Die aktuelle Situation der HIV- Impfstoff-Forschung

Die aktuelle Situation der HIVImpfstoff-Forschung
Aktionsbündnis gegen AIDS
September 2005
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Studie zur Situation der HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Herausgegeben vom
Aktionsbündnis gegen AIDS / AIDS-Kampagne
c/o Deutsches Institut für Ärztliche Mission (DIFÄM)
Paul-Lechler-Strasse 24
72076 Tübingen
Autor: Dr. Christian Wagner, BUKO Pharma-Kampagne Bielefeld
Beratung: Armin Schafberger (MPH), Deutsche AIDS-Hilfe
Besonderer Dank gilt allen befragten Forscherinnen und Forschern für ihre
Auskünfte und ihre Diskussionsbereitschaft.
Bielefeld/Tübingen, September 2005
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
INHALT
0. Ausgangslage und Zielsetzung der Studie ......................................................................... 5
1. Grundlagen ......................................................................................................................... 7
Impfung .............................................................................................................................. 7
Grundlagen HI-Virus.......................................................................................................... 9
HIV-Typen ....................................................................................................................... 10
Systematik der HIV-Impfstoffe........................................................................................ 12
Präventive Impfung ...................................................................................................... 13
Therapeutische Impfung............................................................................................... 13
Probleme bei der HIV-Impfstoffentwicklung .................................................................. 14
Anforderungen an einen HIV-Impfstoff ...................................................................... 15
Impfstoffkandidaten ......................................................................................................... 15
Impfstoffe mit Vektoren............................................................................................... 19
Kombinationsimpfungen: prime-boost-Konzept.......................................................... 21
Anwendungsformen ..................................................................................................... 21
Wie funktioniert die Entwicklung eines Impfstoffs? ....................................................... 23
Grundlagenforschung ....................................................................................................... 23
Primatenforschung ....................................................................................................... 23
Grundlagenforschung an Menschen............................................................................. 24
Präklinische Studien......................................................................................................... 25
Klinische Studien ............................................................................................................. 25
2. Impfstoff-Initiativen ......................................................................................................... 29
Forschungsförderung........................................................................................................ 29
Staatliche Förderung durch die Bundesregierung ........................................................ 29
Förderung durch Europäische Union ........................................................................... 31
Weitere Geldgeber........................................................................................................ 32
HIV-Impfstoffforschung: Historische Entwicklung......................................................... 32
Weltweite Initiativen - ein Überblick............................................................................... 33
Laufende klinische Studien .............................................................................................. 34
Forschungslandschaft und wichtige Akteure ................................................................... 35
Weltweite Verbände......................................................................................................... 37
IAVI ............................................................................................................................. 37
Global HIV Vaccine Enterprise ................................................................................... 38
AIDS Vaccine Advocacy Coalition AVAC ................................................................. 40
African AIDS Vaccine Programe................................................................................. 40
Europäische Kooperationen ............................................................................................. 41
EuroVacc...................................................................................................................... 41
DETEC, MUVADEN, TIP-VAC, DEC-VAC ............................................................. 44
AIDS Vaccine Integrated Project AVIP....................................................................... 44
CHIVAC....................................................................................................................... 46
European Developing Countries Clinical Trials Platform EDCTP.............................. 47
Theravac ....................................................................................................................... 48
Transnationale Pharmakonzerne ...................................................................................... 49
Merck ........................................................................................................................... 50
sanofi-aventis ............................................................................................................... 50
VaxGen......................................................................................................................... 51
Chiron........................................................................................................................... 51
GlaxoSmithKline.......................................................................................................... 52
Deutschland...................................................................................................................... 53
Forschungslandschaft HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland.................................. 54
Grundlagenforschung ....................................................................................................... 55
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Robert Koch Institut ..................................................................................................... 55
Paul-Ehrlich-Institut ..................................................................................................... 56
Deutsches Primatenzentrum GmbH ............................................................................. 58
Bernhard-Nocht -Institut Hamburg, Arbeitskreis Racz................................................ 59
GSF Neuherberg........................................................................................................... 60
GBF Braunschweig ...................................................................................................... 61
Arbeitskreis Jassoy, Universität Leipzig...................................................................... 62
Arbeitskreis Überla, Universität Bochum .................................................................... 63
Arbeitskreis Meyerhans, Universität Saarland (Homburg).......................................... 64
Klinische Studien: ............................................................................................................ 66
Arbeitskreis Wolf und Wagner, Universität Regensburg............................................. 66
Arbeitskreis Hölscher, Tropeninstitut der LMU München .......................................... 68
Arbeitskreis Goebel, Polyklinik der LMU München ................................................... 70
Glaunsinger und van Lunzen, Uniklinik Hamburg-Eppendorf Rockstroh und Qurishi,
Uniklinik Bonn............................................................................................................. 70
Arbeitskreis Harrer, Universitätsklinik Erlangen......................................................... 71
Impfstoffhersteller in Deutschland................................................................................... 73
Bavarian Nordic. Martinsried....................................................................................... 73
GeneArt ........................................................................................................................ 74
Impfstoffwerke Dessau Tornau.................................................................................... 74
Fördernetzwerke............................................................................................................... 75
Deutsche AIDS-Stiftung .............................................................................................. 75
Kompetenznetzwerk HIV/AIDS .................................................................................. 75
Einschätzung der Förderungssituation durch die Forschenden........................................ 76
3. Weitere Fragestellungen................................................................................................... 78
Kann es eine Schutzimpfung gegen AIDS geben?........................................................... 79
Welcher Subtyp soll für Impfstoff-Forschung verwendet werden? ................................. 80
Anforderungen an Impfstoff für Einsatz in der Dritten Welt........................................... 81
Wird ein HIV-Impfstoff bezahlbar sein? ......................................................................... 82
Gibt es den optimalen Tierversuch?................................................................................. 84
Ethische Standards für klinische Studien ......................................................................... 85
Fallbeispiel Thailand: Proteste gegen unethische Studien ........................................... 90
Fallbeispiel: Fortschritte in China ................................................................................ 92
Gesundheitspolitische Dimension von Impfkampagnen.................................................. 93
4. Fazit.................................................................................................................................. 97
Perspektiven ................................................................................................................. 97
Handlungsoptionen....................................................................................................... 98
Anhang: Internetadressen von Datenbanken und Infopools .............................................. 101
Literaturverzeichnis............................................................................................................ 102
4
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
0. Ausgangslage und Zielsetzung der Studie
AIDS ist eine weltweite Bedrohung. Es wird geschätzt, dass etwa 40 Millionen Menschen
HIV-positiv sind. 30 Millionen davon leben in Afrika südlich der Sahara. Die Epidemie
breitet sich immer weiter aus. Besonders in Asien, China und Staaten der ehemaligen
Sowjetunion ist ein dramatischer Anstieg der Neuinfektionen zu beobachten.
HIV/AIDS trifft Länder des Nordens und des Südens ganz unterschiedlich. Während in vielen
Industrieländern die Zahl der Neuinfektionen stagniert und die Infizierten in der Regel gut mir
HIV-Medikamenten versorgt werden, haben die meisten armen Menschen der Welt immer
noch keinen Zugang zu Gesundheitsversorgung, geschweige denn zu HIV-Therapie.
Deshalb wurde das Aktionsbündnis gegen AIDS /AIDS-Kampagne mit dem Ziel gegründet,
sich bei der Bekämpfung von AIDS besonders für Bedürfnisse der Dritten Welt einzusetzen.
Politisches Hauptziel ist der Einsatz von mehr finanziellen Ressourcen. Bisher hat das
Aktionsbündnis den Schwerpunkt der Kampagne auf den Zugang zu Medikamenten gesetzt.
Da Vorbeugung und Therapie zwei gleichermaßen wichtige Bestandteile der weltweiten
AIDS-Bekämpfung sind, stellt sich die Frage, in welchen Bereichen sich das Aktionsbündnis
stärker für die Förderung der Prävention engagieren kann.
Immer wieder wird die Frage diskutiert, warum es denn noch keinen Impfstoff gegen AIDS
gibt. Schätzungsweise wird ein Drittel der weltweiten Gelder in der AIDS-Forschung für die
Entwicklung eines Impfstoffs (HIV-Vakzine) aufgewendet. 1
Vor diesem Hintergrund hat das Aktionsbündnis gegen AIDS eine Studie in Auftrag gegeben,
die die Situation der HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland und weltweit darstellt. Dazu
wurden alle wichtigen Forschungsgruppen in Deutschland befragt (persönliche Gespräche
und telefonische Interviews), die aktuelle Literatur gesichtet und mit Internetrecherchen
ergänzt. Die Bewertung der forschungspolitischen Situation basiert im wesentlichen auf den
Einschätzungen der Befragten und wird zusammenfassend und anonymisiert wiedergegeben.
Die abschließende Wertung wurde ausführlich mit Prof. Dr. Wolf und Prof. Dr. Wagner von
der Universität Regensburg diskutiert.
Diese Studie soll die Grundlage für eine weitere Diskussion innerhalb des Aktionsbündnisses
bieten und die Erarbeitung politischer Handlungsempfehlungen auf einer sachlichen
Grundlage ermöglichen. Es ist nicht Aufgabe dieser Studie, unterschiedliche
1
IAVI (2004)
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Forschungsansätze zu bewerten oder Impfkonzepte auf ihre Tauglichkeit hin zu prüfen 2 . Die
Erfahrung der letzten Jahre zeigt, dass die Impfstoff-Forschung dann am fruchtbarsten ist,
wenn eine Vielzahl an Konzepten parallel geprüft wird. Wahrscheinlich wird eine
erfolgreiche HIV-Impfung der Zukunft aus mehreren Komponenten bestehen. In diesem
Bericht kann die Erfahrung bisheriger Versuche dargestellt werden - ob ein
Forschungsprojekt erfolgreich ist, kann nur die Praxis zeigen.
2
Hierzu sei auf die aktuellen Übersichtsartikel von H. Wolf (Wolf 2004a) und S. Kaufmann (Kaufmann 2005)
verwiesen.
6
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
1. Grundlagen
Eine Impfung hat eine klar definierte Aufgabe: sie soll vor einer Krankheit schützen. Das
Prinzip ist von vielen Impfungen, z.B. gegen Masern, Hepatitis oder Röteln bekannt. Der
Impfstoff sorgt dafür, dass der Körper schon vorbereitet ist, wenn ein Krankheitserregers
auftaucht. Er kann dann sofort reagieren. Genau diese Funktion soll auch ein Impfstoff gegen
HIV haben. Wer geimpft ist, sollte sich im Idealfall nicht mehr mit dem HI-Virus infizieren
können.
Bisher gibt es noch keinen Impfstoff, der einen Schutz vor HIV/AIDS bietet. Um verständlich
zu machen, woran geforscht wird und warum sich die Entwicklung einer AIDS-Impfung so
schwierig gestaltet, soll zuerst ein kurzer Einblick in die Funktionsweise einer Impfung
gegeben werden.
Impfung
Der Körper wehrt sich gegen Krankheitserreger mit Hilfe seines Immunsystems. Tritt ein
fremder Stoff in den Organismus ein, kommt es sofort zu einer so genannten Immunantwort.
Es werden drei Arten von Immunantwort unterschieden: die humorale Immunantwort, die
zelluläre Immunantwort und die Schleimhautimmunität. Humoral steht für
Körperflüssigkeit und benennt Immunreaktionen über Antikörper, die über
Körperflüssigkeiten (Blut, Lymphflüssigkeit) transportiert werden. Die zelluläre
Immunantwort geht von speziellen Abwehrzellen (zytotoxische T-Lymphozyten, Killerzellen,
Makrophagen) aus. Schleimhautimmunität ist eine Reaktion verschiedenster Zellen in den
Schleimhäuten.
Humorale Immunantwort
Die humorale Immunantwort richtet sich gegen freie Erreger und greift diese an. Dazu werden
von weißen Blutzellen (B-Lymphozyten) spezifisch Antikörper (AK) produziert. Das sind
Proteine, die bestimmte Eiweiße an der Oberfläche eines Krankheitserregers erkennen. Die
Antikörper koppeln sich an diese Eiweiße (= bindende AK), verhindern die Infektion von
Körperzellen (= neutralisierende AK). Für jeden Krankheitserreger gibt es spezifische
Antikörper, die nur diesen und keinen anderen Krankheitserreger erkennen. War der Körper
vorher noch nie mit einem Krankheitserreger konfrontiert, so gibt es im Körper auch noch
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
keine Bauanleitung für den passenden Antikörper. Dieser entsteht erst mit Hilfe der zellulären
Immunantwort.
Zelluläre Immunantwort
Hier geht es um den Angriff auf Körperzellen, die vom Erreger infiziert wurden. Wichtige
Akteure sind T-Killerzellen. Sie werden auch als zytotoxische T-Lymphozyten CTL
bezeichnet, wobei zytotoxisch für zellzerstörend steht. Wird eine Körperzelle vom Virus
infiziert, so trägt sie anschließend an ihrer Oberfläche Antigene, Bruchstücke von
Viruseiweißen, die eine Veränderung anzeigen. Die T-Killerzellen erkennen infizierte Zellen
an den Viruseiweißfragmenten, die an der Zelloberfläche präsentiert werden, und zerstören
sie.
Das Zusammenspiel von humoraler und zellulärer Immunantwort wird von regulatorischen TLymphozyten koordiniert, zu denen die T-Helferzellen gehören. Im Fall eines Erstkontaktes
mit einem Virus produzieren die Helferzellen Gedächtnis-T-Zellen. Diese prägen sich
sozusagen die Gefahr ein und geben bei der nächsten Infektion das Startsignal für die
Antikörperproduktion.
Schleimhautimunität
Über ihr Funktionieren ist bisher relativ wenig bekannt. Man weiß, dass sich in den
Schleimhäuten eine besonders hohe Zahl von Immunzellen befindet, die ein Eintreten von
Krankheitserregern verhindern sollen. Eine wichtige Rolle spielen hierbei die mukosalen
Antikörper (IgA). Da der größte Teil der HIV-Infektionen über den Genital- und Darmbereich
stattfindet, kann der Schleimhautimmunität in diesem Bereich eine große Bedeutung
zukommen.
