3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer
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Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 24.09.2008 08:45 Seite 53 Kapitel 3 3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer Studien? Martin Hoffmann, Bettina Schöne-Seifert Das primäre Ziel klinischer Studien besteht darin, die Wirkungen, die Wirksamkeit und die Sicherheit sowie die Nutzen- und Schadenpotenziale klinischer Interventionen, diagnostischer, prognostischer und rehabilitativer Verfahren zu evaluieren. Vor der Zulassung einer innovativen therapeutischen oder diagnostischen Maßnahme oder eines Medikaments für die klinische Anwendung sind dabei experimentelle Untersuchungen an kranken Menschen unverzichtbar. Denn nur mit Hilfe experimenteller Verfahren können Wirksamkeit, Sicherheit, Nutzenchancen und Schadenrisiken therapeutischer Eingriffe in methodisch zuverlässiger Weise geprüft werden. In ethischer Hinsicht werfen diese Humanexperimente an kranken Menschen allerdings eine ganze Reihe von Problemen auf. Diese Untersuchung thematisiert das in den letzten Jahren meistdiskutierte Kriterium für die moralische Zulässigkeit klinischer Studien: das von Charles Fried (1974) und Benjamin Freedman (1987) in die Debatte eingeführte Equipoise-Kriterium. Im Folgenden wird zunächst das zentrale moralische Problem dargestellt und es wird gezeigt, in welcher Weise das Equipoise-Kriterium zu einer Lösung dieses Problems beitragen soll (Abschnitt 3.1). Dann werden die wichtigsten Einwände gegen das Kriterium angeführt (Abschnitt 3.2) und einige aktuelle Reaktionen der Equipoise-Befürworter auf diese Kritik präsentiert (Abschnitt 3.3). Eine abschließende kritische Beurteilung resümiert, wie der Status des Equipoise-Kriteriums zum gegenwärtigen Stand der Debatte einzuschätzen ist und welche Aufgaben sich bei seiner weiteren Bewertung bzw. Entwicklung stellen (Abschnitt 3.4). 3.1 Das Equipoise-Kriterium: zwei klassische Konzeptualisierungen Bei klinischer Forschung handelt es sich in vielen Fällen um experimentelle Forschung am kranken Menschen. Menschen, die in eine klinische Studie eingeschlossen werden, gehören somit zu einer Personengruppe, die einen moralischen Anspruch auf medizinische Versorgung hat. Auch wenn bei Weitem nicht geklärt ist, wie die normativen Forderungen der ärztlichen bzw. klinischen Ethik im Einzelnen zu formulieren sind, so besteht doch in einer entscheidenden Hinsicht weithin Einigkeit. Die Arzt-Patient-Beziehung ist in normativer Hinsicht wesentlich durch das Prinzip ärztlicher Fürsorge geprägt: Der behandelnde Arzt ist in besonderer Weise dazu verpflichtet, sein Handeln am gesundheitlichen Wohl seiner Patienten auszurichten, und jeder Patient kann sich in gerechtfertigter Weise auf einen Anspruch berufen, von seinem Arzt nach dem etablierten medizinischen Standard (Gute Klinische Praxis) behandelt zu werden. Geht man davon aus, dass ein in dieser Weise interpretiertes Prinzip ärztlicher Fürsorge eine grundlegende Forderung der klinischen Ethik darstellt, so ergibt sich für die Rechtfertigung klinischer Studien ein Problem. Denn hier tritt neben die genuin ärztlichen Zielsetzungen klinischen Handelns ein Erkenntnisinteresse. Der Arzt tritt dem Patienten zugleich als Forscher gegenüber, der in seinem Handeln (auch) wissenschaftlich gerechtfertigte Ziele ver- 53 Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 54 24.09.2008 08:45 Seite 54 3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer Studien? folgt (primär die Sicherung der methodologischen Qualität und der empirischen Validität einer klinischen Studie). Damit ergibt sich ein grundlegender moralischer Konflikt. Die zu beantwortende Kernfrage lautet dabei, ob überhaupt und wenn ja, in welchem Ausmaß es legitim ist, Patienten in Studien so zu behandeln, dass ihnen dadurch Schadenrisiken entstehen oder Nutzenpotenziale der Standardbehandlung vorenthalten werden. Beispielhaft lässt sich diese Problematik an der ethischen Rechtfertigung randomisierter kontrollierter Studien („Randomized controlled trials“, im Folgenden RCTs) illustrieren. Hierbei werden die einzelnen Patienten per Zufall der Kontroll- und der Interventionsgruppe zugeordnet.1 Nur die Mitglieder der Interventionsgruppe erhalten die zu prüfende, innovative Behandlung, während die