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Therapie der
chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen (CED)
Fabian Schnitzler
CED-Ambulanz Klinikum Großhadern
Management basierend auf Schweregrad
Chirurgie
Biologika &
TNF-Blocker
Infliximab,
Adalimumab,
Golimumab & Vedolizumab
Immunsuppressiva
(AZA/6-MP, MTX)
Steroide
5-ASA-Präparate, Antibiotika
5-Aminosalicylate (5-ASA)
PRO
• Rezidiv-prophylaktische Wirkung bei leichten Formen der
Colitis ulcerosa (CU)
• Gute Toleranz
• Verschiedene Applikations-Formen
(Tabletten/Klysmen/Suppositorien)
KONTRA
• Viele Tabletten über lange Zeit (Compliance)
• Preis
Bedeutung in der CED-Therapie
• Rezidiv-Prophylaxe bei CU
• Behandlung leichter Exazerbationen bei CU
Bressler B et al. Gastroenterology. 2015 May;148(5):1035-1058.
Perrotta C et al. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:456895.
Kortikosteroide
PRO
• Gute Ansprech-Rate (komplett 50%, partial 30%)
• Billig
• Verschiedene Applikationsformen
KONTRA
• Langzeit-Nebenwirkungen
• Kein Schutz vor Rezidiven (keine Dauermedikation)
• Steroid-Abhängigkeit (25-40% nach einem Jahr)
• Steroid-Resistenz (20% primär)
Bedeutung in der CED-Therapie
• Schubtherapie für mittel-/schwere Exazerbationen bei MC und CU
Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52:1431-1484.
Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:1276-1341.
Verlauf einer Steroidtherapie bei Colitis ulcerosa
über 1 Jahr
Faubion WA, et al. Gastroenterology 2001;121: 255-260.
Verlauf einer Steroidtherapie bei Morbus Crohn
über 60 Tage
Munkolm P, et al. Gut 1994; 35: 360-362.
Kortikosteroide
Früh einsetzende unerwünschte Effekte:
•
•
•
•
Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen
Hautveränderungen (z.B. Akne, Hautstriae)
Bluthochdruck
Erhöhtes Infektionsrisiko
Unerwünschte Ereignisse bei längerem Gebrauch:
•
•
•
•
•
Osteoporose (dosisunabhänig!)
Cushing-Syndrom (Ödeme, Gewichtszunahme)
Diabetes mellitus
Katarakt / Glaukom (dosisunabhänig!)
Wachstumsverzögerungen bei Kindern
Panaccione R. & Fedorak R. In: Satsangi J et al., eds. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingsstone, 2003. p342‒343.
Yang YX, Lichtenstein GR. Am J Gastroenterol 2002;97:803‒23.
Kortikosteroide
Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen:
Sicherheitsanalyse von Infliximab bei M. Crohn;
Nichtrandomisiert, observativ, Parallelgruppen, postmarketing, safety surveillance Register
Multivariate Analyse
N = 2008 (1166 IFX)
Schwere Infektion
Behandlung (IFX vs. ST)
Hazard Ratio
p = 0,30
0,71 (0,37, 1,36)
Alter*
Hazard Ratio
p = 0,026
1,025 (1,003, 1,048)
Schweregrad der Erkrankung
(HB-Index < 8 vs. > 8)
Hazard Ratio
p = 0,024
0,488 (0,261, 0,911)
Prednison-Anwendung (ohne vs. mit)
Hazard Ratio
p = 0,009
0,421 (0,220, 0,806)
D’Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.
Kortikosteroide
Vergleich Steroide versus Anti-TNF Therapie (Infliximab)
 Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit schwerwiegenden
Infektionen, nicht aber eine Anti-TNF Therapie mit Infliximab
 Zusätzlich waren Alter und Krankheitsaktivität der Erkrankung mit
Auftreten von schweren Infektionen assoziiert
 Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit
Kortikosteroiden einen Risikofaktor für Infektionen dar
D’Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.
Kortikosteroide
Kortikosteroid-Einnahme und schwere Infektionen
– multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem TREAT-Register*:
Nichtrandomisiert, observativ, postmarketing,
Analyse von 5394 Patienten mit verfügbaren Baseline-Daten, bis Dezember 2009 beobachtet
Hazard Ratio
P-Wert
Ethnische Zugehörigkeit: europäisch
0.8
0.19
Lokalisation der Erkrankung: Ileum
0.9
0.29
Lokalisation der Erkrankung: Kolon
0.7
0.046
Mäßige/schwere Erkrankung bei Baseline
2.2
<0.001
Immunmodulatoren
1.2
0.10
Narkotisierende Analgetika
2.0
<0.001
Prednison
1.6
0.002
Infliximab
1.4
0.006
Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7): 1409-1422.
