Zika-Virus Infektion - Thüringer Ultraschalltagung

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EN
DE
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Zika-Virus und Schwangerschaft
24. Thüringer Ultraschalltagung
3.–5. November 2016, Erfurt
Zika-Virus (Zika)
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Sirohi D Science 2016
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Einzelstrang-RNA Virus mit Hülle
Familie Flaviviridae
Nahe Verwandtschaft zu Denguevirus
Übertragung: Primär durch den Stich von
infizierten Moskitos der Gattung Aedes
– Ae. aegypti = Hauptüberträger
– Ae. albopictus
• 1947 erstmals in Rhesusaffen nachgewiesen
(Zika Forest/Uganda)
CDC PHIL
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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DE
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Jan
Kalenderwoche 2016
Juli
www.floridahealth.gov
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EN
• Brasilien KW 1–26: n= 166.000
vermutete und bestätigte Fälle
• Sep 2016: in ganz Mittel-/Südamerika incl. Karibik Fallzahlen
rückläufig (Ausnahme: Costa
Rica, Puerto Rico)
Fallzahlen
Brasilien
PAHO, Epid Update 07/2016
Epidemiologische Situation Amerika
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• USA (Stand 26. Okt 2016):
– seit Juli 2016 autochthone
Fälle in Florida
(n=139 laborbestätigt)
– n=3952 reiseassoziiert
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Wo gibt es Zika?
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection
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DE
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Sep.2016: Erstmals in Thailand
2 bestätigte Fälle von Mikrozephalie
durch ZIKA (WHO Report 6.10.2016)
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Länder mit aktiver, sporadischer
bzw. früherer Zika-Virus Transmission
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Anzahl Zika-Fälle in Deutschland
DE
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• Seit Oktober 2015 sind in Deutschland über 170 ZikavirusInfektionen bei Reiserückkehrern diagnostiziert worden.
In einem Fall wurde eine sexuelle Übertragung des Zikavirus
beobachtet.
EN
RKI FAQ, Stand: 04.10.2016
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• Seit 1. Mai 2016 besteht eine Meldepflicht für Labore (§ 7 IfSG)
für den direkten/indirekten Nachweis von Zika-Virus
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(IfSGMeldAnpV § 2: „Die Meldepflicht nach § 7 Absatz 1 Satz 1 des Infektionsschutzgesetzes wird
ausgedehnt auf den direkten oder indirekten Nachweis von Chikungunya-Virus, Dengue-Virus,
West-Nil-Virus, Zika-Virus und sonstigen Arboviren, soweit der Nachweis auf eine akute Infektion
hinweist.“)
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zika – weitere Übertragungswege:
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DE
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Mutter-Kind (intrauterin, perinatal)
Sexuell (vaginal, anal, oral, „sex toys“)
Bluttransfusion
Möglich, nicht gesichert: Speichel, Muttermilch,
Organtransplantation
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•
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zika: Sexuelle Übertragung
(Daten aus Fallberichten!)
• Bei symptomatischen und asymptomatischen (n=2) Indexpatenten
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– MannFrau; MannMann; FrauMann
EN
• Im Sperma ist
– Infektiöses Virus (Zellkultur) bis 69 Tage nachweisbar
Arsuaga M Lancet 10/2016
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– ZIKV-RNA (PCR) bis 6 Monate, aber Infektiösität unklar
Nicastri E Euro Surveill 8/2016; Brazon L Euro Surveill 8/2016
LA
• Im Vaginalsekret ZIKV-RNA (PCR) bis 14 Tage nachweisbar
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Prisant N Lancet 7/2016; Nicastri E Emerg Infect Dis 12/2016; Murray KO Emerg Infect Dis 1/2017
• 1 Fallbericht mit sexueller Übertragung (MannFrau) 4–6 Wo
nach Symptombeginn beim Indexpatient
Turmel JM Lancet 6/2016
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Infektionsverlauf
DE
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Kontakt
3–12d Symptome
Ab ?
EN
bis 10 Wo.
bis 3 Mon.
PCR bis 6 Mon.