Studienteilnehmer in der Kontrollgruppe im Regelfall entweder die etablierte klinische Standardversorgung oder aber lediglich ein Placebo bekommen. Das zentrale moralische Problem lässt sich besonders gut anhand der Situation der Kontrollgruppe verdeutlichen. Einerseits ist die Einrichtung einer Kontrollgruppe notwendig, um einen empirischen Vergleichswert zu ermitteln, anhand dessen die Wirksamkeit der innovativen Behandlung quantitativ erfasst werden kann (wissenschaftliche Zielsetzung). Andererseits aber ergibt sich, dass eine Patientengruppe innerhalb der Studie nicht von den Nutzenpotenzialen der innovativen Behandlung (im Fall eine Placebokontrolle nicht einmal von den Nutzenpotenzialen der Standardbehandlung) profitieren kann. Problematisch ist dies insbesondere in Anbetracht der Tatsache, dass diese Patienten den Schadenrisiken, die sich im Rahmen der Studie (evtl. aus zusätzlicher Diagnostik) ergeben, in der gleichen Weise ausgesetzt sind wie die Patienten in der Interventionsgruppe. Auf diese Problematik mit einem generellen Verzicht auf klinische Forschung zu reagieren, stellt keinen attraktiven Ausweg dar. Erstens gibt es gegenwärtig bei der Behandlung vieler Krankheiten drängende Probleme, deren Lösung gegenwärtigen und zukünftigen Patienten zugute käme. Zweitens gestehen wir Patienten einen Anspruch darauf zu, dass die therapeutischen Interventionen, die man ihnen empfiehlt, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit zuvor überprüft worden sind. In beiden Hinsichten hat sich die systematisch angelegte klinische Forschung in den vergangenen Jahrzehnten als äußerst erfolgreich erwiesen, sodass nicht selten von einer Pflicht zur klinischen Forschung gesprochen wird.2 Vor diesem Hintergrund ergibt sich der folgende, scheinbar unauflösbare Konflikt: Einerseits ist die Erprobung innovativer diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen mitsamt des dafür erforderlichen Studiendesigns eine unabdingbare Voraussetzung für die Realisierung des medizinischen Fortschritts. Andererseits aber scheint dies der ärztlichen Verpflichtung für das gesundheitliche Wohl des einzelnen Patienten zu widersprechen. Um diesen Konflikt aufzulösen, wurde und wird in der Medizinethik das Equipoise-Kriterium diskutiert. Die Vertreter dieses Kriteriums setzen dabei voraus, dass die Durchführung randomisierter Studien nicht in jedem Fall den Grundsätzen ärztlicher Ethik widerspricht.3 Grundsätzlich gebe es eine Möglichkeit, die Verpflichtung zur klinischen Forschung mit dem Prinzip ärztlicher Fürsorge zu versöhnen. Allerdings sei dies nur unter ganz bestimmten Bedingungen möglich, und das Equipoise-Kriterium stelle eine notwendige Bedingung für die moralische Zulässigkeit der Durchführung von RCTs dar.4 Dabei ist unter den Vertretern des Equipoise-Kriteriums unbestritten, dass dieses Kriterium nicht die einzige notwendige Bedingung für die moralische Zulässigkeit von RCTs ist. Außerdem muss die wohlinformierte Zustimmung jedes einzelnen Patienten vorliegen, es darf sich nicht um überflüssige bzw. redundante Forschung handeln, die Studie muss methodologischen Qualitätsstandards genügen etc. Das zentrale moralische Problem bei der Durchführung von RCTs sehen Vertreter des Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 24.09.2008 3.1 Das Equipoise-Kriterium: zwei klassische Konzeptualisierungen 08:45 Seite 55 Kapitel 3 Equipoise-Kriteriums dabei nicht in der Randomisierung selbst (also der Zuweisung per Zufall), sondern in der Tatsache, dass ein Arzt hier einem individuellen Patienten wissentlich eine suboptimale Behandlung zuweisen könnte. Die Grundidee des Equipoise-Kriteriums besteht deshalb darin, eine restringierende Anforderung an das vor Beginn der Studie vorhandene medizinische Fachwissen zu stellen. Wie diese Anforderung im Detail formuliert werden muss, ist das Thema der gegenwärtig wieder kontrovers geführten Debatte um die Rechtfertigung des Equipoise-Kriteriums. Im Folgenden werden zunächst zwei klassische Formulierungen des Equipoise-Kriteriums vorgestellt, bevor im nächsten Abschnitt einige wichtige Einwände diskutiert werden. Charles Frieds Erwähnung des Begriffs Equipoise stellt einen ersten Referenzpunkt für die gegenwärtige Debatte dar. Dabei kann man nicht sagen, dass Fried den Begriff Equipoise geprägt hätte – obwohl dies in der gegenwärtigen