7. Versuch: Pharmakokinetische Modelle - Physik

Physikpraktikum für Pharmazeuten
Universität Regensburg
Fakultät Physik
7. Versuch: Pharmakokinetische Modelle
1 Einführung
Genau genommen werden wir aus physikalischer Sicht in diesem Versuch nichts Neues
kennenlernen. Stattdessen besteht das Ziel des heutigen Experiments darin, Konzepte,
welche wir in den vorherigen Unterrichtsstunden gelernt haben, zu benutzen und mit
ihnen Situationen zu simulieren, denen man häufig in der Pharmakologie und der Medizin begegnet. Wie Sie von Versuch 6 wissen, hängt die Geschwindigkeit mit der ein
Kondensator entladen werden kann vom Strom (Ladung pro Einheitszeit), der durch den
Widerstand fließt, welcher benutzt wird um die Pole des Kondensators kurzzuschließen,
ab. Dieser Strom ist jedoch proportional zur Spannung (I = V /R, Ohmsches Gesetz),
welche wiederum proportional zur Ladung ist (V = Q/C). Daher ist also die zeitliche
d
Ableitung der Ladung Q (entspricht dem Strom: dt
Q ≡ Q̇ = I) proportional zu (minus)
der Ladung selbst.
Es gibt sehr viele Situationen bei denen die Änderungsrate einer Größe A (nämlich
seine zeitliche Ableitung) zu jedem Zeitpunkt t proportional zu der Größe A selbst ist.
Die Lösung dieses Problems ist bekannt:
A(t) = A0 exp(t/t0 ),
(1.1)
wobei A0 der Wert dieser Größe zur Zeit t = 0 und t0 die reziproke Proportionalitätskonstante zwischen A und deren Ableitung ist.
Da Sie bereits wissen, dass ein Kondensator diese Aufgabe ebenso löst, können wir einige
davon verwenden um verschiedene, womöglich komplizierte Situationen „analog“ zu simulieren. Daher werden wir vier Konfigurationen von Kondensatoren betrachten, welche
vier mögliche Probleme in der Pharmakologie und Biologie repräsentieren. Um für diese
eine Lösung zu finden, besteht eine Möglichkeit darin die Gleichungen aufzuschreiben
und sie zu lösen. Wir werden stattdessen die Spannungen an jedem Kondensator messen und so die Dynamik unseres Problems ableiten. In gewisser Weise nutzen wir die
Kondensatoren daher als analoge Computer.
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2 Theorie
2.1 Entladung eines Kondensators (intravenöse Verabreichung)
Ein Beispiel, das der einfachen Entladung des Kondensators entspricht, ist der Abbau eines intravenös verabreichten Medikaments. Zum Startzeitpunkt liegt die maximale Konzentration des Medikaments im Blut vor. Dieses wird ohne Verzögerung durch die Leber
in den Stoffwechsel aufgenommen und damit dem Blutkreislauf entzogen. Mathematisch
wird dieser Vorgang durch die in der Einführung erklärte Formel 1.1 beschrieben. Natürlich ersetzen wir dazu die allgemeine Größe A durch die Konzentration c. c(t) steht
hier für die zum Zeitpunkt t verbliebene Restmenge, und c0 für die Startkonzentration.
− tt
c(t) = c0 e
0
(2.1)
Konzentration (oder Spannung)
1=Konzentration am Anfang
Analog dazu lädt man einen Kondensator mit der Spannung U0 (entspricht der Anfangskonzentration). Entlädt man diesen über einen Widerstand R (vergleiche Abb. 2.1)
und misst dabei die Spannung, so erhält man einen Kurvenverlauf, wie man ihn für die
intravenöse Verbreichung eines Medikaments erhalten würde. Die Zeitkonstante t0 gibt
den Zeitpunkt an, zu dem noch 1/e der Anfangsspannung/Arzneimittelkonzentration
vorhanden ist. Sie ist sozusagen der geschwindigkeitsbestimmende Faktor.