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Sperma:
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Urin:
Ab ca. 2 d
Ab ca. 2 d
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Blut:
IgM:
Ab 3–7 d
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Antikörper
Erreger
(Dauer ca. 7 d)
kann Monate persistieren
(95 % 14 Tage nach Infektion positiv)
0
7
14 d
1
2
3
4
5
6 Mon.
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zika: Symptome
EN
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Makulpapulöses Exanthem
Gelenkschmerzen
Fieber
nichteitrige Konjunktivitis
Kopf-, Muskelschmerzen
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–
–
–
–
–
DE
RS
• Ca. 60–80 % der Fälle verlaufen asymptomatisch!
• Häufige Symptome:
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• Neurologische Komplikationen
Brasil P NEJM 04/2016
– Guillain-Barré Syndrom
– Meningoenzephalitis, Myelitis, Enzephalopathie
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zika-Virus Infektion in Schwangerschaft
• Verlauf in Schwangerschaft nicht schwerer als außerhalb
DE
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• Kausaler Zusammenhang mit kongenitalen Anomalien gilt als
gesichert
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 Zeitlich/räumlicher Zusammenhang
zwischen Zika-Virusepidemie und
Häufung der kongenitalen Anomalien
LA
Coyne CB Nat Rev 2016
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 In vivo und in vitro Studien zeigen
Neuropathogenität von Zika-Viren
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 In mehreren Fällen positiver ZikaVirus Nachweis bei Feten mit
Mikrozephalie und anderen ZNSAuffälligkeiten
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
10
Daten zur intrauterinen Übertragung
• 21 Fallberichte (Stand Literatur-Recherche 10/2016)
EN
DE
RS
• Zika-Virus RNA meist in fetalem Gehirn, Fruchtwasser und
Plazenta nachweisbar (andere Organe, Nabelschnurblut)
– In verschiedenen Fällen isolierter Zika-Virus Nachweis im ZNS
BO
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• Häufigkeit der Mutter-Kind-Übertragung nach akuter Zika-Virus
Infektion unbekannt
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• In USA + Südamerika wurde 06/2016 eine prospektive
„multicountry“ Studie (ZIP) zur Ermittlung der intrauterinen
Transmissions- und Schädigungsrate initiiert (Einschluss von
n=10.000 Schwangeren geplant), clinicaltrials.gov; NCT02856984
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Cavalheiro S,
Childs Nerv Syst. 2016
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
Oliveira Melo AS, UOG 01/2016
Martines R, Lancet 06/2016
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• Ventrikulomegalie
– Häufig asymmetrisch
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• Intrakranielle Kalzifikationen
EN
• Mikrozephalie:
– Spätes Zeichen (26–33 gw)
– Meist in Zusammenhang mit
anderen Auffälligkeiten
DE
RS
„Kongenitales Zika-Syndrome“
12
„Kongenitales Zika-Syndrome“
DE
RS
– Corpus callosum und/oder
Oliveira Melo AS, UOG 01/2016
• Entwicklungsstörung bzw. Fehlen von
– Vermis cerebelli
EN
• Neuronale Migrationsstörungen
LA
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• Auge: Mikrophtalmie, Katarakt,
intraokulare Kalzifikationen
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Martines R, Lancet 06/2016
• Arthrogryposis multiplex congenita
• Spontanabort, (Totgeburt?)
• Hördefekte? (Leal MC, MMWR 09/2016)
• Langzeitfolgen bei asympt. Infizierten?
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zeit zwischen mütterlicher Infektion und
Nachweis der fetalen Anomalien
EN
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RS
>7 Wo (16 Wo.?)
• Exanthem in SSW 13 (Mlakar J NEJM 03/2016)
(kein US zwischen
– SSW 20: Ultraschall o.p.B
SSW 20 u. 29!
– SSW 29: „erste Anzeichen“ fetaler Anomalien
– SSW 32: IUGR, multiple Kalzifikationen, KU <2.Perz., u.a.
3 Wochen (?)
(kein US zwischen
SSW 16 u. 21!
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• Exanthem in SSW 18 (Calvet G Lancet 06/2016)
– SSW 16: Ultraschall o.p.B.
– SSW 21: Mikrozephalie
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Schädigungsrate?