Wie wirkt nun eine Impfung? Sie kann an sehr unterschiedlichen Stellen ansetzten. Prinzipiell
muss dem Körper die Information über einen Krankheitserreger gegeben werden, also das
Wissen über seine Oberfläche, bestimmte Eiweiße, an denen ein Erreger sofort als solcher
erkannt werden kann. Dieses Wissen wird besonders über die Gedächtnis-T-Zellen
transportiert. Sie geben im Fall einer Infektion sofort das Kommando für die Herstellung von
Antikörpern, welche die Viren zerstören. Diese notwendigen Informationen können z.B. mit
abgeschwächten Erregern (Lebendimpfstoffen) oder abgetöteten Erregern (Totimpfstoffe) in
den Körper gebracht und abgespeichert werden (Lebendimpfstoffe führen in der Regel zu
einer stärkeren Immunantwort als Totimpfstoffe). Der Körper verhält sich also noch Jahre
8
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
nach der Impfung so, wie wenn er die Krankheit schon einmal durchgemacht hätte und
abgespeichert hat, welche Antikörper die passenden sind. Für die Koordination der
Immunantwort braucht es aber T-Helferzellen, und hier liegt ein HIV-spezifisches Problem.
HI-Viren greifen T-Helferzellen an und nutzen sie als Versteck für das eigene Erbgut. Somit
werden die T-Helferzellen vom Teil der Lösung zum Teil des Problems.
Grundlagen HI-Virus
Nachdem 1981 erstmals die Krankheit AIDS beschrieben wurde, dauerte es nicht lange, das
HIV als Erregervirus identifiziert wurde. 1983 wurde HIV-1 isoliert, 1986 dann HIV-2. Diese
beiden HIV-Typen sehen zwar unter dem Mikroskop gleich aus und verursachen die gleiche
Erkrankung, unterscheiden sich aber genetisch. HIV gehört innerhalb der Familie der
Retroviren zu der Gruppe der Lentiviren. Typisch für Lentiviren ist eine lange Zeitspanne von
der Infektion bis zum Ausbruch der Krankheit. So können nach einer HIV-Infektion viele
Jahre vergehen, bis das Immunsystem spürbar geschwächt wird.
Stark vereinfacht gesprochen besteht das Virus aus einer Hülle und einem Kern (Kapsid). Die
Hülle wird aus einer Lipidmembran gebildet, in die Glykoproteine (gp120 und gp41)
eingebettet sind. Das Glykoprotein gp120 spielt die Hauptrolle bei der Entwicklung der ersten
HIV-Impfstoffkandidaten.
Das Erbgut befindet sich im Kapsid. Da HIV ein Retrovirus ist, sind die genetischen
Informationen nicht als DNA, sondern als RNA abgespeichert. Einige Abschnitte der RNA
sind für die Impfstoffforschung interessant, da sie eine wichtige Rolle bei der Vermehrung der
Viren (Replikation) spielen. Diese Gene werden mit den Bezeichnungen gag, pol und env
abgekürzt und werden bei vielen Impfstoffkandidaten gentechnisch verändert. Weitere
wichtige Gene sind nef, tat und rev. Gene stellen den Bauplan für Eiweiße dar (sie „kodieren
für die Herstellung der Proteine“), diese Eiweiße werden mit den gleichen Abkürzungen
benannt (allerdings beginnend mit Großbuchstaben Gag, Pol, Env, Nef, Tat, Rev). 3
3
Das Env-Protein ist für die Impfstoffforschung so interessant, weil neutralisierende Antikörper, also
Antikörper, die die Virusinfektion verhindern, gegen dieses Protein gerichtet sind. Die Proteine Gag, Pol und
Nef sind für die Impfstoffforschung interessant, weil bei Infizierten die CTL-Antwort gegen diese Proteine
besonders stark ausgeprägt ist und man daraus schließt, dass dies besonders immunogene Virusbestandteile sind.
Gag ist davon am besten untersucht. Aus Impfstudien in Affen weiß man, dass eine zelluläre Immunantwort
gegen dieses Protein infizierte Tiere vor dem Fortschreiten der Krankheit schützt.
9
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Abb. Aufbau von HIV. Für die Impfstoffentwicklung relevante Bestandteile werden im Text
erläutert. 4
env
gag
pol
ref
tat
nef
Bezeichnung von
Genen und Eiweißen,
die eine wichtige Rolle
in der Entwicklung
von HIV-Impfstoffen
spielen
HIV-Typen
HI-Viren werden entsprechend de Ähnlichkeit ihrer Gene in zwei größere Gruppen unterteilt:
HIV-1 und HIV-2. Der häufigste Virentyp ist HIV-1, der weltweit vorkommt. HIV-2 ist
vorwiegend auf Westafrika beschränkt. Infektionen mit HIV-2 sind in ihrem Verlauf milder
als Infektionen mit HIV-1. Dass sich HIV-1 weltweit verbreitet hat, hängt wahrscheinlich
damit zusammen, dass dieser Virentyp sich wesentlich schneller vermehrt.
4
Abbildung aus Hoffmann-Kamps (2004)
10
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
HIV-1
HIV-2
Abb. Der genetischer Stammbaum der unterschiedlichen Viren HIV (Mensch) und SIV
(Affen) 5 zeigt sowohl die Verwandtschaft der Virentypen als auch die großen Anzahl
unterschiedlicher Subtypen.
Jeder Virentyp wird nochmals in Untergruppen aufgeteilt (Subtypen, englisch clades). Die
Subtypen sind mit den Buchstaben A,B,C... bezeichnet. Interessant für die Forschung sind
auch die Virentypen, die bei Affen auftauchen. Aus diesen so genannten SIV (Simian
Immundefizienz Viren) hat sich wahrscheinlich HIV entwickelt. Erstellt man aufgrund der
genetischen Verwandtschaft einen Stammbaum der unterschiedlichen Viren, so sieht man,
dass die verschiedenen SIV-Typen (jede Affenart hat ihren spezifischen SIV-Typ) genetisch
über den gesamten Bereich Virenstammbaum verteilt sind.
Die gesamte HIV-Therapieforschung, also Impfstoff- und Medikamentenforschung, bezieht
sich ausschließlich auf HIV-1. Da HIV-2 praktisch nur in Westafrika vorkommt, ist das
Forschungsinteresse äußerst gering.
Die Subtypen sind unterschiedlich verteilt. Obwohl oft mehrere Subtypen nebeneinander
vorkommen, lassen sich einige Schwerpunkte in der Verteilung feststellen.
5
Abbildung nach Doerr/Gerlich /2002) S.182 Abb. 25.1
11
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-1A
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Westafrika (dort auch HIV-2 mit abnehmender Tendenz), Osteuropa
(mit HIV-1F/G/H)
•
HIV-1B
Westeuropa, USA, Lateinamerika
•
HIV-1C
südliches Afrika, Indien, China
•
HIV-1E
Thailand 6
Abb. Unterschiedliche weltweite Verteilung der Subtypen („Clades“) 7
Eine wichtige Rolle spielen so genannte Rekombinanten. So werden Viren bezeichnet, deren
Erbgut Anteile von zwei oder mehr Subtypen enthält. Rekombinanten können sich bei der
Infektion durch mehrere verschiedene Viren bilden. Die rekombinaten Formen stellen
inzwischen einen großen Teil der weltweit auftretenden Formen dar, in Osteuropa sind
Rekombinanten vorherrschend.
Systematik der HIV-Impfstoffe
Impfung ist nicht gleich Impfung. Für HIV werden aufgrund ihrer Zielsetzung zwei Arten von
Impfung unterschieden: die präventive (vorbeugende) Impfung und die therapeutische
(behandelnde) Impfung.
6
Da man heute weiß, dass HIV-1, Subtyp E eine rekombinante Form ist, wird sie inzwischen als CRF01_AE
bezeichnet
7
Doerr/Gerlich (2002) S. 183 Abb. 25.2
12
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Präventive Impfung
Sie entspricht dem, was man am ehesten mit dem Begriff Impfung verbindet. Sie soll
•
vor einer Infektion schützen. Falls HI-Viren in den Körper gelangen, werden sie durch
rasche Immunantwort sofort zerstört. Dass es jemals einen derartigen 100%iger
Schutz vor HIV-Infektionen geben wird, sehen die meisten ForscherInnen als
unwahrscheinlich an.
Aber die Impfung könnte auch
•
im Fall einer späteren Infektion den Ausbruch der Krankheit verzögern oder vor einem
Ausbruch schützen. Dazu müsste die Impfung die Anzahl der Viren im Körper (die
Viruslast) niedrig halten. Das Virus würde zwar im menschlichen Körper nicht
vollständig zerstört, aber zumindest seine Vermehrung stark behindert. Ergebnis wäre
ein langsamerer und abgemilderter Krankheitsverlauf. Eine Therapie wäre gar nicht
nötig oder müsste zumindest erst zu einem späteren Zeitpunkt begonnen werden. Die
niedrige Viruslast würde auch das Risiko der Weiterverbreitung des Virus senken, da
die Gefahr einer Ansteckung um so größer ist, je höher die Viruslast Menschen mit
HIV ist. Die Impfung würde so zwar keinen Schutz vor Infektion bieten, wäre jedoch
eine wirkungsvolle Infektionskontrolle und würde einen Beitrag zur Prävention von
HIV leisten können. Dieses Entwicklungsziel scheint realisierbar zu sein.
Therapeutische Impfung
Bei diesem Verfahren handelt es sich genau genommen nicht um eine Impfung, da es bewusst
bei bereits infizierten Menschen angewendet wird. Ziel ist es, das Immunsystem derart zu
beeinflussen, dass es die Infektion besser im Griff behalten kann. Menschen mit HIV könnten
so möglichst lange ohne ein Auftreten der AIDS-Symptome leben. Für Menschen, die bereits
mit AIDS-Medikamenten behandelt werden (ART), erhofft man sich mit einem
therapeutischen Impfstoff die Möglichkeit von Therapiepausen, also Unterbrechungen der
ART. Da ART mit teilweise sehr starken Nebenwirkungen verknüpft ist, bedeuten
Therapiepausen eine Erleichterung für die Patienten.
Die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, die Deutsche AIDS-Gesellschaft und die
Deutsche AIDS-Hilfe forderten dazu auf, die Bezeichnung „therapeutische Impfung“ durch
„Immunmodulation“ zu ersetzten, da der Begriff irreführend sei. 8 Der neue Sprachgebrauch
hat sich allerdings nicht durchgesetzt.
8
DAH 2002
13
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
In diese Studie wurden bewusst auch Forschungsansätze für die therapeutische Impfung
aufgenommen. Wesentlich für die Entwicklung eines Impfstoffes ist ein besseres Verständnis
der körperlichen Vorgänge bei einer HIV-Infektion. Deshalb sind sich die Forschungsansätze
für therapeutische und präventive Impfung sehr ähnlich und profitieren von der Ergebnissen
anderer Untersuchungen.
Probleme bei der HIV-Impfstoffentwicklung
Seit mehr als 20 Jahren wird daran geforscht, einen HIV-Impfstoff zu entwickeln. Warum
geht es nicht so recht voran, wird nicht genug geforscht? Ein deutscher Forscher bemerkte,
„es fehlt nicht am Geld, das sind alles biologische Probleme“. Ein Problem ist das Auftreten
der HIV-Viren in vielen unterschiedlichen Gestalten. Diese so genannten Subtypen sind auf
der ganzen Welt unterschiedlich verteilt. Es ist immer noch nicht klar, ob ein Impfstoff
genügen wird oder ob jeder Subtyp einen eigenen Impfstoff benötigt. Aber es ist relativ
wahrscheinlich, dass das Impfstoffrepertoire ständig überarbeitet werden muss, sollte es zur
Entwicklung eines oder mehrerer Impfstoffe kommen. Die weltweite Verteilung der Subtypen
ist nicht konstant, sondern in permanenter Bewegung. Neue Virentypen kommen hinzu,
andere vermischen sich. Das ist das zweite Problem: die ständige Veränderung des Virus. Bei
seiner Vermehrung wird das Erbgut nicht eins zu eins kopiert, ebenso gibt es keine
Fehlerkontrolle. So ist die Fehlerrate sehr hoch und es kommt zu vielen Mutationen. Dadurch
können sich HI-Viren veränderten Lebensbedingungen anpassen. Rein rechnerisch trägt jedeR
HIV-Positive bereits sämtliche möglichen Mutationen in sich. 9 Untersuchungen ergaben, dass
sich die Viren einer infizierten Person um bis zu 10% in ihrem Erbgut unterscheiden. Das ist
sehr viel, wenn man bedenkt, dass z.B. Mensch und Schimpanse sich nur um 1% in der DNA
unterscheiden. 10
Wurde Immunität gegen einen bestimmten HI-Virentyp erworben, ist man deshalb nicht
automatisch gegen andere Virentypen immun. Dieses Phänomen ist schon länger bekannt. Es
gibt immer mehr HIV-Positive, die sich nacheinander mit mehreren HIV-Subtypen infiziert
haben (Mehrfachinfektionen). Es sind allerdings auch Mehrfachinfektionen bekannt
9
„Die Wahrscheinlichkeit für eine beliebige Mutation liegt bei 10-4 , es werden ca. 104 Nachkommenviren pro
Vermehrungszyklus je Zelle gebildet. Die Wahrscheinlichkeit einer spezifischen Mutation ist 10-4 x 10-4 = 10-8.
Ein Infizierter hat 107 bis 1012 Viren; dies bedeutet, es gibt alle Mutanten bereits.“ (Meyerhans, zitiert nach Wolf
2004a)
10
siehe Max-Planck-Gesellschaft
http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumente/dokumentation/pressemitteilungen/2004/pressemitteilung2004052
7/
14
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
geworden, bei denen sich ein HIV-Positiver mit einem weiteren Virus des gleichen Subtyps
infiziert hatte. Als auf der Welt-AIDS-Konferenz in Barcelona zum ersten Mal ein solcher
Fall vorgestellt wurde, standen den Impfstoffentwicklern die Haare zu Berge. Wie sollte es
gelingen, einen Schutz vor Subtypen von HIV zu erzielen, wenn es dem Körper nicht einmal
gelingt, sich gegen die Infektion mit einem zweiten Virus des gleichen Subtyps zur wehr
setzen zu können.
In der HIV-Impfstoffentwicklung versucht man dieser Problematik inzwischen dadurch
gerecht zu werden, dass verstärkt Impfkonzepte untersucht werden, die an mehreren Stellen
angreifen und so eine höhere Wirksamkeit versprechen.