Literatur manchmal so zu lesen ist.5 Vielmehr kommt Fried in seiner Monographie Medical experimentation. Personal integrity and social policy in einem Kapitel, das den Titel „The concept of personal care“ trägt, eher en passant auf das Equipoise-Kriterium zu sprechen.6 Frieds Ausgangspunkt ist dabei die Frage, ob die Durchführung von RCTs mit Patienten in moralischer Hinsicht ein Dilemma darstellt. Der Forscher, der die Studie durchführt, so Fried, sei nie allein Forscher, sondern immer auch Arzt. Deshalb sei er der Forderung zur individualisierten ärztlichen Fürsorge („principle of personal care“) verpflichtet, die in der Arzt-Patient-Beziehung gründet. The traditional concept of the physician’s relation to his patient is one of unqualified fidelity to that patient’s health.[…] He may certainly not do anything that would impair the patient’s health and he must do everything in his ability to further it. The conduct of a patient’s doctor in an RCT appears to conflict with these traditional norms. […] I shall consider whether a genuine conflict in fact exists, or whether the apparent conflict is not the result of ill formed and incoherent concepts and general principles [Fried 1974, 50–51]. Im Ergebnis argumentiert Fried dafür, dass tatsächlich ein tief greifender moralischer Konflikt vorliegt: Die Verpflichtung zur ärztlichen Fürsorge führt bei der Durchführung von RCTs mit Patienten zu einem moralischen Dilemma, das höchstens abgemildert, aber nicht aufgelöst werden kann. Fried überprüft eine ganze Reihe von Maßnahmen (angemessene Aufklärung, Regeln zur gerechten Auswahl der Studienteilnehmer, personelle Trennung ärztlicher und forscherischer Tätigkeit etc.) auf ihre Eignung, dieses Dilemma zu mildern. Im Zuge dieser Argumentation kommt er auch auf das Equipoise-Kriterium zu sprechen, welches er wie folgt formuliert: The argument is frequently made that where the balance of opinion is truly in equipoise, there is no sense to the accusation that the prescribing of one or the other of the equally eligible treatments can constitute a withholding of anything or can constitute doing less than one’s best (the alternative being no better). And so no one sacrifices anybody to anything.[…] Surely, this is the strongest defense that can be made in favor of the RCT [Fried 1974, 51]. Weil Fried im Rahmen seines Ansatzes von moralischen Forderungen ausgeht, die aus der individuellen Beziehung zwischen Arzt und Patient resultieren, bezieht sich das EquipoiseKriterium bei ihm folgerichtig auch auf den individuellen Arzt/Forscher. Entscheidend ist dessen epistemische Situation vor der Durchführung des Experiments: Der für die Studie verantwortliche Mediziner muss hinsichtlich seiner Meinung in Bezug auf den Ausgang des Experi- 55 Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 56 24.09.2008 08:45 Seite 56 3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer Studien? ments unsicher bzw. unentschieden („balance of opinion“) sein, d.h., er darf keine gesicherte Vormeinung dazu haben, welcher der beiden Studienarme (Kontroll- oder Behandlungsarm) die bessere Behandlungsoption bietet. Nur in diesem Fall kann er – vorausgesetzt, alle weiteren notwendigen Bedingungen sind erfüllt – überhaupt moralisch darin gerechtfertigt sein, Patienten einem der beiden Studienarme randomisiert zuzuweisen. Wenn Fried sagt, dass dies die stärkste Verteidigung ist, die man für die Durchführung randomisierter Studien an Patienten anführen kann („… this is the strongest defense that can be made in favor of the RCT“), so impliziert dies nicht, dass es sich dabei seiner Meinung nach um eine gute oder hinreichende Rechtfertigung handelt. Wie bereits dargestellt, bleibt Fried diesbezüglich skeptisch. Er beschließt sein Buch mit einer Absage an interessenbasierte Lösungen des von ihm behaupteten Dilemmas. Letztlich, so Fried, fehle jeder gute Grund dafür, überhaupt davon auszugehen, dass dieses Dilemma auflösbar sei. Zwar stehe auf der einen Seite die Förderung des Wohls aller zukünftigen Patienten. Auf der anderen Seite aber stehe das Prinzip ärztlicher Fürsorge, dem Fried den Status eines individuellen Anspruchsrechts eines jeden einzelnen Patienten zuschreibt. Die Ansprüche des Principle of personal care könnten – nimmt man den Begriff des individuellen Anspruchsrechts ernst – streng genommen