AOM_Enzyme-böhm-90 min
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Seminar aus der Reihe “Orthomolekulare Medizin" Enzyme von Dr. med. Udo Böhm Udo Bö Böhm / Copyright 2015 1 Inhalt „Enzyme“ Enzyme“ Enzyme allgemein (incl. Aufgaben, Aufgaben, Einteilung, Einteilung, Aufbau, Aufbau, Biochemie, Biochemie, Enzymkinetik) Enzymkinetik) Enzyme und Orthomolekularmedizin: Orthomolekularmedizin: • Coenzyme/Cofaktoren Coenzyme/Cofaktoren • Antioxidative und entgiftende Enzyme • Proteasen (sog. sog. “systemische Enzymtherapie” Enzymtherapie”) Enzyme in der Praxis (Indikationen mit Schwerpunkt Proteasen) Proteasen) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 2 1 Enzyme allgemein Udo Bö Böhm / Copyright 2015 3 Enzyme - Aufgaben • hochmolekulare Proteine (MG 10.00010.000-1 Mil) Mil) • ca. 4700 körpereigene Enzyme bekannt Sind Biokatalysatoren • Erniedrigen Aktivierungsenergie • Beschleunigen Ablauf chemischer Reaktionen • Spalten 1 Substrat oder • Verbinden 2 Substratmolekü Substratmoleküle (Komplexe) Komplexe) • Benö Benötigen Aktivatoren (z.B. z.B. Polyphenole) Polyphenole) und Inhibitoren • Benö Benötigen häufig Zusatzbausteine (Vitamine, Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente) Spurenelemente) als Cofaktoren und Coenzyme • Sind nur aktiv unter definierten Bedingungen (pH, Temperatur, Temperatur, Druck) Druck) Haben systemische und therapeutische Effekte Udo Bö Böhm / Copyright 2015 4 2 Enzymwirkungen 1. Enzym katalysiert die Spaltung eines Substrats in zwei Produkte 2. Enzym katalysiert eine Reaktion zweier Substrate zu einem Produkt. (Erfolgt die Bindung des Substrats 1 vor der Bindung des Substrats Substrats 2, so liegt ein sog. geordneter sequentieller Mechanismus vor) vor) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 5 EnzymEnzym-Wirkung abhängig von • Substratspezifität Ein Enzym reagiert mit einem bestimmten Substrat • Wirkungsspezifität Ein Enzym katalysiert nur eine bestimmte Reaktion • Substratmenge (je mehr Substrat umso stärkere Wirkung) • Enzymmenge und intakter Enzymstruktur (incl. Cofaktoren/ Cofaktoren/Coenzymen) Coenzymen) • Temperatur (ideal 37 Grad) • pH (ideal 6,26,2-7,2) • Inhibition (z.B. kompetitive und nichtnicht-kompetitive Hemmung) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 6 3 Enzyme – Einteilung nach Vorkommen (3 Gruppen) • Sekretenzyme (werden von Zellen sezerniert): sezerniert): die im Plasma wirken (z.B. . Prothrombin, z.B Prothrombin, Lipoproteinlipase) Lipoproteinlipase) • Sekretenzyme (werden von Zellen sezerniert), sezerniert), die im Verdauungstrakt wirken (z.B. z.B. Pankreasamylase, Pankreasamylase, Pankreaslipase) ) und keine Funktion im Plasma haben * Pankreaslipase * Enzyme aus dem Verdauungstrakt werden im Plasma nur nachgewiesen, nachgewiesen, wenn Schä Schädigungen des sezernierenden Organs vorliegen • Zellenzyme, Zellenzyme, die in Zellen im Intermediä Intermediärstoffwechsel wirken (z.B. z.B. Kreatinkinase, Kreatinkinase, Glutamatdehydrogenase) Glutamatdehydrogenase) und keine Funktion im Plasma haben ** ** Normalerweise niedrige Plasmaspiegel, Plasmaspiegel, steigen bei bestimmten Erkrankungen stark an, z.B. z.B. infolge Permeabilitä Permeabilitätsstö tsstörungen, rungen, ZellZell-Lyse, Lyse, erhö erhöhter Enzymneusynthese Udo Bö Böhm / Copyright 2015 7 Enzyme – Einteilung nach Aufgaben (3 Gruppen) VerdauungsVerdauungs-Enzyme zur Spaltung von KH, Fetten, Eiweiß aus (rohen) pflanzlichen NahrungsNahrungsmitteln und aus pflanzlichen Quellen -> hö höhere Aktivitä Aktivität von Enzymen aus pflanzlichen Quellen ?? Proteasen (z.B. Bromelain, Bromelain, Papain), Papain), Lipasen, Lipasen, Amylase, Amylase, Cellulase vom Menschen produziert und aus tierischen Quellen (aus Pankreas, Leber, Galle, Magen, DünnDünn- und Dickdarm) Proteasen (z.B. Trypsin, Trypsin, Chymotrypsin), Chymotrypsin), Lipasen, Lipasen, Amylase, Amylase, Ptyalin, Ptyalin, Pepsin StoffwechselStoffwechsel-Enzyme für biochemische Reaktionen aus allen Zellen, vor allem aus Pankreas, Leber, Galle Systemisch wirkende Enzyme z.B. antioxidative Enzyme, bestimmte Proteasen -> Enzyme aus tierischen und pflanzlichen Quellen gleichwertig ? Udo Bö Böhm / Copyright 2015 8 4 Enzyme – Einteilung nach chemischer Reaktion (6 Klassen nach IUPAC und IUBMB) IUBMB) Oxidoreduktasen Dehydrogenasen, Dehydrogenasen, Oxidasen, Oxigenasen, Oxigenasen, Hydroxylasen, Hydroxylasen, Reduktasen, Reduktasen, z.B. AlkoholAlkohol-, Pyruvatdehydrogenase, Pyruvatdehydrogenase, LDH, GLDH, Cyp450Cyp450-Familie (Coenzyme (Coenzyme sind FMN/FAD, NAD/NADP, Ferredoxine, Ferredoxine, Chinone) Chinone) H+ + e- Überträ berträger, katalysieren Redoxreaktionen (Substrat wird reduziert oder oxidiert) Transferasen Kinasen, Kinasen, Phosphorylasen, Phosphorylasen, Proteinkinasen, Proteinkinasen, Glykosyltransferasen, Glykosyltransferasen, z.B. GOT, γ-GT, GlutathionGlutathion-S-Transferase übertragen funktionelle Gruppen zwischen Substraten, z.B. NH2- , PO4- Hydrolasen (meist mit aktiven Resten und ohne Cofaktoren) Cofaktoren) Proteasen, Proteasen, Peptidasen, Esterasen, Glycosidasen, Glycosidasen, Nukleasen, Nukleasen, z.B. AlphaAlpha-Amylase, Amylase, AP, Lipasen hydrolytische Spaltung unter Einsatz von H2O (Proteasen spalten Proteine, Amylasen spalten KH, Lipasen spalten Fette) Lyasen (Synthasen) Synthasen) Decarboxylasen, Decarboxylasen, Aldolasen, Aldolasen, Hydratasen, z.B. Citratlyase, Citratlyase, Transketolase, Transketolase, Fumarase katalysieren Spaltung oder Synthese komplexerer Produkte aus einfachen Substraten (ohne ATPATP-Spaltung) Ligasen (Synthetasen) Synthetasen) Carboxylasen, Carboxylasen, z.B. Glutaminsynthetase, Glutaminsynthetase, DNADNA-Ligase, Ligase, AminoacylAminoacyl-tRNAtRNA-Synthetase katalysieren Bildung von komplexen Substanzen unter Energieverbrauch (durch ATPATP-Spaltung) Isomerasen/ Isomerasen/ Epimerasen Triosephosphatisomerase, Triosephosphatisomerase, UDPUDP-GalactoseGalactose-4-Epimerase Beschleunigen Umwandlung von chemischen Isomeren Manche Enzyme katalysieren mehrere unterschiedliche Reaktionen (werden mehreren Enzymklassen zugerechnet). zugerechnet). Udo Bö Böhm / Copyright 2015 9 Enzymaufbau Udo Bö Böhm / Copyright 2015 10 5 Enzyme und „Enzymeffektoren“ Enzymeffektoren“ Enzyme benö benötigen “Enzymeffektoren” Enzymeffektoren” • EnzymEnzym-Zusatzbausteine (Cofaktoren, Cofaktoren, Coenzyme) • Enzymaktivatoren bzw. bzw. synergistisch wirkende Substanzen (z.B. z.B. Polyphenole wie Resveratrol, Resveratrol, Rutin, Rutin, Quercetin, Quercetin, O3O3-FS) • Enzyminhibitoren (zum Beenden der Aktion …) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 11 Enzyme - Unterscheidung Unterscheidung durch Aufbau: • Enzyme aus einer Proteinkette (Monomere (Monomere)) • Enzyme aus mehreren Proteinketten (Oligomer e) (Oligomere • Enzyme, die sich mit weiteren Enzymen zusammen lagern (Multienzymkomplexe) Multienzymkomplexe) und miteinander kooperieren oder sich gegenseitig regulieren • Einzelne Proteinketten, welche mehrere Enzymaktivitä Enzymaktivitäten enthalten (multifunktionelle Enzyme) • Ausnahme: NichtNicht-ProteinProtein-Enzyme wie katalytisch aktive rRNA Unterscheidung durch Vorhandensein von Cofaktoren: Cofaktoren: • Reine ProteinProtein-Enzyme bestehen ausschließ ausschließlich aus Protein (aktives Zentrum nur aus ASAS-Resten und Peptidrü Peptidrückrad), z.B. Verdauungsenzyme Chymotrypsin / Trypsin und TriosephosphatTriosephosphat-Isomerase (Glycolyse) Glycolyse) • Holoenzyme bestehen aus dem Apoenzym und einem Cofaktor/ Cofaktor/Coenzym Udo Bö Böhm / Copyright 2015 12 6 Enzyme - Aufbau “Holoenzyme” Holoenzyme” (mit aktivem Zentrum) Zentrum) 1 ApoApo-Enzym Prosthetische Gruppen = fest gebunden z.B. FMN / FAD (B2) Pyridoxalphopshat (B6) Coenzyme Cofaktoren organische Molekü Moleküle