstlichkeit, Depression und HSZT-spezifische Beschwerden wurden mit retrospektiven Fragebogen erfasst. Physische Fitness wurde
ergometrisch festgestellt. Bei den Patienten wurde dieselbe Prozedur nach einem Jahr wiederholt.
Ergebnisse
Verglichen mit den gesunden Probanden waren die HSZTEmpfänger physisch weniger fit und blieben in vielen Aspekten gesundheitsbezogener QoL beeinträchtigt. In den
retrospektiven Fragebogen berichteten sie auch signifikant
höher ausgeprägte Fatigue, Ängstlichkeit und Depression.
Die Daten des elektronischen Tagebuchs bestätigen dieses
Bild teilweise, Patienten berichten tagsüber bedeutend
mehr Erschöpfung als gesunde Probanden. Bei den physiologischen Parametern offenbarten die Patienten signi­
fikant niedrigere respiratorische Sinusarrhythmie und
höhere Herzrate über verschiedene Aktivitätsstufen und
Tageszeiten hinweg, was auf einen beeinträchtigten kar­
dialen Vagustonus hinweist; dieser Gruppenunterschied
blieb auch nach der Kontrolle von Fitness signifikant. Die
Gruppen unterschieden sich tagsüber nicht in physischer
oder metabolischer Aktivität, indiziert durch Akzelero­
metrie und Atemminutenvolumen.
Innerhalb der Patientengruppe war der Grad von Fatigue
stark mit Ängstlichkeit, Depression, Schlafqualität und Beschwerden von Schmerz und Dyspnoe assoziiert. Mit physiologischen Parametern oder medizinischen Risikofaktoren hingegen zeigte Fatigue nur einen schwachen und
inkonsistenten Zusammenhang.
Schlussfolgerung
Die autonome kardiale Steuerung ist bei HSZT-Empfängern möglicherweise beeinträchtigt, aber die Struktur der
Tagesaktivität ist vergleichbar mit jener gesunder Probanden. Fatigue nach HSZT scheint einen engeren Bezug zur
Stärke der Wahrnehmung von Symptomen zu haben als
zu physiologischen Funktionen oder medizinischen Risikoindizes. Diese Beobachtungen legen nahe, dass psychische Prozesse der Symptomwahrnehmung ausschlaggebend an der Entstehung und Aufrechterhaltung von
Fatigue beteiligt sind. Diese Erkenntnisse können zum
Verständnis von Fatigue und deren Behandlung bei HSZTEmpfängern bei­t ragen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Alexander Kiss
Abteilung Psychosomatik
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Kontaktperson:
Dr. Paul Grossman
Tel. +41 (0)61 265 22 15
pgrossman @ uhbs.ch
Lehr Hans-Anton | Qu’est-ce que la population suisse
pense de l’utilisation de tissu humain pour la recherche
biomédicale? (OCS 02209-02-2008)
Biomedical research on human tissues: in the twilight
zone between autonomy and data protection. What do
health professionals, patients and lay persons think
about issues of consent and transparency in medical
research, teaching, and quality control?
Le matériel biologique prélevé pour des raisons thérapeutiques peut être utilisé à des fins de recherche. S’il s’agit
d’une pratique courante, les enjeux liés à l’utilisation de ce
matériel ne cessent de s’accroître au fur et à mesure que
se développe la science médicale.
Au vu de ces développements, il devient nécessaire de
connaître les perceptions du public relatives à l’utilisation
de matériel biologique pour la recherche. Notre étude,
menée conjointement par l’Institut universitaire de pathologie (IUP) et l’Institut universitaire de médecine sociale et
préventive (IUMSP) de Lausanne, poursuit cet objectif:
obtenir et analyser les perceptions et attitudes de différents groupes de la population suisse en matière de
conservation et d’utilisation de matériel biologique à des
fins de recherche. Notre projet comprend une revue systématique de la littérature scientifique, une analyse du
cadre réglementaire, une consultation des experts dans le
domaine, une analyse avec une approche qualitative des
perceptions et attentes de divers groupes de population
en matière d’utilisation du matériel biologique, et enfin la
définition d’un outil de récolte de données pour une enquête quantitative en population générale.
L’analyse de la littérature indique que le débat actuel porte
principalement sur les questions suivantes: 1) quelle information faut-il donner au patient pour lui permettre de
faire un choix éclairé? et 2) quel consentement faut-il
obtenir (général ou spécifique, explicite ou implicite)?
L’analyse de la littérature signale également des pays où
des études ont été menées auprès de la population pour
connaître ses perceptions en matière d’utilisation de matériel biologique pour la recherche et ses desiderata en
matière de consentement. Les principaux résultats sont
les suivants: a) la population et les patients souhaitent
pouvoir consentir ou non à la conservation et à l’utilisation
de leur matériel biologique; b) une grande majorité des
personnes interrogées consentirait à donner un échantillon si on le leur demandait; c) parmi les options possibles de consentement, le consentement général est une
solution qui satisferait la plupart.
La revue de littérature et les entretiens menés auprès des
experts ont mis en lumière les principaux enjeux de cette
étude et ont permis la définition des thèmes à considérer
pour les focus groups. Afin de faciliter le débat, des vignettes proposant des situations fictives ont été proposées aux participants. Les avis exprimés à l’occasion des
entretiens individuels et des focus groups montrent que
certains professionnels craignent que la nécessité d’obtenir le consentement du patient à l’utilisation de ses tissus
constitue une entrave à la recherche. Or, le discours de la
population générale et des patients est favorable à la recherche. Ils souhaitent, en revanche, être explicitement
consultés et informés de cette utilisation éventuelle, perçue plutôt comme valorisante, voire dans des cas graves,
comme acte qui permet de donner un sens à la maladie.
Les patients sont donc prêts à consentir à l’utilisation de
leurs tissus pour la recherche pour autant qu’ils soient
considérés par les professionnels de santé comme des partenaires. Dans cette perspective, le consentement est
davantage considéré comme un moyen de s’assurer que
l’information leur a été donnée que comme une oppor­
tunité de s’opposer à l’utilisation de leurs tissus.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Hans-Anton Lehr
Institut universitaire de pathologie de Lausanne
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 25
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 71 20
Fax +41 (0)21 314 72 05
hans-anton.lehr @ chuv.ch
Rüesch Peter | Was Männer mit Prostatakrebs
über ihre Krankheit wissen möchten – und was Fachpersonen denken, was Patienten wissen sollten (KLS 02198-02-2008)
Information needs of patients with curable adeno­­car­c inoma of the prostate and professionals’ opinions:
an international study (INEPAP)
182
Studienziel
Zur Behandlung des heilbaren Prostatakarzinoms gibt
es mehrere Therapieverfahren mit unterschiedlichen Vorund Nachteilen. Die Entscheidung für eine bestimmte
Therapie ist für die Patienten nicht einfach, sie müssen
viele Informationen berücksichtigen, um die Behandlungsmöglichkeiten zu verstehen.
Viele Studien zeigen, dass krebsbetroffene Männer mit
den erhaltenen Informationen nicht zufrieden sind. Die
vorliegende Studie verfolgt daher das Ziel, die Kommunikation zwischen Fachpersonen und Patienten mit heil­
barem Prostatakarzinom zu verbessern.
Vorgehen
Zu diesem Zweck wurde die Perspektive sowohl der Pa­
tienten als auch der Fachpersonen untersucht. Mit einer
schriftlichen Befragung wurden Patienten aufgefordert,
sich in die Zeit unmittelbar nach Mitteilung der Prostatakrebs-Diagnose zurückzuversetzen und anzugeben, wie
wichtig ihnen insgesamt 92 verschiedene Fragen zur Erkrankung und Behandlung waren. Die Fragen wurden
durch ein internationales Forschungsteam entwickelt.
Zusätzlich wurden Fachpersonen (Urologen, Radiologen,
Onkologen, Allgemeinmediziner, Pflegefachpersonen und
Radiotherapietechnologen) befragt, wie wichtig sie dieselben 92 Fragen für einen Patienten einschätzen. An der
Studie nahmen 128 Patienten und insgesamt 208 Fachpersonen aus fünf Kliniken der Deutschschweiz teil.
Studienresultate
Die Patienten schätzten die fast 100 Fragen zu Prostatakrebs sehr unterschiedlich ein. Insgesamt bewerteten sie
zwar rund die Hälfte der Fragen als unentbehrlich für eine
adäquate Information. Aber es gab Patienten, die nur
einige wenige Fragen als wichtig erachteten, ebenso wie
Patienten, für die alle Fragen unverzichtbar waren. Zudem
waren sich die krebsbetroffenen Männer nur begrenzt
einig über notwendige spezifische Inhalte der Information
über Prostatakrebs. Diese Vielfalt der Bewertungen zeigte
sich jedoch nicht nur bei den Patienten: Auch unter den
befragten Fachpersonen fanden wir ein breites Spektrum
an Urteilen darüber, welche spezifischen Inhalte für eine
ausgewogene Patienteninformation zum Thema Prostatakrebs erforderlich sind.
Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Die Informationsbedürfnisse von Männern mit Prostatakrebs im Vorfeld der Therapieentscheidung sind breit,
aber auch sehr individuell gelagert. Es scheint kaum möglich, die Information über die Krankheit und ihre Behandlung auf ein Kernset von Fragen zu reduzieren, das dann
in eine schlanke Broschüre verpackt werden kann. Es gäbe
immer eine substanzielle Zahl von Männern, deren Informationsbedürfnisse nicht ausreichend abgedeckt werden.
Die Studie unterstreicht somit die Bedeutung des Gesprächs zwischen Arzt und Patient, weil es die geforderte,
auf den individuellen Patienten zugeschnittene Vermittlung an Information erlaubt. Allerdings sollte die Beratung
der betroffenen Männer nicht (nur) nach einem standardisierten Leitfaden erfolgen, sondern vor allem offen für
die persönlichen Bedürfnisse des Patienten sein.
Aufgrund der Studienresultate ist zu vermuten, dass Männer mit Prostatakrebs durch Fachpersonen sehr unterschiedlich beraten werden. Dies kann für die betroffenen
Männer verwirrend sein. Ein gut funktionierender Austausch zwischen verschiedenen den Patienten betreuenden Ärzten und anderen Fachpersonen scheint deshalb
sehr wichtig. Case-Management-Modelle der Betreuung
von Krebspatienten könnten hier hilfreich sein. Darüber
hinaus erachten wir die Möglichkeiten im Bereich von
E-Health bzw. von internetbasierter Information und Beratung zum Thema Prostatakrebs als vielversprechend, da
diese einen flexibel handhabbaren und individualisierten
Wissenstransfer von Fachpersonen zu Patienten unterstützen können.
Projektverantwortlicher
Dr. Peter Rüesch
Fachstelle Gesundheitswissenschaften
Departement Gesundheit
Zürcher Hochschule für
Angewandte Wissenschaften (ZHAW)
Technikumstrasse 71
Postfach
CH-8400 Winterthur
Tel. +41 (0)58 934 63 09
peter.rueesch @ zhaw.ch
Schulz Peter J. | Krebs und Gesundheitskompetenz:
Begründung eines Konzepts der Krebskompetenz (OCS 02101-08-2007)
Cancer and health literacy: establishing a concept
of cancer literacy
Heutzutage ist die Menge verfügbarer Gesundheits­
informationen für Laien überwältigend. Es ist für sie oft
schwierig, hinreichend über Sachverhalte informiert zu
sein, die für ihre Gesundheit von Bedeutung sind. Im Falle
von Krebserkrankungen ist diese Komplexität von vielen
Gefühlen begleitet, wie etwa Macht- oder Hilflosigkeit
oder gar Todesangst. Das kann Menschen dazu bewegen,
Informationen über Krebs zu meiden. Daher nehmen wir
an, dass Laien ein angemessenes Verständnis von Krebserkrankungen fehlt, insbesondere von Aspekten, die helfen können, gesundheitsdienliche Grundsatzentscheidungen zu treffen. Das Ziel des Forschungsvorhabens war es,
eine Operationalisierung für ein spezifisches Konzept von
Krebskompetenz (cancer literacy) zu erarbeiten, also zu
verstehen, welche Fähigkeiten und Haltungen einen
Menschen in Bezug auf Krebserkrankungen kompetent
machen, was ein Laie wissen muss, um als krebskompetent zu gelten, und schliesslich zu erfahren, wie krebskompetent die Tessiner Bevölkerung ist.
Methoden und Ergebnisse
Um das Konzept operational zu definieren, wurde eine
Delphi-Studie in drei aufeinanderfolgenden Wellen
durchgeführt. Teilnehmer waren schweizerische Krebsexperten (N = 47/48/41 Onkologen, Allgemeinmediziner,
Pflegekräfte auf Krebsstationen, Sozialarbeiter, Fachleute
im Gesundheitswesen). Das Ergebnis des Delphi-Verfahrens ist eine vorläufige operationale Definition des Konzepts der Krebskompetenz, das heisst eine Liste von
Aspekten von Krebserkrankungen, die den Laien aus Sicht
der Experten gegenwärtig sein sollten, damit sie als krebskompetent gelten können.
Anschliessend wurden sechs Tiefeninterviews mit Krebs­
patienten geführt, um deren Sichtweisen zum entwickelten Konzept der Krebskompetenz in grösserer Tiefe zu erforschen. Insbesondere interessierten wir uns dafür, wie
die Expertenerwartungen hinsichtlich des Wissens, der
Haltungen und der Fähigkeiten der Patienten von den
Befragten wahrgenommen wurden, für ihr tatsächliches
Wissen und ihre Lernprozesse, für die wahrgenommenen
Defizite in der Kommunikation über Krebs, die wahrgenommenen Hindernisse auf dem Weg, das von den Experten für wichtig gehaltene Wissen zu erwerben, sowie für
die Erwartungen an das Gesundheitswesen und das dort
tätige Personal. Dieser Untersuchungsschritt mündete in
ein tieferes Verständnis des Wertes und der Grenzen des
Konzepts der Krebskompetenz und führte zu einigen Präzisierungen.