niemals gegen kollektive Ansprüche der Gemeinschaft verrechnet werden. Auch das Equipoise-Kriterium bietet hier nach Fried keinen Ansatz zur Auflösung des Dilemmas, sondern zählt nur zu den Maßnahmen, die im günstigen Fall dazu beitragen können, dieses Dilemma abzumildern.7 Obwohl also Frieds Vorschlag nach wie vor einen der Referenzpunkte der Debatte um das Equipoise-Kriterium darstellt, kann man Fried nicht ohne Weiteres als einen Vertreter dieses Kriteriums ansehen.8 Im Gegenteil: Einiger wichtiger Probleme in Bezug auf das von ihm formulierte Equipoise-Kriterium war sich bereits Fried selbst nur zu gut bewusst. So findet sich denn auch ein bis heute immer wieder angeführter Standardeinwand gegen Equipoise bereits in seiner Monographie von 1974: Equipoise, so Fried, laufe faktisch auf ein generelles Verbot klinischer Forschung hinaus, weil es sehr zweifelhaft sei, dass dieses Kriterium jemals zu Beginn irgendeines Forschungsvorhabens erfüllt sei [Fried 1974, 52–53]. Begründen lässt sich die Behauptung der unplausiblen Restriktivität des Kriteriums nicht nur mit dem Hinweis darauf, dass es de facto sehr unwahrscheinlich ist, dass Nutzen- und Schadenpotenziale sich in einer tatsächlich durchzuführenden Studie exakt die Waage halten. Weitaus schwerer wiegt noch ein weiterer Grund: Einem Forscher, der sich nach Fried „in equipoise“ befindet, fehlt ein wesentliches Motiv zur Durchführung der entsprechenden Studie. Warum nämlich sollte man eine innovative Therapie empirisch prüfen wollen, wenn man nicht zumindest einige Hinweise darauf hätte, dass sie der bisherigen Standardbehandlung wenigstens gleichwertig ist? Dieser Einwand gegen Frieds Version des Equipoise-Kriteriums wird in der gegenwärtigen Debatte insbesondere von empirisch arbeitenden Wissenschaftlern kritisch herausgestellt: [Fried’s] equipoise has never been present in any planning stage of trials in which I’ve taken part. Why (on earth!) would any trialist subject himself or his patients to an RCT if he didn’t think that one of the treatments was probably better than the other? [Haynes et al. 2006, 218] Ein zweites Problem entsteht dadurch, dass Frieds Equipoise-Kriterium sich auf den Unsicherheitszustand eines einzelnen Forschers bezieht – nämlich auf den desjenigen Arzt/Forschers, der die Studie durchführt. Dadurch wird das Kriterium in einem bestimmten Sinn willkürlich bzw. idiosynkratisch. Denn es ist durchaus denkbar, dass ein bestimmter Mediziner im Hinblick auf Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 24.09.2008 3.1 Das Equipoise-Kriterium: zwei klassische Konzeptualisierungen 08:45 Seite 57 Kapitel 3 den Vergleich zweier verschiedener Behandlungsmethoden unsicher ist, während zum gleichen Zeitpunkt ein anderer – ebenso kompetenter – Mediziner von der klaren Überlegenheit einer der beiden Interventionen überzeugt ist. Nach Frieds Kriterium wäre der erste Mediziner moralisch berechtigt, die Studie durchzuführen, der zweite jedoch nicht. Da es für den betroffenen Patienten eine Sache des reinen Zufalls ist, an welchen der beiden er als Arzt gerät, gewinnen hier persönliche Vorlieben und Wertungen individueller Mediziner eine moralische Relevanz, die nur schwerlich zu begründen ist. Frieds Kriterium weist somit der idiosynkratischen Struktur der persönlichen Präferenzen von Einzelpersonen eine ungerechtfertigt wichtige Rolle zu.9 Ein drittes Problem von Frieds Equipoise-Kriterium besteht schließlich in seiner Fragilität. Der Zustand epistemischer Unsicherheit, die Unentschiedenheit zwischen zwei alternativen Behandlungsmethoden, kann bei einem einzelnen Arzt/Forscher bereits durch die Beobachtung eines einzigen Behandlungserfolgs von einer Präferenz für die erfolgreiche Behandlungsmethode abgelöst werden. Nimmt man Fried beim Wort, so wäre das Equipoise-Kriterium nicht mehr erfüllt, sobald der Forscher ein erstes Anzeichen für die Überlegenheit einer der beiden Behandlungsalternativen wahrnimmt – was sofort zur Folge hätte, dass er es nicht mehr rechtfertigen könnte, eine randomisierte Zuweisung von Patienten auf verschiedene Studienarme vorzunehmen. Dies wiederum hätte zur Konsequenz, dass eine klinische Studie sofort abzubrechen wäre, sobald sich ein gewisser Trend zeigt. Obwohl der Abbruch klinischer Studien sowie die Herausnahme gefährdeter Teilnehmer aus der Studie unter bestimmten