Erwinase Austria PIL

Erwinase®
1.
Bezeichnung des Arzneimittels
Erwinase® - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Injektionsflasche enthält in 13 bis 26 mg Trockensubstanz 167 µkat (10.000 E*)) Asparaginase
(L-Asparaginamidohydrolase) aus Erwinia chrysanthemi.
*) 1 E Asparaginase ist die Enzymmenge, welche 1 µmol L-Asparagin pro Minute bei 37°C und pH 8,5 umsetzt.
1 E = 16,6 nkat.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Glucose-MonohydratVollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
Darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im
Kindes- und Erwachsenenalter, auch bei Patienten, die überempfindlich auf Asparaginase aus Escherichia coli
reagieren.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung:
Aufgrund individuell unterschiedlicher Konstitutionen ist es nicht möglich, einem starren Behandlungsschema
zu folgen. Im Allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei Kindern und Erwachsenen 100 µkat (6.000 E)/m2
Körperoberfläche (KO) oder 3,3 µkat (200 E)/kg Körpergewicht (KG) im Rahmen einer Kombinationstherapie.
Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 750 µkat (45.000 E)/m2 KO oder 25 µkat (1.500 E)/kg KG.
Art der Anwendung:
Erwinase® wird intramuskulär oder subkutan oder als intravenöse Bolusinjektion injiziert.
Dauer der Anwendung:
Im Normalfall beträgt die Behandlungsdauer drei Wochen mit drei wöchentlichen Einzelapplikationen (also
insgesamt 9 Dosen innerhalb einer Kombinationstherapie).
Erwinase® sollte vorzugsweise ununterbrochen verabreicht werden. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung
aber unvermeidbar ist, sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosierung von 10 Einheiten/kg KG/Tag
wiederaufgenommen werden und innerhalb von fünf Tagen auf die volle Dosis gesteigert werden, wenn dies vom
Patienten vertragen wird. Hinsichtlich eines Anaphylaxie-Risikos siehe "4.4 Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi, Pankreatitis (auch in der Anamnese).
• Schwangerschaft
• Stillzeit
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise:
Asparaginase ist ein bakterielles Protein, das bei wiederholter Anwendung Überempfindlichkeitsreaktionen
hervorrufen kann.
Das Risiko von Anaphylaxien erhöht sich ebenfalls mit Wiederholungen einer gesamten Induktionsbehandlung.
Über die immunosuppressive Wirkung von L-Asparaginase in Tierversuchen ist berichtet worden. Die
Möglichkeit einer Infektionsanfälligkeit sollte in Erwägung gezogen werden, wenn das Arzneimittel am
Menschen angewendet wird.
Vorsichtsmaßnahmen:
Eine Anaphylaxie tritt zwar selten auf, doch sollten bei Verabreichung von Erwinase® die notwendigen
Vorsichtsmaßnahmen für den Notfall getroffen werden: Bei anaphylaktischen Reaktionen müssen
(gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen) die vitalen Parameter überwacht und/oder korrigiert
werden. (Als therapeutische Maßnahmen kommen in Frage: Gabe von Sauerstoff, Katecholaminen,
Glucocorticoiden, Volumensubstitution etc.). Bei rasch einsetzendem Fibrinogenabfall und über 30 %
erniedrigtem Quick-Wert sollte Fibrinogen substituiert werden. Einer Hyperglykämie und Hypoinsulinämie kann
durch exogene Insulingaben entgegengewirkt werden.
Sonstige Hinweise:
Erwinase® sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der ALL erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine
angemessene Durchführung der Behandlung erfordert dafür geeignete Voraussetzungen wie z.B. die
Beherrschung von anaphylaktoiden Reaktionen sowie die regelmäßige Durchführung von labormedizinischen
Kontrolluntersuchungen.
Bei allergischen Reaktionen, Pankreatitis, schweren Leberfunktionsstörungen und erheblichen
Gerinnungsdefekten muss Erwinase® abgesetzt werden.