Abbildung 2.1: Kinetik 1. Ordnung: Abbau der Konzentration eines Arzneistoffes.
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2.2 Aufladen eines Kondensators (perorale Applikation)
Die mathematische Beschreibung des Ladevorgangs eines Kondensators ist der Entladung sehr ähnlich. Sobald der Kondensator über einen Widerstand mit der Spannungsquelle U0 verbunden wird, fließen Ladungen auf den Kondensator. Die Ladegeschwindigkeit (wie viele Ladungen pro Zeit noch auf die Kondensatorplatten fließen) hängt davon
ab, wie viele Ladungen schon auf den Kondensatorplatten sind.
Als Analogie kann man den Übergang eines Wirkstoffes ins Blut (welcher als Tablette geschluckt wurde) betrachten. Die Konzentrationsänderung im Blut ist direkt proportional zur Konzentration der im Verdauungstrakt verbliebenen Restmenge des Medikaments. Die in Gl.1.1 angegebene e-Funktion beschreibt z.B. bei einer Lösungskinetik eines Arzneistoffes für jeden Zeitpunkt t die Restmenge c(t) des vorhandenen
Arzneistoffes. Hier ist das Verhalten komplementär. c0 ist die Konzentration bei der
das Medikament (nach einer sehr langen Zeit) komplett absorbiert wurde. n(t) hingegen
bezeichnet die Menge des Medikaments, welche noch nicht ins Blut absorbiert wurde
(und sich daher immer noch im Darm befindet). Für diese Größe können wir die Argumentation des vorherigen Abschnitts anwenden. Daher folgt das Verhalten von n(t)
der Gleichung n(t) = n0 exp(−t/t0 ). Offensichtlich gilt außerdem beim Startzeitpunkt
t = 0 : n(t = 0) = n0 = c0 . Die Größe, welche uns nun jedoch interessiert, ist die zum
Zeitpunkt t bereits im Blut gelöste Menge c0 −n(t). Wir nennen diese L(t) und erkennen,
dass ihre funktionale Abhängigkeit von der Zeit t durch c0 (1 − exp(−t/t0 )) gegeben ist:
L(t) = c0 − n(t) = c0 (1 − exp(−t/t0 )
(2.2)
Will man wissen wie viel Prozent der endgültigen (Höchst-)Konzentration bereits absorbiert wurde, muss die obige Gleichung in die folgende umgeformt werden:
L(t)
= 100 · (1 − exp(−t/t0 )[%]
c0
Abbildung 2.2: Übergang einer oral verabreichten Arznei ins Blut.
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(2.3)
2.3 Realistischere Beschreibung von Arzneistoffumsetzungen
In den beiden vorherigen Fällen haben wir die Reaktionskinetik stark idealisiert. Bei der
intravenösen Applikation wurde eine ultraschnelle Anreicherung des Wirkstoffs im Blut
angenommen und bei der oralen Verabreichung von einer unendlichen Eliminationszeit
ausgegangen. Den zweitgenannten Vorgang betrachten wir nun mit einem realitätsgetreueren Modell.
Nimmt man eine Tablette ein, so muss für einen realen Prozess berücksichtigt werden,
dass der Wirkstoff in einer endlichen Zeit aufgenommen wird (entspricht einem Ladeprozess). Zeitgleich beginnt der Körper jedoch schon den aufgenommenen Wirkstoff
abzubauen (Entladevorgang). Mathematisch ist dieser Fall schon etwas komplexer. Aber
glücklicherweise haben wir ja Kondensatoren um diesen Vorgang simulieren zu können.
Wir müssen nur eine geeignete Schaltung aufbauen und die Schalter in der richtigen Reihenfolge bedienen (siehe Abb.2.3(c)). Als Erstes wollen wir den vorderen Kondensator
C1 aufladen, wofür wir Schalter S1 schließen und Schalter S2 offen halten. Danach öffnen
wir S1 und schließen S2 . In dieser Schaltung repräsentiert C1 die geschluckte Medizin,
während R2 die Leber (Elimination) darstellt. Können Sie sich bereits vorstellen, wie
der Verlauf der Messkurve aussehen sollte?