Umständen ohne Zweifel indiziert ist, wäre dies eine radikale Konsequenz, die Equipoise endgültig zu einem unrealistisch restriktiven Kriterium machen würde, das kaum ein Forschungsvorhaben mehr zuließe und den erfolgreichen Abschluss einer Untersuchung generell verböte [Freedman 1987, 141–142]. Diese drei Probleme – die unplausible Restriktivität, die Idiosynkrasie sowie die Fragilität – haben einige Jahre später Benjamin Freedman (1987) dazu motiviert, eine erheblich revidierte Version des Equipoise-Kriteriums vorzuschlagen. Frieds Kriterium, das Freedman als „theoretical equipoise“ (theoretische Equipoise) bezeichnet, grenzt er von seinem eigenen Vorschlag, den er „clinical equipoise“ (klinische Equipoise) nennt, in mehrerlei Hinsicht ab.10 Freedman geht bei seiner Re-Interpretation des Equipoise-Kriteriums von der Frage aus, wo die Gründe für die Durchführung einer RCT lägen, bzw. in welchen Situationen wir überhaupt eine experimentelle Prüfung therapeutischer Interventionen durchführen würden. Er beantwortet diese Frage wie folgt: [T]here is a current or imminent conflict in the clinical community over what treatment is preferred for patients in a defined population P [Freedman 1987, 143]. Aufgrund dieser Überlegung nimmt Freedman eine folgenreiche Modifikation von Frieds Equipoise-Kriterium vor: Entscheidend ist nicht die epistemische Unsicherheit des jeweils behandelnden Arzt/Forschers, sondern ein Dissens in der Gemeinschaft klinisch arbeitender und forschender Mediziner. Den zentralen Gehalt seines kollektiven Equipoise-Kriteriums fasst Freedman selbst wie folgt zusammen: There exists (or, in the case of a novel therapy, there may soon exist) an honest, professional disagreement among expert clinicians about the preferred treatment. A clinical trial is instituted with the aim of resolving this dispute. At this point, a state of „clinical equipoise“ exists [Freedman 1987, 144]. 57 Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 58 24.09.2008 08:45 Seite 58 3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer Studien? Freedmans Formulierung ist in zweierlei Hinsicht missverständlich. Erstens bleibt aufgrund seiner Rede vom Konflikt bzw. von Meinungsverschiedenheiten der Fall völliger Unwissenheit unerwähnt. Will Freedman RCTs gerade dann nicht zulassen, wenn man über ihre möglichen Ergebnisse gar nichts weiß? Dies ist wohl nicht seine Absicht. Er will mit seiner Erwähnung eines Konfliktes lediglich betonen, dass RCTs auf jeden Fall dann nicht gerechtfertigt werden können, wenn es über die zu erwartenden Ergebnisse einen wohlbegründeten Konsens in der entsprechenden Expertengemeinschaft gibt. Sie müssen eine ungeklärte Frage thematisieren. Grundsätzlich zulässig sind sie deshalb sowohl dann, wenn man über ihre Ergebnisse gar nichts vorhersagen kann, als auch dann, wenn unter den kompetenten Experten eine begründete Meinungsverschiedenheit besteht.11 In dieser Hinsicht legt also Freedmans Formulierung – wenn man ihn beim Wort nimmt – eine zu enge Interpretation seines Kriteriums nahe. In anderer Hinsicht ist sie dagegen unvernünftig liberal. So bezieht er sich ganz allgemein auf gegenwärtige oder drohende Konflikte bzw. Meinungsverschiedenheiten in der Expertengemeinschaft, ohne dies näher zu präzisieren. Freedman will sich damit allerdings nicht darauf festlegen, dass ein Experiment bereits dann zulässig ist, wenn irgendein Mediziner oder eine kleine, vereinzelte Gruppe eine abweichende Meinung hat. Würde er dies behaupten, so wäre sein revidiertes Equipoise-Kriterium ähnlich idiosynkratisch wie schon Frieds individuelle Equipoise. Freedman meint vielmehr, dass zumindest eine anerkannte Minderheit ebenso verantwortungsbewusster wie kompetenter Mitglieder der Expertengemeinschaft eine konkurrierende Auffassung vertreten muss, damit kollektive Equipoise erfüllt ist. Wie groß diese Minderheit quantitativ sein muss, lässt er allerdings offen und belässt es hinsichtlich dieses Punkts bei einer rein qualitativen Charakterisierung. A state of clinical equipoise is consistent with a decided treatment preference on the part of the investigators. They must simply recognize that their less-favored treatment is preferred by colleagues whom they consider to be responsible and competent. [Freedman 1987, 144]12 Diese Revision von Frieds Kriterium ermöglicht