Um die Validität des erarbeiteten Konzepts zu prüfen und
erste Einsichten in die Krebskompetenz der Tessiner Bevölkerung zu gewinnen, wurde eine Befragung entwickelt
und mit einer allgemeinen Bevölkerungsstichprobe (N = 639) durchgeführt. Die Stichprobe war nach Geschlecht,
Alter und Bildung geschichtet. Die Befragung warf Licht
auf grössere Mängel hinsichtlich des Wissens über einige
Aspekte von Krebserkrankungen; ein Resultat war beispielsweise, dass über 60 % der Befragten den Zusammenhang von Übergewicht und Krebsrisiko nicht kannten.
Darüber hinaus zeigte die Befragung einige signifikante
Wissensunterschiede zwischen Personen unterschiedlicher
Bildungsniveaus. Um nur einen zu nennen: Fast 20 % der
Frauen in der niedrigen Bildungsschicht, aber nur 2 % in
der höchsten hatten noch nie von einem Pap-Test gehört
(p > 0,01) (Pap-Test: Verfahren zur Früherkennung von
Gebärmutterhalskrebs).
Bedeutung für die Praxis
Die Untersuchung trug dazu bei, die am wenigsten gesundheits- und krebskompetenten Gruppen der Tessiner
Bevölkerung zu bestimmen, und stellte Informationen
über die besten Wege zur Verfügung, diese Gruppen duch
Informationskampagnen zu erreichen. Sie half auch herauszufinden, welche Aspekte der Gesundheits- und Krebskompetenz am verbesserungsbedürftigsten sind. Dies wird
dazu beitragen, Informationskampagnen noch gezielter
konzipieren und umsetzen zu können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Peter J. Schulz
Istituto di comunicazione e sanità
Università della Svizzera italiana
Via Giuseppe Buffi 13
CH-6900 Lugano
Tel. +41 (0)58 666 47 24
Fax +41 (0)58 666 46 47
peter.schulz @ usi.ch
Schwappach David | Patienten als wachsame Partner –
auch in der Patientensicherheit? (OCS 02109-08-2007)
Involving chemotherapy patients in the prevention of
medical errors – a feasibility study
Wie in allen medizinischen Bereichen kommt es trotz gros­
ser Sorgfalt auch in der Behandlung von onkologischen
Patientinnen und Patienten zu Fehlern und Zwischen­
fällen, zum Beispiel bei der Abgabe von Medikamenten.
Solche Ereignisse können für die Betroffenen schwerwiegende Folgen haben. Neben professionellen Aktivitäten
zur Verbesserung der Patientensicherheit wird interna­
tional auch das Einbeziehen von Patienten in sicherheitsfördernde Massnahmen empfohlen. Beispielhaft ist hier
das gemeinsame Kontrollieren von Medikamenten zu
nennen. Dabei stellt sich jedoch die Frage, ob Patienten
zur Sicherheit ihrer Behandlung beitragen können und
wollen, und welche Bedingungen dafür erfüllt sein müssen.
Zentraler Gegenstand der Studie war, ob die Beteiligung
von Patienten an der Vermeidung von Behandlungsfehlern ein erfolgversprechender Weg sein kann. Um diese
Fragen zu beantworten, wurden qualitative und quantitative Methoden eingesetzt. Zunächst wurden 60 umfangreiche, semistrukturierte Interviews mit Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Befragung in onkologischer
Behandlung waren. In einem weiteren Schritt wurden vier
Fokusgruppen (Diskussionsrunden) mit Fachpersonen der
Onkologiepflege durchgeführt und inhaltsanalytisch ausgewertet. Aufbauend auf den qualitativen Ergebnissen
wurden dann 470 onkologische Patienten mittels eines
Fragebogens schriftlich befragt. Darin wurde ein zuvor
entwickeltes theoretisches Modell empirisch geprüft, das
zu erklären hilft, unter welchen Bedingungen Patienten
sich konkret für ihre Sicherheit im Spital engagieren
werden.
Die Resultate zeigen, dass viele Patienten besorgt sind, es
könne in ihrer Behandlung zu Fehlern kommen. Eine gros­
­se Mehrheit ist der Überzeugung, dass sie selber einen
Beitrag zur Vermeidung von Behandlungsfehlern leisten
können. Patienten beschreiben ihre Möglichkeiten dazu
als einen Lernprozess, in dessen Verlauf sie sich mit zunehmender Behandlungserfahrung Wissen und Fähigkeiten
aneignen, auf welche Aspekte sie achten können, worauf
sie Fachpersonen aufmerksam machen sollten und wie sie
sich selber für ihre Sicherheit engagieren können. Patienten erkennen den Nutzen ihrer Aufmerksamkeit für die
Fehlerprävention, aber sie erleben den Prozess, Fachpersonen auf mögliche Fehler hinzuweisen, oft als ungewohnt und unangenehm. Selbstwahrgenommene Verhaltenskontrolle und subjektive Normen sind die zentralen
Elemente, die erklären, ob Patienten ihre Wahrnehmungen bezüglich möglicher Sicherheitsprobleme kommunizieren.
Pflegefachleute verstehen die Beteiligung von Patienten
an sicherheitsfördernden Massnahmen als ihre Kernkompetenz. Sie stehen dem Ansatz grundsätzlich positiv gegenüber, auch wenn die Kommunikation über Sicherheitsfragen oft eine Herausforderung darstellt. Sie wenden
verschiedene Strategien an, Patienten durch Information
und Motivation an der Fehlerprävention zu beteiligen.
Gleichwohl sehen sie auch Verbesserungsbedarf. Hierzu
183
gehört vor allem die kulturelle Verankerung in den Spitälern: «Die Patienten müssen von Anfang an spüren, dass
es wirklich erwünscht ist, dass sie nachfragen oder sich
melden, wenn etwas nicht gut ist.»
Aufbauend auf den Resultaten können klare Empfehlungen ausgesprochen werden, wie Patienten unter Berücksichtigung ihrer individuellen Situation stärker an Massnahmen der Patientensicherheit und der Prävention von
Fehlern beteiligt werden können. Damit ein solcher Ansatz erfolgreich ist, müssen Patienten durch die Fachpersonen informiert, motiviert und unterstützt werden.
184
Projektverantwortlicher
PD Dr. David Schwappach, MPH
Stiftung für Patientensicherheit
Asylstrasse 77
CH-8032 Zürich
Tel. +41 (0)43 243 76 70
schwappach @ patientensicherheit.ch
Stiefel Friedrich | Evaluation de l’efficacité d’un soutien psychothérapeutique pour des patients atteints
de cancer (OCS 01847-02-2006)
Evaluation of individual psychotherapy for emotionally
distressed cancer patients: a randomized controlled
trial
Afin d’évaluer le rôle que peut jouer la psychothérapie en
oncologie, un soutien psychologique a été proposé dans le
contexte de cette étude à chaque nouveau patient pris en
charge entre 2006 et 2009 par le Centre pluridisciplinaire
d’oncologie du Centre hospitalier universitaire vaudois
(CHUV).
Parmi les 2000 patients approchés, environ la moitié ont
été exclus selon les critères préétablis dans l’étude, ceci
pour des raisons organisationnelles (habitant trop loin
de l’hôpital, traitements intensifs en cours, etc.), un âge
>75 ans, une maladie avancée, des difficultés langagières,
etc. Un quart des patients approchés (n=530) ont refusé
de participer à l’étude; parmi les patients participant
(n= 419), environ la moitié (n=190) désirait un soutien
psychologique et l’autre moitié, ne souhaitant pas de soutien, acceptait d’être régulièrement évaluée du point de
vue psychologique. Les patients souhaitant un soutien bénéficiaient soit de quatre, soit de seize séances de psychothérapie brève et ont été régulièrement évalués durant
une année quant à leur état psychique et leur qualité de
vie, comme c’était le cas pour les patients participant qui
ne souhaitaient pas de soutien. Les résultats montrent que
pour beaucoup de patients, il est difficile d’organiser ou
d’accepter un soutien psychologique; environ 20 % des
patients inclus dans l’étude ou 10 % de l’échantillon total
désiraient un soutien psychologique; les patients motivés
pour un soutien étaient plus en détresse psychologique et
deux tiers des patients participant à l’étude montraient les
signes d’un détachement émotionnel important. Quant à
l’efficacité de l’intervention, l’analyse des données est encore en cours.
Nous concluons 1) qu’un soutien psychologique devrait
être proposé de manière plus proactive, par exemple par
différentes voies de communication (téléphone, e-mail),
et plus souple, par exemple visite à domicile; 2) qu’au
moins 10 % des patients souhaitent un soutien psychologique dès le début de leur prise en charge en oncologie;
3) que les patients en détresse psychologique étaient aussi
ceux qui désiraient un soutien et qu’une identification systématique des patients nécessitant un soutien, par exemple
par questionnaire, ne s’avère vraisemblablement pas nécessaire et 4) que l’évaluation de l’effet des psychothérapies des patients atteints de cancer devrait, à cause de leur
détachement émotionnel passager, se distinguer des méthodes d’évaluation traditionnelles.
Cette étude a produit des résultats importants qui peuvent
contribuer à conceptualiser et implémenter une offre de
soutien psychologique dans les centres d’onco­logie et à
affiner les méthodes de recherche dans ce domaine.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Friedrich Stiefel
Service de psychiatrie de liaison
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Bugnon 44
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 10 90
Fax +41 (0)21 314 10 86
frederic.stiefel @ chuv.ch
Stiefel Friedrich | Effets des séminaires de formation
à la communication soignant-soigné en oncologie:
aspects linguistiques (KLS 02035-02-2007)
Effects of communication skills training on oncology
clinicians’ communication styles and defense
mechanisms
Depuis plusieurs décennies, on s’accorde à reconnaître
toute l’importance de la qualité des échanges entre médecin et patient. Ainsi, pour ce qui concerne le patient,
on sait qu’une communication efficiente peut agir sur
l’adhérence au traitement, améliorer la qualité de vie et
renforcer sa satisfaction face aux soins reçus. Pour ce qui
concerne le médecin, il ressort que lorsque la communication est efficiente ce dernier éprouve davantage de satisfaction dans l’exécution de son travail et se révèle moins
sujet au stress et/ou au burn-out.
Dans la perspective d’une médecine centrée sur le patient,
tous les domaines de la santé sont appelés à porter une attention aux enjeux communicationnels. Ceci est particulièrement vrai pour ce qui est de l’oncologie. Un tel état de
fait s’explique surtout par la pathologie concernée – qui
implique notamment l’annonce de mauvaises nouvelles –
et les représentations sociales y attenantes.
C’est dans ce contexte que la Ligue suisse contre le cancer
a mis sur pied des formations (Communication Skills Training ou CST) visant à développer les compétences de
communication des cliniciens en oncologie (oncologues et
infirmiers/infirmières). Conduites en petits groupes de 8 à
10 participants, ces formations d’une durée totale de
30 heures sont basées sur l’enregistrement vidéo d’entretiens menés par chaque participant avec un patient simulé, des feedbacks sur ces vidéos, des jeux de rôle et un
enseignement théorique ainsi qu’une supervision mensuelle et individuelle durant six mois, suivie d’un second
entretien filmé avec un patient simulé.
Notre étude constitue une évaluation, de type linguistique, des CST qui se fonde sur ces entretiens filmés – pré/
post CST – et sur des entretiens impliquant des cliniciens
en oncologie d’un groupe de contrôle n’ayant pas suivi la
formation et répondant au même design (six mois d’inter-
valle entre les deux entretiens avec le patient simulé,
mêmes scénarios). L’échantillon des cliniciens ayant pris
part aux CST comptait 57 participants, alors que le groupe
de contrôle en réunissait 56.
bei Gemeinden bis zur aktuellen Postadresse verfolgt. Alle
Personen, von denen eine gültige Adresse gefunden werden konnte, erhielten zwischen 2007 und 2010 einen detaillierten Fragebogen.
La mesure des compétences communicationnelles des
cliniciens a été effectuée au moyen d’un logiciel d’analyse
de la communication (LaComm) développé à l’Institut
Jules Bordet (Bruxelles) par l’équipe du psycho-oncologue
D. Razavi. Pratiquement, ce logiciel analyse le contenu linguistique (phrases et mots) des entretiens et le catégorise
en tenant compte des trois fonctions majeures de toute
consultation, à savoir l’évaluation, le soutien et la transmission d’information. Au total, le contenu linguistique
des entretiens est distribué dans 44 catégories distinctes;
par exemple, un énoncé comme «Avez-vous commencé
le traitement?» relève de la catégorie évaluation fermée
binaire, alors que des mots comme «triste» ou «détresse»
appartiennent à la catégorie information psychologique.
Resultate
Zu verschiedenen Bereichen sind erste Resultate verfügbar:
Deux résultats majeurs méritent ici d’être signalés. Les cliniciens formés abordent davantage que les membres du
groupe de contrôle la question du diagnostic en termes
précis, sans pour autant recourir à un vocabulaire jargonnant. Par ailleurs, ils abordent davantage le domaine psychosocial, reconnaissant ainsi à celui-ci un statut de sujet.
L’étude montre un impact positif des CST sur les compétences de communication des cliniciens en oncologie,
dans la mesure où les changements observés vont clairement dans le sens d’une médecine centrée sur le patient.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Friedrich Stiefel
Service de psychiatrie de liaison
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Bugnon 44
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 10 90
Fax +41 (0)21 314 10 86
frederic.stiefel @ chuv.ch
von der Weid Nicolas | Langzeitfolgen von
Kinderkrebserkrankung und -behandlung (KLS 02215-02-2008)
Long-term outcome of childhood cancer: incidence and
spectrum of late effects
Die Swiss Childhood Cancer Survivor Study (SCCSS) ist
eine Studie des Schweizer Kinderkrebsregisters und der
Schweizerischen Pädiatrischen Onkologie Gruppe. Angesiedelt ist sie am Institut für Sozial- und Präventivmedizin
der Universität Bern.