2.4 Hormone
Eine noch komplexere Situation erhält man, wenn z.B. ein Enzym die Produktion eines weiteren Stoffes anregen soll. Sobald das Enzym verabreicht wurde, beginnt es sich
im Blutkreislauf anzureichern (entsprechend einem Ladevorgang). Der bereits im Blut
gelöste Anteil an Enzymen regt nun zeitgleich die Produktion eines anderen Stoffes im
Körper an (entsprechend eines weiteren Ladevorgangs). Ist der Wirkstoff komplett gelöst
(Sättigung der Enzymanreicherung im Blut), erreicht auch die Wirkstoffproduktion ihr
Maximum (Umsatzgeschwindigkeit der enzymgetriebenen Stoffproduktion geht in Sättigung). In unserem Elektronikbeispielen entspricht das Schaltung 2.3(d). Sobald der
Schalter geschlossen wird, beginnt der Kondensator C1 damit sich aufzuladen. Seine
Spannung V1 nimmt zu und wirkt dabei als „Batterie“ für den zweiten Kondensator C2 ,
welcher nun ebenso aufgeladen wird.
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U0
Zu Beginn (t=0) wird Schalter
geschlossen (Tablette geschluckt)
(b)
R
U0
(c)
R
C
Konzentration (oder Spannung)
1=Konzentration am Anfang
Zu Beginn (t = 0) wird Schalter
geöffnet (Injektion abgeschlossen)
(a)
S1
C
S2
Vorher
R1
Schalter 1 geschlossen
Schalter 2 offen
[Tablette vorbereitet]
R2
C2
C1
then
Schalter 1 geöffnet und
Schalter 2 geschlossen
[Tablette geschluckt]
R1
R2
C1
Enzym
(d)
C2
Durch Enzym
stimulierte Produktion
eines Stoffes
Abbildung 2.3: Übersicht von Schaltungen zu Simulation von Reaktionskinetiken.
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3 Versuchsdurchführung
Folgende Experimente sollen durchgeführt werden:
1. Entladung eines Kondensators → Intravenöse Applikation
2. Aufladung eines Kondensators → Perorale Applikation
3. Auf- und Entladen eines Kondensators → Realistisches Modell einer peroralen Applikation
4. Aufladen eines zweiten Kondensators → Hormonreaktion
Bei diesen Experimenten sollen die Ladungs- und Entladungsvorgänge bei WiderstandsKondensator-Netzwerken gemessen und in QtiPlot mit dem Rechner ausgewertet werden.
Wir verwenden dazu sowohl den selben Aufbau als auch das selbe Messprogramm wie
im vorherigen Versuch 6. Lesen Sie sich die dortige Anleitung bitte nochmals durch um
für diesen Versuch gut vorbereitet zu sein.
3.1 Aufgaben
3.1.1 Entladung eines Kondensators: Eliminationskinetik
Abbildung 3.1: Schaltung zum Aufzeichnen einer Abklingfunktion (Kinetik 1. Ordnung).
Bauen Sie analog zu Abb. 3.1 eine Schaltung mit Kondensator und Widerstand auf.
Der Kondensator ist ein Elektrolytkondensator. Achten Sie deshalb bitte beim Aufbau
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der Schaltung auf seine richtige Polung. Messen Sie nun die Entladekurve des Kondensators mit einer Messzeit von 500 Sekunden. Dies funktioniert analog zu Versuch 6. Sie
finden in der zugehörigen Anleitung eine Erklärung der Messvorschrift.
Der Entladungsvorgang des Kondensators über den Widerstand kann in folgender
Weise mit der Kinetik der Konzentration eines Arzneistoffes im Blutkreislauf nach intravenöser Applikation verglichen werden: durch das Verabreichen des Medikamentes
i.v. mit der Spritze befindet sich zu diesem Zeitpunkt die maximale Konzentration des
Wirkstoffes im Blutkreislauf (der Kondensator enthält die maximale Anzahl von Ladungen). Durch Eliminationsprozesse nimmt die Konzentration c des Medikamentes im
Blut langsam ab (Ausgleich der Kondensatorladung über den Widerstand). Die Abnahmegeschwindigkeit dc/dt ist proportional zur jeweils noch vorhandenen Konzentration
(Kinetik 1. Ordnung).