DE
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• Risiko für Mikrozephalie (!) nach Infektion im 1. Trimenon wird
auf 1 % bis 13 % geschätzt (vs. Normalrisiko: 0,02 %)
Cauchemez S Lancet 2016; Johansson MA NEJM 2016
EN
• 20 % der Fälle mit definitiver oder sehr wahrscheinlicher
kongenitaler Zika-Virus-Infektion haben keine Mikrozephalie
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Franca G Lancet 08/2016
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• Es gibt einzelne Hinweise darauf, dass auch eine Zika-Virus
Infektion im 3.Trimenon zu ZNS-Schädigungen (bei normalem
Kopfumfang) oder zu Totgeburt führen kann
Franca G Lancet 08/2016; Brasil P NEJM 03/2016; Soares de Souza A Clin Infect Dis 09/2016
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Prospektive Studie: Symptomatische Zika-VirusInfektion in Schwangerschaft (Brasil P NEJM 03/2016)
DE
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• 88 Schwangere mit Ausschlag (09/2015–02/2016) aus Rio de
Janeiro + Umgebung
• 16x ZIKV-RNA neg. (SSW 20–36)  16x US, davon alle unauffällig
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• 72x ZIKV-RNA pos. (SSW 17–46)
– 2x Abort im 1. Trimenon
– 42/70 (60%) mit US
– 12/42 (29%) US auffällig
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Aber:
Intrauterine Transmission
in keinem Fall virologisch
untersucht.
US-Auffälligkeiten in Abh. v. GA der Infektion
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
16
Outcome der n=12 Fälle mit auffälligem US
BO
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3.
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2.
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1. Trim
DE
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(Brasil P NEJM 03/2016)
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
17
Weitere Übertragungswege: Mutter Kind
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Besnard M Eurosurveillance 4/2016
R
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DE
RS
• Intrapartum:
– Bisher 2 Fallberichte mit mütterlicher Symptomatik um
Geburt und positivem ZIKV-RNA-Nachweis im kindlichen
Serum am 1. bzw 4. LT.
• Kind 1 asymptomatisch, Kind 2: diffuses Exanthem am 3. LT.
LA
• Stillen?
– Bisher kein Hinweis auf eine Übertragung durch Muttermilch
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(trotz positiver ZIKV-RT-PCR und -Zellkultur in Muttermilch)
– Trotz nachgewiesener Zika-Virusinfektion Stillen empfohlen
(WHO 2016)
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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DE
RS
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EN
Diagnose /Management
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Zika-Virus-Diagnostik: Methoden
DE
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• Erregernachweis
– RT-PCR (Zika-Virus-RNA)
– Zellkultur, z. B. Verozellen (infektiöses Virus)
R
EN
• Antikörpernachweis
– IIFT = Indirekter Immunfluoreszenztest (IgG, IgM)
BO
Antigen: Vollvirus; Hohe Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren
LA
– EIA = Enzymimmunoassay (IgG, IgM)
@
Rekomb. Antigen (NS1) weniger kreuzreaktiv, (Sensitivität?)
– NT = Neutralisationstest (neutralisierende AK);
• „Goldstandard“
• Antigen: Natives Virus; Kreuzreaktionen möglich
(niedrig-titrig)
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Wichtige Angaben für die Diagnostik
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DE
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• Sorgfältige Anamnese!
– Reiseland/-dauer
– Impfanamnese (Gelbfieber, FSME, JE)
– Frühere Reisen (Dengue...)
– ggf. SSW und Ultraschallbefunde
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Diagnostik in der Schwangerschaft:
- Wen testen? -
BNIT
(02/2016)
DGGG
(05/2016)
DE
RS
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(07/2016)
• Schwangere (oder Geschlechtspartner) mit Aufenthalt in
Epidemiegebiet in den letzten 12 Wochen; (ggf. auch >12 Wo.)
BO
CDC
• Schwangere (oder Geschlechtspartner) mit Aufenthalt in
Epidemiegebiet in den letzten 3 Wochen
(Geschlechtspartner soll auch getestet werden)
• Schwangere mit Exposition zu Zikavirus (ohne zeitliche
Einschränkung)
LA
(05/2016)
• Symptome einer Zika-Virus Infektion während oder <2 Wochen
nach Rückkehr aus Gebiet mit aktiver Zika-Virus-Transmission
• KEIN Test asymptomatischer Schwangerer mit Exposition,
sondern Routine Mutterschaftsvorsorge mit US-Kontrollen
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WHO
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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DE
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Schwangere mit Exposition zu Zika-Virus
- Wann, was testen? (DGGG 05/2016)
Vollblut
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, Vollblut
LA
• Mittels PCR ist eine akute Infektion relativ sicher zu diagnostizieren, im Zweifel
Verlaufskontrollen unter Einschluss der Serologie.