Kortikosteroide
multivariate Analyse zu Risikofaktoren aus dem
TREAT-Register
 Ähnliche Mortalität in beiden Behandlungsregimen (Infliximab vs. alle
anders behandelten Patienten)
 Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet,
wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder
narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten.
Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7): 1409-1422.
Kortikosteroide
Fazit I:
 Eine Therapie mit Kortikosteroiden ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko
für schwerwiegende Infektionen, insbesondere im Rahmen einer Anti-TNF
Therapie
 Ähnliche Mortalitätsraten für Kortikosteroide vs. Anti-TNF-Therapie (Infliximab
vs. alle anders behandelten Patienten, TREAT Registry)
D’Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.
Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7): 1409-1422.
Kortikosteroide
Fazit II:
 Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektion mit Infliximab wurde beobachtet,
wobei der M. Crohn-Schweregrad und die Gabe von Prednison oder
narkotisierender Analgetika ein höheres Risiko beinhalten (TREAT Registry).
 Insbesondere peri- bzw. postoperativ stellt eine Therapie mit Kortikosteroiden
einen Risikofaktor für Infektionen dar bzw. für Komplikationen wie zum
Beispiel Wundheilungsstörungen
D’Haens G et al. Gastroenterology 2008; 134 (4 Suppl 1): A-140 / DDW 2008, Abs 946.
Lichtenstein et al. Am J Gastroenterol 2012; 107 (7): 1409-1422.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
PRO
• Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung (steroid-sparend)
• Gute Toleranz (80-90%)
KONTRA
• Langsamer Wirkungseintritt (2-3 Monate)
• Schwerwiegende Nebenwirkungen: Panzytopenie,
Pankreatitis, erhöhte Lymphomrate, erhöhtes Risiko für
NMSC
Bedeutung in der CED-Therapie
• Rezidiv-Prophylaxe bei MC und CU bei mittel- und hoher
Grundaktivität, bzw. steroid-refraktärem Verlauf
Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52:1431-1484.
Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:1276-1341.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Bei 20% der Patienten kommt es aufgrund toxischer Reaktionen zu
Unterbrechungen der Thiopurin-Behandlung:
• Allgemeines Unwohlsein, Übelkeit (±11 %)
• Infektionen (viral, mykotisch, bakteriell) (5-7 %)
• Pankreatitis (1-5 %)
• Hepatitis (1-5 %)
• Leukopenie (1,5-11 %)
• Melanome, NMSC (SIR, Standardized Incidence Ratio =1,6-7,1)
• Lymphome (SIR= 3-4)
Carter MJ, et al. Gut 2004;53 (S5):V1‒16.
Imurek®-Fachinformation, November 2011.
Connell W, et al. Gut 1993;34:1081‒5.
Present D, et al. Ann Intern Med 1989;111:641‒9.
Kandiel A, et al. Gut 2005; 54:1121–25.
Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:1621–1628.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP
Standardized Incidence Ratios of NMSC According to Thiopurine Treatment Status at Cancer
Diagnosis
Patientyears
Reported
cases
Expecte
d cases
Standardized
incidence ratio
95% CI
P value
49719
32
11.07
2.89
1.98-4.08
<.0001
16652
18
2.55
7.06
4.18-11.16
<.0001
9980
9
1.73
5.19
2.37-9.86
.0002
Never received
23087
5
6.79
0.73
0.24-1.72
.49
Discontinued or
never received
33067
14
8.52
1.64
0.90-2.76
.10
all patients with IBD
Thiopurine therapy
Ongoing
Discontinued
Daten aus der CESAME-Studie: Beurteilung des nonmelanoma skin
cancer (NMSC) – Risikos von CED-Patienten unter Thiopurin-Exposition;
Prospektive observative Kohortenstudie, 19.486 französische CED-Patienten
(ein Vergleich zum Risiko bei Biologika ist nicht erfolgt).
Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:1621–1628.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP
 Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von
NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50
Jahren.
 Diese Patienten sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges
dermatologisches Screening erhalten.