es Freedman, die drei oben angeführten Probleme auszuräumen. Erstens kann man nun nicht behaupten, es gäbe empirisch kaum eine Situation, in der das Kriterium kollektiver Equipoise erfüllt ist. Denn Freedman fordert nicht, dass die epistemische Unsicherheit bei einer ganz bestimmten Person aktuell vorliegen müsste – insbesondere nicht bei derjenigen, die das fragliche Experiment initiiert. Im Gegenteil. Da Freedman in seinen Überlegungen von den Gründen ausgeht, die die Durchführung einer klinischen Studie motivieren, nimmt er sogar an, dass es in der Regel eine gewisse Gruppe von Wissenschaftlern geben wird, die die begründete Vermutung haben, dass die innovative Behandlungsmethode der Standardbehandlung überlegen sein könnte. Da kollektive Equipoise nicht nur bei Unwissenheit erfüllt ist, sondern auch dann, wenn die Expertengemeinschaft hinsichtlich einer bestimmten Fragestellung unterschiedlicher Meinung ist, ist es prinzipiell sogar mit Equipoise verträglich, dass kein einziger individueller Wissenschaftler unsicher ist. Jeder Einzelne mag durchaus eine dezidierte Meinung haben; entscheidend ist lediglich, dass es konkurrierende Auffassungen gibt, von denen eine zumindest von einer respektablen Minderheit der Gemeinschaft vertreten wird. Dies führt direkt zum zweiten Problem, zum Problem der Idiosynkrasie, die Frieds Vorschlag anhaftet, weil dieser auf die epistemische Unsicherheit einer einzigen Person abhob. Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 24.09.2008 3.1 Das Equipoise-Kriterium: zwei klassische Konzeptualisierungen 08:45 Seite 59 Kapitel 3 Auch dieser Problematik ist das Equipoise-Kriterium nach Freedmans Revision nicht mehr ausgesetzt. Denn die Meinung des Einzelnen ist, wie gezeigt wurde, von untergeordneter Bedeutung; entscheidend sind vielmehr die Mehrheitsverhältnisse in der Expertengemeinschaft. Persönliche Vorlieben, Gewichtungen und Bewertungen des einzelnen Arztes/Forschers, die bei der Beantwortung der Frage, ob Frieds individuelle Equipoise erfüllt ist, zwangsläufig eine Rolle spielen, sind aus diesem Grund für Freedmans Kriterium nicht von Bedeutung. Insbesondere ist die Erfüllung oder Nichterfüllung von Equipoise nicht mehr davon abhängig, an welchen Arzt/Forscher ein Patient zufällig gerät. Die Anfälligkeit für idiosynkratische Urteile einzelner Forscher, die gegen Frieds Kriterium begründet eingewandt werden konnte, sprechen also nicht gegen Freedmans kollektive Equipoise. Das dritte und letzte Problem von Frieds Kriterium ist dessen Fragilität. Auch hinsichtlich dieses Problems kann Freedman Vorteile für sich in Anspruch nehmen. Da das Ziel klinischer Forschung nicht darin besteht, die Unsicherheit nur eines einzelnen Forschers zu beseitigen, sondern überzeugende Belege dafür bereitzustellen, um wissenschaftliche Meinungsverschiedenheiten in der Scientific community (möglichst) einhellig zu entscheiden, ist der Zustand der kollektiven Equipoise nicht schon dann aufgehoben, wenn einer oder einige Forscher ihre Meinung geändert haben, sondern erst dann, wenn der Konflikt in der Expertengemeinschaft zugunsten einer Seite aufgelöst werden konnte. Aus diesem Grund ist Freedmans kollektive Equipoise sehr viel robuster als Frieds individuelle Equipoise: Um einen Konflikt in der Expertengemeinschaft auszuräumen, genügt in der Regel nicht die Feststellung einer bloßen Tendenz oder ein suggestiver Einzelfallbefund. Manchmal wird nicht einmal eine groß angelegte RCT genügen, sondern der Befund muss außerdem in valider Weise repliziert werden. Damit vermeidet Freedmans kollektive Equipoise erfolgreich die drei wichtigsten Einwände gegen Frieds individuelle Equipoise. Offen bleibt allerdings, ob Freedmans Version des Equipoise-Kriteriums stattdessen dem folgenden, neuen Einwand ausgesetzt ist: Es mag zwar deskriptiv stimmen, dass die kollektive Equipoise robuster ist als die individuelle Equipoise. Wird aber nicht die Robustheit um den Preis einer erheblichen Abschwächung des Kriteriums erkauft, durch die es der ursprünglichen, normativen Kernintuition nicht mehr gerecht werden kann? Das zentrale Motiv für die Einführung des Equipoise-Kriteriums bestand schließlich darin, der ärztlichen Fürsorgeverpflichtung gegenüber jedem einzelnen Patienten auch im Forschungskontext Geltung zu verschaffen: Auch im Rahmen klinischer Studien