anorganische Metallionen Cosubstrate mit Substratfunktion, nicht fest gebunden nicht fest gebunden z.B. NAD / NADP (B3), FMN / FAD (B2) ATP / ADP, THF (Folat) Folat) z.B. Coenzym A (B5), Ubichinon, Ubichinon, Vit C, SAM, B1, B6, B12 2 Hochmolekulare Peptidketten MetallionenMetallionenaktivierte Enzyme Metall = locker gebunden Metallenzyme Metall = fest gebunden = integraler Bestandteil z.B. Mg in ATP z.B. Fe in Katalasen „Einfache Enzyme“ Enzyme“ (mit aktivem Zentrum) Hochmolekulare Peptidketten ohne Cofaktoren (aktives Zentrum verantwortlich fü für Spezifitä Spezifität) Ca. 50 % der Enzyme z.B. Trypsin, Trypsin, Chymotrypsin (aktives Zentrum = Serin) Serin) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 13 Beispiele für komplexe Enzymreaktionen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 14 7 Beispiel fü für Enzymfunktion: Mitochondrien Glykolyse Cytosol anaerob Ethanol Laktat Mitochondrienmembran Fette Aminosä Aminosäuren aerob glykogen Pyruvat n oge k et e CO2 CitratCitratCyklus Fettsä Fettsäuren β-Oxidation AcetylAcetyl-CoA CO2 e H2 e H+ Oxidative Phosphorylierung OXPHOS I H+ e- Q10 III CytB/Fe CytB/Fe e- II (Atmungskette) H+ NADH NAD+ + H+ FADH2 eCytC Fe IV CytA/Fe CytA/Fe ½ O2 + 2H+ FAD V H2O 3 H+ 3 Pi + 3 ATP 3 ADP NAD = NicotinamidNicotinamid-AdeninAdenin-Dinucleotid; Dinucleotid; FMN = FlavinFlavin-Mononucleotid; Mononucleotid; FAD = FlavinFlavin- AdeninAdenin-Dinucleotid Udo Bö Böhm / Copyright 2015 15 α-Liponsä Liponsäure und PDHPDH-Komplex Pyruvat ThiaminThiaminpyrophosphat (Vit B1) * PDHPDH-Kinase Pyruvat, Pyruvat, ADP Pyruvatdecarboxylase PDC AcetylAcetyl-CoA, CoA, NADH PDHPDH-Phosphatase (Decarboxylierung) Decarboxylierung) Magn, Magn, Ca CO2 Lipoattransacetylase ThiaminThiamin-P2 (Oxidation) HydroxyethylthiaminHydroxyethylthiaminpyrophosphat (aktives Acetaldehyd) Acetaldehyd) α-Liponamid (α-Liponsä Liponsäure + Lysin) Lysin) S-AcetylAcetylHydroliponamid Coenzym A NAD+ NADH/H+ Reduktion Vit B3 (DihydroDihydro-) LipoatLipoattransacetylase FADH2 Reduktion Pyruvat--Dehydrogenase (besteht aus Pyruvatdecarboxylase PDC, PDH = Pyruvat Lipoattransacetylase,, Dihydrolipoat Dihydrolipoat--dehdrogenase dehdrogenase,, PDH PDH--Kinase und Lipoattransacetylase PDH--Phosphatase PDH (essentiell fü für Energiegewinnung aus KH in Mitochondrien) FAD Pantothensä Pantothensäure (Reduktion) Reduktion) Dihydroliponamid (reduziert) reduziert) AcetylAcetyl-CoA Vit B2 * B1B1-Mangel macht BeriBeri-Beri (Stö Störung GlukoseGlukose- und Nervenzellstoffwechsel) Nervenzellstoffwechsel) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Dihydrolipoatdehydrogenase (Regenerierung) Regenerierung) 16 8 Beispiel fü für Enzyme: β-Oxidation (essentiell fü für Energiegewinnung aus Fetten in Mitochondrien) AMP ATP Fettsä Fettsäuren Acyladenylat AcylAcyl-CoA FAD (gesä gesättigt) ttigt) Pyrophosphat AcylAcyl-CoACoA-Dehydrogenase (Oxidation) Vit B2 FADH2 EnoylEnoyl-CoACoAHydratase Delta2-transtransEnoylEnoyl-CoA L-3-HydroxyHydroxyAcylAcyl-CoA Delta3-ciscisEnoylEnoyl-CoA 3-KetonylKetonylCoA NAD+ NADH+H+ Vit B3 Isomerase Fettsä Fettsäuren ungeradzahlige NADP+ 2,42,4-DienoylDienoylCoACoAReduktase L-3-HydroxyHydroxyAcylAcyl-CoACoADeydrogenase 3-KetoKetothiolase (ungesä ungesättigt) ttigt) Vit B2 / B3 NADPH/H+ AcylAcyl-CoACoADehydrogenase Delta2-transtrans-Delta4ciscis-EnoylEnoyl-CoA FAD FADH2 Delta4-ciscisEnoylEnoyl-CoA AcetylAcetyl-CoA geradzahlige Udo Bö Böhm / Copyright 2015 17 Beispiel fü für Enzyme: oxidative Phosphorylierung (essentiell fü für ATPATP-Gewinnung in Mitochondrien) Komplex I Komplex III Komplex IV NADHNADH-UbichinonUbichinonOxidoreduktase UbichinolUbichinol-Cytochrom cOxidoreduktase (= Cytochrom c-Oxidase) Oxidase) Cytochrom cOxidase H+ 2H+ + 2eUbiUbichinon 2 Cytochrom cox Ubichinol NADH+H+ FMN NAD+ Fe, S ½ O2 + 2H+ H+ H2O 2 Cytochrom cred Ubichinon FMNH2 H+ Cu 2 Cytochrom cox Fe, S Vit C Vit B2 / B3 3 H+ H+ + eSuccinat Fumarat 3 ADP + 3 Pi -> 3 ATP UbiUbichinon FADH2 FAD Komplex II SuccinatSuccinat-UbichinonUbichinonOxidoreduktase Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Vit B2 Mg Komplex V (Konservierung der freigewordenen Energie in Form von ATP) ATPATP-Synthase 18 9 Enzyme und OM Udo Bö Böhm / Copyright 2015 19 Wichtige Enzyme in der Orthomolekularmedizin MNSMNSCofaktoren Therapeutischer Nutzen Hydrolasen Proteasen „Systemische Bromelain (Ananas) Papain (Papaya) Coenzyme Stoffwechselaktive Enzyme Enzymtherapie“ Trypsin, Trypsin, ChymoChymoTrypsin (Pankreas) Vorwiegend exogen zugefü zugeführt Antiinflammatorisch Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Oxidoreduktasen SuperoxidSuperoxidDismutasen Peroxidasen Katalasen Glutathion -Reduktase -Peroxidase (z.B. NAD, FAD) Sonstige Transferasen Oxigenasen (CytP450) Synthasen Synthetasen Isomerasen GlutathionGlutathionsynthetase GlutathionGlutathion-STransferase ChE, ChE, ACE, CK, CKMB, AP, GLDH, LDH, GOT, GPT, GPT, SP, Ɣ-GT, u.v.a. u.v.a. Vorwiegend endogen erzeugt (evtl. Cofaktoren müssen exogen zugefü zugeführt werden) Antioxidativ Entgiftend Regenerierend Unterstü Unterstützend 20 10 Wichtige Enzyme in der Orthomolekularmedizin Therapeutischer Nutzen Oxidoreduktasen Hydrolasen CuCu-Zn, Mn Proteasen Fe Bromelain (Ananas) Papain (Papaya) Coenzyme Stoffwechselaktive Enzyme Trypsin, Trypsin, ChymoChymoTrypsin (Pankreas) SuperoxidSuperoxidDismutasen Peroxidasen Katalasen (z.B. NAD, FAD) Sonstige Transferasen Oxigenasen (CytP450) Glutathion -Reduktase -Peroxidase GlutathionGlutathion-STransferase Antioxidativ Entgiftend Vit B3 Vit B2 Vit B6 Vit B12 THF * Fe Glutathion Selen Tetrahydrofolsä äure * THF = Tetrahydrofols MNSMNSCofaktoren Synergismus z.B. Polyphenole, Polyphenole, O3O3-FS, Vit D Antiinflammatorisch Regenerierend Unterstü Unterstützend Udo Bö Böhm / Copyright 2015 21 Cofaktoren Coenzyme Cosubstrate Udo Bö Böhm / Copyright 2015 22 11 Beispiele fü für Antioxidative Enzyme Antioxidative Enzyme Funktion Cofaktor / Coenzym / Substrat Katalasen (ubiquitä ubiquitär – auß außer in Mitochondrien) Reduzieren H202 zu H20 (Verhindern Hydroxylradikalbildung) Hydroxylradikalbildung) Eisen Superoxiddismutasen SOD (mitochondriale, mitochondriale, zytosolische) zytosolische) Katalysieren Umwandlung von Superoxidradikal in „H202 + O2“ O2“ Kupfer/Zink bei CuCu-ZnZn-SOD, SOD, Mangan bei MnMn-SOD, SOD, Fe bei FeFe-SOD (nicht beim Menschen) Peroxidasen Reduzieren H202 zu H20 (Verhindern Hydroxylradikalbildung) Hydroxylradikalbildung) Eisen (ausser (ausser GlutathionGlutathion-Peroxidase) Peroxidase) GlutathionGlutathion-Peroxidase Notwendig fü für Oxidation von reduziertem Glutathion Selen (Glutathion (Glutathion wird über Vit B2B2und B3B3-abhä abhängige GlutathionGlutathionReduktase bereitgestellt) GlutathionGlutathion-Reduktase Reduziert oxidiertes Glutathion Benö Benötigt Vit B2 (Bestandteil von Coenzym FAD) und Vit B3 (fü (für Reaktion NADPH2 zu NADP+ ) GlutathionGlutathion-S-Transferase überträ berträgt Methylgruppen von halogenierten C 11-Verbindungen auf Glutathion (Entgiftung) Benö Benötigt Glutathion als Coenzym Udo Bö Böhm / Copyright 2015 23 Beispiele fü für Enzyme allgemein Enzym Funktion Cofaktor / Substrat > 200 Enzyme und MetalloMetallo-Enzyme wie Karboanhydrasen, Karboanhydrasen, Dehydrogenasen, Dehydrogenasen, Oxydoreduktasen, Oxydoreduktasen, Transferasen, Transferasen, HydroHydrolasen, lasen, Isomerasen, Isomerasen, Polymerasen, Polymerasen, Ligasen (z.B. z.B. ErythrozytenErythrozyten-Karboanhydrase, Karboanhydrase, AP, Karboxypeptidase, Karboxypeptidase, GlutaminGlutamin-, MilchMilch-, Malonsä Malonsäureure-, AlkoholAlkohol-Dehydrogenase, Dehydrogenase, GlyzeraldehydGlyzeraldehyd-3-PhosphatPhosphat-Dehydrogenase, ZysteoaminoZysteoamino-Oxygenase, Oxygenase, 5’ 5’-Nukleotidase, PhosphomannosePhosphomannose-Isomerase) Isomerase) z.B. z.B. Alkoholabbau