Nilvadipin - Institut für Pharmazie und Biochemie

Arzneistoffdossier
Nilvadipin
O
N
+
O
-
H3C
O
O
H3C
O
O
H3C
N
H
CH3
N
Erstellt von:
Raissa Atamasov
Michael Wissig
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Institut für Pharmazie und Biochemie
1
Inhaltsverzeichnis
Titel
Seite 1
Inhaltsverzeichnis
Seite 2
Allgemeines und physikalische Daten
Seite 3+4
Synthese
Seite 5
Instrumentelle Analytik
Seite 6+7
Organisch-Chemische Analytik
Seite 8+9
Indikation + Dosierung und Anwendung
Seite 10
Wirkungsmechanismus
Seite 10
Pharmakokinetik/Bioverfügbarkeit
Seite 10
Akute Toxizität
Seite 11
Chronische Toxizität/Nebenwirkungen
Seite 12
Kontrainduktionen
Seite 13
Gegenanzeigen
Seite 14+15
Quellen
Seite 16
2
Allgemeines
3D-Darstellung (ChemSketch):
Freiname:
Nilvadipin
IUPAC-Name:
5-isopropyl 3-methyl 2-cyano-6-methyl-4-(3nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate (1)
Summenformel:
C19H19N3O6
Patent
Handelsname:
Hersteller:
Handelsname:
Hersteller:
Jahr des Erstpatents:
Patentnummer:
CAS-Nummer:
Escor® (2)
Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel
Nivadil® (2)
Dolorgiet GmbH & Co. KG
2007 (1)
WO 2007098390 (1)
75530-68-6 (1)
3
Physikalische Konstanten:
385,37 g/mol (1)
168 °C (3)
526.7±50.0 °C (1)
Aceton
3.377±0.419 (1)
Molare Masse:
Schmelzpunkt:
Siedepunkt:
Löslichkeit:
LogP-Wert:
Chiralitätsbeschreibung:
O
+
N
O
-
H3C
O
O
H3C
*
O
H3C
N
H
O
CH3
N
Nilvadipin ist ein monochiraler Arzneistoff, welcher als Racemat (R,S) vorliegt.
4
Synthese:
6\PPHWULVFKVXEVWLWXLHUWH3\ULGLQHZHUGHQGXUFK&\FORNRQGHQVDWLRQYRQȕOxoestern mit Aldehyden und Ammoniak unter oxidierenden Bedingungen
hergestellt (Hantzsch-Synthese).Die zunächst HQWVWHKHQGHQȕ-Enaminoester und
Įȕ-ungesättigte Ketone cyclisieren zum 1,4-Dihydropyridin-Derivat.
O
N
+
O
-
O
O
+
CH3
O
CH3
H3C
H
O
O
- 2H2O
N
O
OH
+
CH3
NH3
O
+
N
O
-
O
O
CH3
O
+
CH3
H3C
H
O
-H2O
O
NH2
CH3
N
O
O
+
N
+
N
O
O
-
H3C
H3C
O
O
O
H3C
Cyclisierung
O
O
H3C
N
N
-
CH3
O
H
H3C
O
O
H3C
N
H
N
Nilvadipin
5
CH3
Instrumentelle Analytik:
O
H
B
+
N
H
O
E
H3C
L
H
G
OH
D
H3C
-
H
CO
H
F
M
O
O
H3C
K
N
H
CH3
J
N
A
H-NMR-Spektrum(4)
ı A:
10,3
B:
8,084
C:
7,988
D:
7,667
E:
7,621
F:
5,068
G:
4,841
J:
3,681
K:
2,324
L:
1,202
M
1,033
(s,1H,NH)
(d,1H,CH)
(s,1H,CH)
(d,1H,CH)
(t,1H,CH)
(s,1H,CH)
(m,1H,CH)
(s,3H,CH3)
(s,3H,CH3)
(d,3H,CH3)
(d,3H,CH3)
IR-Spektrum(4)
3340 cm-1 Ȟ(N-H) Amin
3097 cm-1 v(C-H) Aromat
2983 cm-1 v(C-H) Methylgruppe
2239 cm-1 v(C-N) Nitril-Gruppe
1708 cm-1 v(C=O) Ester
1652 cm-1 v(C=O) Carbonyl
1625 cm-1 į(N-H) Amin
1527 cm-1 v(N-O) Nitrogruppe
6
C-NMR-Spektrum(4)
O
9
+
N
7
H3C
17
H3C
O
14
3
6
8
O
12
16
19
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
2
11
O
CH3
15
13
5
H3C
-
O
4
1
18
O
N
H
10
N
165,14 ppm
163,95 ppm
147,62 ppm
147,61 ppm
146,21 ppm
134,33 ppm
130,09 ppm
121,99 ppm
121,95 ppm
118,64 ppm
113,57 ppm
112,80 ppm
100,89 ppm
67,02 ppm
52,03 ppm
39,09 ppm
21,67 ppm
21,34 ppm
17,94 ppm
7
Organisch-Chemische Analytik:
Nachweise der Nitrogruppe:
1. Reduktion der Nitrogruppe mit Pd/CKatalysator, anschließende Diazotierung
mit Natriumnitrit und Salzsäure (salpetrige Säure) und Kupplung mit BrattonMarshall-Reagenz zum Azofarbstoff
O
+
N
O
-
H3C
O
Pd/C (H)
O
H3C
O
CH3
O
H3C
N
H
N
NH2
H3C
O
+ NaNO2/HCl
O
H3C
O
CH3
O
H3C
N
H
N
+
N
N
H3C
O
+ Bratton-Marshall-Reagenz
O
H3C
O
CH3
O
H3C
N
H
N
N
N
H3C
O
O
H3C
O
O
H3C
CH3
NH
NH2
N
H
N
8
2. Reduktion der Nitrogruppe mit Zink und Ammoniumchlorid zum Hydroxylamin.
Bildung eines farbigen Chelat-Komplexes mit Benzoylchlorid und EisenIII-Salzen
O
+
N
O
-
H3C
O
+Zn/NH4Cl
O
H3C
O
O
H3C
N
H
CH3
N
OH
NH
H3C
O
+Benzoylchlorid/Fe3+
O
H3C
O
O
H3C
N
H
CH3
N
+
O
Fe
N
O
H3C
O
O
H3C
O
O
H3C
N
H
CH3
N
Farbiger Chelatkomplex
9
Indikation:
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Dosierung und Anwendung:
Die Höhe der Dosis sollte individuell nach dem Ansprechen des Blutdrucks
festgelegt werden. Die Startdosis sollte morgens 1× 8 mg Nivadil sein. Bei der
Mehrzahl der Patienten ist in der Dauertherapie 8 mg Nilvadipin, retardiert täglich
ausreichend.
Etwa ein Drittel der Patienten benötigt eine Dosis von 16 mg Nilvadipin, retardiert, um
eine ausreichende Blutdrucksenkung zu erreichen, wenn nach 2 – 4 Wochen mit 8
mg kein adäquater antihypertensiver Effekt nachweisbar ist. Für diese Patienten wird
aus Compliance Gründen die Gabe von 1×16 mg Nivadil forte empfohlen.
Bei Patienten mit Leberzirrhose soll die Dosis von 8 mg Nilvadipin, retardiert nicht
erhöht werden, da der Abbau des Medikamentes verzögert sein kann.
Die Hartkapsel, retardiert soll morgens unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt
werden. Sie kann nach dem Frühstück eingenommen werden.
Wirkmechanismus:
Der Calciumantagonist Nilvadipin gehört zu den Dihydropyridinen. Die Substanz
hemmt den Einstrom von Calcium-Ionen durch den sogenannten langsamen,
spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanal in die Zelle. Der myogene
Gefäßwandtonus wird verringert und der periphere Gefäßwiderstand herabgesetzt.
Dies wiederum führt zur Senkung eines erhöhten Blutdrucks. Nilvadipin beeinflusst
im therapeutischen Dosisbereich nicht die Erregungsleitung im Herzen.
Bei Hypertonikern führt Nilvadipin etwa 2 Stunden nach oraler Gabe zu einer
dosisabhängigen Blutdrucksenkung. In der Dauertherapie wird die maximale
Drucksenkung nach 3 – 4 Wochen erreicht.
Pharmakokinetik:
Nilvadipin wird in gelöster Form mit einer Halbwertszeit von 5 – 10 min sehr rasch
aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden
nach ca. 40 min (Tmax) erreicht.
Für Dosen zwischen 6 und 16 mg wurde dosisabhängiges pharmakokinetisches
Verhalten gefunden. Nilvadipin wird ebenso wie seine polaren Metaboliten zu etwa
98 – 99 % an Plasmaproteine gebunden. Nilvadipin verteilt sich schnell und gut im
Gewebe und unterliegt einer langsamen Rückverteilung. Infolge eines ausgeprägten
First-pass-Effektes, liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei 14 – 19 %.