haben Patienten ungemindert einen Anspruch auf eine Versorgung, die dem Niveau des etablierten klinischen Standards (Gute Klinische Praxis) entspricht. Wird dieses Prinzip bei Freedman nicht de facto zugunsten von forschungsstrategischen Nutzenpotenzialen aufgegeben?13 Freedman weist diesen Einwand zurück. Er stützt sich dabei auf eine spezifische Vorstellung davon, was unter den vorliegenden epistemischen Bedingungen dem Niveau des „etablierten klinischen Standards“ entspricht. Für die Erfüllung des Prinzips ärztlicher Fürsorge ist diesbezüglich nach Freedman nämlich nicht die Entscheidung des einzelnen Mediziners ausschlaggebend. Auch darüber, was gute ärztliche Fürsorge ist, entscheide die klinische Expertengemeinschaft. Competent (hence, ethical) medicine is social rather than individual in nature. Progress in medicine relies on progressive consensus within the medical and research communities. The ethics of medical practice grants no ethical or normative meaning to a treatment preference, however powerful, that is based on a hunch or on anything less than evidence publicly presented and convincing to the clinical community. [Freedman 1987, 144] 59 Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 60 24.09.2008 08:45 Seite 60 3 Equipoise – ein Kriterium für die ethische Zulässigkeit klinischer Studien? An dieser Stelle wird offensichtlich, warum Freedman meint, dass die Forderung nach ärztlicher Fürsorge und die Verpflichtung zur klinischen Forschung durch seine Version des Equipoise-Kriteriums versöhnt werden können. Freedman führt nämlich für die Legitimation einer ärztlichen Entscheidung über das Niveau der Guten Klinischen Praxis genau dieselbe Instanz an wie im Falle seines Equipoise-Kriteriums: das Votum der Expertengemeinschaft. Damit legt er sich auf die Geltung des folgenden Prinzips fest: (PKL) Prinzip der kollektiven Legitimation ärztlichen Handelns Für die Rechtfertigung der Anwendung einer therapeutischen Intervention im Rahmen Guter Klinischer Praxis ist immer das Urteil der relevanten Expertengemeinschaft entscheidend. Hinter diesem für Freedmans Argumentation zentralen Prinzip steht die folgende Auffassung: Die Grenze zwischen ärztlich gebotenen und nicht gebotenen Interventionen wird vom Urteil der wissenschaftlichen Experten gesetzt. Auf der einen Seite gibt es demnach die Klasse der Interventionen, die in ihrer Nutzen-Schaden-Bilanz als jeweils beste Alternative gelten und damit die Klasse der Interventionen bilden, aus der das Inventar Guter Klinischer Praxis zusammengestellt wird. In der heterogenen Klasse der sonstigen Interventionen sind neben den zu erwartend oder nachgewiesenermaßen unzureichenden Interventionen diejenigen von Interesse, die einen Behandlungsvorteil erwarten lassen, aber von der relevanten Expertengemeinschaft noch nicht mehrheitlich befürwortet werden. Diese, aber auch nur diese Interventionen sollen zum Gegenstand klinischer Studien gemacht werden, sofern dies nicht mit inakzeptablen Schadenrisiken verbunden ist, gehören aber bis zum Nachweis ihrer (überlegenen) Wirksamkeit und Sicherheit nicht zum Inventar Guter Klinischer Praxis. Entscheidend ist für Freedman, dass eine Intervention ärztlich nur dann geboten sein kann (Prinzip ärztlicher Fürsorge), wenn die Mehrheit der Experten sie befürwortet. Akzeptiert man diese Voraussetzung, so scheint sich tatsächlich eine Option zu ergeben, die Verpflichtung zur klinischen Forschung einerseits und das Prinzip ärztlicher Fürsorge andererseits miteinander zu versöhnen. Freedmans Begründung, die er selbst nur skizziert, lässt sich wie folgt explizieren: Gemäß dem Equipoise-Kriterium bildet das Inventar Guter Klinischer Praxis das etablierte Niveau medizinischer Versorgung, das auch im Forschungskontext nie unterschritten werden darf. Zu einer weiteren Evaluation dieser Interventionen, deren Anwendung durch das Prinzip ärztlicher Fürsorge moralisch geboten ist, fehlt jeder Anlass, weil sie nach PKL per definitionem wissenschaftlich hinreichend geprüft sind; wissenschaftlich indiziert ist nur der Vergleich dieser Praxis mit alternativen Interventionen, über deren Wirksamkeit bzw. Sicherheit es in der Expertengemeinschaft keine Einigkeit gibt („clinical conflict“ oder „uncertainty“). Equipoise erlaubt nun die wissenschaftliche Prüfung innovativer Intervention genau dann, wenn