−→ Übernehmen Sie Ihre Messdaten in QtiPlot und zeichnen Sie die Funktion:
U (t)
f (t) = 100 ·
[%]
(3.1)
U0
Die Ladung Q (Anzahl der Elektronen)
Q=C ·U
im Kondensator entspricht also der gesamten im Blutkreislauf befindlichen Menge (Anzahl der Wirkstoff-Moleküle) des Medikamentes. Die Kondensatorspannung U = Q/C
(Ladung pro Kapazität) entspricht bei dieser Analogie der Konzentration der WirkstoffMoleküle im Blutkreislauf (Moleküle pro Volumen). Im 6. Versuch haben Sie gelernt,
dass die Spannung des Kondensators bei Entladung folgender Gesetzmäßigkeit folgt:
t
U (t) = U0 · e− RC [V] oder
t
U (t)
= 100 · e− RC [%]
U0
(3.2)
Die Analogie der Gleichung der Kinetik erster Ordnung (Gl. 3.2) besagt, dass in unserem
„Analogrechner“ für die Konstante t0 gilt:
t0 = RC
−→ Ermitteln Sie dieses t0 auch aus ihren Messdaten (Exponentieller Fit).
t0 hat die Dimension [s]. Können Sie das nachvollziehen? Berechnen Sie die
prozentuale Abnahme der Wirkstoffskonzentration c(t) im Blut, indem Sie in Gl. 3.2
die tatsächlichen Werte für R und C einsetzen. Vergleichen Sie das Ergebnis mit Ihrer experimentellen Kurve der Kondensatorentladung. Schätzen Sie durch einen neuen
Rechenvorgang, welcher Widerstand ungefähr nötig wäre, um die Größenordnung der
Elimination der Abb. 2.1 zu erreichen.
3.1.2 Aufladung eines Kondensators: Lösungskinetik
Das nächste Beispiel befasst sich mit der Aufladung eines Kondensators. Wie oben angeführt, beschreibt die „komplementäre“ e-Funktion (1 − e−t/t0 ), z.B. bei einer Lösungskinetik einer Tablette, die Menge des im Lösungsmittel freigesetzten Arzneistoffes. Bauen
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Abbildung 3.2: Kinetik 1. Ordnung: Messung der Aufladung eines Kondensators.
Sie die Schaltung entsprechend der Abbildung über Messung der Aufladung eines Kondensators auf und nehmen Sie die Kurve analog zur vorherigen und in Versuch 6 bereits
durchgeführten Weise auf (Zeit der Aufnahme: 500s).
Nach dem Schließen des Schalters wird der Kondensator über den 100 kOhm-Widerstand
so lange aufgeladen, bis die Spannung am Kondensator 2V erreicht hat. Zum Zeitpunkt
des Schließens des Schalters ist die Kondensatorspannung 0 V . Um sicher zu sein, dass
der Kondensator vollständig entleert ist (d.h. Q = 0, V = 0), schließen Sie für ein paar
Sekunden seine Pole kurz, BEVOR Sie den Schalter schließen (der Kondensator entlädt
sich nun über den Widerstand des Kabels. Dies geht sehr schnell, da dieser Widerstand
sehr gering ist, was zu einer sehr kleinen charakteristische Zeitkonstante t0 = 1/RC
führt). In diesem Moment fällt die gesamte Spannung von 2 V am Widerstand ab, es
fließt der maximal mögliche Strom von
I=
2V
= 20µA
100kΩ
(3.3)
in den Kondensator. Je höher die Spannung im Kondensator anwächst, umso niedriger
wird der Ladestrom durch den Widerstand. Diskutieren Sie analog die Pharmakokinetik
am Beispiel der Lösung des Arzneistoffes aus einer Tablette.
