Elektronischer Sonderdruck für Kann eine Langzeitbehandlung mit

Der Nervenarzt
Organ der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde,
der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft
Elektronischer Sonderdruck für
G. Gründer
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Nervenarzt 2013 · 84:1120–1122 · DOI 10.1007/s00115-013-3816-6
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
G. Gründer
Kann eine Langzeitbehandlung mit
Antipsychotika zu strukturellen Hirnschäden
führen? Kontra
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Pro und Kontra
Nervenarzt 2013 · 84:1120–1122
DOI 10.1007/s00115-013-3816-6
Online publiziert: 9. Juni 2013
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
G. Gründer
Als im Frühjahr 2011 Ho et al. aus der
Gruppe um Nancy Andreasen in den renommierten Archives of General Psychiatry berichteten, dass zumindest ein Teil
der strukturellen Hirnveränderungen,
wie sie bei Patienten mit Schizophrenien
im Längsschnitt beobachtet werden, mit
der Einnahme von Antipsychotika assoziiert ist, rief dies ein erhebliches Medienecho auch in der Laienpresse hervor
[4]. Unter der Überschrift „Hirnschwund
durch Psychopillen?“ folgerte Der Spiegel
in seiner Ausgabe vom 21.01.2013 gar, dass
„Mittel gegen Schizophrenie […] das Leiden, das sie heilen sollen, sogar verschlimmern“ könnten. Die Gruppe um Nancy Andreasen an der Universität von Iowa hatte zwischen 1991 und 2009 211 Patienten mit einer schizophrenen Störung
im Längsschnitt magnetresonanztomographisch untersucht. Im Mittel waren
die Patienten 3-mal (Maximum: 5) über
bis zu 14 Jahre (im Mittel 7,2 Jahre) untersucht worden. Die Autoren fanden, dass
mit der Dauer des Beobachtungszeitraums das Hirnvolumen der Patienten
ab- und die Ventrikelgröße zunahm. Mit
der kumulierten applizierten Antipsychotikadosis korrelierten der Verlust an grauer Substanz und die Zunahme des Volumens des Putamens. Die Gesamtdosis der
verabreichten Antipsychotika war nur
mäßig mit der Schwere der Erkrankung
(negativ) korreliert (Spearman r=−0,21).
Die Volumenveränderungen korrelierten auch dann noch mit der kumulierten
Antipsychotikadosis, wenn man für Dauer und Schwere der Erkrankung und das
Ausmaß eines Substanzmissbrauchs korrigierte.
Man weiß schon seit vielen Jahrzehnten, dass Patienten mit Schizophrenien
reduzierte Hirnvolumina – insbesondere präfrontal kortikal und hippokampal –
sowie vergrößerte Ventrikelvolumina aufweisen. Studien an ersterkrankten Patienten, die niemals zuvor mit einem Psychopharmakon behandelt wurden, belegen
zweifelsfrei, dass diese strukturellen Veränderungen mit der Erkrankung selbst assoziiert und ganz sicher nicht auf irgendeine Form von Behandlung zurückzuführen sind.
Allerdings gab es die ersten Berichte
über mit der Einnahme von Antipsychotika assoziierte strukturelle Hirnveränderungen schon in den 1990er Jahren. So berichteten Chakos et al. 1994 über eine Zunahme des Volumens des Nucleus caudatus bei Patienten mit einer Schizophrenie [2]. Diese Zunahme führten sie auf
die antipsychotische Behandlung zurück.
Die Vermutung, dass Antipsychotika hier
zu plastischen Veränderungen führen,
liegt nahe, binden sie doch hier in besonderem Umfang. Später berichtete die gleiche Arbeitsgruppe, dass sich diese Volumenzunahme nach Umstellung auf Clozapin zurückbildete. Besonders aufschlussreich – weil sehr gut zu kontrollieren –
waren Untersuchungen an Rhesusaffen,
die David Lewis et al. an der Universität
von Pittsburgh durchführten [5]. Sie behandelten die Tiere für 17 bis 27 Monate
entweder mit Haloperidol oder mit Olanzapin in Dosierungen, die zu Plasmakonzentrationen führten, wie sie auch bei der
Behandlung von Patienten mit Schizophrenien gemessen werden. Die medikamentöse Behandlung führte zu einer Reduktion von Gewicht und Volumen des
Gehirns der behandelten Affen um 8–11%.