in Leber, Leber, Aufbau der Knochensubstanz, Knochensubstanz, Immunabwehr, Immunabwehr, Radikalabwehr Zink ca. 300 Enzyme (z.B. z.B. 1-alfaalfa-Hydroxylase; Desaturase, Desaturase, Glucose 66-phosphatase, phosphatase, Hexokinase, Hexokinase, DNADNA-Polymerase) Polymerase) z.B. z.B. wichtig für ZuckerZucker-, CalciumCalciumStoffwechsel sowie Zellatmung (ATP meist als MgMg-Salz) Salz) und Hydrolyse Magnesium Cytochrome (C, p450) Katalasen Peroxidasen (alle ausser GSHGSH-Peroxidase) Peroxidase) Elektronentransport (z.B. z.B. Atmungskette) Atmungskette) Eisen Trypsin Eiweiß Eiweißspaltung Calcium (Aktivierung aus Proenzym Trypsinogen) Trypsinogen) Pankreatin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Calcium (verbessert Aktivierung + Stabilisierung) 24 12 Beispiele fü für Enzyme allgemein Enzym Funktion Coenzym / Substrat z.B. z.B. Pyruvatdecarboxylase, Pyruvatdecarboxylase, AcetoinAcetoin- und AcetolacetatAcetolacetatSynthetase (PyruvatPyruvat-Dehydrogenase, Dehydrogenase, Transketolase, Transketolase, Phosphoketolase, Phosphoketolase, Gylkoxylsä Gylkoxylsäurecarboxyligase) urecarboxyligase) Vit B1 (Thiamin (Thiamin)) Als PyrophosphatPyrophosphat(Thiamindiphosphat) (Thiamindiphosphat) Flavoproteide: Flavoproteide: Oxidasen wie Aldehydoxidase (FAD), XanthinXanthinoxidase (FAD), LL-Aminosä Aminosäurenoxidase (FMN), DD-Aminosä Aminosäurenurenoxidase (FAD), Dehydrogenasen wie AcylAcyl-CoACoA-Dehydrogenase (FAD), Succinatdehydrogenase (FAD), Glutathionreduktase (FAD), NADH2/NADPH2NADH2/NADPH2-Dhydrogenase (FAD) Vit B2 (Riboflavin (Riboflavin)) als FMN (= RiboRiboflavinflavin-5-phosphat) oder FAD (Flavin (Flavin-AdeninAdenin-Dinucleotid) Dinucleotid) Bei allen wichtigen OxidoreduktasenOxidoreduktasen-abhä abhängigen Reaktionen, Reaktionen, z.B. z.B. Reduktion mit CytochromCytochrom-P-450450-Reduktase (NADPH), CytochromCytochrom-b5b5-Reduktase (NADH) , Xanthinoxidase (NADH), NitroNitro-Reduktase (NADPH), UbichinonUbichinon-Oxidoreduktase (NADH) Vit B3 (Niacin) ist Bestandteil von NAD (NikotinamidNikotinamidDinucleotid) Dinucleotid) u.ä u.ä. z.B. z.B. Aminosä Aminosäuredecarboxylase, uredecarboxylase, Histidindecarboxylase, Histidindecarboxylase, Aminotransferasen (Synthese von Noradrenalin, Adrenalin, Tyramin, Tyramin, Dopamin, Dopamin, 55-Hydroxytryptamin), Transaminasen, Transaminasen, Kynureninhydrolase (Bildung von Vit B3), Cystathionase, Cystathionase, Phosphatasen, Phosphatasen, Transphosphorylase (Glykogenstoffwechsel) Glykogenstoffwechsel) Transaminierungen, Transaminierungen, Decarboxylierungen, Decarboxylierungen, Aldolspaltung Vit B6 (Pyidoxin (Pyidoxin)) Methioninsynthase (Methioninstoffwechsel, Methioninstoffwechsel, Homocysteinabbau,Tetrahydrofolsä Homocysteinabbau,Tetrahydrofolsäurebildung) urebildung) Methylcobalamin (B12) MethylmalonylMethylmalonyl-CoACoA-Mutase ( Umwandlung von MethylmalonylMethylmalonylCoA zu SuccinylSuccinyl-CoA im Citratzyklus) Adenosylcobalamin (B12) z.B. z.B. Carboxylase FSFS-Biosynthese Biotin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 25 Cofaktoren: Cofaktoren: FMN/FAD und NAD+/NADP+ oxidiert halb reduziert (Semichinon) H+ + e- voll reduziert H+ + eFMN FMN FMNH+ H+ + e- FAD FMNH2 Vit B2 FADH2 Vit B2 H+ + e- FADH+ Riboflavin Riboflavin (Vit B2) + ATP FMN + ADP FMN FAD + PPi + ATP Nicotinamid (Niacin) 2H+ + 2e- NAD+ NADH2 Vit B3 NADPH2 Vit B3 NAD 2H+ + 2e- NADP+ Udo Bö Böhm / Copyright 2015 26 13 Antioxidative und entgiftende Enzyme (vgl. Antioxidantien und Entgiftung) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 27 Antioxidativer Schutz Zellulä Zelluläre Antioxidantien EnzymEnzym-Systeme Mineralstoffe Scavanger Vitamine Katalasen Peroxidasen Glutathion -Peroxidase, Peroxidase, -Reduktase Superoxid Dismutase MembranMembranLipidLipidSchutz Fe Se, AS Cu/Zn, Mn E Cofaktoren Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Sekundä Sekundäre Pflanzenstoffe Polyphenole Isothiocyanate Wässrige KomparKompartimente C CoQ10 Glutathion LipidLipidKomparKompartimente Carotinoide 28 14 Wirkbeispiel antioxidativer Enzyme 2 R• + 2 H2O ½ O2 + H2O 2 O2 Fe Stress, Vermeidung Inflammation Mitochondriale Antioxidantien Stö Störungen Katalase Arginin nicht Mito SuperoxidSuperoxidDismutase (Superoxid(SuperoxidAnion) + 2 RH 2H Folsä Folsäure, B12 1 + Fe 2+ Selen HOCl Glutathionreductase 1 = GSSG Haber-Reaktion Haber-WeissWeiss -> GSH 2 = FentonFenton-Reaktion 2 Antioxidantien (GSH, u.a.) u.a.) Zelle / Mito NO2• + OH• ONOO(Peroxynitrit) Peroxynitrit) 2 H2O GlutathionGlutathion-Peroxidase 2 GSH -> GSSG Cl- H+ Peroxidase NO• (Nitrat) Nitrat) HydroHydro-Zelle O2 + H2O2 Vitamin C NO3- Peroxidase Mn, ZnZn-Cu 2 O2.- O2 Fe Mito / nicht Mito (Nitrit) CO3.- (HydroxylHydroxylRadikal) e- / H+ RS • + H2O Vit C, GSH (Carbonatradikal) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 29 Fremdstoffentgiftung (Hauptwege) Xenobiotika (Schwermetalle, Pestizide, Medikamente, usw.) Aufnahme Verteilung Evtl. Radikale Schä Schäden Oxidation, Reduktion Metabolisierung Funktionalisierung Phase II-Entgiftung ATPATPVerbrauch Konjugation Cytochrom P450 Hydrolyse, Hydratation Dehalogenierung Vit C, E Metaboliten, Metaboliten, evtl. oxygeniert toxisch (Radikale) Schä Schäden Polare (lö (löslichere) hyxdrophile Metaboliten Phase IIII-Entgiftung Antioxidantien (und Kofaktoren): Kofaktoren): Vit C, E, GSH, Polyphenole, Polyphenole, α-Liponsä Liponsäure, ure, Zn, Mol, Mn, Se GSHGSH-Konjugation SchwefelSchwefel-Bindung (SO42-, S2O32-) α-Liponsä Liponsäure (und DHLA) ASAS-Konjugation Methylierung Acetylierung, Acetylierung, Glukuronierung Polyphenole, Polyphenole, Vit E GSHGSH-S-Transferasen (-> γ-gluglu-glygly-cyscys-R) Unterstü Unterstützend GSHGSH-sparend hydrophil Transport aus Zelle Entfernung ATPATPVerbrauch Glutathion Phase IIIIII-Entgiftung Andere Mercaptursä Mercaptursäure Andere (N-acetylacetyl-cyscys-S-R) Plasmazirkulation Q10, B2, B3, Mg, Carnitin Exkretion Metallothioneine Selenoprotein P MultidrugMultidrug-ResistanceResistanceRelatedRelated-Proteine Rückresorption Biliä Biliär/Darm Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Niere Niere Zink Selen Glutathion -Synthese -Reduktion: Se, Vit B2, B3 L-Methionin L-Cystein N-Acetylcystein Glutamat L-Glycin Methioninabbau: Methioninabbau: Vit B6 (B12, Folsä Folsäure) Säureure-BasenBasen-Haushalt 30 15 Proteolytische Enzyme („Proteasen“) (sog. „systemische Enzymtherapie“ Enzymtherapie“) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 31 Allgemeines zu Proteasen Proteolytische Enzyme sind Verdauungsenzyme. Sie werden als „systemische Enzymtherapie“ Enzymtherapie“ in der Medizin eingesetzt, insbesondere • Die pflanzlichen CysteinCystein-Proteasen Bromelain (Ananas) Ananas) und Papain (Papaya) • Die tierischen SerinSerin-Proteasen Trypsin und Chymotrypsin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 32 16 Wirkung der Proteasen Direkte proteolytische Effekte: • Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren (Zytokine, Zytokine, Bradykinin, Bradykinin, Prostagladine) Prostagladine) • Degradation von Regulationsfaktoren mit Proteinnatur und von geschä geschädigten Proteinen • Reduzierung von Ödemen • Förderung der Fibrinolyse und Reduzierung von Erythrozytensedimenten Sonstige: • Immunmodulation (z.B. NKNK-Zellen, TT-Lymphozyten, Darm) • Antientzü Antientzündliche Aktivitä Aktivität (und Zytokinbeeinflussung) Zytokinbeeinflussung) • Reduktion von Advanced glycation endproducts, endproducts, Adhä Adhäsionsmolekü sionsmolekülen, zirkulierenden Immunkomplexen, Transforming growth factor ß • Komplexbildung mit Antiproteasen (insbes. α-2-Makroglobulin) • Aktivierung von ProteaseProtease-aktivierten Rezeptoren (fö (fördern Blutzirkulation) • Förderung des Amyloidabbaus • Schmerz ↓ • Evtl. LDL ↓ Udo Bö Böhm / Copyright 2015 33 