Methode und Vorgehen
Mithilfe der Studie soll herausgefunden werden, wie es
ehemaligen Kinderkrebspatientinnen und -patienten in der
Schweiz geht. Eventuelle Spätfolgen sollen möglichst früh
erkannt und angegangen werden. Dies wird dazu beitragen, künftige Behandlungen und Nachsorgeuntersuchungen laufend zu verbessern.
In der Swiss Childhood Cancer Survivor Study wurden alle
ehemaligen Kinderkrebspatienten eingeschlossen, bei denen gemäss Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR) zwischen 1976 und 2003 eine bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde. Aus dem Register wurden Adressen und
Zeitpunkt der Diagnose extrahiert und durch Anfragen
Psychologische Gesundheit
Ehemalige Kinderkrebspatienten leiden im Durchschnitt
gleich stark und häufig an psychologischen Problemen
wie die Normalbevölkerung. Der Anteil der Personen mit
schweren psychologischen Problemen war grösser unter
den ehemaligen Patienten. Somit könnte doch eine relevante Anzahl an Krebsüberlebenden von einem Angebot
einer psychologischen Betreuung profitieren.
Sozioökonomischer und akademischer Status
Verglichen wurde die schulische Ausbildung ehemaliger
Kinderkrebspatienten mit jener der Normalbevölkerung.
Wir fanden, dass ein grosser Anteil der Patienten vor­
übergehend schulische Probleme aufwies und zum Beispiel ein Schuljahr repetieren musste oder Stützunterricht
brauchte; später aber, im Erwachsenenalter, war die erreichte Ausbildung wieder vergleichbar mit jener der Normalbevölkerung. Als Risikofaktor für einen niedrigeren
Ausbildungsgrad fanden wir das Überleben nach einem
Hirntumor sowie nach einem Rückfall des Primärtumors,
insbesondere einer akuten lymphatischen Leukämie.
Gesundheitsverhalten
(Konsum von Alkohol und Drogen, Rauchen)
In einem Vergleich mit der Normalbevölkerung konnten
diesbezüglich verschiedene Gruppen herauskristallisiert
werden. Dabei war ein vergleichbarer Anteil von Krebsüberlebenden und Kontrollpersonen in der Gruppe mit
einem besonders risikoreichen Verhalten (Alkohol-, Zigaretten-, Marihuana-Konsum), aber anteilsmässig waren
weniger Überlebende in der Gruppe der starken Raucher.
In einer anderen Analyse fanden wir, dass – verglichen mit
der Normalbevölkerung – ein grösserer Anteil ehemaliger
Patienten regelmässig Alkohol trinkt oder sich regelmässig
betrinkt. Männliche Überlebende waren von diesem Trend
stärker betroffen.
Weiter konnte gezeigt werden, dass ehemalige Patienten
im Allgemeinen mehr Alltagsaktivitäten aufweisen, dafür
aber weniger gezielt Sport treiben. Dieser Trend war bei
weiblichen Überlebenden ausgeprägter.
Medizinische Inanspruchnahme: Nur eine Minderheit der
mittlerweile erwachsenen Patienten geht noch regelmäs­
sig zur Nachkontrolle, und nur wenige erhielten schrift­
liche Dokumente über Diagnose, Therapie und wichtige
medizinische Kontrollen. Bei Problemen besuchen die
meisten von ihnen ihren Hausarzt. Viele Überlebende betrachten eine regelmässige Nachkontrolle als unnötig und
verzichten deshalb darauf.
Nutzen für Patienten
Diese prospektive Kohortenstudie ist sowohl für Kinder­
onkologen als auch ihre Patienten von grosser Bedeutung.
Sie zeigt auf, welche Langzeitprobleme auftreten können,
ist in der Lage, Risikofaktoren für schlechtere Outcomes
herauszufinden, und wird hoffentlich auch die positiven
Konsequenzen der aktuell feinfühliger adaptierbaren
Krebstherapie in den kommenden Jahren zeigen können.
Innerhalb eines halben Jahrhunderts ist Krebs im Kindesalter von einer fast immer tödlich verlaufenden zu einer
185
sehr häufig heilbaren Erkrankung geworden. Somit ist es
jetzt ein Muss, bekannte Spätfolgen dieser erfolgreichen
Therapien soweit wie möglich und bei so vielen Patienten
wie möglich zu meiden oder mindestens zu lindern. Diese
Studie wird dazu einen sehr wichtigen Beitrag leisten. Darüber hinaus sind dringend grundsätzliche Überlegungen
notwendig zu Fragen der Transition von der pädiatrischen
in die Erwachsenen-Medizin und zum Angebot an Langzeitnachsorge für Menschen, die als Kinder und Jugend­
liche an Krebs erkrankt waren.
186
mente zur Erfassung von Symptomen wie Angst, Depression, Vermeidung und Übererregung, um besser verstehen zu können, wie Partner mit der Krebsdiagnose ihrer
Angehörigen umgehen. Dafür wurden t1- und t2-Messdaten separat wie auch gemeinsam analysiert.
Znoj Hansjörg | Posttraumatisches Wachstum (PTW)
und posttraumatischer Stress bei Patienten und ihren
Angehörigen in der Folge einer Krebserkrankung (OCS 01741-08-2005)
Posttraumatic personal growth and posttraumatic stress
in patients and their partners adapting to cancer
Studienresultate
Die multivariaten Analysen ergaben, dass acht Wochen
nach der Krebsdiagnose 25 % der Patienten deutliche
Anzeichen erhöhter Symptomatik aufwiesen. Auch zwölf
Monate nach der Diagnose wiesen noch 15 % eine erhöhte
behandlungswürdige Symptomatik auf. Andererseits berichteten die meisten der Befragten über posttrauma­
tisches Wachstum, zumindest hinsichtlich einiger Anzeichen. Posttraumatisches Wachstum (PTW) war assoziiert
mit emotionalem und kognitivem Coping, nicht aber mit
der psychischen Belastung oder mit der fortschreitenden
Erkrankung. Diese Ergebnisse stützen die Befunde anderer
Forscher, welche PTW nicht als Vermeidungs- oder Verleugnungsstrategie betrachten. Sie zeigen vielmehr, dass
PTW als ein Hinweis dafür betrachtet werden kann, dass
die Patienten Krebs in allen Aspekten zu akzeptieren gelernt haben. Ein Drittel der erklärten Varianz von PTW
geht auf ziel- und handlungsorientiertes Coping, auf
soziale Unterstützung und Emotionsregulation zurück.
Dieses Ergebnis ist klinisch bedeutsam, weil man diese
Strategien durch psychologische Interventionen stärken
kann.
In dieser Längsschnittstudie wurde eine repräsentative
Stichprobe von Patientinnen und Patienten mit einer
frischen Krebsdiagnose nach acht Wochen, sechs und
zwölf Monaten nach Diagnose mittels schriftlicher Befragung untersucht. Die Messmittel beinhalteten psychische
Belastung und Symptomatik wie Schmerz, Ziel der medizinischen Behandlung und posttraumatisches Wachstum.
Zusätzlich wurden auch Lebens­partner der Patienten befragt, weil in der Literatur widersprüchliche Ergebnisse darüber vorliegen, wie Angehörige mit einer Krebsdiagnose
umgehen.
Hinsichtlich Partnerschaft und Krebs ergaben Studien zu
Rollenverhalten, Status (verheiratet versus unverheiratet)
und Bewältigung bisher widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität. Unsere Studienergebnisse liefern Aussagen zur Rolle des Geschlechts (Gender) und der
Partnerschaft der Patienten und ihrer Angehö­rigen. Die
multivariaten Analysen ergaben, dass Frauen eine nied­
rigere Lebensqualität (gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zufriedenheit mit dem dyadischen Coping, Angst und
posttraumatische Intrusionen) aufwiesen, besonders wenn
sie in der Rolle der Angehörigen waren.
Studienziel
Wir beabsichtigten, den längsschnittlichen Verlauf sowohl
von posttraumatischer Belastung als auch posttrauma­
tischem Wachstum im ersten Jahr nach der Krebsdiagnose
zu beschreiben. Darüber hinaus waren wir daran interessiert, Prädiktoren von wahrgenommenem posttraumatischem Wachstum und posttraumatischem Stress sowohl
auf der individuellen als auch der dyadischen Ebene zu beschreiben.
Schlussfolgerung und Empfehlung
Weibliche Angehörige von Krebspatienten haben ein besonders hohes Risiko, infolge der Krebsdiagnose ihres Partners eine Verminderung ihrer Lebensqualität zu erfahren,
und bedürfen einer besonderen Aufmerksamkeit hinsichtlich der psychologischen Unterstützung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die meisten Patienten gut mit der Diagnose zurechtkommen. Hingegen werden vor allem ihre
weiblichen Partner hinsichtlich ihrer Belastung übersehen.
Weibliche Angehörige übernehmen aber viele Aufgaben
und erleiden in der Folge eine Einbusse ihrer Lebens­­­
qualität. Daher ist eine spezifische psychologische Unterstützung nicht nur für Patienten, sondern auch besonders
für ihre (weiblichen) Angehörigen wichtig.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Nicolas von der Weid
Service de pédiatrie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne
Tel. +41 (0)21 314 13 34
Fax +41 (0)21 314 33 32
nicolas.von-der-weid @ chuv.ch
Methode und Vorgehen
Insgesamt wurden 346 potenzielle Studienteilnehmer von
den beteiligten Ärzten genannt. Nach Ausschluss von
zeitlichen und anderen diagnostischen Kriterien verblieben 296 Patienten, von denen 287 in die Teilnahme an der
Studie einwilligten. 218 Patienten reichten ihre ausgefüllten Fragebogen ein (74 % Antwortrate). Es wurden keine
signifikanten Unterschiede zwischen Teilnehmern und
Nicht-Teilnehmern bezüglich Alter, Krankheitsstadium,
ECOG-Status, Lokalität des Tumors, kurativ versus palliative Behandlung oder Teilnahme des Lebenspartners gefunden. In Telefongesprächen wurde ermittelt, ob allfällige Lebenspartner für die Teilnahme zur Verfügung
stehen würden. Von 166 in Frage kommenden Lebens­
partnern schickten 137 (83 % Antwortrate) die Fragebogen ausgefüllt zurück. Der Fragebogen enthielt sowohl
Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität (QoL) in
Bezug auf Gesundheit und Partnerschaft als auch Instru-
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Hansjörg Znoj
Abteilung für klinische Psychologie und
Psychotherapie
Institut für Psychologie
Universität Bern
Muesmattstrasse 45
CH-3000 Bern 9
Tel. +41 (0)31 631 45 91
Fax +41 (0)31 631 82 12
hansjoerg.znoj @ psy.unibe.ch
Weiteres abgeschlossenes Forschungsprojekt von Juli 2008 bis Dezember 2010
Ansermet François | KLS 01705-04-2005 | CHF 273 000.–
Service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent (SPEA), Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Biobehavioral responses to stress in adult survivors of a childhood cancer
187
Psychosoziale Forschung
Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 1 028 550.–
De Geest Sabina | KFS 02705-08-2010 | CHF 112 900.–
Institut für Pflegewissenschaften, Universität Basel, Basel
PROVIVO – patient reported outcomes in view of symptom experience of late effects and self-management
of adult long-term survivors after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation – a mixed methods study
Despland Jean-Nicolas | OCS 02338-02-2009 | CHF 251 350.–
Institut universitaire de psychothérapie (IUP), Département de psychiatrie, Centre hospitalier universitaire
vaudois (CHUV), Prilly
Communication in cancer care: the relationship between clinician’s defense mechanisms, patient satisfaction
and information recall
Ehlert Ulrike | KFS 02662-08-2010 | CHF 173 600.Klinische Psychologie und Psychotherapie, Psychologisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Psychobiological factors influencing the course of HPV infections in young women: a longitudinal study
Kiss Alexander | OCS 02400-02-2009 | CHF 187 200.–
Abteilung Psychosomatik, Bereich Medizin, Universitätsspital Basel, Basel
A cognitive-behavioural mindfulness intervention to improve health-related quality of life, depression and
fatigue among long-term haematopoietic stem cell transplant survivors
Mueller Michael D. | KFS 02456-08-2009 | CHF 116 500.–
Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital, Bern
Creating and validating a patient-pertinent instrument to assess symptoms experienced related to surgical
wounds in women with vulvar neoplasms – a mixed methods study (WOMAN-PRO)
Stiefel Friedrich | KFS 02353-02-2009 | CHF 124 200.–
Service de psychiatrie de liaison (PLI), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Effects of communication skills training on oncology clinicians’ defense mechanisms, communication
outcomes and working alliance – extension
Tschudin Sibil | KLS 02577-02-2010 | CHF 62 800.–
Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik, Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Fertility preservation in young female cancer patients – assessment of needs regarding decision-making and
development of a decision-aid
Psychosoziale Forschung
Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Texte in Originalsprache
188
De Geest Sabina | Symptomerfahrung und Selbst­
management von Patienten bei Spätfolgen nach
einer hämatopoietischen Stammzelltransplantation
im Langzeitverlauf – eine Mixed-Methods-Studie (KFS 2705-08-2010)
PROVIVO – patient reported outcomes in view of
symptom experience of late effects and self-management of adult long-term survivors after allogeneic
haematopoietic stem cell transplantation – a mixed
methods study
Laufzeit: 01.01.2011 – 01.07.2013
Patientinnen und Patienten haben nach einer hämato­
poietischen Stammzelltransplantation (HSZT) ein vermutlich lebenslang erhöhtes Risiko für die Entwicklung von
körperlichen und psychischen Spätfolgen. Um diese früh
zu erkennen, ist neben der objektiven Erhebung von Befunden besonders die Selbstbefragung nach Symptomen
wichtig. Darüber hinaus vermag ein gesundheitsförderndes Selbstmanagement die Auswirkungen von chronischen Krankheiten zu minimieren.