Am deutlichsten ausgeprägt waren die
Veränderungen in frontalen und parieta-
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Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Universitätsklinikum Aachen
Kann eine Langzeitbehandlung
mit Antipsychotika zu strukturellen
Hirnschäden führen? Kontra
len Kortizes. Zudem waren im parietalen
Kortex der Affen die Zahlen von Astrozyten signifikant um ca. 20% und von Oligodendrozyten nichtsignifikant um ca. 12%
reduziert. Haloperidol und Olanzapin
führten zu gleichsinnigen Veränderungen
[5]. Moncrieff u. Leo kamen in ihrer 2010
publizierten Metaanalyse von 26 volumetrischen MRT-Studien an Patienten, die
antipsychotisch behandelt worden waren,
zu dem vorsichtigen Schluss, dass „eine
gewisse Evidenz die Möglichkeit andeutet,
dass Antipsychotika zu einer Reduktion des
Volumens von Hirnsubstanz und einer Zunahme des Ventrikelvolumens führen“ [8].
Die Datenlage ist jedoch keineswegs
so eindeutig, dass man daraus klare klinische Schlussfolgerungen ziehen könnte. Die ersten Arbeiten der Arbeitsgruppe um René Kahn von der Universität Utrecht legten zunächst ebenfalls nahe, dass
die bei Patienten mit einer schizophrenen Störung im Längsschnitt gemessene
Abnahme mit der kumulativen Dosis der
im Beobachtungszeitraum verabreichten
Antipsychotika korreliert. Im 5-JahresFollow-up ihres Patientenkollektivs fanden diese Autoren dann jedoch, dass Patienten, bei denen die geringste Abnahme
der grauen Substanz im frontalen Kortex
zu beobachten war, die höchsten kumulativen Dosen von Clozapin oder Olanzapin erhalten hatten [9]. Auch Lieberman et al. fanden in der bisher einzigen
randomisierten MR-Studie (die allerdings
von Eli Lilly finanziert und in der Haloperidol zu hoch dosiert wurde) differenzielle Auswirkungen einer Therapie mit
Haloperidol und Olanzapin [6]. Während
die Behandlung mit Haloperidol mit einer
signifikanten Reduktion der grauen Substanz assoziiert war, wurde dies bei Patien-
ten, die mit Olanzapin behandelt worden
waren, nicht beobachtet. Für diese Beobachtung gibt es zwei mögliche Erklärungen: Haloperidol wirkt neurotoxisch,
Olanzapin jedoch nicht; oder: bei Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, wurde der natürliche Verlauf beobachtet, der bei mit Olanzapin behandelten Patienten verzögert wurde. Für solche
neuroprotektiven Wirkungen von Antipsychotika vor allem der zweiten Generation gibt es auch Hinweise aus verschiedenen Tiermodellen (Übersicht in [7]).
DAlle bisher durchgeführten Studien
haben methodische Schwächen.
Das gilt auch für die eingangs erwähnte
Studie von Ho et al. [4]. Zwar fanden diese
Autoren einen Zusammenhang zwischen
Hirnvolumenreduktion und kumulierter Antipsychotikadosis auch dann noch,
wenn sie für den Schweregrad der Erkrankung korrigierten. Die Patienten, die die
höchsten Antipsychotikadosierungen erhalten hatten, hatten jedoch bereits bei
Studienbeginn signifikant kleinere Hirnvolumina als die Patienten, die niedrige bis mittlere Dosierungen erhalten hatten. Es kann also sein, dass die Patienten,
bei denen der neurodegenerative Prozess
das stärkste Ausmaß hatte (und die deshalb wahrscheinlich auch am schwersten krank waren), mit den höchsten Antipsychotikadosierungen behandelt worden
waren. Dann hätten Ho et al. keine kausale Beziehung beschrieben, sondern eine
reine Assoziation. So räumen sie denn
auch ein:
Assoziationen zwischen kleineren Hirnsubstanzvolumina und mehr antipsychotischer Behandlung mögen, obwohl wir den
Schweregrad der Erkrankung als Kovariate berücksichtigt haben, durch diesen vermittelt sein. [4].
Zudem waren nur 31 der 211 in der Studie untersuchten Patienten Antipsychotika-naïv. Der größte Teil der Patienten
hatte also zum Zeitpunkt der Behandlung schon eine medikamentöse Behandlung erfahren, im Mittel für die Dauer von
0,43 Jahren.