Peyrin-Biroulet et al. Gastroenterology 2011;141:1621–1628.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Erhöhtes NMSC-Risiko
Aber auch erhöhtes Risiko von Melanomen unter
Anti-TNF-Therapie
Retrospektive Kohorten- und Fall-Kontroll-Studie zur Determinierung des Melanom- und NMSC-Risikos;
108.579 CED-Patienten, verglichen mit gesunder Vergleichspopulation
Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:390-399.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Erhöhtes Hautkrebsrisiko bei Azathioprin/6-MP und
unter Anti-TNF-Therapie:
 Eine Immunsuppression bzw. eine Anti-TNF-Therapie erhöht das Risiko von
Melanomen und NMSC bei CED-Patienten.
 Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht zu sein,
von NMSC durch die Anwendung von Thiopurinen.
 CED-Patienten sollten aufgeklärt und auf Hautkrebs überwacht werden.
Long M.D. et al, Gastroenterology 2012; 143:390-399.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Erhöhtes Lymphomrisiko
CED-Patienten mit IS vs. SEER
CED-Patienten mit IS vs. ohne IS
SIR
95% CI
4,18
2,07-7,51
RR 2,92
1,05-8,13
IS = Immunsuppressiva (hier: AZA/6-MP), SEER = Surveillance Epidemiology & End Results, Cancer Registry
Metaanalyse von 6 publizierten Studien zur Ermittlung des relativen Lymphomrisikos bei
CED-Patienten mit AZA/6-MP-Therapie n=3891
 Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie
mit Azathioprin/6-MP
 Erhöhte Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der Krankheitsaktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von beiden
Kandiel A et al. Gut 2005; 54:1121–25.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Lymphomrisiko:
Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung
Kotlyar et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 14: 767-8.
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Lymphomentstehung: Risikofaktoren
Fall-Kontroll-Studie (1980-2009; 1:2) Mayo Klinik
Rochester Diagnose-Index
Lymphome bei 80 CED-Patienten identifiziert
 20 unter aktueller IS-Therapie
 4 unter aktueller anti-TNF-Therapie
 2 unter Kombi-Therapie
Bei 75% wurde EBV identifiziert
Afif W et al. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:1384-1389.
Alter – männliches Geschlecht –
Immunsuppressive Therapie
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Zusammenfassung I:
 Eine aktuelle und frühere Exposition mit Thiopurinen erhöht das Risiko von
NMSC bei Patienten mit CED deutlich, auch schon bei Patienten unter 50
Jahren
 Etwa vierfach erhöhtes Lymphom-Risiko bei CED-Patienten unter Therapie
mit Azathioprin/6-MP
 Erhöhtes Risiko möglicherweise Ergebnis der Medikamente, der
Krankheitsaktivität der zugrundeliegenden CED oder eine Kombination von
beiden
Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Zusammenfassung II:
 Unabhängige Risikofaktoren für die Lymphom-Entstehung:
Alter, männliches Geschlecht
 Die Behandlungsdauer ist assoziiert mit Lymphomrisiko
(v. a. Dauer > 4 Jahre)
 CED-Patienten unter Thiopurin-Therapie sollten sich vor UVStrahlung schützen und ein lebenslanges dermatologisches
Screening erhalten
Anti-TNF-α-Therapien
(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)
PRO
• Exzellente Response-Rate als Schubtherapie (80% Ansprechraten)
• Gute rezidiv-prophylaktische Wirkung
• Exzellente Erhaltung der Remission über viele Jahre
KONTRA
• Preis
• Nebenwirkungen wahrscheinlich nur bei Kombinationstherapie mit
anderen Immunsuppressiva
Bedeutung in der CED-Therapie
• Erstwahl-Medikamente bei hoher Grundaktivität und Versagen der
etablierten Therapien
• Infliximab/Adalimumab: bei MC und UC
• Golimumab: bei UC
Preiß JC et al. Z. Gastroenterol 2014; 52:1431-1484.
Dignass A et al. Z. Gastroenterol 2011; 49:1276-1341.
Anti-TNF-α-Therapien
Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;
Burmester et al.
• Ausgewertet wurden 71 globale klinische Studien zu Adalimumab
hinsichtlich unerwünschter Ereignisse bis November 2010
• Metaanalyse von Studiendaten aus 6 Indikationen:
 RA: 36 Studien
 Morbus Crohn: 11 Studien
 AS: 4 Studien
 JIA: 3 Studien
 Psoriasis: 13 Studien
 Psoriasis-Arthritis: 4 Studien
• Daten über 12 Jahre
• Daten von 23.450 Patienten (entspricht mehr als 36.000
Patientenjahren)
Größte veröffentlichte Datenbank zur Sicherheit von Anti-TNF-Therapien
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.