Diese Multizenterstudie (Basel und Zürich) benutzt ein
Mixed-Methods-Design, um ein Assessmentinstrument,
das Symp­tomerfahrung nach HSZT misst, zu entwickeln.
Die Entwicklung erfolgt mittels qualitativer und quantitativer Forschungsmethoden und basiert inhaltlich auf der
vom National Cancer Institute (USA) jüngst erarbeiteten
PRO-CTCAE Symptom Item Bank. Es werden Patienteninterviews, Expertenbefragungen sowie eine Literaturstudie
durchgeführt.
In der folgenden Studienphase wird das Instrument in einer Befragung von 300 Patienten (≥ 1 Jahr nach allogener
HSZT) validiert. Zusätzliche Daten werden erhoben, um
den Zusammenhang zwischen Symptomerfahrung und
objektiv erhobenen Spätfolgen, der Wahrnehmung von
Spätfolgen durch Patienten und deren Selbstmanagement
(d. h. dem Umgang mit Emotionen, Rollen und medizinischen und gesundheitsbezogenen Aufgaben) zu unter­
suchen.
Die systematische Befragung von Patienten kann ein ef­
fizientes Mittel der sekundären Prävention sein, um Spätfolgen rechtzeitig zu erkennen und zu diagnostizieren, ihr
Fortschreiten zu lindern und sie im günstigsten Fall zu
beheben.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Sabina De Geest
Institut für Pflegewissenschaften
Universität Basel
Bernoullistrasse 28
CH-4056 Basel
Tel. +41 (0)61 267 30 40
Fax +41 (0)61 267 09 55
sabina.degeest @ unibas.ch
Despland Jean-Nicolas | Une bonne communication
entre médecin et malade améliore la qualité
de vie (OCS 02338-02-2009)
Communication in cancer care: the relationship
between clinician’s defense mechanisms, patient satisfaction and information recall
Durée: 01.06.2009 – 01.12.2011
La communication soignant-soigné est un élément crucial
en oncologie. Elle présente des implications importantes
pour les différents partenaires du soin. Lors d’entretiens
avec les patients, le clinicien peut se sentir en difficulté en
raison des émotions qu’il peut ressentir. Cette étude postule que la manière dont l’oncologue régule ses émotions
peut avoir un impact sur la qualité de sa relation avec le
patient et sur le bien-être de celui-ci.
Objectif de l’étude
Mieux cerner et obtenir une meilleure compréhension de
l’influence des mécanismes de défense des cliniciens sur la
qualité de la communication en oncologie.
Méthode et procédé
Pour cela, nous analysons des entretiens entre des patients
souffrant d’un cancer avancé et leurs médecins, ceci sur
différents sites hospitaliers de Suisse romande. Les entretiens sont enregistrés et évalués par des chercheurs spécialisés afin de mettre en évidence les mécanismes de défense
des soignants. Le résultat de ces analyses est mis en relation avec le résultat des questionnaires remplis par les
patients.
Bénéfice potentiel pour les patients
Une meilleure compréhension de la manière dont les cliniciens régulent leurs émotions suscitées par leur relation
avec des patients souffrant d’un cancer avancé permettra
d’adapter le contenu et la forme pédagogique des cours
à la communication médecin-malade dispensés aux oncologues.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Jean-Nicolas Despland
Institut universitaire de psychothérapie (IUP)
Département de psychiatrie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Site de Cery
Bât. Les Cèdres
CH-1008 Prilly
Tél. +41 (0)21 643 63 85
jean-nicolas.despland @ chuv.ch
Kiss Alexander | Eine kognitiv-verhaltenstherapeu­
tische Mindfulness-based-Intervention (MBI) zur
Verbesserung von Lebensqualität, Depression und Müdigkeit bei Langzeitüberlebenden nach hämatopoietischer Stammzelltransplan­t ation (OCS 2400-02-2009)
A cognitive-behavioural mindfulness intervention
to improve health-related quality of life, depression
and fatigue among long-term haematopoietic stem
cell transplant survivors
Laufzeit: 01.09.2009 – 01.03.2012
Hämatopoietische Stammzelltransplantation (HSZT) ist
eine wirksame Behandlung zur Heilung von malignen
Blutkrankheiten. Dank dieser Therapie überleben viele
Patienten Krankheiten, die früher tödlich verliefen. Gleichwohl hat diese Therapie oft lang dauernde Nebenwirkungen, wie die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder
chronische Müdigkeit. Beeinträchtigt werden das normale
körperliche und berufliche Leben, Freizeitaktivitäten und
das Sozialleben, und viele Patienten klagen über ein eingeschränktes Wohlbefinden, was sich in niedrigen Werten
gesundheitsbezogener Lebensqua­lität (HRQoL) und erhöhten Depressions- und Angst­
werten widerspiegelt.
Kaum untersucht wurde bisher, ob Mindfulness-Interventionen zur Verbesserung einzelner Parameter des Wohl­
befindens beitragen können, etwa bezüglich HRQoL, Depression, Müdigkeit, Angst u. a .
Ziel
Die Mindfulness-based-Intervention (MBI) ist ein verhaltenstherapeutisches Gruppenprogramm zur Verbesserung
des Wohlbefindens von Patientinnen und Patienten, die
an chronischen Krankheiten leiden. Ziel der Studie ist
es, zu untersuchen, ob MBI für HSZT-Überlebende eine
machbare und wirksame Intervention darstellt, die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu verbessern und Depression, Angst und Müdigkeit zu vermindern.
Methoden
Nach Patientenpräferenz/Randomisierung erhalten Pa­
tienten entweder MBI oder eine «erweiterte optimale
medizinische Versorgung», die neben der üblichen medizinischen Versorgung zwei kurze telefonische Beratungsgespräche pro Monat einschliesst. Die Machbarkeit der
Interventionen wird beurteilt durch ihre Akzeptanz (Prozent der eingeladenen Patienten, die teilnehmen; Aussteigerrate; durchschnittliche wöchent­
liche Anwesenheitsrate; Ausmass, in dem Patienten ihre persönlichen Ziele für
die Intervention als erreicht erachten). Die Wirksamkeit
der Behandlung wird gemessen durch validierte Frage­
bogen zu Lebensqualität, Depression und Müdigkeit.
Angst, persönliches Wachstum und körper­licher Gesundheitszustand werden als sekundäre Ziel­parameter verwendet. Geplant ist der Einschluss von 100 Patientinnen und
Patienten. Die Messung des Nutzens erfolgt direkt nach
der Intervention und drei Monate später.
Resultate
Bis jetzt sind 51 Patienten in die Studie eingeschlossen
worden. Weniger als 10 % der Patienten sind vor dem Ende
der Intervention ausgeschieden, alle aufgrund ernster medizinischer Probleme. Weitere Resultate liegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht vor.
Nutzen für Patienten
Diese Studie ist eine der ersten kontrollierten Untersuchungen zur Beurteilung des Nutzens einer komplemen­
tären Intervention zur Verbesserung der Lebensqualität
von HSZT-Überlebenden. Die Resultate werden zeigen,
ob MBI oder eine um telefonische Beratungsgespräche
erweiterte Betreuung wirksamer sind, um die Lebens­
qualität von HSZT-Überlebenden zu verbessern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Alexander Kiss
Abteilung Psychosomatik
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 53 09
akiss @ uhbs.ch
Mueller Michael D. | Entwicklung und Validierung
eines Instruments für Frauen mit vulvären Neoplasien
zur Beschreibung ihrer Symptomerfahrung (KFS 02456-08-2009)
Creating and validating a patient-pertinent
instrument to assess symptoms experienced related
to surgical wounds in women with vulvar neoplasms –
a mixed methods study (WOMAN-PRO)
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.07.2012
Obwohl postoperative Komplikationen bei Patientinnen
mit vulvären Neoplasien (vulväre intraepitheliale Neo­
plasien und Vulvakarzinome) häufig auftreten, fehlt ein
Instrument zur Selbsteinschätzung postoperativer Symptome nach vulvären chirurgischen Eingriffen.
Die Studie dient der Entwicklung und Validierung eines
postoperativen Assessment-Instruments für Frauen mit
vulvären Neoplasien. In diesem Mixed-Methods-Projekt
wurden 20 Patientinnen interviewt, ein WOMAN-PROInstrument entwickelt und die Inhaltsvalidität durch sechs
Fachpersonen und zehn Patientinnen getestet. In einer
Querschnittsstudie in den Universitätskliniken München,
Freiburg i. Br., Berlin, Düsseldorf, Zürich, Basel und Bern
sowie dem Kantonsspital St. Gallen werden die psy­cho­
metrischen Eigenschaften des Instruments und die Symptomprävalenz untersucht (n=150). Das Projekt beab­
sichtigt, das Symptomassessment standardmässig in der
Klinik (zur Förderung der Symptomfrüherkennung und
-behandlung) und Forschung zu implementieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Michael D. Mueller
Gynäkologie und gynäkologische Onkologie
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Inselspital Bern
Effingerstrasse 102
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 12 03
Fax +41 (0)31 632 12 05
michael.mueller @ insel.ch
189
Stiefel Friedrich | Effets des séminaires de formation à
la communication sur les mécanismes de défense
des cliniciens en oncologie, les résultats de la communication et la relation soignant-soigné – extension (KLS 02715-08-2010, prolongation du projet
KLS 02353-02-2009)
Effects of communication skills training on oncology
clinicians’ defense mechanisms, communication outcomes and working alliance – extension
Durée: 01.05.2009 – 01.03.2011
190
Depuis plus de dix ans, la Ligue suisse contre le cancer
propose aux médecins et infirmiers/infirmières travaillant
avec des patients atteints de cancer des séminaires de développement des compétences de communication (Communication Skills Training ou CST). Ces séminaires sont
basés, entre autres, sur l’analyse d’entretiens filmés de
chaque participant avec un patient simulé (un acteur qui
présente une situation complexe de cancer). Conduite en
groupes de 8 à 10 participants, cette formation d’une durée de 16 heures débute avec cet entretien filmé avec le
patient simulé, et elle est complétée par une supervision
individuelle mensuelle durant six mois et par une journée
de formation se terminant par un second entretien filmé
avec le patient simulé. Alors que des recherches ont démontré que ce type de formation peut amener les soignants à adopter un style de communication plus centré
sur les patients, la question de savoir comment ces séminaires améliorent les capacités communicationnelles reste
sans réponse. Afin de mieux connaître et comprendre les
mécanismes qui sous-tendent cette amélioration, les entretiens filmés avant et après les CST ont été analysés et
comparés avec des entretiens filmés par des cliniciens avec
des patients simulés à un intervalle de six mois, sans qu’ils
aient participé à un CST.
L’analyse des entretiens se basait sur des méthodes uti­
lisées en recherche de psychothérapie, notamment sur
l’identification des mécanismes de défense. Les mécanismes de défense, tels que le déni ou l’intellectualisation,
sont des processus inconscients évoqués par les émotions
qui peuvent, par exemple, émerger durant un entretien, et
ont pour but de protéger l’individu d’affects trop menaçants. Alors que ces mécanismes de défense protègent
les cliniciens, ils ont aussi comme conséquence que la
perception du patient est colorée par le vécu du clinicien
ou que les besoins du patient ne peuvent pas être en­
tièrement pris en compte par le soignant. Les résultats
montrent 1) que durant un entretien d’une durée d’environ un quart d’heure avec un patient simulé, au moins 15 mécanismes de défense peuvent être identifiés chez les
cliniciens, illustrant le stress provoqué par les entretiens,
et 2) que des mécanismes de défense des participants sont
modifiés par les CST dans le sens d’une plus grande maturité des défenses, permettant donc une perception plus
adéquate du patient.
En conclusion, cette étude a démontré que les entretiens
soignant-soigné représentent un stress affectif important
pour les cliniciens et que l’amélioration des compétences
communicationnelles par les CST est liée à l’utilisation de
mécanismes de défense plus matures. Les résultats ont
permis d’approfondir les connaissances des processus qui
sous-tendent l’effet des CST et appellent à modifier cet
enseignement dans le sens d’un travail plus poussé sur le
vécu émotionnel et l’identité professionnelle du clinicien.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Friedrich Stiefel
Service de psychiatrie de liaison
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 44
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 10 90
Fax +41 (0)21 314 10 86
frederic.stiefel @ chuv.ch
Tschudin Sibil | Fruchtbarkeitserhaltung nach Krebs:
Bedürfniserhebung und Entwicklung eines Beratungsinstruments (KLS 02577-02-2010)
Fertility preservation in young female cancer patients –
assessment of needs regarding decision-making and
development of a decision-aid
Laufzeit: 01.07.2010 – 01.07.2012
Da Krebsbehandlungen zu Unfruchtbarkeit führen können, sind junge Krebspatientinnen damit konfrontiert, sich
für oder gegen die heute in zunehmendem Umfang zur
Verfügung stehenden fruchtbarkeitserhaltenden Massnahmen entscheiden zu müssen. Diese Entscheidung muss
in dem engen Zeitfenster zwischen Diagnosestellung und
Beginn der Krebsbehandlung getroffen werden und ist
nicht selten mit einem beträchtlichen Dilemma für alle Beteiligten verbunden.