Eine weitere Hürde bei der Impfstoffentwicklung ist die Tatsache, dass sich die HI-Viren in
das Immunsystem selbst einnisten. Die Viren bedienen sich bestimmter Immunzellen für die
eigene Vermehrung. So wird das Immunsystem, das eigentlich den Körper schützen soll,
selbst zum Teil des Problems.
Anforderungen an einen HIV-Impfstoff
Nach dem bisherigen Stand der Forschung müsste eine HIV-Impfung auf mehreren Ebenen
gleichzeitig ansetzten:
•
Sie müsste eine humorale und eine zelluläre Immunantwort bewirken und sowohl das
Virus als auch die infizierten Zellen bekämpfen.
•
Sie müsste für die Produktion von Antikörpern sorgen, die möglichst auf alle
Subtypen ansprechen (sog. kreuzreaktive Antikörper)
•
Sie müsste eine HIV-spezifische CTL- und Helferzell-Antwort bewirken.
•
Sie müsste möglichst auch eine Schleimhautimmunität bewirken.
I
mpfstoffkandidaten
Um im Körper die gewünschte Immunreaktion auszulösen, muss der Impfstoff dem Körper
vortäuschen, er sei ein Krankheitserreger. Beim HI-Virus untersucht die Forschung eine
Reihe verschiedener Möglichkeiten. Die Impfkonzepte unterscheiden sich in den Teilen des
HIV-Virus, mit denen gearbeitet wird. Einige konzentrieren sich mehr auf das Erbgut des
Virus (die RNA), andere mehr auf typische Eiweiße. Wieder andere Konzepte unterscheiden
15
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
sich durch die Art des „trojanischen Pferdes“, mit dem die Impfinformation in den Körper
transportiert werden soll. Oft werden auch mehrere dieser Aspekte miteinander kombiniert.
HIV-Impfstoffkandidaten
Lebendimpfstoff
Totimpfstoff
Proteine
Pseudovirionen
Peptide
DNA-Vakzine
Viraler Vektor
Bakterieller Vektor
Die Abbildung gibt einen Überblick der Impfkonzepte, die im folgenden einzeln vorgestellt
werden. (Abbildungen mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Christian Jassoy,
Universität Leipzig)
16
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
HIV-Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten
Lebendimpfstoff
Erregern werden aufgrund der Gefahr einer
SIV-Modell: SIV-Δnef, SIV-Δnef-vpr-vpx
- Schutz vor homologer und heterologer
Infektion
- Aber: Pathogenität von Δnef-SIV
- Negative Korrelation von Attenuierung
und Schutzwirkung
echten HIV-Infektion nicht am Menschen
erprobt. Im Tierversuch hat sich eine HIVLebendimpfung zwar als wirksam erwiesen.
HIV: Keine Versuche
Allerdings verbleiben die Viren im Körper
und können unter bestimmten Bedingungen
selbst AIDS verursachen. 11 Möglicherweise
sind bei abgeschwächten Erregern auch die
Eigenschaften verändert, die für die Bildung
einer Immunantwort wichtig sind. 12
SIV-Lebendimpfstoffe 13 werden für die
Grundlagenforschung im Tierversuch
verwendet.
Totimpfstoffe können am Menschen
Totimpfstoff
eingesetzt werden, wirken aber schwächer
®
SIV-Studie: Schutz vor Infektion unter
geeigneten Umständen, wahrscheinlich
bedingt durch Antikörper gegen Zellproteine
als Lebendimpfstoffe. REMUNE ist ein
HIV: “Remune®”: Studie in Infizierten:
Erzeugung zellulärer Immunantwort, kein
klinischer Effekt
chemisch inaktivierter HI-Virus. Aufgrund
des Herstellungsverfahrens fehlt diesen
Nachteil: kein vollständiges Glykoprotein,
dadurch keine Erzeugung neutralisierender
Antikörper
Viren der äußere Teil der Hülleiweiße
(gp120), weshalb keine neutralisierenden
®
Antikörper induziert werden. REMUNE
wird deshalb nicht eingesetzt.
11
Jassoy, Wagner: Perspektiven für die Entwicklung einer HIV-Vakzine. Deutsches Ärzteblatt 15.7.2002, 28-29,
S. A1962-1971
12
Wolf (2004a)
13
SIV=Simian Immundeficiency Virus, ein mit HIV verwandtes Immunschwächevirus von Affen
17
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Proteine spielen eine wichtige Rolle in der
Proteine
gp120, gp160
SIV, HIV:
-neutralisierende Antikörper, im
wesentlichen typspezifisch
- Strukturmodifikationen sollen
Kreuzreaktivität verbessern
- induzieren keine zelluläre Immunantwort
Klinische Studien der Phasen 1-3
Andere HIV-Proteine: Gag, Nef, Tat
Impfforschung, ein bekannter
Proteinimpfstoff ist z.B. die Hepatitis-BImpfung. Verwendet werden typische
Proteine der HI-Virenoberfläche (gp120,
gp160), mit denen eine Antikörperantwort
erzeugt werden soll, oder Proteine, die im
Vermehrungszyklus des Virus wichtige
regulatorische Funktionen übernehmen (Nef,
Tat, Rev) und somit für die zelluläre
Immunantwort bedeutend sind.
Klinische Studien haben bisher gezeigt, das
vor allem die Erzeugung kreuzreaktiver
Antikörper ungenügend ist, die Impfungen
also nicht gegen mehrere HIV-Subtypen
geeignet sind. Auch die zellulären
Immunantworten fielen bisher nicht
zufriedenstellend aus.
Pseudovironen sind virusähnliche Partikel,
die aus mehreren typischen Proteinen des
Pseudovirionen
Nicht-infektiöse Gag, Gag-Pol, GagPol-Env-Partikel
Maus:
- induzieren CTL und Antikörperantwort
HIV p24/p17-Partikel:
- biologisch sicher, kein Effekt auf
Immunantwort in Infizierten
HIV-Virus aufgebaut sind. Pseudovironen
sind nicht infektiös und können sich nicht
selbst vermehren.
18
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Peptide sind künstlich hergestellte
Proteinfragmente des Virus (Epitope). Sie
Peptide
- Glykoprotein-Peptide aus Bereichen,
die Ziel neutralisierender Antikörper
sind
- Lipopeptide bestehend aus CTLEpitopen
werden hauptsächlich als Immunstimulans
untersucht.
Mehrere HIV-Studien: Erzeugung von
Antikörper- und CTL-Antwort in einigen
Immunisierten
Insgesamt relativ schwach immunogen
Bei einer DNA-Vakzine werden Teile des
DNA-Vakzine
Virenerbgutes als Impfstoff verwendet. In
DNA ist
der DNA ist die Bauanleitung für
- bisher gut verträglich
- einfach und billig herzustellen
- chemisch-physikalisch stabil
SIV in Affen:
Als Einzelsubstanz kein Schutz
Steigerung der Immunogenität möglich
durch Kodonoptimierung, Adjuvanzien und
Bindung an Mikropartikel (Chiron)
HIV als Einzelsubstanz: mehrere Phase 1Tests, in Kombination auch Phase 2-Test
Virenproteine verschlüsselt (codiert). Die
Impfung beruhen auf dem Effekt, dass die
Einbringung der DNA im Körper eine
Immunreaktion auf die codierten Proteine
auslösen kann. DNA-Impfstoffe sind einfach
und billig herzustellen. Da sie auch
vergleichsweise wärmestabil sind, könnten
sie einen idealen Impfstoff für
Entwicklungsländer darstellen.
Impfstoffe mit Vektoren
Mit dem Begriff Vektor werden Träger bezeichnet, die so manipuliert worden sind, dass sie
wie ein trojanisches Pferd Informationen über das HI-Virus in den Körper hineintragen. Als
Vektoren werden Viren und Bakterien verwendet. In die Vektoren wird in der Regel Erbgut
des HI-Virus eingebaut (DNA).
Grundsätzlich zu beachtende Aspekte sind:
•
Da es sich bei den Vektoren ursprünglich selbst um Krankheitserreger handelt, lösen
auch sie eine Immunantwort aus.
•
Die verwendeten Vektoren dürfen selbst keine Krankheit auslösen. Diese Gefahr
besteht besonders bei Menschen, deren Immunsystem bereits geschwächt ist.
19
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Eine geimpfte Person kann bereits immun gegen den Vektor sein. Werden z.B.
Impfpockenviren (Vakzinia) als Vektor verwendet, ist die Impfung wirkungslos, wenn
der Impfling bereits gegen Pocken geimpft ist. Dann werden die Trägerviren vom
Immunsystem zerstört, bevor die „verborgene“ Information über HIV weitergegeben
werden kann. Allerdings hält diese Immunität gegen Pocken nur einige Jahre an, so
dass prinzipiell eine Verwendung von Pockenviren als Vektoren wieder möglich sein
sollte. Diese Frage wird kontrovers diskutiert und Vakzinia-Viren werden intensiv als
Vektoren untersucht. In den USA wird viel mit Adenoviren gearbeitet. Adenoviren
sind sehr wirksam für das Erzeugen einer Immunantwort. Allerdings haben verschiede
Adenoviren z.B. als Erkältungsviren eine sehr weite natürliche Verbreitung, was die
Wirksamkeit einer HIV-Impfung stark abschwächen könnte.
Virale Vektoren
Die wichtigsten viralen Vektoren sind
• Pockenviruskonstrukte
- Vakziniavirus, Modifiziertes
Vakzinia-Virus Ankara (MVA)
- Vogelpockenviren (Kanarien-,
Geflügelpockenvirus)
Pocken (Vakzinia, z.B. NYVAC,
• Adenovirale Vektoren
Vogelpocken (z.B. Kanarienpocken,
modifiziertes Vakzinia-Virus Ankara MVA),
• Alphavirusvektoren (Venezuelanisches
Pferdeenzephalitis-, Semliki-Forest-, SindbisVirus)
Geflügelpocken), Adenoviren (Erkältungs-
• Andere (Poliovirus, Herpes-simplex-Virus-,
Adeno-assoziiertes Virus, VSV)
und Schnupfenviren), Alphaviren (Semliki-
SIV/SHIV: Pocken und Adenovirale Vektoren:
Schutz vor Krankheitsprogression
Forest-Virus, Venezuelanische
HIV: MVA, Avipocken, Vakzinia, Adenovirus-,
Alphavirusvektoren in klinischer Prüfung
Pferdeenzephalitis)
Wichtigster Bakterieller Vektor ist
Bakterieller Vektor
- Salmonella typhi (CVD908) /gp120
Ziel:
Erzeugung von Schleimhautimmunität
Vorteil:
Anwendung oral möglich
Phase 1 abgeschlossen
Salmonella typhi. Da Salmonella typhi auch
als Krankheitserreger von der
(Darm)Schleimhaut aufgenommen wird,
könnten diese Bakterien für die Erzeugung
der Schleimhautimmunität hilfreich sein
(z.B. durch eine Schluckimpfung).
20
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Kombinationsimpfungen: prime-boost-Konzept
Jedes Impfkonzept, das momentan in der Prüfung ist, hat seine prinzipiellen Stärken und
Schwächen, die unter anderem davon abhängig sind, wie stark die Wirkung auf humorale und
zelluläre Impfreaktion ist. Da man mittlerweile annimmt, dass für einen Impferfolg beide
Impfreaktionen wichtig sind, wird die Kombination mehrer Impfansätze die Wirksamkeit
steigern. Dieses Konzept wird unter dem Schlagwort prime-boost verfolgt. Mit einem
Primer wird eine erste Immunreaktion ausgelöst (z.B. DNA-Impfstoff), die einige Wochen
später mit einem anderen Impfstoff (z.B. viraler Vektor) geboostet, also verstärkt wird. 14
Der Prime-boost-Effekt ist schon von anderen Impfungen bekannt. So beruht die
Mehrfachimpfung gegen Hepatitis ebenfalls auf dem Prinzip, dass ein Boosten der Impfung,
also ein Wiederholungsimpfung, die Wirksamkeit deutlich verstärkt.
Anwendungsformen
Der Impfstoff muss auf eine geeignete Weise in den menschlichen Körper gebracht werden.
Wie bei anderen Impfungen sind auch im Falle von HIV verschiedene Möglichkeiten
denkbar. Der Impfstoff könnte als Flüssigkeit gespritzt werden, auch eine Schluckimpfung
wird diskutiert. Was sinnvoll ist, hängt von verschiedenen medizinischen und praktischen
Faktoren ab. Grundsätzlich muss der Impfstoff für die entsprechende Anwendungsform
geeignet sein. Nicht alles, was sich spritzen lässt, ist auch für eine Schluckimpfung geeignet.
Nicht zu unterschätzen sind die praktischen Anforderungen, die eine Anwendung unter
Bedingungen in Entwicklungsländern stellt (siehe Abschnitt Anforderungen an Impfstoff für
Einsatz in der Dritten Welt).
Medizinisch gesehen findet eine echte HIV-Infektion in der Regel über die Schleimhäute
statt. Deshalb könnte eine Anwendung des Impfstoffs auf die Schleimhaut hilfreich sein, die
besonders die Schleimhautimmunität fördert. Denkbare Anwendungsformen sind deshalb
Nasenspray oder Nasentropfen für die Nasenschleimhaut (was häufig bei Tierversuchen mit
Mäusen praktiziert wird) oder Gel bzw. Creme für die Vaginalschleimhaut. 15
14
Offenbar sind rekombinante Adenoviren sowohl als Primer wie auch als Booster geeignet, während
rekombinante Pockenviren besser als Booster verwendet werden (Kaufmann 2005)
15
Boseley 2005
21
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Eine weitere Anwendung für Impfstoffe ist die Verabreichung auf oder in die Haut, z.B. über
Pflaster, Mikronadeln oder Pulver. Derartige Verwendungen sind für Hepatitis B und
Milzbrand (Anthrax) bekannt. 16
16
vgl. Plotkin (2005)
22
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Wie funktioniert die Entwicklung eines Impfstoffs?
Von der Idee bis zum wirksamen Impfstoff ist es ein langer Weg. Es beginnt mit der
Grundlagenforschung, die sich mit den Mechanismen einer Krankheit beschäftigt. Daraus
ergeben sich Hinweise auf Impfstoffkandidaten und Impfkonzepte, die im Tierversuch
getestet werden (präklinische Studien). Erst dann schließt sich die Erprobung eines
Impfkonzepts am Menschen an. Sie findet in so genannten klinischen Studien statt.