Anti-TNF-α-Therapien
Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;
Burmester et al.
Rheumatoid
Arthritis
Psoriatic
Arthritis
Ankylosing
Spondylitis
Juvenile
Idiopathic
Arthritis
Psoriasis
Crohn’s
Disease
14,109
837
1684
212
3010
3606
23,942.6
997.5
1985.6
604.9
5061.8
4138.0
4.6
2.8
1.4
2.0
1.7
6.7
Tuberculosis
0.3
0.2
0
0
0.1
<0.1
Opportunistic Infections
<0.1
0
0
0
0
<0.1
0.9
0.2
0.2
0
0.6
0.5
Lymphoma
0.1
0.2
<0.1
0
<0.1
<0.1
NMSC
0.2
0.1
0.3
0
0.1
<0.1
Melanoma
<0.1
0
<0.1
0
0.2
0
Demyelinating Disorder
<0.1
0
<0.1
0
0
0.1
Lupus-like syndrome
<0.1
0
0.1
0
0
<0.1
CHF
0.2
0
0.1
0
<0.1
0
New/worsening psoriasis
<0.1
0.1
<0.1
0
<0.1
<0.1
Any AE leading to death
0.8
0.3
<0.1
0
0.2
0.1
N
Exposure (PYs)
Serious Infections
Malignancies excluding
lymphoma and NMSC
Ereignisse pro 100 Patientenjahre, PYs, patient years; NMSC, nonmelanoma skin cancer, CHF, congestive heart failure
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.
Anti-TNF-α-Therapien
Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;
Burmester et al.
Auswertung von 11 Studien mit insgesamt 3606 Patienten
(entspricht 4140 Patientenjahren)
Quadrate entsprechen der Anzahl
von unerwünschten Ereignissen pro
100 Patientenjahre.
Schwerwiegende Infektionen
Maligne Erkrankungen
Demyelinisierende Erkrankungen
Lymphom
Nicht-melanomer Hautkrebs
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.
Anti-TNF-α-Therapien
Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;
Burmester et al.
 Das Risiko für maligne Erkrankungen sowie die Mortalitätsrate waren
im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht.
 Auftreten von 29 Lymphom-Fällen bei über 23.000 Patienten.
Ausschließlich unter RA-Patienten eine höhere Lymphomrate als
erwartet. In allen anderen Indikationen kein erhöhtes Risiko.
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.
Anti-TNF-α-Therapien
Sicherheitsdaten von Adalimumab aus allen Indikationen;
Burmester et al.
 Durch Screening und Prophylaxe gelingt die Minimierung des
Auftretens einer aktiven Tuberkulose.
 Ein Anstieg der Rate von schwerwiegenden Infektionen gegenüber
der Normalbevölkerung wurde festgestellt, mit den höchsten Raten
bei RA und Morbus Crohn.
 Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen bei Crohn-Patienten waren Abszesse
(1,6/100 PYs).
 72% der Patienten mit schwerwiegenden Infektionen konnten die Behandlung fortsetzen.
 Die Rate für schwerwiegende Ereignisse – insbesondere für RAPatienten – war über die Jahre konstant.
Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72:517-524.
Anti-TNF-α-Therapien
Adalimumab-Sicherheitsdaten aller
Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al.
Auswertung aller Patienten, die in klinischen Studien bei M.Crohn
Adalimumab erhalten haben.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund von Infektion
All Adalimumab
(N=3,160)
n (%)
Abszess
80 (2,5)
Gastrointestinale Infektionen außer Abszess
32 (1,0)
Infektionen der Lunge
27 (0,9)
virale Infektionen
16 (0,5)
Sepsis
13 (0,4)
Harnwegsinfektionen oder Nierenbeckenentzündungen
12 (0,4)
Tuberkulose
3 (<0,1)
andere Infektionen
19 (0,6)
Insgesamt
Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):1308–19.
182 (5,8)
Anti-TNF-α-Therapien
Adalimumab-Sicherheitsdaten aller
Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al.
Keine erhöhte Mortalitätsrate mit Adalimumab bei Crohn-Patienten
SMR = 0,44
(95% KI = 0,12–1,12)
Data as of April 15, 2008. / SMR = Observed/expected deaths.