Zuckerwerte sollten vor jeder Applikation im Urin ermittelt werden; Serum-Amylase, Leberfunktionswerte und
Insulin-Spiegel sollten im Zuge der Behandlung überwacht werden, leichte Änderungen sind immer zu
erwarten.
Das Risiko von Blutungen (insbesondere intrakraniellen mit Schlaganfall und Koma) steigt mit
Thrombozytopenie und Sepsis. Patienten mit erhöhter Infektionsanfälligkeit, bereits bestehenden
Gerinnungsstörungen oder Kleinkinder sind besonders gefährdet.
Hinweis für Diabetiker:
1 Injektionsflasche Erwinase® enthält 5 mg Glucose-Monohydrat.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin und Prednisolon erhöhen das Risiko
anaphylaktischer Reaktionen.
Methotrexat oder Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Applikation kann die
Erwinase®-Wirkung synergistisch steigern; wird Erwinase® zuerst angewandt, kann seine Wirkung durch
Methotrexat oder Cytarabin antagonistisch abgeschwächt werden.
Asparaginase darf vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von L-Asparaginase und Arzneimitteln, die die Leberfunktion beeinträchtigen,
besteht das Risiko einer Veränderung der Leberparameter (z. B. Anstieg von ASAT, ALAT, Bilirubin).
Die gleichzeitige Anwendung von Prednison und L-Asparaginase kann das Risiko einer Veränderung der
Blutgerinnungsparameter erhöhen (z. B. ein Abfall der Fibrinogen- und AT-III-Spiegel).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es stehen keine Fertilitätsdaten zur Verfügung.
Schwangere Frauen oder Frauen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, dürfen nicht mit
Asparaginase behandelt werden, da aus einem Tierversuch Hinweise auf Fruchtschädigungen vorliegen.
Asparaginase tritt in die Muttermilch über; die erreichten Wirkstoffkonzentrationen sind jedoch unbekannt.
Erwinase® darf trotzdem in der Stillzeit nicht verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nicht bekannt.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die zwei häufigsten unerwünschten Reaktionen sind:
• Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria, Laryngxödem, Hypotonie oder sogar anaphylaktischer Schock.
Bei schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung sofort beendet und
abgesetzt werden.
• Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombosen) aufgrund von Störungen der Proteinsynthese sind die
zweithäufigste Gruppe von unerwünschten Reaktionen.
Es ist über Thrombosen der peripheren Blutgefäße, der Blutgefäße der Lunge und des Zentralnervensystems
berichtet worden, die potenziell tödlich oder mit zurückbleibenden verzögerten Effekten, abhängig von der
Okklusionsstelle, verbunden waren. Zu anderen Risikofaktoren, die zu Blutgerinnungsstörungen beitragen,
gehört die Erkrankung selbst, eine Begleittherapie mit Steroiden und Zentralvenenkatheter.
Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, über die spontan und in der Literatur von mit L-Asparaginase als Teil ihrer Chemotherapie
behandelten Patienten berichtet wurden, werden in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Unerwünschte
Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Definition der Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100),
selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Wenn anhand der verfügbaren Daten die
Häufigkeitsrate eines unerwünschten Ereignisses nicht geschätzt werden kann, wird die Häufigkeit einer
solchen unerwünschten Arzneimittelwirkung als „nicht bekannt“ eingestuft.
Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr selten : Infektionen, lebensbedrohend Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig : Koagulopathien - anormaler Gerinnungs-faktor, Abfall der
Antithrombin-III-, Protein C-, Protein-S- oder Fibrinogen-Spiegel(1).
Häufig : Koalugopathien - verbunden mit Blutungen oder thrombotischen
Komplikationen, hypokoagulabler Zustand, asymptomatische
Koagulopathie.
Sehr selten : Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Nicht bekannt : Knochenmark- depression, Anämie, Leukopenie.
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig : Überempfindlichkeit.
Gelegentlich : Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig : Erhöhter Serumamylase-oder Lipasespiegel.
Gelegentlich : Hyperlipidämie(1), Hyperglykämie.
Selten : Diabetische, Ketoazidose.