Eine definitive Antwort auf die Frage,
welchen Einfluss eine antipsychotische
Pharmakotherapie auf die Hirnstruktur
von Patienten mit Schizophrenien hat,
wird man nur durch eine prospektive randomisierte Langzeitstudie an ersterkrankten, niemals zuvor antipsychotisch behandelten Patienten erhalten. Die eine Hälfte der Patienten müsste man der klinisch
üblichen Dauermedikation unterziehen,
die andere nach Möglichkeit – zumindest für die Dauer von einigen Wochen,
besser Monaten – gar nicht medikamentös behandeln. Das wirft erhebliche ethische Probleme auf, da alle internationalen
Leitlinien schon nach der ersten Episode
einer schizophrenen Störung eine längerfristige antipsychotische Erhaltungstherapie empfehlen. Auch Ho et al. kommen zu
dem Schluss:
Die Aussagekraft der Studie hätte durch
Kontrollgruppen gestärkt werden können,
z. B. Patienten mit Schizophrenien, bei
denen man verzögert oder gar nicht antipsychotisch behandeln würde […]. Ethische
Standards verbieten jedoch solche Kontrollgruppen. [4]
Der unsicheren Datenlage nicht angemessen sind Forderungen, nach Möglichkeit auf eine antipsychotische Behandlung
ganz zu verzichten, oder Behauptungen,
dass Antipsychotika „das Leiden, das sie
heilen sollen, sogar verschlimmern“ (Der
Spiegel vom 21.01.2013). Dutzende von
Studien, die in den vergangenen 5 Jahrzehnten durchgeführt wurden, zeigen,
dass Patienten, die keiner medikamentösen Rezidivprophylaxe unterzogen wer-
den, erheblich häufiger psychotische Rezidive erleiden als Patienten, die medikamentös rezidivprophylaktisch behandelt
werden. Das gilt auch für die sog. Intervalltherapie (oder intermittierende Therapie), bei der eine antipsychotische Pharmakotherapie nach Abklingen der akuten
Episode abgesetzt und bei Wiederauftreten psychotischer Symptome wieder begonnen wird (z. B. [3]). Zudem legen
zahlreiche Studien nahe, dass eine frühzeitige medikamentöse Behandlung einer
schizophrenen Störung im Vergleich zu
einer verzögert einsetzenden Behandlung das langfristige Behandlungsergebnis verbessert (z. B. [10]). Dies wird vollständig durch weitere Analysen der Daten
gestützt, die Andreasen et al. leider erst
jetzt, 2 Jahre nach ihrer ersten Aufsehen
erregenden Publikation [4], veröffentlichten. Danach ist der Verlust an Hirnvolumen bei Patienten mit Schizophrenien
nicht nur mit der Dosis der verabreichten Antipsychotika, wie ursprünglich beschrieben, sondern ebenso mit der Dauer der beobachteten psychotischen Rezidive assoziiert [1]. Der statistisch stärkste Zusammenhang findet sich nun nicht
zwischen Volumenreduktion und Antipsychotikadosis, sondern zwischen Verlust an Substanz im frontalen Kortex und
Rezidivdauer! Jedes länger dauernde Rezidiv hat somit einen neurotoxischen Einfluss auf eine im Rahmen schizophrener
Störungen zentral involvierte Hirnregion.
Was ist also aus den verfügbaren Daten
zu folgern?
Fachnachrichten
FDie Indikation zu einer antipsychotischen Pharmakotherapie ist streng
zu stellen und im Behandlungsverlauf
immer wieder zu überprüfen.
FEs ist die niedrigste wirksame Dosis
zu wählen.
FEs sind Studien mit intelligenten Designs anzustreben, in denen prospektiv und randomisiert verschiedene
Behandlungsstrategien mit dem Ziel
der Nutzen-Risiko-Evaluation miteinander verglichen werden, um jedem Patienten künftig ein individuelles Behandlungskonzept anbieten zu
können.
FDie pharmazeutische Industrie sollte sich die Entwicklung neuroprotektiver und -regenerativer Pharmaka
zum Ziel setzen.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. G. Gründer
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und  
Psychosomatik, Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen
[email protected]
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor
weist auf folgende Beziehungen hin: G. Gründer war in
den letzten 2 Jahren bzw. ist aktuell als Berater der folgenden Firmen tätig: Bristol-Myers Squibb (New York,
NY, USA), Cheplapharm (Greifswald, Deutschland), Eli
Lilly (Indianapolis, Ind, USA), Forest Laboratories (New
York, NY, USA), Lundbeck (Kopenhagen, Dänemark),
Otsuka (Rockville, Md, USA), Roche (Basel, Schweiz)
und Servier (Paris, Frankreich). Er war bzw. ist in Zukunft als Sprecher tätig für die folgenden Firmen: Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Gedeon Richter, Otsuka, Roche und Servier. Er hat Mittel für die Durchführung von
Forschungsprojekten von folgenden Firmen erhalten:
Alkermes, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly und Roche. Er
ist Mitbegründer der Firma Pharma-Image – Molecular
Imaging Technologies GmbH, Düsseldorf.