Damit ergibt sich für das apparente Verteilungsvolumen nach einmaliger Gabe ein
Wert von 1 l/kg und nach Mehrfachgabe von 3,9 l/kg.
10
Unter Dauertherapie kommt es bei einmal täglicher Applikation von Nilvadipin
praktisch zu keiner Kumulation bezüglich Cmax oder AUC. Die Predose-Werte
kumulieren um das 1,5fache infolge der Auffüllung des Gewebekompartiments. Der
Steady-state wird nach 4 – 5 Tagen erreicht.
Nilvadipin wird in der Leber fast vollständig in polare, pharmakodynamisch inaktive
Metaboliten umgewandelt.
Bei der Elimination erscheint im Urin nur 0,1 %, in den Faeces weniger als 0,2 % der
oralen Dosis als unveränderte Substanz. Die Metaboliten werden zu 70 – 80 % renal
und der Rest mit den Faeces ausgeschieden.
Die terminale Halbwertzeit für die wirksame Substanz beträgt ca. 15 – 20 h.
Niereninsuffizienz hat nach bisherigen Erkenntnissen keinen Einfluss auf die
Elimination.
Daten bei schweren Nierenfunktionsstörungen liegen bislang nicht vor.
Bei älteren Personen waren keine Veränderungen der Pharmakokinetik feststellbar.
Bei Leberzirrhose ist, infolge des verminderten First-Pass-Effektes, die
Bioverfügbarkeit um das 2 – 3fache erhöht. Daher sollte nach
bisherigen Erkenntnissen eine Tagesdosis von 1× 8 mg Nilvadipin nicht überschritten
werden.
Im Tierversuch (Ratte) wurde nachgewiesen, dass Nilvadipin sowohl die Blut-HirnSchranke als auch die Plazentaschranke passieren kann und in die Muttermilch
übertritt.
Bioverfügbarkeit:
Aus der Arzneiform Retard-Pellets wird Nilvadipin pH-unabhängig freigesetzt. Die
relative Bioverfügbarkeit von Nilvadipin Retard-Pellets liegt bei 60 – 70 % bezogen
auf eine orale Lösung.
Akute Toxizität:
Die orale LD50 von Nilvadipin beträgt fürHunde 480 mg/kg.
Bei Mäusen liegt sie um mehr als das Doppelte und bei Ratten um mehr als das
Dreifache höher.
Nach einer pharmakodynamisch durch periphere Gefäßerweiterung bedingten
Rötung an Mundschleimhäuten, Conjunctiva, sowie unbehaarten Körperteilen
(Ohren, Bauchhaut) traten bei den Hunden folgende Vergiftungserscheinungen auf:
Hyperpnoe, Streckbewegungen, Speichelfluß, Erbrechen, Diarrhö und Kollaps. Nach
hohen Dosen (ab 320 mg/kg) außerdem Ptosis, Nickhautdilatation und
Schleimhautblässe. Tödlich vergiftete Tiere starben nach 6 Stunden bis zu 3 Tagen
nach Anwendung.
Chronische Toxizität:
In mehreren Versuchen an Ratten und Hunden mit Laufzeiten von bis zu 53 Wochen
zeigten sich lediglich nach extremer Überdosierung vereinzelt Hinweise auf
überhöhte pharmakodynamische Effekte oder Gegenregulationen. Bei Hunden treten
bei Gabe von Nilvadipin dosisabhängig Hämorrhagien, Entzündungen und Fibrosen
am rechten Herzvorhof auf. Die Dosis 40 mg/Hund (etwa 9 mg/kg) wurde
schädigungslos vertragen. Ein Vergleich der Serumkonzentration ergibt bei
Anwendung der maximalen humantherapeutischen Dosis
11
(16 mg/Tag) einen 31fachen Sicherheitsabstand. Besondere toxische Wirkungen
fehlten an beiden Spezies. Nach langfristiger Applikation von Nilvadipin in hohen
Dosierungen aufgetretene Gingivahyperplasien, wie sie auch nach anderen CalciumAntagonisten und nach Hydantoin-Verbindungen an Mensch und Tier beobachtet
wurden, waren nach Absetzen der Medikation reversibel.
Nebenwirkungen:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde
gelegt:
Sehr häufig (•
Häufig (•ELV
Gelegentlich (•ELV
Selten (•ELV
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Begleiterscheinungen können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.