Grundlagenforschung
Um einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln, wird intensiv daran gearbeitet, die Vorgänge
im Verlauf einer HIV-Infektion besser zu verstehen. Wie reagiert der Körper auf das
Eindringen eines Virus? Wie schützt sich ein Virus gegen das Immunsystem? Wie
funktioniert die Vermehrung des Virus? So hofft man, neue „Schwachstellen“ im Virus zu
finden oder bereits bekannte Impfkonzepte effektiver zu machen. Diese Forschung findet an
Primaten (im engeren Sinn Affen) und Menschen statt.
Primatenforschung
Inzwischen ist relativ sicher, dass AIDS auf die Simian Immundefizienz Viren SIV
zurückgeht, die ursprünglich Affen infizieren. 17 Es sind über 20 afrikanische Primaten
bekannt, die mit je einer eigenen SIV-Variante infiziert sind. Zwei dieser Viren haben den
Übergang auf den Menschen geschafft: SIV des Schimpansen, woraus sich dann HIV-1
entwickelt hat, und SIV der Rauchgrauen Mangaben, woraus sich HIV-2 entwickelt hat. 18
Während HIV beim Menschen die Immunschwäche AIDS auslöst, tritt bei den ursprünglichen
Wirtstieren kein AIDS auf. Ein wichtiger Ansatzpunkt der Forschung versucht
herauszufinden, wie das Immunsystem der Affen auf SIV reagiert.
Obwohl sich HIV und SIV genetisch unterscheiden, hat man inzwischen herausgefunden,
dass sich die Virusvermehrung kaum unterscheidet. So lassen sich vielleicht in Zukunft
wichtige Erkenntnisse von SIV auf HIV übertragen.
Neue Möglichkeiten haben sich durch die Konstruktion von SIV/HIV-Chimären eröffnet.
Diese Chimären sind künstliche Konstrukte, die aus Teilen von HIV und SIV
17
von simian (engl.) Menschenaffe
18 siehe Robert Koch Institut, Arbeitsgruppe 12 (Stephen Norley): P 12: AIDS-Immunopathogenese und
Impfstoffentwicklung
http://www.rki.de/cln_011/nn_226928/DE/Content/Forsch/Projektgruppen/PG1/P12/p12__node.html__nnn=true
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
zusammengesetzt sind. So können Funktionen des HIV in eine SIV-Hülle verpackt und
Primaten untersucht werden, die ja nicht auf HIV, sondern SIV reagieren.
(Zur Frage der Aussagekraft unterschiedlicher Tiermodelle siehe Abschnitt Gibt es den
optimalen Tierversuch?)
Grundlagenforschung an Menschen
Besonders drei Phänomene versprechen einen tieferen Einblick in das Funktionieren des
Wechselspiels von HIV und Immunsystem:
•
Manche Menschen sind mit dem HI-Virus infiziert, bleiben aber über viele Jahre ohne
Symptome und benötigen keine Therapie. 19
•
Es wurden Fälle dokumentiert, bei denen Menschen trotz häufiger ungeschützter
Sexualkontakte mit HIV-positiven Partnern selbst HIV-negativ bleiben. 20
•
Zunehmend wird erkannt, dass sich Menschen die schon mit einem HIV-Stamm
infiziert sind und gegen diesen Stamm auch eine zelluläre und humorale (Antikörper)
Immunantwort gebildet haben, sich weitere Male mit HIV infizieren können
(Superinfektion).
Die ersten Beobachtungen zeigen, dass der menschliche Körper in manchen Fällen offenbar
über Möglichkeiten verfügt, nach einer Infektion das HI-Virus in Schach zu halten oder sogar
vollständig zu vernichten. Auch werden nicht alle Menschen beim Kontakt mit dem Virus
infiziert. Gelingt es, die wesentlichen Faktoren dieser Vorgänge zu entschlüsseln, könnte dies
die HIV-Bekämpfung wesentlich voran bringen. Allerdings zeigt die dritte Beobachtung, dass
es trotz einer umfassenden Immunantwort möglich ist, sich ein weiteres Mal mit HIV zu
infizieren.
Weitere wichtige Forschungsbereiche sind:
•
Identifizierung und quantitative Bestimmung von Bestandteilen der Immunantwort
(Zellen, Blutbestandteile, Proteine etc.). Das Immunsystem ist sehr komplex und
Immunreaktionen können im Labor anhand einer Vielzahl unterschiedlicher
Parametern untersucht werden. Diese Laborwerte können teilweise auch individuell
sehr verschieden sein, da genetisch unterschiedliche Menschen auch im Detail
verschiedene Immunantworten erzeugen.
19
20
LTNR: long term nonprogressor
HEPS: highly exposed, persistently seronegative
24
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Epidemiologische Forschung: Untersuchung größerer Bevölkerungsgruppen auf Art
und Verbreitung unterschiedlicher Virenstämme. Die Kenntnis der HIV-Verbreitung
ist Voraussetzung für die Durchführung einer klinischen Studie (siehe unten), aber vor
allem für die zukünftige Planung von Impfprogrammen müssen langfristige
Verbreitungsmuster bekannt sein.
Präklinische Studien
Ein potentieller Impfstoff wird zuerst im Tierversuch getestet. Übliche „Tiermodelle“ sind
Mäuse und Affen (Primaten), selten auch Katzen und andere Tiere. Da es für die Testung von
HIV-Impfstoffen bisher kein Tiermodell gibt, wird in einem Tiermodell (Affe) mit einem
HIV-Modell (SIV oder SHIV) gearbeitet. Für diese Tests sind nur geringe Mengen Impfstoff
nötig, die im Labor hergestellt werden.
Scheint ein Impfstoffkandidat nach diesen ersten Tests als geeignet, muss der Impfstoff für
die Tests an Menschen vorbereitet werden. Für Tests am Menschen gelten hohe Standards für
die Herstellung des Impfstoffs, die so genannten GMP-Bedingungen (Good Manufacturing
Practise). GMP-Impfstoffe werden in der Regel als Auftragsarbeit von Impfstoffherstellern
angefertigt.
Klinische Studien
Klinische Untersuchungen werden in drei Phasen unterteilt, die sich in der Anzahl der
Teilnehmer (Probanden) sowie der Zielsetzung der Untersuchung unterscheiden. Impfstoffe
und Medikamente müssen nacheinander alle drei Phasen durchlaufen. Die ersten beiden
Phasen untersuchen grundlegende Reaktionen des menschlichen Körpers auf den Impfstoff,
die eigentliche Untersuchung auf die Wirksamkeit als Impfstoff erfolgt erst in der dritten
Phase. Sollte schlussendlich ein Impfstoff breite Verwendung finden, schließt sich eine vierte
Studienphase an, in der z.B. die Auswirkungen auf den Verlauf der Epidemie untersucht
werden.
Phase I: Die Tests werden an Gesunden durchgeführt (HIV-Negative mit geringem
Infektionsrisiko). Beteiligt sind nur wenig Probanden (max. 20-100). Getestet werden
Verträglichkeit, Auswirkung verschiedener Wirkstoffmengen (Dosis), die Verarbeitung des
Impfstoffs durch den Stoffwechsel und natürlich die Reaktionen des Immunsystems.
Im Falle der therapeutischen Impfung für HIV-Positive wird untersucht, ob die Impfung
Abwehrzellen gegen das Virus stimuliert und dadurch die Viruslast im Blut senkt. Eine Phase
25
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
I Studie dauert etwa 1 Jahr, die Herstellung des Impfstoffs für eine Studie mit 80
Teilnehmenden kostet ca. 0,5 Millionen Euro. 21
Phase II:
Die Studie der Phase I wird anschließend auf einen größeren Maßstab mit 100-400 Probanden
ausgeweitet (Dauer 1,5 bis 2 Jahre). Phase II Studien werden mit einem breiteren Spektrum an
Probanden aus Gruppen mit niedrigem und höherem Infektionsrisiko durchgeführt. Ziel ist die
Optimierung von Dosis und Impfschema sowie der Erhalt weiterer Sicherheitsinformationen.
Bei hohen Teilnehmerzahlen könnten hier oftmals schon erste Aussagen über die
Wirksamkeit des Impfstoffs zur Verhinderung einer Infektion erhalten werden.
Phase III:
Sind die ersten beiden Phasen abgeschlossen, kommt der wichtigste Test: die Untersuchung
auf schützende Wirkung der Impfung. Der potentielle Impfstoff muss zeigen, ob er auch
wirklich als Impfstoff funktioniert und Neuinfektionen verhindert. Diese Studien finden in
Bevölkerungsgruppen mit hohem Infektionsrisiko statt (z.B. intravenös Drogengebrauchende,
SexarbeiterInnen, Männer, die Sex mit Männern haben), es gibt mehrere Tausend
Teilnehmende. Derartige Studien sind sehr aufwändig: sie laufen in der Regel über
mindestens zwei bis vier Jahre, die Kosten werden auf 50 bis 100 Millionen Euro geschätzt. 22
Alternativ zu den extrem teueren Phase III Studien wird diskutiert ob nicht möglichst viele
Impfstoff Kandidaten in großen Phase IIB Studien mit bis zu 1500 Teilnehmern gestestet
werden. Hier würden zwar keine endgültigen Wirksamkeitsergebnisse erreicht werden, jedoch
mit einem vergleichsweise niedrigen finanziellen Aufwand von ca. 5 Millionen Euro
erfolgversprechende Kandidaten ausgewählt werden. In den aktuellen Phase II Studien mit bis
zu 400 Probanden (aber auch mehreren Studienarmen) ist das nicht möglich.
Phase IV:
Nachdem die Effektivität eines Impfstoffes in Phase III Studien bewiesen wurde, sind weitere
Studien notwendig. Sie untersuchen die praktische Anwendbarkeit und die Auswirkungen der
Impfung auf die HIV Epidemie. Zum einen geht es um grundlegende Fragestellungen, z.B.
wie ein funktionierendes HIV-Impfprogramm aufgebaut wird; zum anderen sind es auch
21
22
Auskunft Prof. Dr. Erfle, GSF Neuherberg
siehe z.B. Wolf (2004b)
26
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Impfstoff-spezifische Fragen: Wie viele Jahre hält die Immunität einer Impfung an? Wie
wirkt sich ein Impfstoff, der nur einen Schutz von bspw. 30% bietet, auf die Infektionsrate
aus?
Für die Durchführung klinischer Studien müssen eine Reihe sehr unterschiedlicher
Bedingungen erfüllt sein. Grundlegend müssen bei der Planung einer Studie, dem
Studiendesign, ethische Leitlinien beachtet werden. Diese werden im Abschnitt Ethische
Standards für klinische Studien ausführlich dargestellt.
Wesentlicher Diskussionspunkt ist die Frage, wie die medizinische Versorgung von
Probanden gewährleistet werden kann, die sich während solcher Studien mit HIV infizieren.
Da es nicht möglich ist, die Forschenden oder Impfstoffhersteller dazu zu verpflichten,
werden HIV-Impfstofferprobungen nur in Regionen zugelassen, wo eine antiretrovirale und
auch sonst adäquate medizinische Versorgung zur Verfügung steht. Diese Versorgung sollte
dem gesamten Umfeld (Ort, Region, Distrikt) zur Verfügung stehen. In Entwicklungsländern
sind solche Programme nur mit Hilfe großer Entwicklungssponsoren (Gobal Fund, presidents
emergency program for AIDS relief PEPFAR) möglich.
Um eine geeignete Bevölkerungsgruppe bzw. Region in einem bestimmten Land für eine
Studie auszuwählen, müssen genaue Daten über die Art und Verbreitung des Virus bekannt
sein. Für Studien der Phase 3 muss die Prävalenz entsprechend hoch sein, um Unterschiede in
der Wirksamkeit von potenziellem Impfstoff und Plazebo feststellen zu können. Diese
epidemiologischen Daten wie Prävalenz und Inzidenz sind in vielen Entwicklungsländern nur
unzureichend bekannt, was die Suche nach geeigneten Orten für klinische Studien erschwert.
Weiterhin erfordert die Durchführung einer Studie vor Ort technische Voraussetzungen wie
z.B. Labors für immunologische Untersuchungen. In Afrika südlich der Sahara existieren zur
Zeit außerhalb Südafrikas nur zwei Immunologie-Laboratorien, die den internationalen
Qualitätsstandards entsprechen.
Erste Erfahrungen zeigen, dass es prinzipiell möglich ist, klinische Studien mit AIDSImpfstoffen auch in Entwicklungsländern durchzuführen. Aber die zuvor aufgeführten
Kriterien zeigen, dass zu einer deutlichen Ausweitung besonders von Phase III-Studien meist
noch die Voraussetzungen fehlen. Deshalb wurde in der EU 2003 ein eigenes
Förderprogramm geschaffen, um in Afrika die Voraussetzungen für klinische Studien
auszubauen (EDCTP, siehe Abschnitt Förderung durch Europäische Union)
27
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
28
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
2. Impfstoff-Initiativen
Wie im folgenden Kapitel detailliert dargestellt wird, gibt es weltweit eine Vielzahl sehr
unterschiedlicher Projekte, die sich mit HIV-Impfstoffforschung befassen. Neben einigen
Pharmaunternehmen sind es vor allem öffentliche Einrichtungen, die die
Forschungslandschaft prägen. Die Forschungsgruppen sind in der Regel durch
Kooperationsprojekte miteinander verknüpft, wobei das Forschungsklima von den meisten
Befragten als kollegial und kooperativ beschrieben wird.
Bevor die einzelnen Projekte im einzeln vorgestellt werden, soll zuerst ein grundsätzlicher
Überblick über die Forschungsförderung gegeben werden. Da dieser Studie die Fragestellung
zu Grunde liegt, wie die HIV-Impfstoffforschung in Deutschland besser gefördert werden
könnte, beschränkt sich die Darstellung auf die aktuelle Forschungsförderung in Deutschland
und in der Europäischen Union. In der Detailbeschreibung der einzelnen Forschungsprojekte
sind dann jeweils die Förderquellen angegeben.
Eine Einschätzung der befragen WissenschaftlerInnen zur Situation der Forschungsförderung
wird dieses Kapitel abschließen.