Nebenwirkungen und Überdosierung Toxische Effekte (z.B. z.B. bei Überdosierung) berdosierung) sowie teratogene oder mutagene Wirkungen von Proteasen sind nicht bekannt Nebenwirkungen einer Proteasengabe können sein: sein: • Völlegefü llegefühl, hl, Blä Blähungen • Übelkeit, belkeit, Erbrechen, Erbrechen, Durchfä Durchfälle • Kopfschmerzen • Allergische Reaktionen • Verstä Verstärkung der blutverdü blutverdünnenden Wirkung von Antikoagulantien Zur Verwendung während der Schwangerschaft liegen keine gesicherten Daten vor Udo Bö Böhm / Copyright 2015 34 17 ProteasenProteasen-Mangel Zu Mangelsituationen an Trypsin, Trypsin, Chymotrypsin, Chymotrypsin, Lysozym, Lysozym, Papain oder Bromelain bzw. bzw. deren Ursachen und Folgen gibt es keine belastbaren Daten Udo Bö Böhm / Copyright 2015 35 4 Hauptklassen von Proteasen Klasse Reaktivgruppe Inhibitor Trypsin Chymotrypsin SerinSerinProteasen (tierisch) tierisch) "activeactive-site" Serin (OH) MetallMetallProteasen Zn2+ o-PhenPhenanthroline CysteinCysteinProteasen (pflanzlich) pflanzlich) "active"active-site" Cystein (SH) JodoJodoacetamid Saure Proteasen Beispiele 2 Aspartatreste Glycosidase (Hydrolase) Hydrolase) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Elastase FluoroFluorophosphate Thrombin Plasmin Subtilisin Acrosin Pepstatin NojiriNojirimycin Funktion Verdauung Verdauung Verdauung Blutgerinnung löst Fibringerinsel Verdauung Sperm penetration Carboxypeptidase ACE Verdauung Angiotensin IIIIBiosynthese Bromelain Papain Verdauung Verdauung Cathepsin B Verdauung Pepsin HIVHIV-Protease Digestion VirusVirus-Maturation Lysozym Spaltet Peptidoglykane 36 18 Bromelain • • • Endopeptidase (Sulfhydrylhaltig mit Cysteinrest) Cysteinrest) Herkunft: unreife Frü Früchte und Stä Stämme der Ananas Monographie (am besten untersuchte Protease) Protease) • • Keine Erkenntnisse zur Resorption Dosis: 8080-320 mg (200(200-800 F.I.P.F.I.P.-Einheiten) Einheiten) auf 23 Dosen verteilt 2 • Nebenwirkungen: Allergische Reaktionen Verlä Verlängerung der Blutungszeit und Hemmung der Thrombozyastenaggregation (evtl. Interaktion mit Antikoagulantien) Blä Blähungen, Vö Völlegefü llegefühl, Breiige Stü Stühle, Durchfall • Wirkung bei akuten Entzü Entzündungen: ndungen: schnellerer Abbau von Ödemen (durch Aktivierung des Mononukleä Mononukleär Phagozytä Phagozytären Systems MPS), Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Eiweiß Eiweißen (z.B. z.B. Albumine) Albumine) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 37 BromelainBromelain-Wirkung • Verhü ödematö Verhütung und Reduzierung von Ödemen (anti (antiö dematös) • Reduzierung der Plasmakonzentration von Fibrinogen • Unterstü Unterstützung der Fibrinolyse (fibrinolytisch) fibrinolytisch) • Aktivierung von Plasmin • Verlä Verlängerung der ProthrombinProthrombin- und partiellen Thromboplastinzeit • Verhü Verhütung von Thrombozytenaggregation • Verhü Verhütung der Thrombozytenadhä Thrombozytenadhäsion an Endothelzellen • Reduzierung der systemischen Plasmakininspiegel • Reduzierung der Spiegel von Prostaglandin E und Thromboxan A2 • vermehrte Expression der Interleukine ILIL-1, ILIL-6, ILIL-8 und TNFTNF-alpha in Monozyten und Granulozyten (beschleunigt Ablauf akuter Entzü Entzündung) • Modulation der Immunantwort (ü (überschieß berschießende Prozesse ↓) • Unterstü Unterstützung des OxidativeOxidative-burst und der Cytotoxizitä Cytotoxizität von Granulocyten gegenü gegenüber Tumorzellen • Verbesserung der Gewebepermeabilitä Gewebepermeabilität fü für Antibiotika • Verhü Verhütung von Metastasenbildung im Mausmodell • Verbesserung des Abtransports von Zelltrü Zelltrümmern bei Verbrennungen • Schmerzreduktion Udo Bö Böhm / Copyright 2015 38 19 Papain Endopeptidase aus 211 AS Aus der Klasse der Thiolproteasen (mit Cysteinrest im aktiven Zentrum) Molekulargewicht: 20900 Dalton Herkunft: getrockneter Milchsaft (Latex) unreifer Papaya (Melonenbaum) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 39 Trypsin / Chymotrypsin Proteasen (Serinproteasen mit Serin im aktiven Zentrum) aus ca. 245 AS (davon sind ca. 40 % in beiden Enzymen identisch) Katalysieren Hydrolyse von Peptidbindungen (im Magen) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 40 20 Lysozym (Muramidase) Muramidase) Glycosidase (gehö (gehört zu Hydrolasen, Hydrolasen, aber keine Protease) Protease) Verschiedene Typen, Vor allem bei Tieren und Pflanzen (Kautschuk, Gurke, Tabak, Gerste, Hefepilze), Weniger beim Menschen (vor allem cc-Typ) Moduliert Immunantwort, Bestandteil des angeborenen Immunsystems, Immunsystems, dient der Abwehr von Bakterien (Spaltet Polysaccharide von Bakterienwä Bakterienwänden) Indikation: Entzü Entzündung Krebstherapie Udo Bö Böhm / Copyright 2015 41 Bioverfü Bioverfügbarkeit von Proteasen Wichtig: Magensaftresistenz des Prä Präparats (Proteasen sind Magensä Magensäurelabil) • Einnahme nü nüchtern (45 min vor Mahlzeit) oder zwischen Mahlzeiten (90 Minuten nach Mahlzeit) mit viel Flü Flüssigkeit • Auflö Auflösung des Sä Säureschutzmantels bei fast alkalischen pHpHWerten • Freisetzen der Enzyme in den Intestinaltrakt • Resorptionrate intakter Proteasen zwischen 3-20 % • Begrenzte Resorptionskapazitä Resorptionskapazität des Darmtraktes (Überdosierung üblicherweise nicht mö möglich: evtl. Durchfall und Übelkeit bei extremer Überdosierung) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 42 21 Resorption systemisch wirkender Enzyme Proteasen werden als aktive Molekü Moleküle resorbiert. Man geht davon aus, dass auch groß große Molekü Moleküle von > 1000 kDa in gewisser Menge die intestinale Barriere überwinden. Folgende Wege werden postuliert: • Penetration durch Darmwand • Persorption im oberen Dü Dünndarm über Zottenspitzen durch kurzzeitig erhö erhöhte Permeabilitä Permeabilität der Darmbarriere • Absorption durch membranö membranöse M-Zellen (microfold (microfold cells), cells), die in der intestinalen Mukosa akkumulieren im Ileum • RezeptorRezeptor-vermittelte Endozytose über Endozyten • Resorption durch vagabundierende Lymphozyten • Parazellulä Parazellulärer Transfer durch Tight junctions Udo Bö Böhm / Copyright 2015 43 Der Weg der Proteasen im Organismus Sonstige NichtNicht-ProteasenProteasen-Effekte (magensaft(magensaft-resistente Tabletten) Magen (saurer Magensaft) Dünndarm Blut / Lymphe ProteasenProteasen-Effekte α-2-M, α-1-AT (Antiproteasen (Antiproteasen)) aktive „FastFast-Form“ Form“ (antigene Effekte werden maskiert Gewebe HWZ 66-20 Std. Im Kö Körper Enzyme sä säurelabil (normalerweise im Magen zerstö zerstört) Resorptionsverbesserung durch Kombination mehrerer Proteasen (pH = 7) gebunden 3-20 % resorbiert (Resorptionskapazitä (Resorptionskapazität begrenzt): • Penetration durch Darmwand • Persorption während erhö erhöhter Darmwandpermeabilitä Darmwandpermeabilität • Absorption durch sog. MM-Zellen • RezeptorRezeptor-vermittelte Endozytose • Resorption durtch Lymphozyten •Transfer durch Tight Junctions ProteasenProteasen-Prä Präparat frei Einnahme nü nüchtern oder zwischen Mahlzeiten ProteasenProteasen-Effekte (auch freigesetzt aus α-1-AT) α- 2 - M Zytokine, Zytokine, TGFβ TGFβ, CIC, Antikö Antikörper, rper, Zelltrü Zelltrümmer Leber/Pankreas Stuhl 90 % Udo Bö Böhm / Copyright 2015 44 22 Einsatzmö Einsatzmöglichkeiten von Proteasen Systemische Enzymtherapie mit SerinSerin- und CysteinCystein-Proteasen (systemische Effekte) frü früher „empirisch“ empirisch“ belegt, heute Kenntnisse über Hintergrü Hintergründe, z.B. • Antiinflammatorische Aktivitä Aktivität • Beeinflussung des ZytokinZytokin-Netzwerks Orthopä Orthopädie • Proteolyse von Zytokinen * Sport • Degradation von Regulationsfaktoren mit Proteinnatur * Chirurgie • Degradation von durch Inflammation geschä geschädigten Proteinen Onkologie (zur leichteren Phagozytose und