Herz-Kreislauf- und Gefäßsystem
Häufig: Ödeme aufgrund der Erweiterung der Blutgefäße
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen, Kreislauf-Fehlregulationen wie z.B. eine
Bluthochdruckkrise, aber auch starker Blutdruckabfall
Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von
Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer
Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen.
Sehr selten ist das Auftreten eines Herzinfarktes beschrieben worden, Erkrankungen
des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Anämie
Sehr selten: Leukopenie oder Thrombopenie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich: Müdigkeit, weitere zentralnervöse Beschwerden wie z.B. Nervosität,
Schlaflosigkeit, Augenerkrankungen
Selten: Augendruck, Sehbeschwerden wie z.B. Augenflimmern, Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Atemnot, Beschwerden im Nasen-Rachenraum wie z.B. Nasenbluten
Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts
Gelegentlich: Beschwerden des MagenDarm-Traktes wie Übelkeit, Völlegefühl,
Magendruck, Durchfall, Verstopfung
Selten: Erbrechen, außergewöhnlicher Appetit, sowohl Gewichtszunahme als auch
-abnahme, Mundtrockenheit
Sehr selten: Gingivahyperplasie, Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Pollakisurie, Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Gesichts- bzw. Hautrötung mit Wärmegefühl (Flush)
Gelegentlich: Hautüberempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Exanthem, Erythem,
Brennen der Haut
Selten: Parästhesien
Sehr selten: Kältegefühl in den Gliedmaßen, Haarausfall, Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
12
Gelegentlich: Tremor, Muskel- und Gelenkschmerzen, schwere Arme oder Beine
Selten: Nackenschmerzen, Druckgefühl im Brustbereich
Allgemeine Erkrankungen
Selten: Schwitzen
Leber- und Gallenerkrankung
Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen
(Transaminasenanstieg, Anstieg der alkalischen Phosphatase), die nach Absetzen
des Arzneimittels reversibel waren.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Potenzstörungen
Sehr selten: Gynäkomastie
Kontrainduktionen:
Die antihypertensive Wirkung von Nilvadipin kann durch andere blutdrucksenkende
Medikamente oder trizyklische Antidepressiva verstärkt werden. Obwohl bisher in
klinischen Prüfungen keine Hinweise auf eine negativ-inotrope Wirkung beobachtet
wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nilvadipin und BetaRezeptorenblockern eine sorgfältige Überwachung des Patienten
angezeigt, da bei kombinierter Gabe eine Herzinsuffizienz auftreten kann.
Bestimmte strukturverwandte Arzneimittel können die negativ-inotrope Wirkung von
Antiarrhythmika wie Amiodaron und Chinidin verstärken. In Einzelfällen wurde bei
gleichzeitiger Therapie mit anderen Arzneimitteln der gleichen Wirkstoffgruppe ein
Abfall des Chinidin-Plasmaspiegels beobachtet, so dass bei kombinierter Therapie
die Kontrolle des Chinidin-Plasmaspiegels empfohlen wird. Über Nivadil bzw. Nivadil
forte liegen hierzu keine Beobachtungen vor.
Von anderen Calciumantagonisten der Dihydropyridingruppe wurde berichtet, dass
sie die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin erhöhen. Bis
weitere klinische Daten bezüglich der gleichzeitigen Gabe von Nilvadipin und
Ciclosporin verfügbar sind, wird empfohlen, dass Ciclosporin-Plasmaspiegel während
der Komedikation von Nivadil bzw. Nivadil forte und Ciclosporin kontrolliert werden.
In vitro Studien zeigen, dass Nilvadipin durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
metabolisiert wird. Da Nilvadipin durch das Cytochrom P450 in der Leber
metabolisiert wird, können andere medikamentöse Substanzen oder auch
Nahrungsbestandteile, die dieses System anregen oder unterdrücken, die
Plasmakonzentration von Nilvadipin beeinflussen. Nilvadipin sollte mit Vorsicht
angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit CPY3A4-Inhibitoren verwendet
wird, wie: Antiproteasen (z.B. Ritonavir, Saquinavir), Ketokonazol, Itraconazol,
Erythromycin und Clarithromycin, Tacrolimushydrat, Ciclosporin, Rifampicin.
Obgleich keine Erfahrungen mit Nivadil bzw. Nivadil forte in dieser Hinsicht vorliegen,
wird empfohlen, bei Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung von Nivadil bzw.