Forschungsförderung
Staatliche Förderung durch die Bundesregierung
Die Bekämpfung von HIV/AIDS wird von der Bundesregierung auf mehreren Ebenen
unterstützt. Neben der Prävention und Aufklärung in Deutschland ist es vor allem die
Unterstützung medizinischer Forschung sowie die Förderung von Gesundheitsprojekten in
Entwicklungsländern. Schwerpunkt hierbei ist der Aufbau von Gesundheitssystemen in 16
Ländern als Voraussetzung einer HIV/AIDS-Bekämpfung. Für die AIDS-Bekämpfung in
Entwicklungsländern werden seit 2003 jährlich im Durchschnitt 300 Millionen Euro
aufgewendet. Diese Summe setzt sich zusammen aus Geldern für bilaterale
Entwicklungszusammenarbeit, dem deutschen Beitrag zum Globalen Fonds zur Bekämpfung
von AIDS, TB und Malaria und dem deutschen Anteil an Projekten der Europäischen Union.
Allerdings wird vom Aktionsbündnis gegen AIDS in Zweifel gezogen, ob diese Summen
realistisch sind und in wie weit sie wirklich direkt der AIDS-Bekämpfung zugute kommen.
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Der Aktionsplan der Bundesregierung 23 vom 13. Juli 2005 gibt an: „Ziel der Bundesregierung
ist es, mit der nationalen Forschung einen Beitrag zum internationalen Wissensfortschritt zu
leisten und sich darüber hinaus verstärkt für ein gemeinschaftliches Vorgehen auf
internationaler Ebene einzusetzen.“ 24 Der Impfstoffforschung wird dabei eine wichtige Rolle
zugeordnet: „Langfristig wäre ein Impfstoff das aussichtsreichste und voraussichtlich
preisgünstigste Mittel der Prävention von HIV, aber es bedarf noch erheblicher, weltweit
koordinierter Forschungsanstrengungen, um ihn zu entwickeln.“ 25 Um die Forschung zu
optimieren, sollen internationale Ressourcen gebündelt werden: „Die internationale
Forschung ist in vielfältige, teilweise kleinteilige Initiativen geteilt. [...] Deutschland
unterstützt daher die verstärkte internationale Zusammenarbeit und Koordination der
Forschung.“ 26
Für das Jahr 2005 sind folgende Ausgaben in der HIV/AIDS-Bekämpfung vorgesehen:
BMZ
Bilaterale und multilaterale
Entwicklungszusammenarbeit
Rd. 300 Mio. €
BMGS
Aufklärung, Forschung und Entwicklung,
Surveillance
12,6 Mio. €
BMBF (2002-2005)
Forschungsgelder für Kompetenznetz HIV/AIDS 27
9,2 Mio. €
BMZ: Bundesministerium für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung
BMGS: Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung
BMBF: Bundesministerium für Bildung und Forschung
Für die Zukunft möchte die Bundesregierung verstärkt europäische Kooperationen fördern:
•
HIV/AIDS-Forschung im Rahmen des 7. EU-Forschungsrahmenprogramms
•
Aktivitäten des EDCTP in der Zusammenarbeit mit afrikanischen Staaten
Eine Förderung der Impfstoffforschung wird im Strategiepapier der Bundesregierung nicht
explizit genannt.
23
BMZ 2005
a.a.O. S. 9
25
a.a.O. S. 15
26
a.a.O. S.19
27
Datenbankabfrage beim BMBF (http://oas2.ip.kp.dlr.de/foekat/foekat/foekat) ergab eine Fördersumme von 8,7
Mio. € (Förderkennzeichen 01KI0211, Stand 29.8.2005)
24
30
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Förderung durch Europäische Union
Für die HIV-Impfstoffforschung ist die Generaldirektion Forschung zuständig.
Wesentliches Förderinstrument sind die so genannten Forschungsrahmenprogramme (kurz
FP). Sie legen für einen definierten Zeitraum die Schwerpunkte der Forschungsförderung
sowie der Umfang der finanziellen Förderung fest. Die Forschungsrahmenprogramme werden
nach intensiver Diskussion mit dem Europäischen Parlament und dem Rat von der
Europäischen Kommission festgelegt. Die Finanzierung wird je zur Hälfte von Kommission
und den Mitgliedsstaaten übernommen. Dementsprechend müssen die Mitgliedsstaaten die
EU-weit festgelegten Forschungsziele auch in ihre nationale Forschungsförderung umsetzten.
Zielsetzung der letzten Rahmenprogramme (FP5 von 2000 - 2005, FP6 von 2002 - 2006) ist
eine Förderung der europaweiten Vernetzung von Forschungsaktivitäten 28 . Im FP7, das
momentan diskutiert wird und Ende 2006 in Kraft treten soll, ist eine deutliche Ausweitung
der HIV/AIDS-Forschung vorgesehen.
Ebenfalls relevant ist die Projektförderung im Rahmen der internationalen Zusammenarbeit
und Entwicklungshilfe (INCO, ursprünglich Bestandteil des 4.
Forschungsrahmenprogramms) 29 . Für die Durchführung klinischer Studien in
Entwicklungsländern ist eine funktionierende Gesundheitsinfrastruktur nötig, z.B.
medizinische Betreuung und Therapie von Infizierten (siehe Kapitel Ethische Standards für
klinische Studien). Das INCO-Programm fördert Projekte zum Aufbau dieser Strukturen.
Zielländer für INCO-geförderte Maßnahmen sind: 30
•
•
•
•
•
•
AKP-Staaten (Afrika, karibische und pazifische Staaten)
Asien
GUS-Staaten
Lateinamerika
Mittelmeerdrittländer
westliche Balkanstaaten
Als eigenständiges Projekt wurde 2003 eine Plattform zur Förderung klinischer Studien in
Entwicklungsländern gegründet (European Developing Countries Clinical Trials Platform
28
vollständige Liste der FP5-Projekte siehe http://europa.eu.int/comm/research/health/povertydiseases/projects/l_fp5_en.htm; FP6-Projekte siehe http://europa.eu.int/comm/research/health/povertydiseases/projects/l_fp6_en.htm
29
http://www.cordis.lu/inco/home.html
30
vollständige Liste beim EU-Büro des BMBF
http://www.eubuero.de/arbeitsbereiche/internationalezusammenarbeit/incoziel/Download/dat_/fil_502
31
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
EDCTP). Innerhalb von EDCTP gibt es einen Schwerpunkt auf HIV/AIDS, die Förderung ist
aber bisher noch nicht angelaufen.
Die europäischen Gesundheitsminister und die europäische Kommission haben wiederholt
gemeinsam die Absicht erklärt, die HIV-Impfstoffentwicklung in Europa stärker zu fördern. 31
Folgt man der Einschätzung führender ForscherInnen, ist es bisher offenbar bei einer
Absichtserklärung geblieben. 32
Weitere Geldgeber
Grundlagenforschung an deutschen Universitäten wird von der Deutschen
Forschungsgemeinschaft DFG finanziert. Etliche Kooperationen finden auch mit USamerikanischen Einrichtungen statt, die somit auch als Geldgeber fungieren. Diese werden
jeweils gesondert in den Projektbeschreibungen dargestellt.
Zunehmend an Bedeutung gewinnen Stiftungen, vor allem die Bill & Melinda Gates
Foundation. Sie fördert inzwischen auch in Deutschland Projekte in beträchtlichem Umfang.
HIV-Impfstoffforschung: Historische Entwicklung
Die bisherige Entwicklung der HIV-Impfstoffentwicklung kann in drei Phasen unterteilt
werden. 33 Die ersten Forschungsaktivitäten ab Mitte der 1980er Jahre richteten sich auf
Impfstoffe, die eine starke Antikörper-Antwort des Immunsystems hervorrufen sollten. Etwa
10 Jahre später richtete sich die Aufmerksamkeit vor allem auf die Anregung der TZellenproduktion. Seit dem Jahr 2000 rückte die prime-boost Kombinationsimpfung in den
Vordergrund.
Erste Phase: Antikörper-induzierende Impfstoffe
1984
2003
Zweite Phase: T-Zellen induzierende Impfstoffe
1995
2009-2010
Dritte Phase: Kombinationsimpfungen
2000
2015
31
zuletzt am 14. April 2005 in Paris, siehe EU (2005)
siehe Abschnitt Einschätzung der Förderungssituation durch die Forschenden
33
Esparza (2004)
32
32
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Weltweite Initiativen - ein Überblick
Seit 1987 wurden weltweit über 80 klinische Studien der Phasen I und II durchgeführt, wobei
mehr als 30 verschiedene Impfstoffkandidaten zum Einsatz kamen. Da sich erst langsam
einheitliche Standards für HIV-Impfstoffstudien durchsetzten, ist es nicht immer einfach, die
unterschiedlichen Impfstoffkandidaten miteinander zu vergleichen. Dennoch sind zwei
Kernergebnisse zu nennen: 34
•
HIV-Impfstoffe haben offenbar keine bedenkliche Nebenwirkungen auf den
Menschen.
•
Die Wirksamkeit (Erzeugung einer Immunantwort, Immunogenität) ist
unterschiedlich.
Bisher wurden zwei Phase III Studien an Risikogruppen abgeschlossen, bei denen die
Wirksamkeit als Impfstoff untersucht wurde. Dieser erste so genannte efficacy test lief unter
der Kurzbezeichnung AIDSVAX. Die Studie mit einem Impfstoff der Firma VaxGen wurde
1998-2003 parallel in Nordamerika (USA, Kanada) und Thailand durchgeführt. Die
Durchführung in Thailand wurde hauptsächlich von der US-Regierung finanziert.
•
Nordamerika: gp120 Clade B mit 5400 Freiwilligen (hauptsächlich MSM 35 )
•
Thailand: gp120 Clade B/E (Vaxgene) mit 2500 Freiwilligen (Drogenkonsumenten)
Das Ergebnis war enttäuschend, der Impfstoff zeigte keinen signifikanten Schutz und ist
somit nicht als Impfstoff geeignet. Ursache hierfür ist die Tatsache, das durch das verwendete
Produkt nur die Antikörperproduktion angeregt wurde. Antikörper alleine genügen nicht für
eine Immunität. Auch HIV-Positive haben ja Antikörper und das Virus im Körper wird nicht
zerstört. Dazu ist eine zelluläre Immunreaktion nötig, die durch den verwendeten Impfstoff
nicht angeregt wurde.
34
Espazra (2004)
aus dem Englischen Sprachgebrauch stammt der Begriff men who have sex with men (MSM), der sich nicht auf
die kulturell eng gefasste Kategorie Homosexualität beschränkt. Eine entsprechende deutsche Bezeichnung gibt
es bisher nicht.
35
33
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Laufende klinische Studien 36
Momentan werden weltweit 35 Impfkonzepte klinisch getestet. Die unterschiedlichen
Konzepte sind relativ ähnlich gewichtet:
•
9 DNA-Vakzine
•
11 Virale Vektoren
•
6 Subunits oder Peptide
•
9 Prime-boost-Kombinationen
Vor allem in Entwicklungsländern hat die Anzahl der klinischen Studien deutlich
zugenommen. Wurden dort im Zeitraum 1993-2002 insgesamt 16 Studien durchgeführt, so
waren es für die kurze Spanne 2002/2003 schon 10 Studien.
Die laufenden Studien verteilen sich auf folgende Länder (Erläuterung der
Trägerorganisationen siehe nächster Absatz):
Phase III-Studien:
Thailand
(WRAIR, AFRIMS, Ministry of Health Thailand, sanofi-aventis,
VaxGene)
Phase II-Studien:
Dominikanische Republik, Peru, Haiti, Puerto Rico, (alle Merck)
Kenia (IAVI, KAVI =Kenyan AIDS Vaccine Initiative)
Phase I-Studien:
Thailand, Brasilien, Haiti, Puerto Rico, Malawi (alle Merck)
Indien (IAVI)
Südafrika (IAVI, SAAVI = South African AIDS Vaccine Initiative,
Impfstoffwerke Dessau-Tornau)
Botswana (NIAD)
Seit 2003 läuft ein Phase III-Versuch mit 16.000 Freiwilligen in Thailand. Dabei handelt es
sich um ein Prime-boost Konzept mit Canarypox (ALVAC CP1521 sanofi-aventis) und
rgp120 (VaxGen). Die Weiterführung dieser Studie wird in Forscherkreisen sehr kontrovers
diskutiert. Zahlreiche Forschende beklagen die Verschwendung von wichtigen Ressourcen, da
mit einem boost gearbeitet wird, der (alleine verabreicht in der AIDSVAX-Studie, Thailand
und Nordamerika) bereits seine Wirkungslosigkeit unter Beweis gestellt hat.
36
IAVI: Ongoing Trials of Preventive HIV Vaccines (Stand 12.April 05) www.iavi.org aufgerufen 29.August 05
34
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Forschungslandschaft und wichtige Akteure
Die weltweiten Forschungsaktivitäten in der AIDS-Forschung sind enorm. Jährlich werden
etwa 2 Milliarden US$ ausgegeben, davon können 650 Millionen US$ der
Impfstoffentwicklung zugerechnet werden. 37 Eindeutiger Spitzenreiter ist die staatlich
finanzierte Forschung in den USA. Dort gibt es zwei Hauptakteure, die zusammen über ein
Forschungsvolumen von 500 Millionen US-$ verfügen 38 :
•
U.S. National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
•
Walter Reed Army Institute of Research WRAIR, eine militärische
Forschungseinrichtung
Die globalen Ausgaben stammen zu 67,3% aus dem öffentlichen Sektor, zu 17,4% aus dem
wohltätigen Bereich (Stiftungen und Spenden) und zu 15,3% aus der Industrie. 39
45
Präklinische
Forschung
40
35
30
25
Klinische
Forschung
Grundlagenforschung
20
15
10
Epidemiologie
u.a.
5
Öffentlichkeits
arbeit
0
Abb. Aufwendungen der weltweiten HIV-Impfstoffentwicklung (in Prozent) 40
37
IAVI (2004)
AVAC 2004, S. 3
39
Global Enterprise (2005) Lit. 27
40
Epidemiologie u.a. bezieht sich auf die Schaffung der Grundvoraussetzungen für die Durchführung klinischer
Studien
38
35
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Die staatlichen US-Forschungseinrichtungen kooperieren seit 2003 als Partnership for AIDS
Vaccine Evaluation (PAVE). Dadurch sollen die Forschungsaktivitäten besser aufeinander
abgestimmt werden. Bisher wurden die Standards für Laboruntersuchungen angepasst, nun
liegt der Focus auf dem Ausbau der Impfstoffherstellung. 41
Internationale Forschungskooperationen sind:
•
International AIDS Vaccine Initiative (IAVI)
•
Global HIV Vaccine Enterprise (Gates Foundation)
•
African AIDS Vaccine Programme (AAVP)
Zwischen den großen Forschungskooperationen ist ein Machtkampf zu beobachten.