Nicht bekannt : Hyperammonämie(3), Hypoalbuminämie, Temporäre
sekundäre Schilddrüsenunterfunktion mit einem Abfall des Thyroxinbindenden Globins, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erhöhter
Harnsäurespiegel.
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig : Lethargie, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Benommenheit,
Neurotoxizität*, Grand-Mal- Anfall(2), partielle Anfälle)(2),
Kopfschmerzen.
Selten : Aphasie, Parese, Enzephalopathie(3), Bewusstseins- trübung,
Koma.
Herzerkrankungen
Selten : Myokardinfarkt- als Sekundärfolge anderer unerwünschter
Ereignisse (z. B. Thrombose, Pankreatitis).
Gefäßerkrankungen
Häufig : Thrombosen der peripheren, pulmonalen und cerebralen
Blutgefäße, Blässe.
Nicht bekannt : Hämorrhagie, Hypertension, Flush(4), Hypotension(4).
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und des
Mediastinums
Häufig : Dyspnoe(4).
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich : Larynxödem(4) , Atemstillstand, Hypoxie, Rhinitis,
Bronchospasmus(4).
Häufig : Diarrhöe, akute Pankreatitis.
Sehr selten : Hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis*,
Dysphagie.
Nicht bekannt : Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.
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Erwinase
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Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
Häufig : Erhöhte Bilirubin- ALT, AST, alkalische Phosphatase- oder
Cholesterinspiegel im Blut, Hepatotoxizität.
Selten : Leberversagen.
Nicht bekannt : Hepatomegalie, cholestatischer Ikterus,
Hypoalbuminämie, Hepatosteatose.
Erkrankungen der
Haut und des Unterzellgewebes
Häufig : Hautausschlag, Urtikaria, Pruritis, Erythem, Gesichtsödem,
Anschwellen der Lippen(4).
Nicht bekannt : Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Sklelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten : Myalgie, reaktive Arthritis.
Nicht bekannt : Schmerzen in den Extremitäten.
Erkrankungen der Nieren und
der Harnwege
Nicht bekannt : Nierenfunktions-störung.
Allgemeine Erkrankungen
Und Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig : Fieber, Schüttelfrost, peripheres Ödem, Reaktionen an der
Injektionsstelle, (einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle,
Erythem, Hämatom oder Ödem), Schmerzen.
Nicht bekannt : Müdigkeit, Unwohlsein
*Siehe Beschreibung der selektierten Nebenwirkungen.
1 – Als Folge der Hemmung der Proteinsynthese.
2 – Krämpfe können mit Thrombosefällen oder metabolischer Enzephalopathie verbunden sein.
3 – Als Folge übermäßiger Ammoniakproduktion, die durch die Wirkung der L-Asparaginase auf das endogene
Asparagin und Glutamin ausgelöst wird.
4 – Diese Symptome sind im Allgemeinen mit Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden.
Beschreibung der selektierten Nebenwirkungen
Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse – akute Pankreatitis tritt in <10 % der Fälle auf. Es gibt vereinzelte
Berichte über die Bildung von Pseudozysten bis zu 4 Monate nach der letzten Behandlung, deshalb sollten
entsprechende Untersuchungen (z. B. Ultraschall) nach der letzten Behandlung möglicherweise in Erwägung
gezogen werden. In sehr seltenen Fällen kommt es zur hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis mit
tödlichen Folgen. L-Asparaginase kann die endokrine Pankreasfunktion beeinträchtigen. Hyperglykämie ist die
am häufigsten berichtete Nebenwirkung, diese kann ohne weiteres durch die Verabreichung von Insulin
behandelt werden. Sehr selten ist über diabetische Ketoazidose berichtet worden.
Erkrankungen des Nervensystems und des Herzens sind häufig Sekundärerscheinungen anderer
Nebenwirkungen (z. B. Thromboembolie) oder synergistische Effekte anderer Chemotherapeutika (z. B.
verzögerte Methotrexat-Clearance).
Kinder und Jugendliche
Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei
Kindern/Jugendlichen und Erwachsenen gleich sind.
Andere spezielle Patientengruppen
Es wurden keine einzelnen Patientengruppen identifiziert, in denen das Sicherheitsprofil von dem vorstehend
beschriebenen abweicht.