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• IIFT wahrscheinlich sensitiver als NS1-EIA, aber auch anfälliger für Kreuzreaktion
• NS1-EIA geeignet für Nachweis einer akut/kürzlichen Infektion
• Sensitivität von anti-NS1-IgG bei länger zurückliegender Infektion (Monate?) ist
aktuell unklar.
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
23
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LA
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EN
DE
RS
Management in Abhängigkeit von den
Ausgangsbefunden (DGGG 05/2016)
Übliche NeugeborenenBasisuntersuchungen
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
24
Diagnostik beim Neugeborenen nach ZikaVirus-Infektion in der Schwangerschaft
BO
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• Labor:
– NSB-EDTA (EDTA-Blut des Kindes) für Zika-PCR und -IgM
– Kindlicher Urin, Nabelschnur und Plazenta für Zika-PCR
– Liquor für Zika-PCR und -IgM: generell (oder bei Auffälligkeiten?)
– Ggf. „Follow-up“ bis mütterliche Leihantikörper nicht mehr
nachweisbar
@
LA
• Weitere Untersuchungen:
– Übliche Basisuntersuchungen
– Schädel-Sono (weitere ZNS-Bildgebung?)
– Hörtest
– Augenärztliche Untersuchung
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Prävention 1
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LA
BO
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DE
RS
• Beratung von Schwangeren:
– Mutterschaftsvorsorge: Anamnese
bzgl. Zikavirus-Kontakt erheben!
– Keine Reise in Risikogebiete
– Falls unvermeidlich  Konsequenter
Mückenschutz (Kleidung, Repellentien)
– Sexualpartner nach Reise in Risikogebiet
 Kondomgebrauch bzw. Abstinenz
für gesamte Schwangerschaft
WHO und CDC, Stand 09/2016;
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Prävention 2
BO
WHO bzw. CDC, Stand 09/2016
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• Beratung von Reiserückkehrern (männlich, weiblich) aus
Gebieten mit aktiver ZIKV-Transmission
– Unabhängig von Kinderwunsch:
• Safer sex oder Abstinenz für 6 Monate (CDC: nur 8 Wochen
bei Frauen) nach Symptombeginn bzw. letzter möglicher
Exposition
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LA
– „Alternativ“: Labordiagnostischer Ausschluss einer
akuten/kürzlichen Zika-Virus-Infektion
• Die zur Verfügung stehenden Testsysteme weisen nach der aktuellen,
noch begrenzten (!) Datenlage gute diagnostische Eigenschaften auf
• Dieses Vorgehen wird von den CDC nicht empfohlen, da die Häufigkeit
falscher Testergebnisse nicht sicher geklärt ist. (Stand 09/2016)
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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FAZIT
• Bedeutung in Deutschland: Reiseassoziierte Infektion
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• Individuelles Risiko einer Zika-Virus Infektion in der
Schwangerschaft ist unklar (Transmissions-/Schädigungsrate?)
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• Die zur Verfügung stehenden Teste eignen sich (sehr) gut zur
Abklärung einer akuten Infektion
LA
BO
• Diagnostische Genauigkeit bei länger zurückliegenden
Infektionen (Wochen bis Monate) nur bedingt evaluiert
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• Bei nachgewiesener Infektion keine gesicherten Interventionsmöglichkeiten/Therapie (ggf. Schwangerschaftsabbruch)
• Aussagekraft des US und der Diagnostik aus Fruchtwasser unklar
– insbesondere der negative Vorhersagewert
M. Enders, Erfurt 4.11.2016
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Herzlichen Dank für ihre Aufmerksamkeit !
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0711/6357-0
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Labor Prof. Dr. G. Enders
Rosenbergstrasse 85
70193 Stuttgart
EN
PD Dr. med. Martin Enders
DE
RS
©Labor Enders
[email protected]
M. Enders, Erfurt 4.11.2016 2929