Das Ziel dieser Studie ist, vertiefte Erkenntnisse über
Bedürfnisse und Konflikte, die während dieses Entscheidungsprozesses auftreten, zu gewinnen. Sie richtet sich an
ehemalige und aktuelle junge Krebspatientinnen und setzt
sich aus einer anonymen Online-Umfrage, die über einen
Link auf Websites zu den Themen «Krebs» und «Fruchtbarkeit» zugänglich gemacht wird, und standardisierten
Fokusgruppen unter psychologischer Leitung zusammen.
Mit den gewonnenen Erkenntnissen wird ein Beratungs­
instrument für betroffene Patientinnen und behandelnde
Ärztinnen und Ärzte entwickelt.
Projektverantwortliche
Dr. Sibil Tschudin
Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik
Frauenklinik
Universitätsspital Basel
Spitalstrasse 21
CH-4031 Basel
Tel. +41 (0)61 265 90 43
stschudin @ uhbs.ch
Weiteres bewilligtes Projekt 2009/2010
Ehlert Ulrike | KFS 02662-08-2010 | CHF 173 600.Klinische Psychologie und Psychotherapie, Psychologisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Psychobiological factors influencing the course of HPV infections in young women: a longitudinal study
191
Epidemiologische Forschung
193
Epidemiologische Studien zu Mobiltelefonie und Krebs
Seit der Einführung und der raschen Verbreitung der
Gruppen wird ermittelt, ob und wie stark sie in der
Mobiltelefonie in den 1990er-Jahren hat die Frage,
Vergangenheit dem potenziellen Risikofaktor ausge-
ob hochfrequente elektromagnetische Felder von
setzt waren, und ob sich Unterschiede zwischen bei-
Handys das Hirntumorrisiko erhöhen, aus Public-
den Gruppen finden lassen. Würde sich beispiels-
Health-Sicht zunehmend an Bedeutung gewonnen.
weise zeigen, dass Hirntumorpatienten deutlich öfter
Da der Gebrauch von Mobiltelefonen weit verbreitet
ein Handy benutzt haben als vergleichbare Kontroll-
ist, hätte bereits ein kleines Tumorrisiko durch
personen, wäre das ein Indiz für ein erhöhtes Risiko.
Handystrahlung eine Vielzahl zusätzlich erkrankter
Die Gesamtauswertung der Interphone-Studie basiert
Personen zur Folge. Die Interphone-Studie ist die bis
auf Daten von rund 2400 Patienten mit Menin­
anhin grösste epidemiologische Studie zur Untersu-
geomen (Hirnhauttumoren) und 2700 Patienten mit
chung des Hirntumorrisikos bei Benutzerinnen und
Gliomen (Hirngewebstumoren) sowie 5600 gesun-
Benutzern von Mobiltelefonen. Unter der Koordina-
den Kontrollpersonen im Alter zwischen 30 und 60
tion der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde
Jahren [1]. Die Auswertung sämtlicher Daten ergab
diese Fall-Kontroll-Studie in 13 Ländern durchge-
einerseits für regelmässige Handybenutzer ein rund
führt. Bei einer Fall-Kontroll-Studie handelt es sich
20 Prozent niedrigeres Risiko, an einem Gliom oder
um die rückblickende Untersuchung einer Gruppe
einem Meningeom zu erkranken, als für Per­sonen
von erkrankten Personen (Fälle) und einer Gruppe
von gesunden Personen (Kontrollen). Für beide
Prof. Dr. phil. Martin Röösli
Leiter des Bereichs Umweltepidemiologie und Risikoabschätzung, Schweizerisches Tropen- und
Public Health-Institut
Dr. med. Kerstin Hug
Verantwortliche der Dokumentationsstelle Elektromagnetische Strahlung und Gesundheit ELMAR,
Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut
194
ohne regelmässigen Mobiltelefongebrauch. Ande-
1. Einfluss von Störgrössen
rerseits war das Risiko, an einem Gliom zu erkranken,
In beobachtenden epidemiologischen Studien ver-
in der Gruppe der stärksten Handybenutzer, die in
gleicht man die Häufigkeit von Krebserkrankungen in
ihrem Leben schon mindestens 1640 Stunden mit ei-
Abhängigkeit von der Handybenutzung. Dabei stellt
nem Handy telefoniert hatten, um 40 Prozent höher
sich jeweils die Frage, wie gut Personen mit intensi-
als bei Personen ohne Handy. Bei solch widersprüch-
vem Handygebrauch vergleichbar sind mit Personen,
lichen Ergebnissen stellt sich die Frage nach der Aus-
die kein oder selten ein Handy benutzen. Falls sich
sagekraft von epidemiologischen Studien.
die Erkrankungsraten von Benutzern und Nichtbenutzern unterscheiden, muss der Grund nicht unbe-
Aussagekraft umweltepidemiologischer Studien
dingt die Handystrahlung sein. Möglicherweise un-
Der wissenschaftliche Nachweis von Krebsrisiken
terscheiden sich die beiden Bevölkerungsgruppen
durch Umweltschadstoffe ist besonders anspruchs-
auch in anderen Merkmalen oder Verhaltensweisen,
voll, weil die negativen Auswirkungen möglicher-
die sich auf das Krebsrisiko auswirken. Solche Stör-
weise erst nach einer langfristigen Exposition eintre-
grössen können das Ergebnis einer Studie ver­
ten. Um festzustellen, wie ein potenzieller Schadstoff
fälschen.
auf den Organismus wirkt und welche biologischen
Prozesse involviert sind, helfen experimentelle Stu-
Besonders deutlich wurde dieses Problem im Rah-
dien an Zellen oder Tieren. Die Übertragbarkeit sol-
men einer grossen dänischen Kohortenstudie [3]. In
cher Studienergebnisse auf den Menschen ist jedoch
Kohortenstudien wird untersucht, ob Personen einer
immer mit Unsicherheiten behaftet, sodass schluss-
Gruppe, die einem potenziellen Risikofaktor ausge-
endlich nur Langzeitstudien mit Menschen endgültige
setzt sind, häufiger erkranken als Personen aus der
Klärung bringen können. Diesen epidemiologischen
Vergleichsgruppe, die nicht oder weniger stark expo-
Studien misst auch die WHO in ihren Risikoabschät-
niert sind. In der Studie aus Dänemark wurde für
zungen am meisten Gewicht bei [2].
Langzeit-Handybenutzer im Vergleich zur rest­lichen
Bevölkerung ein vermindertes Hirntumorrisiko beob-
Bei Studien mit Menschen stellt sich in der Praxis eine
achtet. Gleichzeitig ergab sich bei den männ­lichen
Reihe von Schwierigkeiten. Am wenigsten fehleran-
Langzeitbenutzern auch ein geringeres Lungen-
fällig wäre eine gross angelegte Studie, in der rando-
krebsrisiko und bei den weiblichen Langzeitbenutze-
misiert (nach dem Zufallsprinzip) eine Hälfte der Teil-
rinnen ein höheres Risiko für Gebärmuttertumore.
nehmenden während zehn Jahren der Handystrahlung
Da es sehr unwahrscheinlich ist, dass sich die Mobil-
ausgesetzt wird und die andere Hälfte nicht. Solche
funkstrahlung auf das Risiko für Lungenkrebs oder
Experimente sind selbstverständlich aus ethischen
Gebärmuttertumore auswirkt, deutet dies darauf
und praktischen Gründen nicht machbar, um Krebs-
hin, dass andere Lebensstilfaktoren zu diesen Resul-
risiken zu erforschen. Aus diesem Grund ist man auf
taten geführt haben könnten. Ein plausibler Erklä-
die Resultate von beobachtenden epidemiologischen
rungsansatz ist beispielsweise, dass Männer, die
Studien angewiesen. Die drei grössten Schwierigkei-
schon kurz nach der Einführung der Mobiltelefone
ten bei solchen Studien sind im Folgenden am Bei-
mit der Benutzung anfingen, tendenziell einen höhe-
spiel von Studien zum Mobiltelefongebrauch darge-
ren Sozialstatus hatten und seltener rauchten.
stellt.
195
2. Verfälschung der Resultate durch Teilnehmer­
3. Abschätzung der Exposition
selektion
Die dritte grosse Schwierigkeit bei beobachtenden
Im Prinzip könnte man solche Lebensstilfaktoren wie
Studien ist die korrekte Abschätzung und Klassifizie-
Rauchen oder Alkoholkonsum, die ebenfalls einen
rung der Exposition. Bei retrospektiven Untersuchun-
Einfluss auf das Krebsrisiko haben, erfassen und in
gen wie der Interphone-Studie ist man häufig auf die
der Analyse berücksichtigen. In der dänischen Studie
Aussagen der Teilnehmenden angewiesen, weil für
lagen aber keine Informationen dazu vor, weil es sich
die Vergangenheit keine objektiven Expositionsdaten,
um eine Auswertung von Daten aus Krebsregistern
zum Beispiel von Mobilfunkanbietern, zur Verfügung
handelte. In der Interphone-Studie wurden dagegen
stehen. Da sich jemand kaum genau an die Anzahl
mit grossem Aufwand alle Studienteilnehmenden
und Dauer der geführten Mobiltelefonate vor mehre-
persönlich befragt, um Angaben zu möglichen Stör-
ren Jahren oder Jahrzehnten erinnern kann, sind sol-
faktoren zu sammeln. Die Bereitschaft zur Teilnahme
che Aussagen mit grossen Unsicherheiten behaftet.
an einer so aufwendigen Studie kann aber sowohl
Wenn Patienten und gesunde Probanden im Durch-
vom Gesundheitszustand der Teilnehmenden als auch
schnitt die gleichen Schätzfehler machen und eine
von ihrem Handygebrauch abhängen und ist im All-
Korrelation zwischen den Schätzungen und der tat-
gemeinen nicht sehr hoch, besonders bei gesunden
sächlichen Benützungsdauer besteht, ist die Auswir-
Teilnehmenden. Eine niedrige Beteiligungsrate in der
kung auf das Studienergebnis nicht dramatisch. Die
einen Personengruppe kann bereits von Beginn an zu
dadurch entstehende fehlerhafte Einteilung der Teil-
systematischen Unterschieden zwischen den Grup-
nehmenden führt zu einer Unterschätzung der Asso-
pen, die miteinander verglichen werden, und somit
ziation, falls ein Zusammenhang zwischen Exposition
zur Verfälschung der Studienresultate führen.
und Krankheit besteht. Falls kein solcher Zusammenhang existiert, wird in der Studie jedoch nicht irrtüm-
Es gibt einige Hinweise darauf, dass dies in der
lich eine Assoziation berechnet.
Interphone-Studie geschehen ist: Da die Bereitschaft
zur Teilnahme bei gesunden Kontrollpersonen ohne
Problematisch ist hingegen, wenn sich die Angaben
Handy besonders niedrig war, kam es in der Kontroll-
von Patienten und Kontrollpersonen systematisch
gruppe zu einer Überrepräsentation von Mobiltele-
voneinander unterscheiden. Es ist bekannt, dass er-
fonbenutzern. Dadurch wurde der Handygebrauch
krankte Personen dazu tendieren, ihre Umweltbelas-
von gesunden Personen im Vergleich zu Hirntumor-
tungen in der Vergangenheit zu überschätzen, da sie
patienten überschätzt, und die statistischen Analy-
einen Grund für ihre Erkrankung suchen. Gesunde
sen ergaben ein scheinbar vermindertes Erkran-
Personen neigen dagegen eher zur Unterschätzung
kungsrisiko bei regelmässigem Mobiltelefongebrauch.
ihrer Exposition. Diese Konstellation kann dazu
führen, dass die Studienresultate fälschlicherweise
auf einen Zusammenhang zwischen Exposition und
Krankheit hinweisen, der in der Realität nicht existiert. Ob dieses Phänomen der Grund für das in
der Interphone-Studie beobachtete erhöhte GliomRisiko bei Vieltelefonierenden ist, lässt sich nicht abschliessend beurteilen und wird in Expertenkreisen
kontrovers beurteilt.
196
Hirntumore durch Handys?
Referenzen
Epidemiologische Studien sind notwendig, um Lang-
1.Interphone Study Group, Int J Epidem 39 (2010): 675
2.IARC (2002), Monograph vol. 80
3.Schüz et al., J Nat Canc Inst 98 (2006): 1707
4.Deltour et al., J Nat Canc Inst 101 (2009): 1721
5.de Vocht et al., Bioelectromagnetics, ahead of print
(2011)
6.Inskip et al., Neuro Oncol 12 (2010): 1147
zeitrisiken durch potenzielle Umweltbelastungen wie
elektromagnetische Felder abzuklären. Aufgrund ihres nichtexperimentellen Designs sind solche Studien
jedoch fehleranfällig. Daher ist es nötig, eine Fragestellung mithilfe unterschiedlicher Studientypen in
verschiedenen Kontexten zu untersuchen. Aus diesen sich ergänzenden Informationen ergibt sich ein
Gesamtbild, das die Beurteilung der wissenschaftlichen Evidenz erlaubt.
Wie erläutert, können die Interphone-Studie und
ähnliche bisher durchgeführte Studien nicht abschlies­
send beurteilen, ob die Handybenutzung ein Hirn­
tumorrisiko darstellt. Wäre dies der Fall, würde man
angesichts der starken, nahezu globalen Verbreitung
der Mobilfunktechnik einen Anstieg der Hirntumorerkrankungen in der Gesamtbevölkerung erwarten. In aktuellen Auswertungen der Krebsregister­
daten aus Skandinavien [4], England [5] oder den
USA [6] konnte dies bisher jedoch nicht festgestellt
werden. Obwohl diese Daten eher gegen einen Zusammenhang sprechen, ist zu beachten, dass ein
Langzeitrisiko, das sich erst nach mehr als 20 Exposi-
Prof. Dr. phil. Martin Röösli
Martin Röösli ist Umweltepi­
demiologe mit einem atmosphärenphysikalischen Hintergrund.