Literatur
  1. Andreasen NC, Liu D, Ziebell S et al (2013) Relapse duration, treatment intensity, and brain tissue loss in schizophrenia: a prospective longitudinal mri study. Am J Psychiatry. DOI 10.1176/appi.
ajp.2013.12050674
  2. Chakos MH, Lieberman JA, Bilder RM et al (1994)
Increase in caudate nuclei volumes of first-episode
schizophrenic patients taking antipsychotic drugs.
Am J Psychiatry 151:1430–1436
  3. Gaebel W, Riesbeck M, Wölwer W et al (2011) German Study Group on First-Episode Schizophrenia.
Relapse prevention in first-episode schizophrenia – maintenance vs intermittent drug treatment
with prodrome-based early intervention: results of
a randomized controlled trial within the German
Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry 72:205–218
1122 | Der Nervenarzt 9 · 2013
  4. Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S et al (2011) Longterm antipsychotic treatment and brain volumes:
a longitudinal study of first-episode schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry 68:128–137
  5. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA et al
(2008) Effect of chronic antipsychotic exposure on
astrocyte and oligodendrocyte numbers in macaque monkeys. Biol Psychiatry 63:759–765
  6. Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C et al (2005)
HGDH Study Group. Antipsychotic drug effects on
brain morphology in first-episode psychosis. Arch
Gen Psychiatry 62:361–370
  7. Lieberman JA, Bymaster FP, Meltzer HY et al (2008)
Antipsychotic drugs: comparison in animal models
of efficacy, neurotransmitter regulation, and neuroprotection. Pharmacol Rev 60:358–403
  8. Moncrieff J, Leo J (2010) A systematic review of the
effects of antipsychotic drugs on brain volume.
Psychol Med 40:1409–1422
  9. Haren NE van, Hulshoff Pol HE, Schnack HG et al
(2007) Focal gray matter changes in schizophrenia
across the course of the illness: a 5-year follow-up
study. Neuropsychopharmacology 32:2057–2066
10. Wyatt RJ, Green MF, Tuma AH (1997) Long-term
morbidity associated with delayed treatment of
first admission schizophrenic patients: a re-analysis of the Camarillo State Hospital data. Psychol
Med 27:261–268
Ausstellungseröffnung
Outsider-Art
Im Psychiatrischen Zentrum Nordbaden
wird schon immer gemalt. Beraten durch
Mitarbeiter der Sammlung Prinzhorn in
Heidelberg wurden nun Arbeiten für die
Ausstellung „Einblick – Anblick – Ausblick“
zusammengestellt.
Die Bilder werden anlässlich des Internationalen Tages der Seelischen Gesundheit
am 13. Oktober 2013 im Psychiatrischen
Zentrum Nordbaden der Öffentlichkeit präsentiert. Verbunden damit ist die Herausgabe eines Kataloges mit einem Text von
Dr. Thomas Röske „Kunst von PsychiatrieErfahrenen – ihre Bedeutung heute“ und
einer Darstellung von Kunst-und Gestaltungstherapie im Gegensatz zum „Offenen
Atelier“ von Klemens Bleier.
Im Fokus der Ausstellung steht die faszinierende Kreativität der Künstler, die im
Zusammenhang mit ihrem Aufenthalt
im Psychiatrischen Zentrum Nordbaden
außerordentliche Bilder geschaffen haben.
Heute erfahren Werke, die in einer psychischen Ausnahmesituation entstanden sind,
in der Kunstwelt Anerkennung, Bewunderung und Wertschätzung und es gibt einen
eigenen Kunstmarkt dafür. International
zeigen Museen, Sammler und Galerien sog.
Außenseiter-Kunst.
Viele Künstler haben sich mit der Kunst von
Außenseitern, der Kunst psychisch Kranker
und geistig Behinderter auseinandergesetzt. Sie haben sich begeistern lassen von
der Ursprünglichkeit, der eigenen Ästhetik
und sich durch die Formensprache und
Komposition inspirieren lassen.
Quelle: Psychiatrisches Zentrum Nordbaden,
www.pzn-wiesloch.de