die Datenlage vor der Studie erhoffen lässt, dass sie im Vergleich mit der etablierten Standardbehandlung klinisch mindestens gleichwertig ist. Equipoise verbietet die Überprüfung klinischer Interventionen, die eine geringere NutzenSchaden-Bilanz erwarten lassen, und erlaubt Studien zur Überprüfung von Interventionen mit zu erwartend gleichwertiger oder überlegener Nutzen-Schaden-Bilanz. Benachteiligt wird auch im letzteren Fall niemand: Durch PKL ist ausgeschlossen, dass es unzureichend geprüfte Interventionen geben kann, deren Anwendung die ärztliche Fürsorgepflicht im Einzelfall gleichzeitig gebieten könnte. Für die Auszeichnung einer Intervention als im Rahmen Guter Klinischer Praxis geboten gilt ja genau dasselbe Kriterium wie bei Freedmans kollektiver Equi- Nutzen und Schaden klinischer Forschung.qxd 24.09.2008 3.2 Das Equipoise-Kriterium in der Kritik 08:45 Seite 61 Kapitel 3 poise: die Entscheidung der Expertengeminschaft. Unter der Annahme von PKL folgt also tatsächlich, dass der zu Beginn dargestellte moralische Konflikt mit Hilfe des Equipoise-Kriteriums aufgelöst werden kann.14 Zusammenfassend lässt sich also festhalten: Freedman ist es gelungen, drei Standardeinwände, die gegen Frieds Equipoise-Kriterium sprechen, effektiv zu entkräften – zumindest dann, wenn man Freedmans Charakterisierung Guter Klinischer Praxis akzeptiert. Gleichzeitig hält Freedman aber in zweierlei Hinsicht an den Kernintuitionen fest, die Fried bereits mit seinem Kriterium der individuellen Equipoise verbunden hatte. Erstens geht es bei Freedman wie bei Fried um die Wissensbasis vor Beginn der Studie: Entscheidend ist ein Zustand der epistemischen Unsicherheit bzw. der Unentschiedenheit hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen Behandlungsmethoden, die einander in einer experimentellen Prüfung vergleichend gegenüber gestellt werden. Bei Freedman ist es lediglich nicht mehr der individuelle Arzt/Forscher, der unsicher bzw. unentschieden ist, sondern es geht um die Unwissenheit oder einen tief greifenden Dissens in der relevanten Expertengemeinschaft. Zweitens ist Fried und Freedman der Anspruch gemeinsam, ein Kriterium vorzulegen, das die Einhaltung des Prinzips ärztlicher Fürsorge auch im Kontext klinischer Forschung garantieren soll. Entscheidend ist also, dass den Patienten durch die Teilnahme an der Studie in klinischer Hinsicht kein Schaden entsteht und kein Nutzen vorenthalten wird. Damit stellt sich die Frage, ob dieser Anspruch tatsächlich eingelöst werden kann. 3.2 Das Equipoise-Kriterium in der Kritik Während das Equipoise-Kriterium insbesondere in der von Freedman entwickelten Version in den 1990er Jahren schnell an Einfluss gewann und in verschiedenen Formulierungen Eingang in standesrechtliche Kodizes fand, ist es in den letzten Jahren zunehmend in die Kritik geraten.15 Im Folgenden werden zunächst einige zentrale Einwände dargestellt und diskutiert. Im nächsten Abschnitt werden dann die Antworten der wichtigsten gegenwärtigen Equipoise-Befürworter skizziert.16 Zunächst ist festzustellen, dass die bereits diskutierten drei Standardeinwände (nämlich: unplausible Restriktivität, Idiosynkrasie und Fragilität) in der Literatur bis heute immer wieder gegen das Equipoise-Kriterium generell vorgebracht werden. Die Diskussion von Freedmans Modifikation der Friedschen Grundidee hat aber gezeigt, dass dies illegitim ist. Die drei Einwände sprechen zwar gegen eine bestimmte Version des Equipoise-Kriteriums (namentlich gegen diejenige von Charles Fried), nicht aber generell gegen die zugrunde liegende Kernidee. Diese Tatsache verdient insbesondere deshalb Beachtung, weil in der Debatte zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht nur Frieds und Freedmans Version des Equipoise-Kriteriums zu unterscheiden sind. Vielmehr liegen mittlerweile eine ganze Reihe verschiedener, teilweise untereinander inkompatibler Auslegungen der Grundidee vor. Ein Verteidiger des EquipoisePrinzips kann nämlich auf mindestens die drei folgenden Fragen unterschiedliche Antworten geben: 1. Wer entscheidet, ob zwischen den (mindestens) zwei verschiedenen Studienarmen Unsicherheit besteht? Diesbezüglich kann man nicht nur die von Fried und Freedman gegebenen Antworten vertreten (der individuelle behandelnde Arzt bzw. die Expertengemeinschaft). Außerdem wird vorgeschlagen, 61