Er leitet am Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut
den Bereich Umweltepidemiologie und Risikoabschätzung. Seine
Forschungsschwerpunkte sind die
gesundheitlichen Auswirkungen
von Umweltfaktoren wie elektromagnetische Felder,
Luftverschmutzung, Lärm, ionisierende Strahlung und
Passivrauchen.
Tel. +41 (0)61 284 33 88
[email protected]
www.swisstph.ch
tionsjahren manifestieren würde, in den aktuellen
Erkrankungsraten noch nicht erkennbar wäre. Zusammenfassend spricht die bisherige Evidenz nicht
für eine Erhöhung des Hirntumorrisikos durch die
Mobiltelefonbenutzung. Allerdings gibt es noch wenige Studien zur Langzeitbenutzung von Handys
über mehr als 15 Jahre sowie zu deren Auswirkungen
auf Kinder und Jugendliche.
Dr. med. Kerstin Hug
Kerstin Hug ist wissenschaftliche
Angestellte am Schweizerischen
Tropen- und Public Health-Institut und für die Dokumentationsund Informationsstelle ELMAR
verantwortlich. Zu ihren Arbeitsschwerpunkten gehören syste­
matische Literaturrecherchen,
die metho­dische Beurteilung
epidemiologischer Studien und das Verfassen wissenschaftlicher Übersichtsarbeiten zur nichtionisierenden
Strahlung.
Tel. +41 (0)61 284 83 66
[email protected]
www.elmar.unibas.ch
197
Die gesundheitspolitische Bedeutung von Krebsregistern
Krebs ist in der Schweiz eine bedeutende Krankheit: vier von zehn Menschen erkranken
im Laufe ihres Lebens an Krebs, jedes Jahr sterben 16 000 Menschen daran. Es ist davon
auszugehen, dass die Zahl der Krebsfälle in der Schweiz in Zukunft aufgrund der älter
werdenden Bevölkerung weiter zunehmen wird.
Die Schweiz muss über aussagekräftige Daten verfügen, um die Entwicklung von Krebs
in der Schweiz zu überwachen, die Ursachen von Krebs besser zu verstehen und die Wirksamkeit und Qualität der Prävention und der Behandlung abzuschätzen. Solche Daten
werden von Krebsregistern systematisch gesammelt und von der nationalen Registrierungsstelle NICER (Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung) zusammengefasst
und ausgewertet. Im Februar 2011 veröffentlichte NICER zusammen mit dem Schweizerischen Kinderkrebsregister und dem Bundesamt für Statistik den Bericht «Krebs in der Schweiz:
Stand und Entwicklungen von 1983 – 2007». Dieser Bericht gibt einen Überblick über
das nationale Krebsgeschehen und stellt eine wichtige, evidenzbasierte Grundlage für Entscheide in der Politik, auf dem Gebiet der Prävention und der medizinischen Praxis dar.
Derzeit bestehen 16 kantonale respektive regionale Krebsregister, welche rund zwei Drittel
der Schweizer Bevölkerung abdecken. Berechnungen für die gesamte Schweizer Bevölkerung sind deshalb zurzeit nur mithilfe von Hochrechnungen möglich. Da zwischen den verschiedenen Sprachregionen der Schweiz inzidenzrelevante Unterschiede vermutet werden,
sind gewisse Verzerrungen der Daten möglich. Nur die flächendeckende Datenerhebung
in allen Kantonen kann diese statistischen Probleme beseitigen. NICER und die Krebsregister unterstützen deshalb die laufenden Bemühungen des Bundesrates zur Schaffung einer
bundesgesetzlichen Grundlage für eine flächendeckende, national koordinierte Krebs­
registrierung in der Schweiz.
Nationales Institut für Krebsepidemiologie
und -registrierung (NICER)
c/o ISPMZ
Universität Zürich
Seilergraben 49
CH-8001 Zürich
Tel. +41 (0)44 634 53 74
[email protected]
www.nicer.org
Epidemiologische Forschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Bouchardy Christine | KLS 01759-08-2005 | CHF 310 600.–
Registre genevois des tumeurs, Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER),
Genève
Epidemiologic research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence among the female
population of Geneva: a study from the first Familial breast cancer registry in Switzerland
198
Ess Silvia | KLS 01766-08-2005 | CHF 259 500.–
Krebsregister St. Gallen-Appenzell, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Patterns of care and survival in breast cancer patients in Switzerland
Levi Fabio | OCS 01633-02-2005 | CHF 265 620.–
Unité d’épidémiologie du cancer et Registres vaudois et neuchâtelois des tumeurs, Institut universitaire de médecine sociale et
préventive, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
An integrated network of case-control studies on cancer: nutrition, other environmental and genetic factors
Zwahlen Marcel | OCS 01869-02-2006 | CHF 171 400.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
Risk of childhood leukemia varies little by familial socio-economic status – while survival time after a brain
tumor diagnosis varied considerably by familial socio-economic status
Epidemiologische Forschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte von Juli 2008 bis Dezember 2010
Texte in Originalsprache
Bouchardy Christine | 1er Registre familial du cancer
du sein créé en Suisse pour l’étude de l’impact
des facteurs génétiques sur la survenue, le traitement
et le pronostic du cancer du sein (KLS 01759-08-2005)
Epidemiologic research on the impact of genetic factors
in breast cancer occurrence among the female population of Geneva: a study from the first Familial breast
cancer registry in Switzerland
Le cancer du sein chez la femme est une priorité de santé
publique. Les antécédents de cancer du sein dans la famille constituent un des facteurs de risque les plus importants. Nous avons créé le premier registre familial du cancer du sein en Suisse portant sur plus de 6000 patientes
pour mener des recherches novatrices sur l’impact des
facteurs héréditaires sur la maladie et son pronostic.
Objectifs de l’étude
Les objectifs de notre étude sont notamment d’établir les
ressemblances entre les cancers du sein survenant dans
une même famille, ainsi que de déterminer si le pronostic
du cancer du sein est héréditaire.
Méthode et procédé
Nous comparerons les caractéristiques tumorales entre les
femmes atteintes d’une même famille et rechercherons si
le pronostic de la mère ou de la sœur influence le pronostic de la patiente.
Bénéfice potentiel pour les patientes
Ces recherches permettront de mieux appréhender les
facteurs génétiques pouvant influencer le pronostic de la
maladie et à terme, améliorer la surveillance et la prise en
charge des femmes à haut risque de cancer du sein.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Christine Bouchardy
Registre genevois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive
Département de médecine et santé communautaire
Université de Genève
Bd de la Cluse 55
CH-1205 Genève
Tél. +41 (0)22 379 49 50
christine.bouchardymagnin @ unige.ch
Ess Silvia | Qualität der Behandlung von Brustkrebs­
patientinnen in der Schweiz (KLS 01766-08-2005)
Patterns of care of breast cancer patients in Switzerland
rung und Teilnahme an klinischer Forschung sind in der
Schweiz, wie auch in anderen Ländern, Merkmale, die mit
guter Qualität assoziiert sind.
Brustkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung und
die häufigste Ursache von frühzeitiger Mortalität bei
Frauen in der Schweiz. Zwei vor Kurzem publizierte Studien haben Unterschiede bei Überleben und Mortalität
von Brustkrebspatientinnen zwischen den verschiedenen
Regionen der Schweiz beobachtet. Ein Teil dieser Unterschiede kann durch die Implementierung von qualitätskontrollierten Früherkennungsprogrammen erklärt werden. Ob und inwiefern die Qualität und die Spezialisierung
in der Behandlung, die in anderen Ländern mit besseren
Ergebnissen assoziiert wurden, auch bei uns eine Rolle
spielen, war bisher unbekannt.
In unserem Gesundheitssystem mit freier Arztwahl ist es
für Patientinnen wichtig zu wissen, welche Merkmale des
Ärzteteams eine qualitativ hochwertige Behandlung begünstigen, damit sie eine informierte Entscheidung treffen
können. Akkreditierte Brustzentren sollen in Zukunft eine
bewusste Entscheidung der Patientinnen unterstützen.
Forschungsziele und Methoden
Das Ziel der Studie war zu untersuchen, welche Therapie­
modalitäten zur Anwendung kommen, ob diese den natio­
nalen und internationalen Empfehlungen entsprechen, ob
geografische Unterschiede bestehen und welche Faktoren
eine qualitativ hochwertige Behandlung (gemessen an der
Übereinstimmung mit nationalen und internationalen
Richtlinien) begünstigen.
Wir haben die Krankengeschichten von 4820 Patientinnen
analysiert, bei denen in den Jahren 2003 bis 2005 Brustkrebs diagnostiziert wurde. Um die Repräsentativität der
Stichprobe zu garantieren, wurden die Fälle aus den kantonalen und regionalen bevölkerungsbezogenen Krebsregistern beider Basel, Genf, Graubünden-Glarus, St. GallenAppenzell, Tessin, Wallis und Zürich selektiert. Als Instrument der Erhebung wurde eine modifizierte Version der
Qualitätsaudit-Datenbank der European Society of Mastology (EUSOMA) benutzt. Zur Messung der Übereinstimmung der Therapien mit den Empfehlungen wurde ein
Score aus 10 Indikatoren entwickelt.
Ergebnisse
Zwei Drittel der Brustkrebspatientinnen wurden mit einer
brusterhaltenden Operation behandelt. Alter, fortgeschrittenes Tumorleiden und Leben in einer ländlichen Region
erhöhten die Wahrscheinlichkeit, dass die Brust amputiert
wurde. Gewisse neue chirurgische Verfahren (z. B. SentinelBiopsie, sofortige Brustrekonstruktion) wurden aber nicht
überall in der Schweiz gleich oft angewandt. Die weiteren
Behandlungen (z.B. die Bestrahlung der Brust nach brust­
erhaltender Operation und die systemischen Therapien)
dagegen wurden bei 90 % der Patientinnen richtig durchgeführt.
Ein Vergleich mit den Empfehlungen ergab, dass nur bei
einem Drittel der Patientinnen alle Empfehlungen ein­
gehalten wurden. In 20 % der Fälle wurden drei oder mehr
Empfehlungen nicht befolgt. Die Wahrscheinlichkeit, eine
qualitativ hochstehende Therapie (gemessen an der Übereinstimmung mit nationalen und internationalen Empfehlungen) zu erhalten, war bei Chirurgen und Zentren, die
viele Patienten behandelten, und bei Teams, die an Studien
teilnahmen, höher.
Nutzen für Patientinnen
Die Sensibilisierung für Unterschiede in der Qualität der
Behandlung zwischen geografischen Regionen und verschiedenen Leistungserbringern hat in vielen Ländern die
Qualität der Versorgung vorwärtsgetrieben. Spezialisie-
Projektverantwortliche
Dr. Silvia Ess
Krebsregister St. Gallen-Appenzell
Kantonsspital St. Gallen
Flurhofstrasse 7
CH-9000 St. Gallen
Tel. +41 (0)71 494 21 17
Fax +41 (0)71 494 61 76
silvia.ess @ kssg.ch
Levi Fabio | Réseau intégré d’études cas-témoin sur
le cancer: rôle de la nutrition, d’autres facteurs environnementaux et génétiques (OCS 01633-02-2005)
An integrated network of case-control studies on cancer: nutrition, other environmental and genetic factors
Ce plan intégré de recherche épidémiologique a été conçu
pour identifier et mieux quantifier les facteurs de risque
environnementaux et génétiques pour plusieurs cancers
fréquents – y compris les cancers des voies aéro-digestives
supérieures (VADS, bouche, pharynx, œsophage et larynx), du sein et du colorectum – et d’évaluer les risques
relatifs et attribuables dans les populations suisse et du
sud de l’Europe. Depuis la fin des années 1980, le programme a contribué à la définition et quantification des
facteurs environnementaux (tabac, alcool, alimentation,
exercice physique, etc.) et familiaux dans le risque de cancer. Ce projet a été inclus dans des méta- et ré-analyses internationales de différents néoplasmes, incluant ceux des
VADS, du sein et du colorectum.
La collecte de données épidémiologiques a été poursuivie
par des entretiens avec des patients atteints de cancer
et des témoins admis au CHUV à Lausanne. A la fin 2010,
le collectif des cas incluait environ 950 cas de cancers
VADS, 600 cas de cancers colorectaux, 800 cas de cancers du sein, et plus de 4500 témoins.
Nos résultats récents ont indiqué le rôle protecteur des
agrumes contre les cancers des VADS. Aucune association
n’a été relevée avec le cancer du sein.
Ce projet a été impliqué dans le Consortium international
INHANCE d’épidémiologie des cancers ORL (bouche,
pharynx et larynx), qui comprend des données de
33 études conduites dans le monde, et un total d’environ
25 000 cas et 33 000 témoins. L’influence de l’histoire
familiale sur le risque de cancer ORL a été examinée montrant un risque accru (odds ratio, OR = 1,7) chez les parents de premier degré, plus élevé lorsque le parent affecté était frère/sœur plutôt que père/mère et pour les
localisations ORL plus distales (hypo-pharynx et larynx).
Le risque était aussi plus élevé chez les sujets exposés au
tabac. L’OR s’élevait à 7,2 parmi les sujets ayant une histoire familiale et qui étaient des consommateurs de tabac
et d’alcool.
199
Les résultats des études INHANCE ont aussi suggéré que
les risques de cancer ORL pour les consommateurs de
bière et de spiritueux sont comparables. Un effet supramultiplicatif a été observé pour la consommation conjointe
de tabac et d’alcool sur le risque de cancer ORL. Le risque
attribuable à la consommation de tabac ou d’alcool était
de 72 %, dont 4 % dû seulement à l’alcool, 33 % au tabac
et 35 % à la combinaison alcool + tabac. L’arrêt du tabagisme réduit le risque de cancer ORL à court terme.
Pour la consommation d’alcool, un effet bénéfique sur le
risque a été observé seulement après 20 années ou plus
d’abstinence.