Anzahl
Patienten
Patientenjahre
beobachtete
Todesfälle
erwartete
Todesfälle*
3160
3401.9
4
9.1
* Estimate based on patient-years of treatment multiplied by 2003 age-adjusted mortality rate from WHO
Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):1308–19.
Anti-TNF-α-Therapien
Adalimumab-Sicherheitsdaten aller
Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al.
– Insgesamt 34,4 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse /
100 Patientenjahre → d. h. ca. 0,3 schwerwiegende unerwünschte
Ereignisse pro Patient u. Jahr
– 182 Patienten (5,8%) mit 225 schwerwiegenden Infektionen
• Rate: 6,6 Ereignisse /100 Patientenjahre
• Abszesse die häufigste schwerwiegende Infektion (40% aller
schwerwiegenden Infektionen)
Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):1308–19.
Anti-TNF-α-Therapien
Adalimumab-Sicherheitsdaten aller
Morbus Crohn - Abbott-Studien; Colombel et al.
– Unter Adalimumab 1,8% mit opportunistischen Infektionen
– Standardized Incidence Rate (SIR) für maligne Erkrankungen
(einschl. Lymphome oder nicht-melanome Hauttumoren) mit 1,56
[KI: 0,94-2,43]* etwas erhöht
– Niedrige Standardized Mortality Rate (SMR) unter Adalimumab
mit 0,44
* SIR >1 = Anzahl Ereignisse größer als erwartet (als in der „matched population“); KI = Konfidenzintervall.
Colombel JF, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(9):1308–19.
Anti-TNF-α-Therapien
(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)
Fazit Sicherheitsprofil I
 Die am meisten gemeldeten schwerwiegenden Ereignisse sind
schwerwiegende Infektionen, wobei Abszesse die größte Gruppe
darstellen.
 Die Daten zum Risiko eines Lymphoms sind uneinheitlich, doch
steigt das Risiko für maligne Erkrankungen unter Kombination
mehrerer immunsuppressiver Arzneimittel.
Anti-TNF-α-Therapien
(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)
Fazit Sicherheitsprofil II
 Das Risiko von Melanomen scheint durch Biologika-Therapie erhöht
zu sein
 CED-Patienten unter Anti-TNF-Therapie oder/und Thiopurin-Therapie
sollten sich vor UV-Strahlung schützen und ein lebenslanges
dermatologisches Screening erhalten
Neuere Biologika: Vedolizumab
 Der humanisierte IgG1-Antikörper Vedolizumab bindet an dem
Integrin α4β7, das von einer bestimmten Untergruppe von
Gedächtnis-T-Zellen exprimiert wird. Die Zellen benötigen das α4β7Integrin, um an den Endothelzellen anzudocken und die Blutgefäße
zu verlassen (=Migration).
 Verhinderung einer Einwanderung von Lymphozyten
Darmwand = Verhinderung einer Entzündungsreaktion
in
die
 Anders als Natalizumab (Tysabri) bindet Vedolizumab nur an Integrin
alpha4beta7 und nicht an das Integrin α4β1 und wirkt daher nur
peripher
 Ein
Auftreten
einer
PML
(progressive
multifokale
Leukenzephalopathie) ist unwahrscheinlich und unter Vedolizumab
noch nicht beobachtet worden
Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:699-710.
Neuere Biologika: Vedolizumab
 Zulassung im Mai 2014 für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, mit
moderater oder schwerer Krankheitsaktivität, die entweder auf eine
konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha
(TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr
darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine
entsprechende Behandlung aufweisen.
 Dosierung: 300mg i. v. zu Woche 0 und zu Woche 2 bzw. zu Woche
6 (Induktionstherapie) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit
Vedolizumab alle 8 Wochen
 Gute Wirksamkeit bei CU und Morbus Crohn
Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:711-21, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369:699-710.
Vedolizumab: Sicherheitsprofil
 In den GEMINI-Studien stellten Abzesse die am häufigsten schweren UEs bei
MC-Patienten dar
 Darminfektionen (u.a. C. diff) wurden ebenfalls häufiger bei Patienten
beobachtet, die VDZ erhielten, als in Placebo behandelten Patienten
FDA Advisory, Dec. 9, 2013
Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.; 699-710.
Vedolizumab: Sicherheitsprofil
Die bisher häufigsten unter VDZ beobachteten Nebenwirkung sind:
Übelkeit
Nasopharyngitis
Infektion der oberen Atemwege
Arthralgien
Fieber
Müdigkeit
Kopfschmerzen
Husten
Infusions-Reaktionen
 Es wurden keine Fälle von PML beobachtet, einer schweren Infektion des
Gehirns, assoziiert mit 41 -Integrin Inhibitoren (Natalizumab)
 14 Todesfälle innerhalb des klinischen Studienprogramms, 5 infektionsbedingt
FDA Advisory, Dec. 9, 2013
Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013;369(8 Suppl Appendix):1-48.; 699-710.