Besonders IAVI, NIAID und die Global Enterprise ringen um den Anspruch, die Führung der
weltweiten AIDS-Impfstoffforschung innezuhaben. Dabei geht es nur vordergründig um
einen Alleinvertretungsanspruch, eigentliches Thema ist der Kampf um Fördergelder.
Etwas bescheidener fällt die Forschungsförderung der Europäischen Kommission aus, mit der
bisher sechs Konsortien gegründet wurden:
•
EUROVACC, DETEC und MUVADEN im 5. Forschungsrahmenprogramm
•
TIP-VAC und AVIP im 6. Forschungsrahmenprogramm
•
EDCTP European Developing Country Clinical Trials Partnership
Der Kampf um internationale Forschungsförderung wiederholt sich auch hier. So befürchten
viele europäische Forschende, dass IAVI oder die Global Enterprise europäische
Forschungsgelder in die USA abziehen. Selbst die europäischen Gesundheitsminister haben
im April 2005 die Situation als bedenklich eingeschätzt: „Obwohl mehr als ein Drittel aller
momentan weltweit im Test befindlichen Impfstoffkandidaten aus Europäischer Forschung
stammen, finden 90% der Phase I-Studien in den USA statt.“ 42 Es fließen aber auch US41
42
zur Bedeutung von einheitlichen Standards für die HIV-Vakzinforschung siehe auch IAVI (2005b)
siehe EU (2005)
36
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Gelder in deutsche Projekte. Die Forschungsaktivitäten des Münchner Tropeninstitutes
(Arbeitskreis Hoelscher) in Tansania werden seit 1999 mit jährlich 2 Mio. US$ unterstützt.
Weltweite Verbände
IAVI
Die International AIDS Vaccine Initiative IAVI 43 wurde 1996 gegründet. Ihre Zielsetzung
umfasst drei Bereiche: Forschung & Entwicklung, Aufbau von Partnerschaften mit
Entwicklungsländer und politische Lobby für die Impfstoffentwicklung.
Nach eigenen Angaben ist IAVI weltweit das zweitgrößte HIV-Impfstoffprogramm. Beteiligt
sind mehr als 30 Firmen und akademische Einrichtungen, bisher wurden über 100 Mio. US$
investiert.
Finanzierung:
Wichtigste Träger sind private Geldgeber (Gates Foundation, Rockefeller Foundation u.a.),
Weltbank, die Europäische Union und einige Regierungen (USA, Kanada, Dänemark, Irland
u.a.). Eine direkte Beteiligung der Bundesrepublik gibt es nicht.
Projekte:
Ein regelmäßiger Rundbrief (IAVI Report newsletter) berichtet über die laufenden
Aktivitäten. Informationen zu sämtlichen klinischen Studien sind in einer Datenbank
zugänglich. 44
IAVI will ausdrücklich die Forschung in Entwicklungsländer unterstützten, zukünftige HIVImpfstoffe sollen den armen Ländern zugänglich sein. Bisher wurde in Afrika und Indien die
Infrastruktur zur Durchführung kleiner Studien aufgebaut, die Vorbereitungen für
umfangreiche Studien (Phase II+III) wurden begonnen. Als Erfolg der bisherigen Forschung
werden fünf Projekte genannt, die das Stadium klinischer Studien erreicht haben 45 :
43
www.iavi.org
www.iavi.org/trialsdb
45
Stand November 2004
44
37
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
HIVA.DNA und HIVA.MVA (Entwicklung: UK Medical Research Council und
University of Nairobi) mit klinischen Studien in Kenia, Südafrika, Schweiz, Uganda,
USA
•
ADVAX (Aaron Diamond AIDS Research Center) mit klinischen Studien in USA
•
tgAAC09 (Targeted Genetics Corp. und Columbus Childrens’s Research Institute) mit
klinischen Studien in Belgien
•
AVX202 (AlphaVax Inc.) mit klinischen Studien in Südafrika und USA
Einziges gefördertes Projekt in Deutschland ist die klinische Studie mit tgAAC09, die in
Hamburg-Eppendorf (Arbeitskreis van Lunzen/Glaunsinger) und Bonn (Arbeitskreis
Rockstroh/Qurishi) durchgeführt wird. IAVI wird durch die Öffentlichkeitsarbeit der
Deutschen AIDS-Stiftung unterstützt, eine finanzielle Beteiligung der Stiftung gibt es nicht.
Die Rolle von IAVI wird von einigen der befragten Forschenden eher skeptisch
wahrgenommen. Die IAVI sei sehr PR-orientiert („3 Wissenschaftler und 30
Kommunikationsexperten“). Hauptbedenken gelten jedoch den finanziellen Aspekten. Es
wurden Befürchtungen geäußert, dass viele Europäische Stiftungsgelder in die IAVI fließen,
aber nur wenig in europäische Forschungsförderung zurückkehre.
Global HIV Vaccine Enterprise
Die Global HIV Vaccine Enterprise geht auf einen Aufruf in der Zeitschrift Science vom
27.6.2003 zurück. Dort schlugen mehrere WissenschaftlerInnen die Gründung einer
weltweiten „Firma“ vor, um die HIV-Impfstoffentwicklung zu koordinieren und effektiver zu
machen. Der Idee folgten Taten: unter Beteiligung bestehender Netzwerke wie IAVI, der
WHO, UNAIDS trafen sich über 140 WissenschaftlerInnen. Ebenfalls vertreten waren die Bill
and Melinda Gates Foundation und der Wellcome Trust als Hauptgeldgeber. Gemeinsam
wurde das Konzept der Global HIV Vaccine Enterprise entwickelt: sie soll eine Allianz
unabhängiger Organisationen sein, die nach einem aufeinander abgestimmten Plan arbeiten.
Entwickelt wurde eine Strategie für wissenschaftliche Ziele 46 , ebenso viel Aufmerksamkeit
wurde der Schaffung geeigneter Rahmenbedingungen gewidmet:
46
ausführlich beschrieben in Global Enterprise (2005)
38
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Errichtung von Kapazitäten für klinische Studien in Entwicklungsländern. Mit der
wachsenden Zahl von Impfkonzepten, die sich in der Pipeline befinden, steigt auch der
Bedarf nach geeigneten Orten für die Durchführung der klinischen Studien. Wichtige
Voraussetzungen dazu sind epidemiologische Untersuchungen und der Aufbau einer
Basisgesundheitsversorgung.
•
Regulierung der Impfstoffzulassung: Viele Entwicklungsländer haben nur ungenügend
ausgebaute Regulierungsbehörden für Arzneimittelzulassung. Deshalb werden oft
Zulassungen aus den USA oder Europa übernommen, bei denen aber spezifische
Eigenheiten der Länder wie Krankheitslast oder Impfschemata für Kinder kaum
berücksichtigt sind. Deshalb schlägt die Global Enterprise eine Reihe von Maßnahmen
vor, u.a. Harmonisierung des Informationsaustauschs zwischen verschiedenen
Ländern und Unterstützung bei der Errichtung von Regulierungsbehörden.
•
Die Frage der geistigen Eigentumsrechte bei der Impfstoffentwicklung wird zwar
angesprochen, bisher wurde aber keine klare Regelung getroffen. Ein entsprechendes
Rahmenwerk solle eine „befähigende Umgebung schaffen“, der Austausch von
Informationen gefördert und „Zugang zu essentiellen Technologien“ gewährleistet
werden. Wie das umgesetzt werden soll, ist noch unklar.
Um eine Koordination der Forschungsaktivitäten zu ermöglichen, soll eine globale
Forschungslandschaft konzipiert werden. Dazu sind fünf Maßnahmen vorgesehen:
•
Gründung von Netzwerken und virtuellen Zentren, die sich jeweils auf ein
wissenschaftliches Ziel konzentrieren
•
Ein globales System von Labors, die standardisierte Untersuchungen als
Dienstleistung für Grundlagen- und klinische Forschung durchführen
•
Ein globales System von Labors, die wichtige Reagenzien entwickeln und vertreiben
(z.B. Antikörper und Virusisolate)
•
Schulungszentren für klinische Studien in Ländern des Südens
•
Ein Netzwerk von Produktionseinheiten für Impfstoffe (Fachleute und Firmen)
Die bisher verfügbaren Forschungsgelder (weltweit ca. 650 Mio. US$ jährlich) werden nicht
ausreichen, um die gesteckten Ziele zu erreichen. Berechungen der Global Enterprise gehen
von einem Bedarf von 1,2 Mrd. US$ pro Jahr aus. Die bisherigen Unterstützer des Konzepts
wollen um weitere Mittel werben. So hat bereits der G8-Gipfel angekündigt, die Global
39
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Enterprise zu unterstützen. 47 Diese Ankündigung sorgte teilweise für Unmut in der deutschen
Forschungslandschaft. Da die Forschungsaktivitäten vor allem in den USA angesiedelt sind,
wird befürchtet, dass im Fall einer finanziellen Unterstützung der Global Enterprise durch die
Bundesrepublik die nationale Forschungsförderung weiter eingeschränkt wird.
AIDS Vaccine Advocacy Coalition AVAC
Die AIDS Vaccine Advocacy Coalition AVAC 48 mit Sitz in New York versteht sich als
Fürsprecher der AIDS-Vakzinforschung. Deutlich betont wird die Unabhängigkeit von
Sponsoring durch Industrie und Regierungen. Die Arbeit wird nach eigenen Angaben
hauptsächlich durch die Gates Foundation, IAVI und UNAIDS sowie vielen
Einzelmitgliedern finanziert.
AVAC gibt ein interessantes Handbuch heraus, das gut lesbar aktuelle Fragen der HIVVakzinforschung darstellt. 49
African AIDS Vaccine Programe
Vertreter von Entwicklungsländern beklagten wiederholt eine mangelnde Berücksichtigung
der Entwicklungsländer in der HIV-Vakzinforschung. Als Reaktion darauf wurde im
Zusammenhang mit der Weltaidskonferenz in Barcelona 2002 das African AIDS Vaccine
Programe AAVP gegründet. Ziel ist:
•
In Afrika Bewusstsein für Impfstoff-Forschung und klinische Studien schaffen
•
Bewusstsein für ethische Standards erhöhen
•
Länder für Verhandlung mit ForscherInnen aus Industrieländern stärken
Wichtigster Unterstützer ist die WHO und UNAIDS, die zwar kaum über Geld verfügen, aber
für eine hohe moralische Integrität stehen.
47
IAVI 2004, White House 2004
http://www.avac.org
49
AIDS Vaccine Handbook (editor: Patricia Kahn), herunterzuladen unter http://www.avac.org/primer2.htm
48
40
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Europäische Kooperationen
EuroVacc
EuroVacc 50 ist ein Europäischer Forschungsverbund zur Entwicklung eine HIV-Impfstoffs.
EuroVacc beschreibt sich selbst als „virtuelle Firma“ und „potente Alternative zu reiner
Industrieforschung“. Es sei gelungen, „das gesamte komplexe Zulassungsverfahren ohne
Abhängigkeit von der Industrie durchzuführen und damit erhebliche Unabhängigkeit von
Industrie oder durch vom Entwicklungsteam nicht kontrollierbare Organisationen zu
erlangen.“ Die Ergebnisse stünden vollständig „der Weiterentwicklung durch eine
gemeinnützige Einrichtung“ zur Verfügung. Industrielle Partner könnten bei Bedarf und
Interesse jederzeit problemlos in die Kooperation mit einbezogen werden. 51 Die
Bezeichnungen EuroVacc I bis EuroVacc III beziehen sich auf unterschiedliche
Finanzierungsphasen.
Projektpartner:
Als öffentliche Einrichtungen sind u.a. beteiligt: Universitäten aus Regensburg, Lausanne,
Straßburg sowie das Oxford Imperial College (London). Industrielle Partner sind:
Aventis/Sanofi; Transgene (Frankreich, Spezialisten für Herstellung viraler Vektoren);
Geneart; Impfstoffwerk Dessau Tornau IDT; Cobra (GB, Spezialisten für DNA-Vakzine)
Weitere Kooperationen bestehen mit:
•
USA: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Division of
AIDS (DAIDS)
•
China: Chinese Center for AIDS/STD Control and Prevention (NCAIDS)
•
IAVI
50
www.eurovacc.org
Ansprechpartnerin: Mrs. Song Ding
Tel. +31(0)20 314 93 27
Mobil +31 - 6551 33 756
[email protected]
51
Wolf 2004a
41
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Finanzierung:
Die Gründung von EuroVacc wurde durch eine Projektförderungen des 5.
Forschungsrahmenprogramms FP5 der Europäischen Kommission ermöglicht (2000-2005).
Die Ergebnisse der ersten Förderungsrunde wurden in die EuroVacc- Stiftung eingebracht,
was eine Weiterentwicklung sicherstellen soll. Die Zukunft der EU-Förderung ist ungewiss.
So wurde die Ausschreibung für klinische Studien im Rahmen der EDCTP wieder
zurückgezogen. Sie sollen aber demnächst neu aufgelegt werden.
Forschungsbereich:
Grundlagenforschung und klinische Studien sollen sich im Gesamtprojekt ergänzen. Für den
Bereich Grundlagen gibt es zwei Schwerpunkte:
•
SHIV Konstrukte, die gleiche Proteine wie HIV-1 exprimieren. Somit können HIVImpfkonzepte an Primaten auf Wirksamkeit überprüft werden.
Aerosol-Impfung mit viralen Vektoren (Zerstäuben des Impfstoffs, z.B. als Nasenspray 52 ).
Dieser Ansatz wäre für Anwendung in Entwicklungsländer gut geeignet.
Für den Bereich klinische Studien gilt das Prinzipien, dass mehrerer Impfstoffkandidaten
standardisiert miteinander verglichen werden. Das soll dem Problem Rechung tragen, dass
zwar weltweit viele unterschiedliche Impfstoffe getestet werden, aber wegen fehlender
Standardisierung kaum ein konstruktiver Vergleich möglich ist.
•
Verwendet werden Viren zweier Clades: asiatischer HIV-1C und europäischer HIV1B (basierend auf Regensburger Virusisolaten)
•
Alle Untersuchungen arbeiten mit identischen Genkonstrukten (künstliche env und
gag/pol/nef-Konstrukte)
•
Verglichen werden unterschiedliche Vektoren: die Pockenviren NYVAC, MVA und
Tien Tan sowie das Alphavirus SFA (mit gleichen Proteinen)
•
Verglichen werden unterschiedliche prime-boost-Regime
Erste Versuche am Menschen laufen seit Juli 2003. Es werden keine neuen Studienstandorte
eröffnet, sondern laufende Projekte gefördert in China (AK Wagner Regensburg) und
52
Die Anwendung eines Impfstoffs über die Nasenschleimhaut wird häufig bei Tierversuchen praktiziert.