Entfernung) * • Aktivierung von Rezeptoren • Aktivitä Aktivitäten an der Zellmembran (betreffend zellulä zelluläre Adhä Adhäsion und zellulä zelluläre Rezeptoren) Spezielle parenterale Anwendungen von Proteasen in der Klinik: • Stö Störung der Blutgerinnung (Urokinase (Urokinase)) • Beeinflussung fibrotischer Prozesse -> systemische Lyse (Hyaluronidase) Hyaluronidase) • Stö Störung hä hämatologischer Prozesse (Asparaginase (Asparaginase)) • Bei NucleusNucleus-PulposusPulposus-Prolaps Sonstige Anwendungen: • Orale Substitution von Verdauungsenzymen (externale (externale sekretorischer Pankreasinsuffizienz) • Lokale Anwendungen (z.B. Salben) * = Direkter proteoloytischer Effekt Udo Bö Böhm / Copyright 2015 45 Enzyme in der Praxis Udo Bö Böhm / Copyright 2015 46 23 Enzyme tragen dazu bei, das Stoffwechsel-Gleichgewicht zu erhalten oder wiederherzustellen z.B. bzgl. oxidativer Belastung und Entzündung Udo Bö Böhm / Copyright 2015 47 Vernetzte Funktionskreisläufe und Enzyme Säureure-BasenBasen-Haushalt, Darmfunktion Mitochondriale Stö Störungen Risikofaktoren exogen / endogen K, Mg, Ca,, Na ((-Bikarbonat), Probiotika Homocystein GSH, Kofaktoren Transferasen NitroStress ONOO- / Peroxynitrit EntgiftungsEntgiftungsStö Störungen Q10, Carnitin Vit C, B2, B3, B5 Liponsä Liponsäure, ure, Mg Enzyme Radikale ↑ OxStress Superoxid NO (↑→) ↑→) Vit C, E, NAC, Polyphenole, Polyphenole, GSH, SOD, Katalasen, Katalasen, Peroxidasen, Peroxidasen, Reduktasen NO (↓) Andere Schäden z.B. Genexpression, Genexpression, DNA, Zellstoffwechsel, Proteine, Aminosäuren LipidLipidPeroxidation Vit D, E, O3O3-FS, Zink, Polyphenole Proteasen Immunsystem * gut/bronchus gut/bronchus//skin associated lympoid tissue Udo Bö Böhm / Copyright 2015 (incl. GALT, BALT, SALT) * Inflammation Zytokine Kynurenine Vit C, Ca, Mg, Zink B-Vitamine Tryptophan, Tryptophan, SAM, Tyrosin, Tyrosin, Lysin Enzyme Psyche 48 24 InflammationsInflammations-Kaskade und Enzyme Lifestyle Proteasen Polyphenole Fettsä Fettsäuren Trauma, Infektion, Sonstige Vit D, Polyphenole, Polyphenole, Fettsä Fettsäuren TNFα TNFα, ILIL-1 IkBIkB-Kinase AcetylAcetyl-Cholin ILIL-1 LPS IkBα IkBα p65 Glutathion Vit C, Q10 Enzyme Polyphenole Vit E MMPx Cystein p50 Noradrenalin MR NFkB ROS GR P38P38-MAPMAPKinase TNFα TNFα Cortisol TNFα NFkB IkBα GR MR LPS MMPx AP-1 PLA2 5-LOX COX2 iNOS = Tumornekrosefaktor α = Nukleärer Transferfaktor B = Inhibitor Bα vonNFkB = Glucocorticoidrezeptor = Mineralcorticoidrezeptor = Lipopolysaccharid (bakt.) = Matrix-Metalloproteinasen = Aktivator-Protein 1 = Phospholipase A2 = 5-Lipoxygenase = Cyclooxygenase2 = induzierbare NO-Synthase p50/p65 = NFkB-Untereinheiten (Heterodimere) ILIL-6 Lymphozyten ↑ Vit D, Polyphenole, Polyphenole, Proteasen ILIL-8 Polyphenole APAP-1 Fettsä Fettsäuren (PGE1, PGE3) Vit E, Polyphenole Arachidonsä Arachidonsäure 5-LOX VasoVasoKonstriktion, Konstriktion, Permeabilität ↑ Leukotrien B4 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Neutrophile ↑ Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle ↑ Oxidativer Burst ↑ PLA2 COX2 Prostaglandin E2 Thromboxan A2 iNOS NO/ONOO Superoxid ROS Antioxidantien (incl. Enzyme) Polyphenole NitroStress (Vasodilatation) Vasodilatation) 49 Direkte proteolytische Effekte von Proteasen • Aktivierung, Regulierung und Degradation vieler mit Entzü Entzündungsantwort verknü verknüpfter Faktoren (z.B. Zytokinproteolyse, Zytokinproteolyse, Degradation von Proteinartigen Regulationsfaktoren, Rezeptoraktivierung) • Degradation von durch Inflammation geschä geschädigten Proteinen zur leichteren Phagozytose und Ausscheidung • Reduzierung von Ödemen (durch Aktivierung der Phagozytose bzw. des Mononukleä Mononukleär phagozytä phagozytären Systems MPS mit Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Eiweiß Eiweißen) • Spaltung von Entzü Entzündungsmediatoren (wie Bradykinin und Prostaglandine) Prostaglandine) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 50 25 Antiproteasen = ProteasenProteasen-Inhibitoren • Binden Proteasen nach Resorption (Komplexbildung) • Hemmen z.B. Verdauungsenzyme von Schä Schädlingen • Verä Verändern z.B. Proteasen so, dass Zytokine gebunden werden kö können • Reduzieren antigenes und allergisches Potential von Proteasen Beispiele: • α-2-M (hemmt durch Umhü Umhüllung Proteasen unspezifisch) • α-1-Antitrypsin • Trypsininhibitor in Soja ((-> sekundä sekundäre Pflanzenstoffe) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 51 ProteasenProteasen-Aktivitäten Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ Ödeme ↓ Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ PAR = ProteaseProtease- aktiverter Rezeptor Immunglobuline ↓↑ Immunmodulation im Darm Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. mit α2-Makroglobulin Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung Schmerz ↓ Proteasen indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle ↓ Cell Adhesion Molecules = CAM incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe ↓ TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 52 26 ProteasenProteasen-Aktivitäten α-2-↑M ist hochmolekulares Plasmades Serumproteins) ) Plasma-Glycoprotein (8(8-10 % Spaltung Serumproteins Fibrinolyse von α-2-M Bindungs-, CarrierCarrier- und TargetingTargeting-Protein: Erythrozyten- agiert als BindungsErythrozyten Zelltrü Zelltrümmern und Ödeme Es bindet eigene und fremde Peptide und Partikel und dient als Sedimentation ↓ Entzü ündungsmediatoren Entz humorale Verteidigungsbarriere gegen Pathogene inz.B. Plasma und Gewebe Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Nach Absorption binden Proteasen bevorzugt an α-2-M: sie verä -2-M-Konfiguration bzw. . aktivieren α-2-M (“ Proteolytische verändern αDirekte bzwWirkung (“fastfast-form” form”) es bildet sich ein α-2-M-ProteasenProteasen-Komplex AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ Schmerz , -> Komplex hat erhö erhöhte Kapazitä Kapazität fü für die Bindung von Zytokinen, Zytokinen AmyloidAmyloid-Abbau ↑ indirekt – direkt (Nozizeptoren Nozizeptoren) (ü Immunglobulinen, , Fibrin, CRP, AmyloidBetaProteine, , Zelltrü mmer ) Immunglobulinen Amyloid Beta Proteine Zelltr PAR = ProteaseRezeptor Protease- aktivierter und durch oxidativen Stress und Glykosylation beschä beschädigte Proteine Adhä Immunglobuline ↓↑ Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Immunmodulation im Darm α-2-M-Kern liegt frei und nimmt Stoffe auf incl. CD44, ICAMICAM-1 Fibrinolyse Proteasen α-2-M-Finger falten sich über Enzyme Komplexbildung mit Antiproteasen, Proteasen Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulinaktivieren α-2-Mα-2-M (“fast form” form”) Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung ZytokinZytokin-Beeinflussung 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ TGFβ TGFβ ↓ Modulierendes Zytokin Zytokine, Zytokine, TGFβ TGFβ, Antikö Antikörper, rper, Zelltrü Zelltrümmer, mmer, CIC, usw. usw. Entfernung Zirkulierende aus dem Blut Immunkomplexe CIC Antigen-Komplexe: Antigen-AKAKAufnahme Komplexe: Aktivieren Komplementsystem und Verdauung durch Makrophagen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 53 ProteasenProteasen-Aktivitäten CAM’ Klasse integraler Membranproteine : CAM’s = Membranproteine,, die 2 Dinge ermö ermöglichen sollen: sollen Fibrinolyse ↑ Spaltung von 1. den Zusammenhalt ErythrozytenErythrozyten- von Geweben Zelltrü Zelltrümmern und Ödeme 2. die Sedimentation Kommunikation↓ von Zellen miteinander Entzü Entzündungsmediatoren a) Kontakt zwischen 2 benachbarten Zellen (ZellZell-ZellZell-Adhä Adhäsion): sion): z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) b) Kontakt zwischen Zelle und extrazellulä extrazellulärer Matrix (Zell (Zell--MatrixMatrix-Adhä Adhäsion) sion) Direkte Proteolytische Wirkung CAMCAM-Gruppen: Gruppen: • ImmunglobulinImmunglobulin-Superfamilie IGSF (ICAM1 - ICAM5 sowie LFALFA-3) AGE‘ ↑-Selektine wie CD44, B7• Selektine AGE‘s ↓(E- und L(E-/, PPPARs L B7-1/CD80) Amyloid↑ • Integrine Amyloid und-Abbau Cadherine PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) Proteasen CAM’ CAM’s sind auf Zellmembran nahezu aller Kö Körperzellen lokalisiert Adhä Immunglobuline ↓↑ (Zelloberflä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle • ragen aus Zelle heraus Zelloberflächenproteine) chenproteine) (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Darm in Wechselwirkung •Immunmodulation treten mit anderenim Proteinen incl. CD44, ICAM-1 ICAM Fibrinolyse • steuern (neben der mechanischen Anheftung an Zellen) Zellen auch biochemische Prozesse (z.B. Leukozytenwanderung) CAM’ CAM’s werden bei Entzü Entzündung vermehrt ausgeschü ausgeschüttet ZytokinZytokin-Beeinflussung (z.B. . aus Endothelzellen, und Leukozyten) z.BKomplexbildung Endothelzellen Leukozyten) mit , Thrombozyten Zirkulierende 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ Antiproteasen, , insbes. Antiproteasen Proinflammatorische ↑↓ -> Proteasen reduzieren Dichte 2. von CAM’ CD4, CD44, CD80)Immunkomplexe CIC CAM’s (z.B (z.B.. Zytokine α-2-Makroglobulin α-2-M AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Führt zu Zunahme der Aktivierung anderer TGFβ an Entzü Entz β ↓ ündung beteiligter Aktivieren Komplementsystem TGF Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung Elemente (z.B. z.B. TT-Lymphozyten) Lymphozyten) und Modulierendes Zytokin Aufrechterhaltung “normaler” normaler” Entzü Entzündungsprozesse Udo Bö Böhm / Copyright 2015 54 27 ProteasenProteasen-Aktivitäten TGFβ Fibrinolyse Der ↑ Transforming gowth factor TGFβ Spaltung von wird Endothel- und Tumorzellen produziert und Zelltrü Erythrozyten- von EndothelErythrozyten Zelltrümmern und Ödeme haben kann gegensätzliche Wirkungen Sedimentation ↓ gegensä Entzü Entzündungsmediatoren (Verbesserung der Zirkulation) 1. Wirkt z.B. Bradykinin, , Prostaglandine Bradykinin in gesunden Zellen antiproliferativ (induziert Apoptose) ) und Apoptose antiinflammatorisch in 2. Phase der Entzü Entzündung, unterdrü unterdrückt Immunreaktion -> „Entzü Direkte(Immunsuppression) Proteolytische Wirkung Entzündung wird zurü zurückfahren“ ckfahren“ 2. wird bei vielen pathologischen Prozessen und insbes. von vielen AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ Schmerzgebildet: soliden Tumoren (bis zu 400400-fache Konzentration) vermehrt AmyloidAmyloid-Abbau ↑ indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) verliert antiproliferative Wirkung PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor - fördert Angiogenese und Immunsuppression Adhä Immunglobuline ↓↑ Adhäsionsmolekü sionsmoleküle - verstä verstärkt die TumorTumor-assoziierte Anergie (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Immunmodulation im-Darm verursacht Überexpression von Adhä ülen Adhäsionsmolekü sionsmolek incl. CD44, ICAMICAM-1 Fibrinolyse - erhö erhöht Metastasierungsrisiko Proteasen -> Proteasen reduzieren in diesen Fä Fällen TGFβ TGFβ ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 55 Proteasen und TGFβ TGFβ TGFβ fördert Enzymtherapie mit Proteasen hemmt übermäß ige bermäßige TGFβ TGFβ-Bildung Krebs Chronische Entzü Entzündungen Fibrose Nebenwirkungen nach Strahlentherapie Chronische Gelenkentzü Gelenkentzündungen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 56 28 Verlauf einer akuten Entzündung (intaktes Immunsystem) Entzündung TGFβ TGFβ Interleukin 1 Interleukin 2 Interleukin 12 TNFα 1 2 3 4 5 6 Interleukin 4 Interleukin 5 Interleukin 10 7 8 9 10 11 12 13 14 Tage Udo Bö Böhm / Copyright 2015 57 Verlauf einer chronifizierten Entzündung (instabiles Immunsystem) Entzündung TGFβ TGFβ TGFβ TGFβ Interleukin 1 Interleukin 2 Interleukin 12 TNFα 4 Wochen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 8 Wochen Monate 58 29 ProteasenProteasen-Aktivitäten Antigenüberschuss oder Antikö Antikörperü rperüberschuss entstehen Fibrinolyse Bei ↑ Antigenü Spaltung von physiologisch lösliche Immunkomplexe aus Antigen undümmern Antikö Antikörper ErythrozytenErythrozyten Zelltrü und Zelltr Ödeme Sedimentation ↓ Entzü ü ndungsmediatoren Entz Übersteigt Menge der lö löslichen Immunkomplexe Aufnahmefä Aufnahmefähigkeit der (Verbesserung der Zirkulation) Phagozyten, z.B. Bradykinin, , Prostaglandine Bradykinin kö (CIC) können sog. zirkulierende Immunkomplexe im Serum nachgewiesen werden → Lagern sich in Gefäß äßw wänden undWirkung Organen ab Direkte GefProteolytische → Aktivieren das Komplementsystem → Leiten Entzü AGE‘ ↑ Entzündungsreaktion ein und beeinflussen Gerinnungssystem AGE‘s ↓ / PARs Schmerz AmyloidAmyloid-Abbau ↑ indirekt – direkt Nozizeptoren) ) (ä CIC k ö nnen Thrombozytenu. Erythrozytenaggregation verstä rken Thrombozyten verst(Nozizeptoren PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor CIC tragen bei zum Fortschreiten von Krebs, Lebererkrankungen, Lebererkrankungen, äsionsmolekü ImmunglobulineArteriosklerose, ↓↑ Adh sionsmoleküle , Diabeteskomplikationen, , atopischer Arteriosklerose Diabeteskomplikationen, Reinfarkt, ReinfarktAdhä = cell adhesion molecules) Immunmodulation im Darm Dermatitis, rheumatoider Arthritis, Behcet’ Erkrankung u.a. Behcet’scher(CAMs u.a. molecules) incl. CD44, ICAMICAM-1 Fibrinolyse Immunkomplexerkrankungen Proteasen -> Proteasen reduzieren CIC ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 59 ProteasenProteasen-Aktivitäten Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ Ödeme Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) Proteasen Adhä Immunglobuline ↓↑ Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Immunmodulation Proteaseim Darm -aktivierte Rezeptoren (PARs Protease (PARs)) finden sich auf der Oberflä Oberfläche incl. CD44, ICAMICAM-1 Fibrinolyseder meisten Zellen. PARs regeln z.B. Austausch von Substanzen zwischen Blutgefäß Blutgefäß--Lumen und Interstitium ZytokinZytokin-Beeinflussung inflammatorische Prozesse und Zirkulierende normalen Blutfluss KomplexbildungPARs mit können normale 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ veranlassen, somit Mikrozirkulation verbessern und Zelldetritus entfernen Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Immunkomplexe CIC α-2-Makroglobulin α-2-M AntigenAntigen AK-Komplexe: Komplexe: -> Proteasen aktivieren PARs (z.B. PAR) -AKPAR-2 von Trypsin) Trypsin Aktivieren Komplementsystem TGFβ TGFβ+↓PARs sind Proteasen Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung Durch Interaktion Protease Schlü SchlüsselsselModulierendes Zytokin und inflammatorischen Antwort modulatoren der immunologischen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 60 30 ProteasenProteasen-Aktivitäten glycation endproducts (AGEs) AGEs) Fibrinolyse Advanced ↑ Spaltung von sowie erhö erhöhter ErythrozytenErythrozytenfü- hren zu Bildung von ROS und Aktivierung von NFkB Zelltrü ümmern und Zelltr deme Synthese von Zytokinen, , Wachstumsfaktoren und Adhä äsionsmolekü ZytokinenÖ Adh sionsmolekülen, Sedimentation ↓ Entzü ündungsmediatoren Entz evtl. mit Zellproliferation oder Apoptose (gesunder Zellen) , Prostaglandine z.B. Bradykinin, Bradykinin (Verbesserung der Zirkulation) -> Proteasen reduzieren siginfikant die Konzentration von AGEs und von Lipidperoxidationsprodukten Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Immunglobuline ↓↑ Immunmodulation im Darm Fibrinolyse Proteasen Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 61 ProteasenProteasen-Aktivitäten Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ Ödeme Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Immunglobuline ↓↑ Immunmodulation im Darm Fibrinolyse Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) Proteasen Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung Zirkulierende 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Immunkomplexe CIC Akkumulation von BetaGehirn eine Beta-AmyloidAmyloid-Peptiden imAntigenKomplexe: : Antigen-AKAK-spielt Komplexe Zentrale Rolle TGFβ in Entwicklung und Progression von Alzheimer Aktivieren Komplementsystem β↓ TGF Modulierendes Zytokin Amyloid-> Proteasen verbessern Amyloid-Abbau Udo Bö Böhm / Copyright 2015 62 31 ProteasenProteasen-Aktivitäten Erhö , IgA, Erhöhte Immunglobulinspiegel (IgG, IgG, IgE, IgE, IgM, IgM IgA, IgD) IgD Spaltung von) finden sich bei Neurodegenerativen Erkrankungen, , atopischer Erkrankungen Zelltrü ümmern und Zelltr Ödeme Infekten und rheumatoider Arthritis Dermatits, Dermatits, rekurrenten Entzü Entzündungsmediatoren Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ z.B.)Bradykinin, , Prostaglandine Bradykinin -> Proteasen modulieren (normalsieren) Ignormalsieren Ig-Spiegel (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Immunglobuline ↓↑ Immunmodulation im Darm Fibrinolyse Proteasen Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 63 ProteasenProteasen-Aktivitäten Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ Ödeme Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Schmerz Proteasen können lokal im Darmlumen das Immunsystem indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) beeinflussen durch Verstä Verstärkung des bakteriziden Effekts von intraluminalen Darmenzymen (z.B. Lysozym) ) äsionsmolekü Lysozym Adhä Adh sionsmoleküle Proteasen Immunglobuline ↓↑ (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Immunmodulation im Darm -> Dies fü führt zur Induktion immunkompetenter Zellen incl. CD44, ICAMICAM-1 Fibrinolyse ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 64 32 ProteasenProteasen-Aktivitäten Fibrinolyse ↑ ErythrozytenErythrozytenSedimentation ↓ Spaltung von Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Entzündungsmediatoren Ödeme z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) Direkte Proteolytische Wirkung AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ AmyloidAmyloid-Abbau ↑ Schmerz indirekt – direkt (Nozizeptoren (Nozizeptoren)) PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor Immunglobuline ↓↑ Immunmodulation im Darm Fibrinolyse Proteasen Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung Erhö Erhöhte FibrinFibrin-Aktivierung und/oder und/oder Fibrose wird bei zahlreichen Zirkulierende 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ akuten und degenerativen Bedingungen gefunden, gefunden, 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Immunkomplexe CIC z.B. einigen Krebsarten z.B. bei Phlebitis, rheumatoider Arthritis undAntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: TGFβ TGFβ ↓fibrinolytisch undAktivieren Komplementsystem -> Proteasen wirken Modulierendes Zytokin vermindern Erythrozytensedimentation Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung Udo Bö Böhm / Copyright 2015 65 ProteasenProteasen-Aktivitäten FibrinolyseT-↑Zellen gewä von und beenden gewährleisten zellulä zelluläre Immunitä Immunität, stimulieren Spaltung Erythrozyten- ündungen und regen BErythrozyten Zelltrü Zelltrümmern und Entzü Zellen an, Antikö ö rper zu produzieren. Entz B Antik Ödeme Sedimentation ↓ Entzü Entzündungsmediatoren 2 Täten steuern T-Zellarten sezernieren Zytokine, Zytokine, die diese Aktivitä Aktivit z.B. Bradykinin, Bradykinin, Prostaglandine (Verbesserung der Zirkulation) • Th1Th1-Zellen produzieren Zytokine, Zytokine, die proinflammatorisch wirken -> Progression degenerativer Erkrankungen Direkte Proteolytische Wirkung • Th2Th2-(Th3(Th3-) Zellen produzieren Zytokine, Zytokine, die antiinflammatorisch wirken und die BB-Zellen stimulieren AGE‘ AGE‘s ↓ / PARs ↑ Schmerz -> Proteasen modulieren das Zytokinangebot indirekt – direkt (Nozizeptoren Amyloid↑ Amyloid-Abbau (Nozizeptoren)) PAR = ProteaseProtease- aktivierter Rezeptor (z.B. Überangebot von Th1 oder Th2) Adhä Immunglobulineund ↓↑ reduzieren inflammatorische Zytokine Adhäsionsmolekü sionsmoleküle Proteasen (CAMs = cell adhesion molecules) molecules) Immunmodulation im Darm Fibrinolyse incl. CD44, ICAMICAM-1 ZytokinZytokin-Beeinflussung Komplexbildung mit Antiproteasen, Antiproteasen, insbes. α-2-Makroglobulin α-2-M 1. Verhä Verhältnis Th1/Th2 ↑↓ 2. Proinflammatorische Zytokine ↑↓ Zirkulierende Immunkomplexe CIC Zytokinbindung, Zytokinbindung, -Eliminierung TGFβ TGFβ ↓ AntigenAntigen-AKAK-Komplexe: Komplexe: Aktivieren Komplementsystem Modulierendes Zytokin Udo Bö Böhm / Copyright 2015 66 33 T-Zellen und Zytokingleichgewicht naive TT-Zellen Sezenierte Zytokine aktivierte und Memory TT-Zellen IFN– IFN–γ, ILIL-12 Th1 1,25(OH)2D, TGFTGF-β, ILIL-4 GewebsGewebszerstö zerstörende Entzü Entzündung Naive IFN– IFN–γ ILIL-2 ILIL-12 TNFTNF-α GMGM-CSF ProProinflammainflammatorische Zytokine Th0 CD4 Helferzelle IFN– IFN–γ Th2 1,25(OH)2D, ILIL-4, ILIL-10 Hemmung von AutoimmunAutoimmunReaktionen ILIL-2 ILIL-4 ILIL-5 ILIL-10 Th3 AntiAntiinflammainflammatorische Zytokine TGFβ TGFβ TumorTumorZellen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 67 Auswirkungen von Proteasen (auf Grund der Wirkmechanismen) • Förderung der Homö Homöostase und des normalen Ablaufes von Entzü Entzündungsprozessen • Immunmodulatorischer Effekt (z.B. Wirkung auf Makrophagen, Makrophagen, Granulozyten, Granulozyten, NKNK-Zellen, TT-Lymphozyten, Immunkomplexe) • Verbesserung der Blutrheologie und der Entsorgung von Gewebedetritus (incl. kleiner Thromben) • Evtl. Reduzierung von LDL (α (α-2-M-ProteasenProteasen-Komplexe aktivieren LDLLDL-Rezeptoren in Phagozyten) • Erhö Erhöhung der Spiegel von Antibiotika, Chemotherapeutika und anderen Medikamenten in Blut und Gewebe Quelle: Wald M et al.; Systemic Enzyme Support: An Overview; Overview; NutriNutri-News, News, August 2008, 9 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 68 34 Wirkspektrum von Proteasen und Flavonoiden Bromelain AntiFibrinoAntiFibrinoödematö dematös lytisch ++ + Adhä AdhäsionsionMolekü Molekül ↓ + IKIKSpaltung ++ C1qC1q-Bindung am IK ↓ - Papain + - ++ ++ - Trypsin + +++ ++ - ++ Lysozym + +++ ++ - ++ ++ - + + ? Rutin u.a. u.a. Flavonoide C1q = Komponente des C1C1-ProteinProtein-Komplexes (Komplement) IK = Immunkomplex Udo Bö Böhm / Copyright 2015 69 Indikationen fü für SerinSerin- und CysteinCystein-Proteasen Infektionen Rheumatische Erkrankungen Inflammation Gefäß Gefäß-Erkrankungen Proteasen AutoimmunAutoimmunErkrankungen Substitution Onkologie Traumatologie Udo Bö Böhm / Copyright 2015 (Pankreasinsuffizienz) (akut – chronisch) 70 35 Rheuma: Wirkmechanismen von Proteasen • Antientzü Antientzündliche Aktivitä Aktivität • Reduktion proinflammatorischer Zytokine (IL(IL-1β, TNFTNF-α) • Reduktion TransformingTransforming-growthgrowth-factorfactor-β TGFβ TGFβ • Reduktion von Adhä Adhäsionsmolekü sionsmolekülen (z.B. CD44, ICAMICAM-1) • Evtl. Unterstü Unterstützung antioxidativer Enzyme (SOD, Katalasen, Katalasen, GlutathionGlutathion- Peroxidase) Peroxidase) • Immunmodulierende Wirkung (z.B. Gleichgewicht Th1/Th2, vgl. Vit D) • Zerstö Zerstörung von Immunkomplexen (IK) • Analgetische Wirkung (indirekt: Spaltung von Schmerzmediatoren wie Kininen und Prostaglandinen, Prostaglandinen, direkt: Wirkung am Nozizeptor) Nozizeptor) • Abbau von Zellfragmenten bei degenerativen Prozessen • Antiö Antiödematö dematöse Wirkung Udo Bö Böhm / Copyright 2015 71 Beispiel: Enzyme in der Onkologie (individuell einsetzbar) Proteasen (Hydrolasen) Hydrolasen) antiinflammatorisch, antiinflammatorisch, antiö antiödematö dematös ImmunsystemImmunsystemund ZellbotenstoffZellbotenstoffmodulierend: Antioxidative Enzyme antioxidativ Entgiftende Enzyme Sonstige entgiftend ermö ermöglichen StoffStoffwechselprozesse