200
D’autres analyses collaboratives plus détaillées ont été
conduites dans le cadre du Consortium INHANCE sur a)
l’exposition totale et les effets des niveaux d’exposition à
l’alcool et au tabac sur le risque de cancer ORL, b) l’arrêt
de consommation d’alcool et du tabac et la régression de
ces cancers et c) l’interaction entre l’utilisation du tabac et
de l’alcool et le risque de cancer ORL.
Les principaux résultats de la recherche sont publiés afin
d’augmenter l’impact du projet sur divers aspects de prévention et de santé publique, et en particulier l’évaluation
des risques individuels et leurs implications pour la santé
publique.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Fabio Levi
Unité d’épidémiologie du cancer et Registres
vaudois et neuchâtelois des tumeurs
Institut universitaire de médecine sociale et
préventive
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Chemin des Falaises 1
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 73 11
fabio.levi @ chuv.ch
Zwahlen Marcel | Das Risiko für ein Kind, an Leukämie
zu erkranken, ist kaum abhängig vom sozialen Status
der Familie – hingegen ist die Überlebenszeit von
Hirntumorpatienten je nach sozialem Status der Familie
unterschiedlich (OCS 01869-02-2006)
Risk of childhood leukemia varies little by familial
socio-economic status – while survival time after a
brain tumor diagnosis varied considerably by familial
socio-economic status
Da die Ursachen für das Auftreten von Krebserkrankungen bei Kindern noch immer grösstenteils unklar sind, ist
die Erforschung der Risikofaktoren für eine Krebserkrankung bei Kindern weiterhin eine wichtige Aufgabe. Eine
oft gestellte Frage ist dabei, ob Krankheiten bei Personen,
die in sozioökonomisch schlechteren Verhältnissen leben,
häufiger auftreten. In einem Projekt des Schweizerischen
Kinderkrebsregisters und der «Swiss National Cohort
(SNC)» wurde in einem ersten Teil untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischen Status
(SES) der Familie und dem Auftreten von Kinderleukämien
besteht, während im zweiten Teil das Über­
leben nach
Krebserkrankung im Kindesalter in Abhängigkeit vom SES
erforscht wurde. Die Forschungsprojekte wurden anhand
der Daten der Volkszählungen von 1990 und 2000 sowie
des Kinderkrebsregisters durchgeführt.
Der ersten Forschungsfrage wurde mittels einer FallKontroll-Studie nachgegangen. In der Analyse wurde ein
schwach positiver Zusammenhang des Leukämierisikos
mit dem Ausbildungsgrad der Mutter beobachtet, aber
kein Zusammenhang mit anderen Indikatoren für den
sozioökonomischen Status der Familie. Wenn man die
höchste Kategorie für den sozioökonomischen Status mit
der niedrigsten vergleicht, ist das relative Leukämie­
risiko 1,37 (1,00–1,89) für den Ausbildungsgrad der Mutter, 0,95 (95 % CI: 0,71–1,26) für den Ausbildungsgrad
des Vaters und 0,96 (95 % CI: 0,74–1,25) für die Anzahl
Zimmer pro Person. Dies könnte darauf hinweisen, dass
Leukämien bei Kindern in Abhängigkeit einer spezifischen
Exposition, welche häufiger bei besser ausgebildeten
Frauen vorkommt, möglicherweise vermehrt auftreten.
Die zweite Frage, ob die Überlebenszeit nach einer Krebsdiagnose bei Kindern je nach sozioökonomischem Status
der Familie variiert, wurde anhand einer Überlebenszeitanalyse geklärt. Bei Leukämiepatienten wurde kein
Zusammenhang zwischen der Überlebenszeit und dem
sozioökonomischen Status festgestellt. Hingegen fanden
sich Unterschiede für andere Krebsdiagnosen, insbesondere bei Patienten mit einem Gehirntumor. Vergleicht man
die höchste Kategorie für den sozioökonomischen Status
mit der niedrigsten, ist die Mortalität in der höchsten
deutlich geringer. Je nach verwendetem Mass für die SES
variierte das Verhältnis der Sterberaten zwischen 0,48
(95 % CI: 0,28–0,81) und 0,71 (95 % CI: 0,44–1,15). Dies
könnte darauf hinweisen, dass der sozioökonomische Status zu unterschiedlichen Entscheidungen in Bezug auf Behandlungsort und Behandlungsart führt, was wiederum
eine unterschiedliche Überlebenszeit zur Folge hat.
Um in einem reichen Land wie der Schweiz mit obligato­
rischer Krankenversicherung die Gesundheit und den Behandlungserfolg in allen sozioökonomischen Gruppen zu
verbessern, ist es wichtig, die Ursachen für das Auftreten
von Krebs bei Kindern und die Bedingungen für das Überleben nach einer Krebsdiagnose besser zu verstehen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Marcel Zwahlen
Institut für Sozial- und Präventivmedizin
Universität Bern
Finkenhubelweg 11
CH-3000 Bern
Tel. +41 (0)31 631 35 11
zwahlen @ ispm.unibe.ch
Epidemiologische Forschung
Liste der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Totalbetrag der bewilligten Mittel: CHF 2 134 950.–
Bordoni Andrea | KFS 02668-08-2010 | CHF 232 700.–
Registro cantonale dei tumori, Istituto cantonale di patologia (ICP), Locarno
Indicators of quality of cancer care in Southern Switzerland
Bouchardy Christine | KFS 02544-02-2010 | CHF 315 900.–
Registre genevois des tumeurs, Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER),
Genève
Impact of genetic factors in breast cancer occurrence, treatment and outcome using population-based
data from the first Familial breast cancer registry in Switzerland
Clough-Gorr Kerri | KFS 02553-02-2010 | CHF 381 300.–
NICER, c/o Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Zürich, Zürich
The Swiss National Cohort (SNC) and the National Institute for Cancer Epidemiology and
Registration (NICER) – cancer epidemiology study, 1990 – 2 008
Keiser Olivia | KFS 02478-08-2009 | CHF 225 700.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
Changes and determinants of cancer patterns among persons infected with HIV in the era of combined
antiretroviral therapy in Switzerland
Levi Fabio | KFS 02437-08-2009 | CHF 270 000.–
Unité d’épidémiologie du cancer et Registres vaudois et neuchâtelois des tumeurs, Institut universitaire de médecine sociale et
préventive, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Modelling, interpretation and forecasting of cancer mortality in Europe
Michel Gisela | KLS 02631-08-2010 | CHF 283 300.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
Effectiveness of transition to adult care after childhood cancer
Mullis Primus-Eugen | KLS 02586-02-2010 | CHF 184 300.–
Abteilung pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Kinderheilkunde,
Inselspital, Bern
Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation in the EU
FP7 project Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe (SAGhE)
Thürlimann Beat | KFS 02474-08-2009 | CHF 25 900.–
Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Management of breast cancer in the elderly in Switzerland
Vounatsou Penelope | KLS 02393-02-2009 | CHF 215 850.–
Biostatistics and Computational Sciences Unit, Departement für Epidemiologie und Gesundheitswesen,
Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut, Basel
Spatio-temporal patterns and forecasting of gender specific lung and other tobacco-related cancer mortality
and morbidity rates in Switzerland
201
Epidemiologische Forschung
Präsentation der bewilligten Forschungsprojekte 2009/2010
Texte in Originalsprache
202
Bordoni Andrea | Qualitätsindikatoren für Krebs­
behandlung in der Südschweiz (KFS 02668-08-2010)
Indicators of quality of cancer care in Southern
Switzerland
Laufzeit: 01.01.2011 – 01.01.2014
Objectifs de l’étude
Les objectifs de notre étude sont notamment d’établir les
ressemblances entre les cancers du sein survenant dans
une même famille, ainsi que de déterminer si le pronostic
du cancer du sein est héréditaire.
Studiendesign
Eine prospektive, bevölkerungsbasierte Studie zu Quality
of Cancer Care (QoCC) über einen Zeitraum von drei
Jahren.
Méthode et procédé
Nous comparerons les caractéristiques tumorales entre les
femmes atteintes d’une même famille et rechercherons si
le pronostic de la mère ou de la sœur influence le pronostic de la patiente.
Studienziele
Identifikation spezifischer Indikatoren für die Messung der
QoCC von kolorektalem, Prostata- und Ovar/Uterus-Karzinom; Festlegung verbindlicher Qualitätskriterien («standards of care»); Promotion der Zusammenarbeit und einer
gemeinsamen «Kultur» der Qualitätsmessung in allen Berufsgruppen, die in der Behandlung von Onkologiepatienten involviert sind; Verbesserung der Lebensqualität und
der Überlebensrate der Patientinnen und Patienten.
Methoden
Zur Festlegung der Qualitätsindikatoren und der Qualitätskriterien wird eine externe Expertengruppe und für
jede Tumorart eine Arbeitsgruppe gebildet.
Nutzen für die Patienten
Die Daten von Patienten mit erstmaliger Tumordiagnose in
den Jahren 2011 bis 2013 im Tessin werden prospektiv im
kantonalen Tumorregister erfasst. Entsprechend der Inzidenz und relativer Zeittrends erwarten wir, Informationen
zu 220 Patienten mit kolorektalem, 240 mit ProstataKarzinom und 70 mit Ovar/Uterus-Karzinom zu erfassen
(insgesamt 1590 Fälle für die dreijährige Studienzeit).
Projektverantwortlicher
Dr. Andrea Bordoni
Registro cantonale dei tumori
Istituto cantonale di patologia (ICP)
Via in Selva 24
CH-6601 Locarno
Tel. +41 (0)91 816 08 23
Fax +41 (0)91 816 08 29
andrea.bordoni @ ti.ch
Bouchardy Christine | 1er Registre familial du cancer
du sein créé en Suisse pour l’étude de l’impact des
facteurs génétiques sur la survenue, le traitement et
le pronostic du cancer du sein (KFS 02544-02-2010)
Impact of genetic factors in breast cancer occurrence,
treatment and outcome using population-based data
from the first Familial breast cancer registry in
Switzerland
Durée: 01.08.2010 – 01.08.2012
Le cancer du sein chez la femme est une priorité de santé
publique. Les antécédents de cancer du sein dans la famille constituent un des facteurs de risque les plus importants. Nous avons créé le premier registre familial du cancer du sein en Suisse portant sur plus de 6000 patientes
pour mener des recherches novatrices sur l’impact des
facteurs héréditaires sur la maladie et son pronostic.
Bénéfice potentiel pour les patientes
Ces recherches permettront de mieux appréhender les
facteurs génétiques pouvant influencer le pronostic de la
maladie et à terme, améliorer la surveillance et la prise en
charge des femmes à haut risque de cancer du sein.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Christine Bouchardy
Registre genevois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive
Département de médecine et santé communautaire
Université de Genève
Bd de la Cluse 55
CH-1205 Genève
Tél. +41 (0)22 379 49 50
christine.bouchardymagnin @ unige.ch
Clough-Gorr Kerri | Die Swiss National Cohort (SNC)
und das Nationale Institut für Krebsepidemio­logie
und -registrierung (NICER) – krebsepidemio­logische
Studie 1990–2008 (KFS 02553-02-2010)
The Swiss National Cohort (SNC) and the National
Institute for Cancer Epidemiology and Registration
(NICER) – cancer epidemiology study, 1990 – 2 008
Laufzeit: 01.10.2010 – 01.10.2013
Ziel
Untersuchung wichtiger Aspekte der Krebsbelastung in
der Schweizer Bevölkerung.
Methoden
Die Studienpopulation umfasst alle erwachsenen Personen
(≥ 20 Jahre), die Teil der Schweizerischen Volkszählung
waren und in Regionen wohnhaft sind, die zum Einzugsgebiet von NICER gehören (Appenzell, Basel, Genf, Glarus,
Graubünden, Neuenburg, St. Gallen, Tessin, Wallis, Waadt,
Zürich). Ab 1990 wurden Studienteilnehmer bis zu 18 Jahre lang mit Bezug auf das Krebsgeschehen nachverfolgt. Erfasst werden Angaben zur Inzidenz, zum Über­
leben und zur Prävalenz von Krebs sowie soziodemografische, Lebensstil- und geokulturelle Faktoren.
Wir werden uns im Besonderen mit folgenden Fragen
befassen:
1) Geschlechtsspezifische Trends beim Verlauf von
Krebserkrankungen.
2) Einfluss von geschlechtsspezifischen und sozio­
demografischen Faktoren auf das Krebsgeschehen.
3) Zusammenhänge zwischen geschlechtsspezifischen
Lebensstilfaktoren und dem Krebsgeschehen.
4) Schaffung eines multidisziplinären und aus mehreren
Organisationen bestehenden Forschungsbeirats auf
der Grundlage der SNC-NICER-Studienplattform zur
Förderung der Forschung auf dem Gebiet der Krebs­
epidemiologie.
Auswirkungen
Unsere Studie wird grundlegend sein für zukünftige Präventionsmassnahmen, Gesundheitsinitiativen und epidemiologische Forschungen zu Krebsrisiken.
Projektverantwortliche
Dr. Kerri Clough-Gorr
NICER
c/o Institut für Sozial- und Präventivmedizin
Universität Zürich
Seilergraben 49
CH-8001 Zürich
Tel. +41 (0)44 634 53 74
kerri.clough-gorr @ nicer.org
Keiser Olivia | Häufigkeit und Risikofaktoren von Krebs
bei HIV-positiven Menschen (KFS 02478-08-2009)
Changes and determinants of cancer patterns among
persons infected with HIV in the era of combined
antiretroviral therapy in Switzerland
Laufzeit: 01.01.2010 – 01.01.2012
Für HIV-positive Menschen ist die Lebenserwartung seit
der Einführung von wirkungsvollen antiretroviralen Kombinationstherapien Mitte der 1990er-Jahre stark gestiegen, und Aids-definierende Erkrankungen haben abgenommen. Da mit zunehmendem Alter die Krebshäufigkeit
steigt, sind ältere Menschen mit HIV, die über lange Zeit
ein geschwächtes Immunsystem haben, einem zusätz­
lichen Krebsrisiko ausgesetzt. Ziel der Studie ist es, bei
HIV-positiven Menschen mögliche Zusammenhänge zwischen geschwächtem Immunsystem, Alter und Krebserkrankung zu analysieren. Ermöglicht wurde diese Studie
durch eine Kooperation zwischen den kantonalen Krebsregistern, der Schweizerischen HIV-Kohorte (SHCS) und
der International Agency for Research on Cancer (IARC)
mit Sitz in Lyon (Frankreich).