42
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Tansania (AK Hölscher, München).Grundsätzlich werden alle Impfprotokolle parallel auch an
Primaten durchgeführt, um ein besseres Verständnis der Impfreaktion zu erreichen.
Nach eigenen Angaben hat EuroVacc beachtliche Fortschritte in der Standardisierung und
damit der Optimierung klinischer Studien erzielt:
•
Zusammen mit IAVI wurden standardisierte Laborprotokolle entwickelt (Standard
Operating Procedures SOP)
•
Ein „Core Laboratory“ für zellulare Immunologie wurde an der Universität Lausanne
etabliert, ebenso ein „Core Laboratory“ für humorale Immunologie in Oxford und
Straßburg
•
Studiendesign und Auswertung finden zentral in London statt (UK Medical Research
Council Trials Unit)
•
Ein standardisiertes Training zu Protokollen und SOP gewährleistet die
Vergleichbarkeit der Forschungsarbeiten
Folgende Studien sind momentan Bestandteil von EuroVacc:
•
präventive Impfung:
Phase I läuft mit NYVAC-C, MVA-C, DNA-C (London, Lausanne)
Phase II (Vergleich von NYVAC-C und MVA-C) in Vorbereitung, Beginn
voraussichtlich 2007
•
therapeutische Impfung:
analoge Studien mit Clade B
43
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
DETEC, MUVADEN, TIP-VAC, DEC-VAC
Unter Leitung von Prof. P. Racz (Bernhard-Nocht Institut), bzw. Prof. K. Überla (RuhrUniversität) werden seit 1999 aufeinander aufbauende HIV/AIDS-Vakzinprojekte von der
europäischen Kommission gefördert (DETEC, MUVADEN, TIP-VAC, DEC-VAC).
Schwerpunkt dieser präklinischen Projekte ist es, die Mechanismen des Impfschutzes besser
zu verstehen und neue Strategien für die mukosale und systemische Immunisierung zu
entwickeln. Das Konsortium ist aus einem BMBF-Forschungsverbund zur Untersuchung von
SIV bei Rhesusaffen hervorgegangen und wird im wesentlichen von den oben-genannten
Koordinatoren und Dr. Christiane Stahl-Hennig (Deutsches Primatenzentrum) getragen.
Internationale Kooperationspartner sind unter anderem Prof. Ralph Steinman (Rockefeller
University) und Prof. Heribert Stoiber (Medizinische Universität Innsbruck).
AIDS Vaccine Integrated Project AVIP
AIDS Vaccine Integrated Project AVIP 53 ist ein 2004 gegründetes europaweites
Forschungskonsortium. Es wird von der europäischen Kommission für eine Laufzeit von 5
Jahren mit 10. Mio. € gefördert (bei einem Gesamtumfang von 20 Mio. €). 54 Projektleiterin
ist Barbara Ensoli (Istituto Superiore de Sanità, Italien), deutsche Projektpartner sind die
Arbeitskreise Erfle (GSF Neuherberg) und Guzmán (GBF Braunschweig).
Am Projekt sind 14 Partner aus Europa sowie ein Partner aus Südafrika beteiligt.
Forschungsbereiche:
Zugrundeliegendes Konzept ist die Synthese von Impfstoffen, die auf der Kombination von
Genen bzw. Produkten mit strukturellen Proteinen (z.B. Env/Gag/Pol) und regulatorischen
Proteinen (z.B. Tat/Ref/Nef) beruhen. Ziel ist ein cross-clade-aktiver Impfstoff, der für
mehrere Subtypen geeignet ist. Das Projekt untersucht vier Kombinationen, deren
Voruntersuchungen erfolgversprechend verliefen:
•
Tat (±); Gag (±) Env (V2-deleted)
•
Nef (±) Gag (±) Env (V2-deleted)
•
HIV multigene (Nef, Rev, Tat, Gag, Rt, Env)
•
Multi-HIV antigens/epitopes (DNA)
Mehrere Arbeitsbereiche wurden unterschiedlichen Fragestellungen zugeordnet:
•
53
54
Präklinische Studien an Mäusen und Affen
http://www.avip-eu.org/
Förderung durch FP6, siehe http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/projects/84_en.htm
44
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
GMP-Produktion von Antigenen
•
Phase I Studien (präventive Impfung)
•
Phase I Studien (therapeutische Impfung)
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Langfristig wird die Durchführung von Phase II/III Studien im südlichen Afrika vorbereitet.
Dazu finden Weiterbildungsmaßnahmen im Rahmen einer „AVIP International School“ statt.
Die Ergebnisse der Phase I werden ausschlaggebend für die Auswahl des Impfstoffkandidaten
für Phase II/III sein.
45
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
CHIVAC
Das Projekt 55 geht auf eine langjährige Zusammenarbeit der Arbeitskreise Wolf/Wagner 56
(RIMMH Regensburg) mit chinesischen Forschungseinrichtungen zurück. Das Projekt
verläuft bisher in drei Phasen: CHIVAC I (ab 1997); CHIVAC II (ab 1998) und CHIVAC III
(ab 2003). Finanzielle Förderung stammt aus dem INCO-Programm der Europäischen
Kommission. CHIVAC beinhaltet neben gemeinsamer Forschung auch einen
Technologietransfer nach China.
Partner:
•
Bejing Union Hospital (Prof. Taisheng Li)
•
Chinese Centre for Disease Control and Prevention / National Center for AIDS/STD
Control and Prevention, Bejing (Prof. Yiming Shao)
Forschungsbereich: 57
Grundlagenforschung und klinische Studien werden zusammen mit chinesischen Partnern
durchgeführt. Ausgangsbasis für die klinischen Studien sind epidemiologische
Untersuchungen an DrogenkonsumentInnen (= 90% der HIV-Positiven in China), die seit
über 15 Jahren durchgeführt werden. Die Untersuchungen zeigen eine starke Verschiebung
der Subtypen im Lauf von nur wenigen Jahren.
Für die Forschung werden Proteine auf Basis von rekombinanten Viren der Subtypen B´ und
C verwendet, die in China gewonnen wurden. Seit 2003 läuft das Projekt CHIVAC III mit
dem Vektor VTT Vakzinia Tien Tan („Tor zum Himmel“), einem in humanen Zellen
vermehrungsfähigen Vektor.
In Vorbereitung sind vergleichende Studien zu DNA-C und den Vektoren VTT bzw.
NYVAC-C mit synthetischen env- und gag-pol-nef-Polygenen (Beginn voraussichtlich
Anfang 2006).
55
56
57
http://chivac.net
Wagner und Wolf sind Ansprechpartner für CHIVAC. Kontakt siehe dort
RIMMH 2002
46
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
European Developing Countries Clinical Trials Platform EDCTP
EDCTP wurde im Jahr 2003 gemeinsam vom Europäischen Parlament, der Kommission und
dem Rat gegründet. 58 Beteiligt sind 14 EU-Mitgliedsstaaten sowie Norwegen. Zweck ist die
Förderung klinischer Studien in Entwicklungsländern für die Krankheiten HIV/AIDS, Malaria
und Tuberkulose.
Als Prioritäten der Arbeit werden genannt:
•
Koordination der unterschiedlichen nationalen Programme europäischer Staaten
•
Sicherzustellen, dass bei den geförderten Projekten die Bedürfnisse der
Entwicklungsländer im Mittelpunkt stehen
•
Aufbau von Kapazitäten in Entwicklungsländern, einschließlich Technologietransfer
•
Privatsektor zu mehr Engagement ermutigen
•
Förderung der Süd-Süd-Vernetzung
•
Unterstützung klinischer Studien in Entwicklungsländern (besonders Studien der
Phasen II und III)
Für den Bereich HIV-Vakzinforschung wird angestrebt, in mehreren Ländern die
Voraussetzungen zur Durchführung klinischer Studien nach dem Good Clinical Practice
Standard zu schaffen. Entsprechende Projekte (z.B. Etablierung von ethischen
Bewertungsstrukturen) sind in der Vorbereitung.
Für den Zeitraum 2005-2010 sollen die Voraussetzung für die Durchführung von Studien im
Subsahara-Afrika mit bis zu 40.000 Freiwilligen geschaffen werden. 59 Für den Projektbeginn
2003-2007 ist ein Gesamtbudget von 600 Millionen € veranschlagt (zu gleichen Teilen
Europäische Kommission, Mitgliedsstaaten und Privatsektor 60 ). 90 % der Gelder sollen direkt
in Aktivitäten in Entwicklungsländer fließen.
EDCTP ist als langfristiges Projekt für eine Dauer von 10-20 Jahren angelegt, wobei die
Folgefinanzierung noch unklar ist. Formeller Träger ist eine European Economic Interest
Grouping (EDCTP-EEIG) mit Sitz in Den Haag. Ein Partnership Forum mit afrikanischen
RepräsentantInnen steht der EEIG wissenschaftlich beratend zur Seite und soll die Vertretung
afrikanischer Interessen sichern.
58
Weitere Informationen: http://www.edctp.org sowie
http://europa.eu.int/comm/research/info/conferences/edctp/edctpini_en.html
59
AVAC 2004, S. 13
60
Für den Privatsektor haben die Pharmaunternehmen GSK, Chiron und Aventis/Sanofi ihre Beteiligung
angekündigt
47
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Die Umsetzung der EDCTP verläuft bisher sehr zögerlich und sorgt für Unzufriedenheit unter
den Forschenden. Das erste Ausschreibungsverfahren 2004 wurde wegen interner
Unstimmigkeiten gestoppt. Ein neues Ausschreibungsverfahren ist angekündigt. Seither
liegen die zugesagten Fördergelder auf Eis, die geplanten klinischen Studien konnten bisher
nicht in Angriff genommen werden.
Theravac
Das Netzwerk Theravac widmet sich der Entwicklung für HIV-Impfstoffen, die in die
medikamentöse Therapie (HAART) eingebaut werden können. 61 Ziel ist die Verlängerung
von Therapiepausen (HAART-Unterbrechungen). Beteiligte aus Deutschland sind die
Arbeitskreise Wolf und Wagner (Regensburg), die Projektleitung liegt bei Brigitte Autran,
(Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris). Theravac ist ein Konsortium aus insgesamt 10 europäischen
Partnern. Das Projekt wird von der Europäischen Kommission mit 3 Mio. € gefördert (FP6). 62
Untersucht werden NYVAC und MVA als Vektoren für Gene von HIV Subtyp B. Vorerst
werden präklinische Studien an Primaten durchgeführt. Die verwendeten Impfstoffe wurden
innerhalb des Projekts EuroVacc hergestellt.
61
62
www.iatec.com/main.html?folder=148 Zugriff 29.8.2005
http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/projects/72_en.htm
48
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Transnationale Pharmakonzerne
Das Engagement der traditionell bedeutenden großen Pharmaunternehmen ist vergleichsweise
gering. Neben einigen vergleichsweise kleinen Unternehmen treten vor allem Merck (USA),
GlaxoSmithKline, sanofi-aventis sowie die US-Biotechunternehmen VaxGen und Chiron in
Erscheinung. Dass die industriellen Aktivitäten für einen HIV-Impfstoff einem Forscher zu
folge nur „Peanuts im Vergleich zur Arzneimittelentwicklung“ sind, hat mehrere Gründe:
•
Nicht alle forschenden Pharmaunternehmen haben Erfahrung in der
Impfstoffentwicklung
•
Klinische Studien zur HIV-Impfung sind teurer als „normale“ Arzneimittelstudien. In
der Regel muss erst die Infrastruktur in einem Drittweltland aufgebaut werden; im
Falle eines Versagens des Impfstoffs und einer HIV-Infektion muss eine
antiretrovirale Therapie finanziert werden 63
•
Geringe Gewinnaussichten: Ein HIV-Impfstoff müsste in Entwicklungsländern
aufgrund des öffentlichen Drucks wahrscheinlich zum Selbstkostenpreis abgegeben
werden.
•
Unklare Prognose zur Konkurrenzsituation. Sollte sich ein einziges Impfprinzip als
optimal erweisen, würde das die Marktführerschaft für eine Firma bedeuten und
andere hätten vergeblich in die Forschung investiert. Dieses Argument wird aber
inzwischen durch die Erkenntnis relativiert, dass eine Kombination unterschiedlicher
Impfstoffe zur Anwendung kommen wird.
Aus betriebswirtschaftlicher Sicht spricht für ein Engagement in der HIVImpfstoffentwicklung, dass grundsätzlich ein großer Markt vorhanden ist. Hauptabnehmer
werden voraussichtlich internationale Organisationen, Hilfsverbände etc. sein. Dennoch sind
grundsätzlich „Vakzine unbeliebt bei der Industrie“, so einer der führenden deutschen
Impfstoffforscher. Nach internen Informationen plant eines der bisher engagierten
Unternehmen, sich ganz aus der HIV-Impfstoffentwicklung zurückzuziehen.
63
medizinische Betreuung HIV-Positiver sollte ethischer Standard einer HIV-Impfstoffstudie sein (siehe
Ethische Standards für klinische Studien)
49
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Merck
Der US-Konzern Merck 64 , der nicht mit der deutschen E.Merck KG zu verwechseln ist,
arbeitet vor allem mit einem Impfstoff, der auf einem Adenovirus als viralem Vektor basiert.
MRKAd5 wird momentan als einer der führenden Kandidaten in der Pipeline gewertet. Trotz
Problemen (z.B. weitverbreitete Immunität gegen Adenoviren 65 ) sei ein enormer
wissenschaftlicher Gewinn zu erwarten.