z.B. Reparatur, Apoptose, Apoptose, Immunmodulation Förderung von Körperabwehr (z.B.Zytokingleichgewicht, z.B.Zytokingleichgewicht, Immunzellfunktion) Immunzellfunktion) und Stoffwechsel Bekä Bekämpfung der Abwehrstrategien des Tumors Coenzyme Cofaktoren ermö ermöglichen viele Emzymfunktionen Udo Bö Böhm / Copyright 2015 72 36 Proteasen bei Krebs • Verbessern hydrolytische/ hydrolytische/zytotoxische Aktivitä Aktivität bzw. verbessern Immunantwort gegen Tumorzellen (erhö (erhöhen Aktivitä Aktivität von NKNK-Zellen und Monozyten/ Monozyten/Makrophagen, Makrophagen, TNFα TNFα und ILIL-6 sowie Gleichgewicht der Th1/Th2Th1/Th2-Zytokine, reduzieren Aktivitä Aktivität von immunsuppressivem TGFβ TGFβ) • lösen Fibrinmä Fibrinmäntel von Tumorzellen auf • reduzieren Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle (z.B. CD44 auf Tumorzellen, mit denen sie auf Geweben und Lymphozyten andocken) • reduzieren NW der TumorTumor-Destruktion und insbesondere NW von Chemotherapie, z.B. bei Belomycin (pulmonale Toxizitä Toxizität und erhö erhöhte TGFTGF-betabeta-Aktivitä Aktivität) oder Cisplatin (Milz(Milz-Toxizitä Toxizität) Udo Bö Böhm / Copyright 2015 73 EscapeEscape-Mechanismen von Tumorzellen (Mechanismen des Tumors, um das Immunsystem zu täuschen) uschen) Proteasen - Bildung eines Fibrinmantels (Verdeckt Molekü Moleküle des sog. major histocompatibility complex MHC-1)) - Überproduktion von TGFβ TGFβ - Erhö Erhöhte Expression von Adhä Adhäsionsmolekü sionsmolekülen (z.B. CD 44) - Migration ins Gewebe nach Adhä Adhäsion Udo Bö Böhm / Copyright 2015 schwä schwächen Fibrinmantel (Fibrinolytische Wirkung) reduzieren TGFβ TGFβ spalten Adhä Adhäsionmolekü sionmoleküle an der CH2CH2-Domaine reduzieren Migration ins Gewebe 74 37 Systemische Proteasentherapie in der Onkologie Patienten mit kolorektalem Ca, Ca, die zusä zusätzlich zur Standardtherapie Proteasen erhalten, haben geringere krankheitsbedingte Symptome, weniger Therapienebenwirkungen und eine lä längere Überlebenszeit. 1242 Teilnehmer Popiela T et al.; Influence of complementary treatment with oral enzymes on patients with colorectal cancers. cancers. An epidemiological retrolective cohort study; study; Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47; 5555-63 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 75 Systemische Proteasentherapie in der Onkologie Patienten mit multiplem Myelom, Myelom, die zusä zusätzlich zur Chemotherapie Proteasen erhalten, haben eine hö höher Responsrate und eine deutlich verlä verlängerte Überlebenszeit. 265 Teilnehmer Sakalova A et al.; Retrolective cohort study of an additive therapy with an oral enzyme preparation in patients with multiple myeloma; myeloma; Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47; 3838-44 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 76 38 Systemische Proteasentherapie in der Onkologie Patientinnen mit nicht metastasierendem MammaMamma-Ca, Ca, die zusä zusätzlich zur Standardtherapie Proteasen erhalten, haben signifikant weniger Nebenwirkungen durch Radiatio und Chemotherapie sowie eine signifikant verlä verlängerte ereignisfreie Zeit (Metastasen, Rezidiv, Tod). 2339 Teilnehmerinnen Beuth J et al.; Impact of complementary oral enzyme application on the postoperative treatment results of breast cancer patients – results of an epidemiological multicentre retrolective cohort study; study; Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47; 5252-62 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 77 Systemische Proteasentherapie in der Onkologie Patienten mit Krebs von Kopf und Hals, die zusä zusätzlich zur Radiatio Proteasen erhalten, haben signifikant weniger Nebenwirkungen. Randomisierte prospektive Studie; 100 Teilnehmer Gujral MS et al.; Efficacy of hydrolytic enzymes in preventing radiation therapytherapy-induced side effects in patients with head and neck cancers; cancers; Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47; 2424-29 Udo Bö Böhm / Copyright 2015 78 39 Sonstiges Udo Bö Böhm / Copyright 2015 79 ProteasenProteasen-Diagnostik Ernä Ernährungshrungs- und Lebensstilanamnese Spezielle Symptomatik Laboruntersuchung Es stehen derzeit fü für die Praxis keine sinnvollen Labortests zur Verfü Verfügung Evtl. kö können Entzü Entzündungsmarker hilfreich sein für therapeutischen Einsatz und Therapiekontrolle Udo Bö Böhm / Copyright 2015 80 40 ProteasenProteasen-Dosierung akute Entzü Entzündungen chronische Entzü Entzündungen - Infektionen - Venenentzü Venenentzündungen - Sportverletzungen - Autoimmunerkrankungen - Rheuma - Arthrose/Arthritis - Thrombophlebitis - Parodontitis - Krebs • kurzfristig (2 Wochen) • höher dosiert • langfristig • niedriger dosiert Udo Bö Böhm / Copyright 2015 81 Kombination von Proteasen • Enzymkombinationen wirken effektiver als Einzelenyzyme, Einzelenyzyme, z.B. z.B. haben verschiedene Enzyme unterschiedliche Angriffspunkte und Wirkoptima (Synergismus) Synergismus) (Quelle Sinniß Sinnißbichler, bichler, Biogena) Biogena) • Die Resorption in der Darmmucosamembran ist bei Kombination von Proteasen besser • Der Zusatz von Rutin (Bioflavonoid) Bioflavonoid) reduziert die Permeabilitä Permeabilität von Venen und Kapillaren Udo Bö Böhm / Copyright 2015 82 41 Dosierungsbeispiele von Proteasen Papain Trypsin in mg 150150-300 mg 5050-100100-320 mg (auf 3 Dosierungen verteilen) 6060-300 mg 2525-50 mg Chymotrypsin Pankreatin 1 mg 2525-100 mg Proteasenmischung Bromelain (Trypsin, Trypsin, Lipase, Lipase, Chymotrypsin, Chymotrypsin, Amylase) Amylase) Lysozym 30 mg Anmerkung: FIPFIP-Einheiten (nach Fédération Internationale Pharmaceutique), Pharmaceutique), gemessen nach der PapainPapainMethode zeigen proteolytische Aktivitä Aktivität eines Enzyms pro g 1984 Umbenennung in Ph. Ph. Eur. Eur. E. (1 Ph. Ph. Eur. Eur. E./mg = 1000 F.I.P.F.I.P.-Einheiten/g) Einheiten/g) -> Üblich sind ca. 2,5 FIP pro mg Udo Bö Böhm / Copyright 2015 83 Therapieoption bei Entzü Entzündungen und Krebs Kombination aus Proteasen antiinflammatorisch, antiinflammatorisch, anticancerogen Ungesä Ungesättigte Fettsä Fettsäuren antiinflammatorisch, antiinflammatorisch, Schutz von Zellwä Zellwänden Vitamin D antiinflammatorisch Antioxidantien (z.B. Vit C, Vit E, GSH) Schutz vor OxStress und Nitrostress, (antiinflammatorisch) antiinflammatorisch) Polyphenole z.B. Resveratrol, Resveratrol, Quercetin, Quercetin, Rutin (QuercetinQuercetin-Glykosid) Glykosid) Unterstü Unterstützen synergistisch Effekte von Proteasen und verlä verlängern ihre HWZ (insbesondere von Bromelain und Papain) Papain) antioxidativ, antioxidativ, antiinflammatorisch, antiinflammatorisch, anticancerogen, anticancerogen, antiö antiödematö dematös (Rutin) Rutin) Zn, Se, Fe, BB-Vitamine, Mg, Mn, S, u.a. u.a. Vor allem Cofaktoren synergistisch wirkender Enzyme (incl. antioxidativer und entgiftender Enzyme) und Stoffwechselprozesse Udo Bö Böhm / Copyright 2015 84 42 Polyphenole und Enzyme Polyphenole (incl. Flavonoide) Flavonoide) • verlä verlängern systemische HWZ von Enzymen und anderen Mikronnä Mikronnährstoffen • Wirken antiinflammatorisch, antiinflammatorisch, anticancerogen, anticancerogen, antioxidativ und verstä ä rken Wirkung von antiinflammatorischen verst Proteasen und von antioxidativen Enzymen • Wirken antiö antiödematö dematös (Rutin), Rutin), reduzieren Adhä Adhäsionsmolekü sionsmoleküle und fö fördern Spaltung von CIC • Wirken im hydrophilen und lipophilen Kompartiment • Können in Prä Prävention und Therapie vieler Krankheiten genutzt werden Udo Bö Böhm / Copyright 2015 85 „Enzym-Therapie“ … ist mehr … Udo Bö Böhm / Copyright 2015 86 43 Enzyme Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Dr.med. Dr.med. Udo Bö Böhm [email protected] www.boehmwww.boehm-udo.de Udo Bö Böhm / Copyright 2015 87 44