4.9 Überdosierung
Akkumulation und Überdosierungserscheinungen wurden bisher nicht beobachtet und sind aufgrund der
kurzen biologischen Halbwertszeit nicht zu erwarten.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineopastische Mittel
ATC-Code: L01XX02
Neoplastische Zellen, die bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL), akuter myeloischer Leukämie (AML) und
beim lymphoblastischen Lymphosarkom (LSA) auftreten, sind asparaginabhängig. Die Reduktion der Asparaginspiegel im Plasma durch Verabreichung von L-Asparaginase (L-Asparaginamidohydrolase) ruft dabei eine
antineoplastische Wirkung hervor:
Durch die enzymatische Aktivität des Enzyms Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi (ein nur
pflanzenpathogener Mikroorganismus) wird L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak hydrolysiert,
wodurch L-Asparagin, eine normalerweise nicht essentielle Aminosäure, welche für manche leukämische Zellen
aber essentiell ist, diesen Zellen nicht mehr zur Verfügung steht.
Die Verarmung an L-Asparagin und L-Glutamin kann eine Panhypoproteinämie mit Unterproduktion z.B. von
Gerinnungsfaktoren und Insulin zur Folge haben. Das Überangebot von L-Asparaginsäure andererseits scheint
über eine gesteigerte Glycogenolyse vielfältige Konzentrationsänderungen von Leberparametern,
Serummetaboliten und der steuernden Hormone zu bewirken. Daneben wurde auch eine spezifische Inhibition
hormonproduzierender Zellen durch Asparaginase (aus Escherichia coli) diskutiert.
In den Tierexperimenten mit Erwinase® konnten nur ungefähre Hinweise auf die beim Menschen erforderliche
Dosis in mg/kg KG gefunden werden.
In klinischen Studien wurden Dosierungen im Bereich von 500 bis 60.000 Einheiten/m2 KO/Tag verwendet.
Diese Höchstdosis ist durch die geringe Eigentoxizität der Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi möglich.
5.2 Pharmakokinetik
Spitzenwerte von Erwinase® im Blut werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht.
Der Abfall des Enzymspiegels folgt einer Kinetik I. Ordnung mit einer Halbwertszeit von 7 bis 13 Stunden bzw.
bis zu 30 Stunden nach intravenöser Injektion und kann über 40 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung
betragen.
Die Plasmaelimination verläuft dosisunabhängig und auch unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche
und individuellem Funktionszustand der Nieren und der Leber. Auch die Progression der leukämischen
Erkrankung beeinflusst die Plasmahalbwertszeit nicht.
Nach i.v. Applikation wird Asparaginase nur langsam aus dem Intravasalraum abgegeben. Das Enzym erreicht
in der Lymphflüssigkeit etwa 20 % der Konzentration im Blut und ist im Liquor zu weniger als 1 % der Serumkonzentration enthalten. Das Verteilungsvolumen entspricht etwa 70 – 80 % des Plasmavolumens. Mit dem
Harn und mit der Gallenflüssigkeit werden nur geringe Mengen unmetabolisiert ausgeschieden. Der größte Teil
wird durch unspezifische Proteasen des Serums und des retikulo-endothelialen Systems hydrolysiert oder
durch spezifische Antikörper nach wiederholter Anwendung gebunden und eliminiert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität:
LD50 i.p. bei Mäusen: 5 x 105 E/kg
LD50 i.v. bei Kaninchen: 12.000 E/kg
3.200 E/kg
LD50 i.p. bei Ratten:
Subakute und chronische Toxizität:
Keine pathologischen Effekte wurden bei Dosierungen bis zu 1.000 E/kg KG bei Kaninchen, bis zu 5.000 E/kg
KG bei Hunden und bis zu 1.000 E/kg KG bei Rhesusaffen (zum Vergleich: die empfohlene Tagesdosis
entspricht ca. 200 E/kg KG) beobachtet. Bei Ratten und Mäusen ist es bei sehr hohen Dosierungen zu
subduralen Blutungen und Schädigung der Nierentubuli gekommen.