Nivadil forte mit diesen Substanzen den Patienten sorgfältig zu überwachen.
Von Antikonvulsiva, die Cytochrom P 450 induzieren, wurde berichtet, dass sie die
Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen verringern. Obgleich in dieser Hinsicht keine
Erfahrung mit Nivadil bzw. Nivadil forte vorliegt, wird empfohlen, Nivadil bzw. Nivadil
forte nicht in bei Patienten anzuwenden, die gleichzeitig mit enzyminduzierenden
Antikonvulsiva behandelt werden, wie Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital.
Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und in geringerem Ausmaß anderen
strukturverwandten Stoffen führte in einer Interaktionsstudie im Durchschnitt zu
13
einer Verdoppelung des Nilvadipin-Plasmaspiegels. Daher sollte die tägliche
Dosierung von 1× 8 mg Nilvadipin bei gleichzeitiger Anwendung von
Nilvadipin und Cimetidin nicht überschritten werden.
Bei der gemeinsamen Gabe von Nivadil bzw. Nivadil forte mit Grapefruitsaft wurde,
wie bei anderen Calciumantagonisten der Dihydropyridingruppe, über stärker
ansteigende Blutkonzentrationen von Nilvadipin berichtet als bei der Gabe mit
Wasser.
Nivadil bzw. Nivadil forte kann in seltenen Fällen eine Erhöhung des DigoxinPlasmaspiegels bewirken, so dass die Kontrolle dieses Plasmaspiegels empfohlen
wird.
In einer Tierstudie trat bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und intravenösem
Dantrolen eine Hyperkaliämie auf, begleitet von ventrikulärem Flimmern und
Kreislaufkollaps. Die Relevanz dieser Ergebnisse für Nilvadipin ist nicht bekannt, es
kann jedoch ein Risiko nicht ausgeschlossen werden, dass
diese Ereignisse klinisch auftreten, wenn Nilvadipin zusammen mit Dantrolen
verabreicht wird.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Nilvadipin während der Schwangerschaft
vor. Die Gruppe der Dihydropyridine zeigte das Potential, den Geburtsvorgang zu
verlängern, was mit Nilvadipin nicht beobachtet wurde.
Nilvadipin darf in der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen
werden, da noch keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. In vorklinischen
Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Schädigung des
Ungeborenen.
Experimentelle Untersuchungen zeigten, dass der Wirkstoff Nilvadipin (oder seine
Metaboliten) in die Muttermilch übertritt. Da keine Erfahrungen über mögliche
Auswirkungen auf den Säugling vorliegen, sollte abgestillt werden, wenn während
der Stillzeit eine Behandlung mit Nilvadipin notwendig ist.
Gegenanzeigen:
Nivadil bzw. Nivadil forte darf nicht angewendet werden bei:
– bekannter Überempfindlichkeit gegen Nilvadipin oder einen der sonstigen
Bestandteile,
– Herz-Kreislauf-Schock,
– innerhalb der ersten 4 Wochen nach akutem Myokardinfarkt,
– bei instabiler Angina pectoris,
– bei ausgeprägter Aortenstenose.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnachmen:
Nivadil bzw. Nivadil forte sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht
angewendet werden bei:
– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min,
Dialyse-Patienten), da noch keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen,
– dekompensierter Herzinsuffizienz,
– Patienten mit leichter Bradykardie, AV Block I. Grades oder verlängertem
PRIntervall sollten genau beobachtet werden,
– Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion,
– Cimetidin und in geringerem Maße andere Histamin H2-Antagonisten können zu
einer Erhöhung der Nilvadipin-Plasmakonzentration führen,
14
– Nilvadipin wird durch das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert. Daher sollte eine
Kombination mit Arzneimitteln, die CYP3A4-Inhibitoren oder –Induktoren sind,
vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Aus demselben Grund ist die gleichzeitige
Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden.
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zum Auftreten von
Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer
Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schwere der Anfälle kommen.
Sehr selten ist über das Auftreten von Myokardinfarkten berichtet worden.
Sicherheit und Wirksamkeit von Nivadil bzw. Nivadil forte wurden bei Kindern nicht
untersucht.
15
Quellen:
(1) Scifinder Scholar
(2) Rote Liste 2011
(3) Nakano, Minoru; EP 552708 A1 1993CAPLUS
(4) http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi
(5) Breitmaier, Jung; Organische Chemie; 5.Auflage;2005
(6) Fachinformation Nivadil, Dolorgiet (2011)
16