Fazit
 Immunsupprimierende Substanzen führen zu einer grundsätzlichen Einschränkung der Abwehrmechanismen, was das
Infektionsrisiko steigert und die Vermehrung und Verbreitung
maligner Zellen im Organismus erleichtert.
 Biologika / TNF-Inhibitoren sind derzeit die am
 selektivsten wirkenden -
 am umfangreichsten untersuchten Immunsuppresiva
Fazit
Unerwünschte Effekten von CED-Therapeutika
können minimiert werden durch:
 Leitliniengerechte Therapie (inkl. Prädiagnostik,
Impfempfehlungen)
 Beachtung d. Warnhinweise u.
Vorsichtsmaßnahmen
 Ausgiebige Nutzen-Risiko-Abwägung
 Adäquates Screening u. Monitoring
 Sensibilisierung und Aufklärung der Patienten für
Anzeichen von UAW
Pro und Contra
einer Kombinationstherapie:
Anti-TNF-α-Therapie
±
Azathioprin
Pro:
Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer
Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin
Anteil der Patienten (%)
100
Komplette Mukosale Heilung zu Woche 26
SONIC
P<0.001
80
P=0.023
60
P=0.055
44
40
20
0
30
17
18/109
AZA + Plazebo
28/93
IFX + Plazebo
Colombel JF, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1383-95.
47/107
IFX+ AZA
Pro:
Bessere Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit einer
Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin
Mukosale Heilung Mayo-Endoskopie-Subcore 0 oder 1
UC SUCCESS
Pannacione R, et al. ECCO 2011 Abstract 13.
Contra:
Erhöhtes Lymphom-Risiko im Rahmen einer Kombinationstherapie
mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin
Dokumentation jeder malignen Erkrankung während einer Adalimumab-Behandlung
(mind.1 Injektion) bis 70 Tage nach letzter Adalimumab-Gabe
Malignome exklusive NMSC
NMSC
5-fach höheres Risiko für NMSC
+
3-fach höheres Risiko für Malignome
exkl. NMSC
Ostermann MT, et al. Gastroenterology 2014;146:941–949.
Contra:
Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen im Rahmen einer
Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin,
insbesondere in Kombination mit CS
P=0.005
P=0.034
Patients with serious
infections (%)
P=0.064
14
11.6
12
10
8.9
9.9
8
6
5.7
4
2
0
30/528
33/370
29/293
ADA
ADA + IMM
ADA + CS
31/268
ADA + IMM + CS
Proportion of Patients with Serious Infections by Baseline Concomitant Therapy
Sandborn WJ, et al, P721 ACG 2010.
Contra:
Erhöhtes Risiko für T-Zell-Non Hodgkin-Lymphom (T-NHL)
Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL) im Rahmen
einer Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin
•
•
•
•
FDA Adverse Event Reporting System (AERS)
3.130.267 Berichte von der FDA AERS heruntergeladen (2003 - 2010)
91 Fälle von T-NHL mit TNF-Inhibitoren identifiziert (38 RA; 36 CD; 11PS; 9UC; 6AS;
68% TNF-Inhibitor + IMM)
Häufigster Sub-Typ: HSTCL 30 Fälle (29 in Kombinationstherapie (TNF-Inhibitor + IMM))
Deepak P, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:99-105
Contra:
Erhöhtes Risiko für Lymphome
im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit einer
Anti-TNF-α Therapie + Azathioprin
General population
= 1.9 per 10,000 pt years
CD pt on IMM
= 4.0 per 10,000 pt years
CD pt on IMM + anti-TNF
= 6.1 per 10,000 pt years
Siegel, et al. Clin Gastro Hep 2009; 7: 874-881.
Kombination:
Anti-TNF-α-Therapie + Azathioprin
Individuelles Abwägen zwischen erwünschter Wirkung und
potentiellem Nebenwirkungspotential
Anti-TNF + AZA
Anti-TNF
AZA
Geringste Wirkung mit
moderatem
Nebenwirkungspotential
Optimale Wirkung mit
minimalem
Nebenwirkungspotential
Maximale Wirkung mit
hohem
Nebenwirkungspotential