−→ Übernehmen Sie ihre Messdaten in QtiPlot und zeichnen Sie wieder
die Funktion f (t) (Gl. 3.1). Benutzen Sie diesmal Gl.2.2 der Kinetik erster Ordnung.
Setzen Sie zuerst die tatsächlichen Werte für R und C ein. Schätzen Sie anschließend den nötigen Aufladungswiderstand R, um die Größenordnung des zeitlichen
Zuwachses von Abb. 2.2 experimentell modellieren zu können.
3.1.3 Ladung und Entladung eines Kondensators: Realistisches Modell
Es liegt folgender Fall vor:
Der Arzneistoff wird peroral als Arzneistofflösung appliziert (also geschluckt!). Die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt in den Blutkreislauf erfolgt nach einer Kinetik
1. Ordnung und wird von dort mit einer Kinetik 1. Ordnung wieder eliminiert. Die
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Konzentration des Arzneistoffes im Blut wird also ansteigen und nach Überschreiten
eines Maximums wieder gegen Null gehen. In dem „Analogrechner“ (siehe Abb. 3.3) entspricht die Ladungsmenge des ersten Kondensators (er wird mit dem Kabelschalter S1
auf 2 V aufgeladen) der Menge des oral eingenommenen Arzneistoffs. Der zweite Kondensator steht für den Blutkreislauf, in den der Wirkstoff übertritt („über den ersten
100 kOhm-Widerstand“). Der zweite 100 kOhm-Widerstand beschreibt die Elimination
des Wirkstoffes.
Bauen Sie die Schaltung nach Abb. 3.3 auf. Der Schalter S2 ist zunächst offen. Durch
Schließen von S1 wird der Kondensator auf 2 V aufgeladen („das Arzneimittel wird
bereitgestellt“). Danach wird S1 geöffnet und anschließend S2 geschlossen: „Das Arzneimittel tritt in den Blutkreislauf ein !“ und der Ausgleichsvorgang beginnt.
−→ Messen Sie die Entladung des Kondensators C2 über den Widerstand
R2 . Übernehmen Sie die Messwerte in QtiPlot, und zeichnen Sie die Funktion
f (t) (vgl. Gl. 3.1). Diskutieren Sie das Ergebnis qualitativ.
S1
S2
R1
100KW
R2
C1
C2
470mF
470mF
2V
100KW
Abbildung 3.3: Skizze einer Schaltung, welche den Prozess, wenn wir eine Medizin zu
uns nehmen, realistischer simuliert. Das Medikament wird mit einer bestimmen Zeitkonstante 100kΩ×C1 aufgenommen (bzw. C1 wird geladen)
und mit der Zeitkonstante 100kΩ × C2 eliminiert.
3.1.4 Aufladung eines zweiten Kondensators, Hormone
Der Fall eines Stoffes, welcher die Produktion eines anderen Stoffes anregt, kann mit
der Schaltung in Abb.3.4 simuliert werden. Zunächst wird der erste Kondensator C1 ,
aufgeladen - unter Spannung u1 (t). Verzögert dazu wird der zweite Kondensator C2 Spannung u2 (t) - von der ansteigenden Spannung u1 des ersten Kondensators aufgeladen.
−→ Bauen Sie die Schaltung nach Abb. 3.4 auf, und messen Sie die Aufladung des Kondensators C2 . Übernehmen Sie die Messwerte in QtiPlot und
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Abbildung 3.4: Skizze einer Schaltung, welche die Aufladung eines Kondensators über
einen anderen Kondensator modelliert (vergleichbar zu einem Hormon,
dass durch eine andere Medizin stimuliert wird).
zeichnen Sie die Funktion f (t). Vergleichen Sie dieses Ergebnis mit dem Ergebnis aus Abschnitt 3.1.2. Was stellen Sie fest? Beziehen Sie sich dabei auch auf
(Abb. 2.2).
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