204
Methode
Die anonyme Verknüpfung von Patientendaten der kantonalen Krebsregister und der SHCS erlaubt eine Analyse
der Ursachen für die erhöhte Anzahl von Krebsfällen bei
Menschen mit HIV. Das Risiko für das Auftreten einzelner
Krebsarten wird mit jenem der Gesamtbevölkerung verglichen.
Michel Gisela | Ist der Wechsel von der pädiatrischen
zur Erwachsenen-Nachbetreuung bei ehemaligen
Kinderkrebspatienten erfolgreich? (KLS 02631-08-2010)
Effectiveness of transition to adult care after childhood
cancer
Laufzeit: 01.04.2011 – 01.04.2014
Nutzen für Patienten
Die Kenntnis der speziellen Risikofaktoren erlaubt es, eine
Krebserkrankung früher zu erkennen und somit besser zu
behandeln.
Trotz guter Heilungschancen leiden über zwei Drittel der
ehemaligen Kinderkrebspatienten an Spätfolgen. Nachkontrollen sind deshalb äusserst wichtig. Während im Kinderspital die Nachkontrollen gut organisiert sind, klappt
der Übergang in die Erwachsenennachsorge nicht immer.
Projektverantwortliche
Dr. Olivia Keiser
Institut für Sozial- und Präventivmedizin
Universität Bern
Finkenhubelweg 11
CH-3012 Bern
Tel. +41 (0)31 631 35 15
okeiser @ ispm.unibe.ch
Levi Fabio | Modélisation, interprétation et prévision
de la mortalité cancéreuse en Europe (KFS 02347-08-2009)
Modelling, interpretation and forecasting of cancer
mortality in Europe
Durée: 01.10.2009 – 01.10.2012
L’objectif principal de ce projet, qui a débuté en 1993, est
de maintenir et d’améliorer le système intégré pour l’analyse, la modélisation et l’interprétation des statistiques
de mortalité en Europe, créé par notre groupe collaboratif
international à partir de la base de données de mortalité
de l’OMS.
Durant les deux dernières décennies, les tendances de la
mortalité pour l’ensemble des cancers étaient favorables,
bien qu’à un degré variable, dans les plus grands pays
européens, ainsi qu’en Suisse. Les déterminants majeurs
de ces tendances favorables étaient la baisse des cancers
du poumon et des autres cancers liés au tabac chez les
hommes, les baisses persistantes du cancer gastrique, et
celles plus récentes du cancer colorectal. Chez les femmes,
des contributions notables sont venues de la baisse du
cancer du col de l’utérus et des récentes diminutions de
la mortalité par cancer du sein, particulièrement au nord
et à l’ouest de l’Europe. Des analyses détaillées ont été
conduites et publiées sur les tendances des cancers oropharyngés, de l’estomac, des voies biliaires, des testicules,
des lymphomes de Hodgkin et des cancers chez l’enfant.
Ce programme répond à un besoin amplement reconnu
d’une surveillance continue de la mortalité par cancer en
Europe. La large diffusion de telles statistiques peut avoir
un impact substantiel en matière de prévention et de
santé publique.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Fabio Levi
Unité d’épidémiologie du cancer et Registres vaudois
et neuchâtelois des tumeurs
Institut universitaire de médecine sociale et
préventive
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Chemin des Falaises 1
CH-1011 Lausanne
Tél. +41 (0)21 314 73 11
fabio.levi @ chuv.ch
Die Studie untersucht anhand von Klinikdokumenten, welche Nachkontrollen im Kinderspital durchgeführt wurden,
wie der Übergang in die Erwachsenennachsorge organisiert wurde und welche Informationen an nachfolgende
Betreuer, Eltern und Patienten abgegeben wurden. Zusammen mit Informationen aus zwei Fragebogenstudien werden wir die Organisation von Nachkontrollen nach Krebs
im Kindesalter in der Schweiz genau beschreiben.
Die Studie ermöglicht eine Verbesserung des Übergangs
von der Kinder- in die Erwachsenennachsorge. Die Langzeitnachsorge für ehemalige Kinderkrebspatienten kann
dadurch optimiert werden.
Projektverantwortliche
Dr. Gisela Michel
Institut für Sozial- und Präventivmedizin
Universität Bern
Finkenhubelweg 11
CH-3012 Bern
Tel. +41 (0)31 631 33 47
michel @ ispm.unibe.ch
Mullis Primus-Eugen | Krebsrisiko und Mortalität bei
Kindern nach Behandlung mit Wachstumshormonen –
Schweizer Teilnahme am EU-FP7-Forschungsprojekt
«Safety and Appropriateness of Growth Hormone
Treatments in Europe (SAGhE)» (KLS 02586-02-2010)
Risk of cancer and long-term mortality in children
treated with growth hormone: Swiss participation
in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness
of Growth Hormone Treatment in Europe (SAGhE)»
Laufzeit: 01.07.2010 – 01.01.2013
Wachstumshormone (WH) sind für das Wachstum unabdingbar. Erkrankungen, die mit einem Mangel an Wachstumshormonen einhergehen, können durch Hormon­
sub­stitution behandelt werden. So können auch Kinder,
die nach einer Strahlentherapie wegen Krebs kein WH
mehr produzieren, mit Wachstumshormonen therapiert
werden. Daten zur langfristigen Sicherheit der Therapie
fehlen. Dies soll nun in einer europäischen Studie, an der
auch die Schweiz teilnimmt, untersucht werden.
Im Rahmen dieser Studie soll identifiziert werden, welche
Langzeitwirkung eine WH-Therapie auf Körperendgrösse
und Lebensqualität hat und ob die Therapie die Krebsund Sterblichkeitsrate beeinflusst.
Medizinische Angaben werden aus den Krankengeschichten der Spitäler extrahiert. Informationen über Lebens­
qualität und gegenwärtige Gesundheit werden durch
Patientenbefragungen erfasst. Mittels Datenvergleich mit
der Mortalitätsstatistik des Bundesamtes für Statistik (BFS)
und den verschiedenen Krebsregistern ist es möglich, Angaben zu Krebsinzidenz und Sterblichkeit zu erhalten.
Die Ergebnisse dieser Studie beeinflussen gegebenenfalls
die praktische Anwendung dieser Behandlung, indem
Therapieempfehlungen angepasst werden können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Primus-Eugen Mullis
Abteilung pädiatrische Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel
Universitätsklinik für Kinderheilkunde
Inselspital
CH-3010 Bern
Tel. +41 (0)31 632 95 52
primus.mullis @ insel.ch
Thürlimann Beat | Brustkrebsbehandlung bei betagten
Patientinnen (KFS 02474-08-2009)
Management of breast cancer in the elderly in
Switzerland
Laufzeit: 01.03.2010 – 01.11.2010
Rund 40 % aller Patientinnen mit Brustkrebs sind bei
Diagnose 65 Jahre oder älter. Demografische Daten deuten auf eine weitere, starke Zunahme der Altersgruppe
≥ 65 Jahre hin. Daher ist es wichtig, die verschiedenen Einflüsse auf Diagnose und Behandlung des Brustkrebses bei
älteren Patientinnen zu kennen. Das Ziel dieser Studie ist
es, die Behandlungscharakteristika bei älteren Patientinnen mit Brustkrebs zu untersuchen und Risikofaktoren für
eine suboptimale Behandlung zu definieren.
Methoden
Es werden 2069 Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren mit
neu diagnostiziertem Brustkrebs aus der «Swiss Breast
Cancer Patterns-of-Care»-Studie eingeschlossen. Diese
Gruppe wird in drei Alterskategorien eingeteilt: Die «jungen Älteren» (65 bis 74 Jahre), die «älteren Älteren» (75
bis 84 Jahre) und die «Ältesten» (≥ 85 Jahre). Patientinnen- und Tumoreigenschaften sowie das Befolgen nationaler und internationaler Empfehlungen bei den Altersgruppen werden verglichen. Potenzielle Prädiktoren für
das Einhalten von Behandlungsempfehlungen werden
mittels logistischer Regressionsanalyse berechnet, korrigiert für anerkannte Risikofaktoren, Behandlungsmodalitäten und Patientinnenalter. Mögliche Auswirkungen einer suboptimalen Behandlung werden mit statistischen
Methoden berechnet.
Nutzen für die Patientinnen
Diese Studie wird wichtige und für die Schweiz neue Erkenntnisse bringen zur Behandlungsqualität der älteren
Frau mit Brustkrebs. Diese Informationen können eingesetzt werden, um Diagnostik und Behandlung bei dieser
immer wichtiger werdenden Gruppe von Patientinnen zu
verbessern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat Thürlimann
Brustzentrum
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
CH-9007 St. Gallen
Tel. +41 (0)71 494 10 83
Fax +41 (0)71 494 63 68
beat.thuerlimann @ kssg.ch
Vounatsou Penelope | Räumlich-zeitliche dynamische
Abbildung und Vorhersage geschlechtsspezifischer
Mortalitätsraten bei Lungenkrebs und anderen tabak­
induzierten Krebsarten in der Schweiz (KLS 02393-02-2009)
Spatio-temporal patterns and forecasting of gender
specific lung and other tobacco-related cancer
mortality and morbidity rates in Switzerland
Laufzeit: 01.09.2009 – 01.09.2012
In der Schweiz ist Lungenkrebs bei Männern die häufigste
Todesursache und bei Frauen die zweithäufigste. Während die Mortalität für Männer abnimmt, steigt sie für
Frauen stetig an. Tabakrauchen stellt dabei den wichtigsten Risikofaktor dar. Um Todesfälle und Erkrankungen, die
durch Rauchen bedingt sind, zu reduzieren, hat das Bundesamt für Gesundheit (BAG) das «Nationale Programm
Tabak 2008 bis 2012» eingeführt.
Ziele
Die Hauptziele dieser Forschungsarbeit sind 1) die Erstellung von smooth (gleichmässigen) Karten der geschlechter-, alters- und standortspezifischen tabakbedingten
Krebsmortalität seit 1969, 2) die Erstellung von smoothKarten der geschlechter-, alters- und standortspezi­f ischen
Lungenkrebsmortalität über die Zeit für andere Risikofaktoren als das Rauchen, um einen indirekten Indikator für
raum-zeitliche Muster des Risikos des Rauchens zu erhalten, 3) die Erforschung von Unterschieden in Krebsmortalitätsraten zwischen Sprachregionen, Stadt und Land,
Wohlstand und Armut, 4) die Entwicklung von Modellen
zur Prognose von tabakbedingter Krebsmortalität nach
Regionen und Geschlecht für 2009 bis 2018 sowie weitere
Modelle.
Methoden
Die Realisierung dieser Ziele geschieht unter anderem
durch die Anwendung und die Weiterentwicklung von
Bayesschen Poisson- und Negativ-Binomialverteilung von:
a) zeitlichen und räumlichen Modellen für räumliche Mortalitäts- und Inzidenzdaten, b) shared component-Modellen für eine gemeinsame Analyse von tabakbedingtem
Krebs in Raum und Zeit, c) age-period-cohort-Modellen
mit räumlichen und zeitlichen random effects, um geografische Muster und Trends der Mortalität und Inzidenz
vorherzusagen, d) Rückrechnungsmodellen, um die Inzidenz ausgehend von Mortalitätsdaten zu schätzen.
Signifikanz
Diese Forschungsarbeit wird dazu beitragen, smooth Karten der geschlechter-, alters- und standortspezifischen
Krebsmortalität und -morbidität von Lungenkrebs und
anderen tabakbedingten Krebsarten über die Zeit zu erstellen. Diese Karten werden Unstimmigkeiten der Verteilung der Krankheiten bestimmen und die Implementierung
und Evaluierung des «Nationalen Programms Tabak» unterstützen. Diese Modelle werden Prognosen von Inzidenzraten in Gebieten ermöglichen, welche nicht durch Krebsregister abgedeckt sind.
Projektverantwortliche
Dr. Penelope Vounatsou
Biostatistics and Computational Sciences Unit
Departement für Epidemiologie und Gesund­
heitswesen
Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut
Socinstrasse 57
CH-4051 Basel
Tel. +41 (0)61 284 81 09
penelope.vounatsou @ unibas.ch
205
206
Wir brauchen Ihre Unterstützung!
Um die Ursachen von Krebs besser zu verstehen,
Krebs früher zu erkennen und Krebs wirksamer
zu behandeln, braucht es weiterhin grosse Investi­
tionen in die Forschung. Mit unserer Arbeit unterstützen wir die Forschenden bei ihren intensiven
Bemühungen um ein besseres Verständnis von
Krebserkrankungen und leisten damit einen Beitrag
zur Entwicklung wirksamer Behandlungsmethoden.
Helfen Sie uns bei unserem Kampf gegen Krebs.
Wir danken Ihnen herzlich!
Spendenkonto PK 30-3090-1
Stiftung Krebsforschung Schweiz, Bern
www.krebsforschung.ch
Krebsforschung in der Schweiz 2011
Krebsforschung in der Schweiz
Eine Publikation der Krebsliga Schweiz und
der Stiftung Krebsforschung Schweiz über
die geförderten Forschungsprojekte 2009/2010
Ausgabe 2011