Kanzerogenität und Mutagenität:
Entsprechende Untersuchungen wurden nicht durchgeführt, da Erwinase® nur kurzfristig angewandt wird und
Wiederholungen der Induktionsbehandlung erst nach Monaten angezeigt sind.
Zudem ist die Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi ein Enzym, dessen Struktur und gut beschriebene
Aktivität kein kanzerogenes oder mutagenes Potential vermuten lassen. In vitro fanden sich keine
Karyotypänderungen, nur Verlangsamung bzw. Stillstand der Mitoserate (= zytostatische Wirkung).
Reproduktionstoxizität:
Eine Placentagängigkeit wurde bei Kaninchen gezeigt. Bei einer Dosierung von 100 E/kg KG fanden sich im
Dottersack 0,25 E/ml nach 2 Stunden und 0,33 E/ml nach 4 Stunden. Aus einem Tierversuch liegen Hinweise
auf Fruchtschädigungen vor (Missbildungen, Absterben des Embryos). Aufgrund der Asparaginverarmung
werden teratogene Effekte vermutet.
Antigene Wirkung:
Als bakterielles Protein besitzt Erwinase® das Potential, allergische Reaktionen auszulösen, welches sich bei
jeder Wiederholung der Induktionsbehandlung erhöht. Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi hat eine andere
antigene Struktur als Asparaginase aus Escherichia coli. Daher kann Erwinase® auch appliziert werden bei
Überempfindlichkeit auf Asparaginase aus Escherichia coli, jedoch mit etwas erhöhtem Risiko einer
allergischen Reaktion. Bei gleicher Dosierung ist die Immunogenität von Erwinase® geringer als die von
Asparaginase aus Escherichia coli.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Glucose-Monohydrat, Natriumchlorid.
6.2 Inkompatibilitäten
Erwinase® ist, sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu
injizieren.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Bei +2°C bis +8°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 Flaschen à 167 µkat (10.000 E).
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nachdem Erwinase® Raumtemperatur angenommen hat, wird der Inhalt einer Injektionsflasche in 1 bis 2 ml
Natriumchlorid-Injektionslösung, BP, rekonstituiert und durch vorsichtiges Vermischen gelöst.
Die Lösung ist innerhalb von 15 Minuten nach Rekonstitution zu verabreichen. Wenn ein längerer Zeitraum als
15 Minuten zwischen Rekonstitution und Verabreichung unvermeidbar ist, sollte die Lösung aseptisch
(Erwinase® enthält kein Konservierungsmittel) in eine Glas- oder Polypropylenspritze aufgenommen werden. Die
Lösung muss dann innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden.
Erwinase® besitzt kein zytotoxisches Potential (wie Vincristin oder Methotrexat), so dass die
Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Handhabung entsprechender Mittel notwendig sind, hier entfallen. Erwinase®
ist genau wie andere therapeutische Enzyme, beispielsweise Hyaluronidase, zu handhaben.
Nur klare Lösungen verwenden.
7.
Inhaber der Zulassung
EUSA Pharma SAS
3 allée des Séquoias
69760 Limonest FRANCE
tel : +33 (0)4 37 49 85 85
fax: +33 (0)4 37 49 86 01
e-mail : [email protected]
Hersteller:
AndersonBrecon (UK) Ltd
Hay on Wye, Hereford, HR3 5PG,
Großbritannien
Inhaber der registrierten Handelsmarke:
Health Protection Agency, Centre for Emergency Preparedness and Response.
8.
Zulassungsnummer
Z.Nr.: 1-23357
9.
Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
25. November 1999/ 16. Juli 2004
NOT/ERW/AT
077/04
P1 / M1
Proof No.:
PMS
072C
100% 95%
PMS
032C
PMS
1385C
50%
5%
Product Name
Market
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Erwinase
Austria
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10. Stand der Information
Juni 2012
11. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht
NR und apothekenpflichtig
EUSAPharma
Job No.:
NOT/ERW/AT/077/04
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Leber- und Gallenerkrankungen