Momentan laufen Studien in mehreren klinischen Phasen: 66 , 67
•
Phase IIb in USA, Zentralamerika, Kanada, Australien mit 1500 Erwachsenen in
Risikogruppen
Impfstoff: MRKAd5 (gag, pol, nef), Clade B
•
Phase I in Thailand, Brasilien, Haiti, Puerto Rico
Impfstoff: MRKAd5 (gag)
•
Phase I in USA
Impfstoff: Prime boost mit MRKAd5 (gag) und ALVAC vCP205 (Aventis)
sanofi-aventis
Sanofi-aventis ist der drittgrößte Pharmakonzern der Welt und der größte
Arzneimittelhersteller in Europa mit Sitz in Frankreich. 68 Die HIV-Impfstoffforschung wurde
von der früheren Aventis Pasteur in den Konzern eingebracht. Aktuell laufen zwei große
klinische Studien: 69
•
Phase III (Thailand) mit 16.000 HIV-Negativen
Impfstoff: ALVAC (Canarypox) + AIDSVAX (von Vaxgene) als boosting; Clade B
und E
Ziel ist die Entwicklung eines Impfstoffs für die Prophylaxe
64
Ansprechpartner Deutschland:
Dr. Armin Schuster
MSD SHARP&DOHME GMBH
Lindenplatz 1
85540 Haar
Tel.089-4561-1371
[email protected]
65
So sind schätzungsweise 70% der Bevölkerung in vielen Ländern bereits gegen Ad5 immun. (IAVI 2003)
66
http://www.retroconference.org/2005/cd/PDFs/503.pdf
67
www.iavi.org/trialsdb
68
http://en.sanofi-aventis.com/index.asp
69
siehe IAVI (2005) sowie http://en.sanofi-aventis.com/rd/portfolio/p_rd_portfolio_vaccins.asp (Stand 31.8.05)
50
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Phase II (Frankreich) und Phase I/II (USA):
Impfstoff: LIPO-5 (5 Lipopepeptide mit CTL-Epitopen aus gag, pol, nef), Clade B
Studien zu Dosis und Vergleich mehrerer prime-boost-Kombinationen. Ziel ist die
Entwicklung eines Impfstoffs für die Therapie (Therapiepause = Unterbrechung der
ARV-Einnahme) 70
VaxGen
VaxGen 71 ist ein Biotechnologieunternehmen aus den USA. Es wurde 1995 gegründet und
hat sich auf die Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen spezialisiert. Die enorme
Expansion des Unternehmens ist vor allem der Herstellung von Impfstoffen im Auftrag der
US-Regierung zu verdanken. Das Biowaffen-Abwehrprogramm in Folge des Anschlags vom
11. Septembers führte zu umfangreichen Aufträgen für die Lieferung von AnthraxImpfstoffen.
VaxGen ist Hersteller des Impfstoffs AIDSVAX®, eines gentechnisch hergestellten Proteins
(gp120 aus HIV der Subtypen B und E) 72 AIDSVAX wurde bei der ersten Phase III-Studie in
Thailand eingesetzt, die 2003 beendet wurde.
Momentan läuft in Thailand eine weitere Phase III-Studie mit 16.000 HIV-Negativen.
Getestet wird eine Prime-boost-Kombination mit ALVAC (Canarypox, Sanofi Aventis) als
Primer und AIDSVAX als boosting.
Chiron
Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Chiron wurde 1981 gegründet und ist inzwischen
der weltweit fünftgrößte Herstellung von Impfstoffen und anderen Biopharmazeutika. 73
In Phase I Studien befinden sich Impfstoffkandidaten, die nach dem Prime-boost-Konzept
arbeiten (DNA-Primer, Boost mit HIV-Oberflächenproteinen). Kooperationspartner ist das
70
http://en.sanofi-aventis.com/rd/portfolio/p_rd_portfolio_vaccins.asp Stand 29.8.2005
www.vaxgen.com
72
http://depts.washington.edu/hptu/vaxgen.htm
73
http://www.chiron.com/
71
51
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
HIV Vaccine Trials Network (HVTN)/US National Institute of Allergy and Infectious
Diseases. 74
GlaxoSmithKline
Das britische Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline (GSK) arbeitet an zwei
Impfstoffkonzepten: DNA-Vakzine und rekombinante HIV. 75
Im Jahr 2002 wurde eine HIV-Impfstoffstudie in der klinischen Phase I begonnen.76 Der
Impfstoff (nef/tat und gp 120 mit dem Adjuvans AS02) war zuvor erfolgreich an Rhesusaffen
getestet worden. Die Untersuchungen finden in den USA statt in Zusammenarbeit mit dem
HIV Vaccine Trials Network.
GSK hat im Mai 2005 eine enge Zusammenarbeit mit IAVI angekündigt. Ein gemeinsames
Forschungsteam soll einen Impfstoff auf Basis von Adenoviren entwicklen. 77
74
http://www.iavi.org/viewfile.cfm?fid=290 vom 31.8.2005
http://science.gsk.com/pipeline/product_pipeline_netscape.htm Stand 29.8.2005
76
http://www.gsk.com/press_archive/press_01312002a.htm
77
http://www.iavi.org/viewfile.cfm?fid=30902#
75
52
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Deutschland
Medizinische Grundlagenforschung ist in Deutschland relativ stark vertreten, während die
klinische Forschung grundsätzlich etwas schwächer ausgeprägt ist. Es gibt eine Vielzahl von
Arbeitsgruppen an Universitäten, traditionsreichen Forschungsinstituten (Max-Planck- und
Fraunhofer-Gesellschaft, Helmholtz- und Leibnizgemeinschaft mit teilweise bis zu 100%
öffentlicher Finanzierung 78 ) oder anderen öffentlichen Einrichtungen (Robert-Koch-Institut,
Paul-Ehrlich-Institut). Klinische Forschung wird an einigen Universitätskliniken durchgeführt
(Bonn, Hamburg, Erlangen, Nürnberg, München), sie ist oft mit HIV-Ambulanzen gekoppelt.
Einige Arbeitskreise arbeiten auch an klinischen Studien außerhalb Deutschlands (China,
Afrika). Die meisten befragten Forschenden beschreiben eine gute Vernetzung der
Arbeitsgruppen untereinander. Viele Arbeitsgruppen sind auch international vernetzt und
kooperieren mit mehreren europäischen und US-amerikanischen Partnern.
In der Grundlagenforschung ist nicht immer eindeutig abzugrenzen, welche Bereiche direkt
der HIV-Vakzinforschung zuzurechen sind. So gibt es viele Arbeitskreise, die Forschung zur
Funktion des Immunsystems betreiben, ohne direkt mit HI-Viren zu arbeiten. Manche
Forschende liefern wichtige Erkenntnisse für andere virale Impfstoffe, die wiederum die HIVImpfstoffforschung stark befruchten. Für die folgende Beschreibung der Arbeitsgruppen
wurde eine enge Auswahl der wesentlichen Akteure getroffen, die auch mit den
Einschätzungen der befragten Forschenden abgeglichen wurde.
Jede Arbeitsgruppe wird in einem Kurzportrait beschrieben. Neben Forschungsthema,
Finanzierung und Kooperationen (akademisch und industriell) wurde auch die Bedeutung der
Forschung für Entwicklungsländer berücksichtigt.
78
http://www.daad.de/deutschland/forschung/forschungsorganisationen/04676.de.html
53
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Forschungslandschaft HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
nd
Geldgeber
Europäische
Kommission
US-Einrichtungen (NIH,
Walter Reed)
Stiftungen (Bill Gates)
Bundesministerium für
Bildung und Forschung
BMBF
Staatliche Einrichtungen
Paul-Ehrlich-Institut
Robert Koch Institut
Forschungsgesellschaften
Bernhard-Nocht-Institut
Deutsches Primatenzentrum
GSB Braunschweig
GSF München
Universitäten
Bochum (AK Überla)
Homburg (AK Meyerhans)
Leipzig (AK Jassoy)
München (AK Hölscher)
Universitätskliniken
Bonn (Rockstroh, Quirishi)
Erlangen (Harrer)
Hamburg (van Lunzen,
Glaunsinger)
München (Goebel)
Regensburg (Wolf, Wagner)
Industrie
Bavaria Nordic (D)
GeneArt (D)
Impfstoffwerke Dessau Tornau (D)
Chiron (USA)
Glaxo SmithKline (GB)
Merck (USA)
sanofi-aventis (F)
VaxGen (USA)
Kooperationen
AVIP
CHIVAC
EuroVacc
IAVI
TheraVac
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Grundlagenforschung
Robert Koch Institut
Das Robert Koch Institut untersteht direkt dem Bundesgesundheitsministerium. Seine
wichtigste Aufgabe ist die epidemiologische Erfassung von Krankheiten. Für HIV/AIDS sind
zwei Arbeitsgruppen direkt in der Grundlagenforschung zur Impfstoffentwicklung beteiligt.
Arbeitsgruppe Denner
Unter Leitung von Dr. Joachim Denner 79 werden Impfstoffe auf der Basis neutralisierender
Antikörper gegen das Hüllprotein gp41 untersucht. Derartige Antikörper wurden bei HIVInfizierten nachgewiesen, bisher ist es aber nicht gelungen, sie experimentell zu induzieren. 80
Das Prinzip konnte dagegen erfolgreich für PERVs (endogene Retroviren bei Schweinen)
umgesetzt werden. Laut Dr. Denner ist dieses Konzept sehr neuartig und wird sonst nicht
verfolgt. Neutralisierende Antikörper verhindern das Eindringen der Viren in die Zelle und
setzen somit sehr früh im Lebenszyklus des Virus an.
Es handelt sich um reine Grundlagenforschung, es werden nur Tierversuche mit HIV-1B
durchgeführt. Die Forschung richtet sich laut Denner auf Domänen, die bei mehr als 90%
aller Subtypen vorhanden sind.
Kooperationen gibt es keine, die Forschung finanziert sich nur aus Mitteln des Instituts.
Arbeitsgruppe Norley
Die zweite Arbeitsgruppe im RKI wird von Dr. Stephen Norley geleitet. 81
Früherer Schwerpunkt Norley’s war die Forschung an Affen mit SIVmac 82 (ENVAPProjekt 83 unter Leitung von Dr. Hundsmann, Deutsches Primaten Zentrum). Dabei wurde eine
Prime-Boost Strategie verfolgt:
•
Primer = DNA-Vakzine
79
Kontakt Dr. Joachim Denner: Tel. 030-45 47 2800
http://www.rki.de/cln_011/nn_226300/DE/Content/Forsch/Projektgruppen/PG1/P13/p13__node.html__nnn=true
80
http://www.rki.de/cln_006/nn_226302/DE/Content/Forsch/Projektgruppen/PG1/P13/p13__node.html__nnn=true
81
Kontakt: Dr. Stephen Norley
Tel. 01888 - 754 - 2380
http://www.rki.de/cln_011/nn_226304/DE/Content/Forsch/Projektgruppen/PG1/P12/p12__node.html__nnn=true
82
SIV von Makaken, einer Affenart
83
European Network for Vaccine Evaluation in Primates
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Boost: Viren, die Gene von SIVmac zur Expression bringen: gag/pol, env, tat, rev,
nef.
Als Vektoren wurden verwendet:
•
rekombinante modifizierte Vaccinia Ankara (rMVA)
•
rekombinante Semliki Forest Virus (rSFV)
Trotz guter humoraler und zellulärer Immunantwort konnte kein Impfschutz erzielt werden.
Inzwischen widmet sich Norley der mit DNA-Vakzineentwicklung an Mäusen. Relevant für
Entwicklungsländer ist hierbei die Verwendung eines DNA-Impfstoffs mit rekombinantem
Virus (Clade A/G), der in Nigeria vorherrschend ist.
Finanziert wird die Arbeit momentan hauptsächlich durch Institutsmittel. 2000-2003 gab es
durch das ENVAP eine EU-Förderung (5. Forschungsrahmenprogramm)
Paul-Ehrlich-Institut
Das Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe (PEI) 84 in Langen, ist dem
Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherheit nachgeordnet. Hauptaufgabe des
Paul-Ehrlich-Instituts ist die Genehmigung klinischer Prüfungen, die Zulassung und die
Chargenprüfung biomedizinischer Arzneimittel (z.B. Impfstoffe für Mensch und Tier,
Monoklonale Antikörper, Blutzubereitungen) und die Forschung auf verwandten Gebieten.
Weitere Verantwortungsbereiche umfassen u. a. die Mitarbeit in internationalen
Organisationen wie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder den
Arzneimittelausschüssen der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA 85 sowie die
wissenschaftliche Beratung der Bundesregierung und anderer staatlicher Stellen.
Experimentelle Forschung ist daher ein wichtiger Bestandteil des Zuständigkeitsbereiches des
Instituts und trägt entscheidend zur fachlichen Kompetenz des PEI bei. Im Rahmen der
HIV/AIDS-Impfstoffentwicklung sind insbesondere Arbeitsgruppen der Abteilung für
Virologie sowie der Abteilung für Medizinische Biotechnologie in der Grundlagenforschung
aktiv.
84
http://www.pei.de/
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Leiter Abt. Virologie: Dr. Gerd Sutter
Tel. 06103 / 77 - 2140 / 2141 (Sekretariat: Frau Fecht)
[email protected]
85
European Medicines Agency EMEA
56
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Arbeitskreis Sutter, Abteilung für Virologie
Privatdozent Dr. Gerd Sutter ist Leiter der Abteilung für Virologie und forscht im Rahmen
der Entwicklung von Vektorimpfstoffen auf der Basis des Vacciniavirus MVA seit mehr als
10 Jahren in der HIV/AIDS-Impfstoffentwicklung. Das Modifizierte Vacciniavirus Ankara
(MVA) ist ein in seiner Vermehrungsfähigkeit stark eingeschränktes Impfvirus, das vor
Jahrzehnten als verbesserter Pockenschutzimpfstoff getestet wurde. Im Rahmen des BMBFStipendienprogramms für Infektionsforschung entwickelte Sutter zu Anfang der 90er Jahre
das MVA-Vektorsystem zur Erforschung neuartiger Impfstoffe gegen Infektionen und
Tumorerkrankungen. Er kooperiert mit zahlreichen nationalen und internationalen
Arbeitsgruppen, auch zur experimentellen Prüfung rekombinanter MVA-Impfstoffe gegen
AIDS (u. a. in Deutschland mit Gruppen am GSF – Forschungszentrum für Umwelt und
Gesundheit, der Technischen Universität und Ludwig-Maximilians-Universität in München
und dem Arbeitskreis von Professor Überla, Universität Bochum). Im Rahmen der
Forschungsprojekte werden neue Wege zur Verbesserung HIV-spezifischer Immunantworten
untersucht. Eigene klinische Studien und Versuche an Primaten mit MVA-Impfstoffen
werden am PEI derzeit nicht durchgeführt. Die für HIV-Vakzine wichtige molekularvirologische Grundlagenforschung des Arbeitskreises Sutter ist größtenteils durch EUDrittmittel finanziert und konzentriert sich auf eine zielgerichtete Optimierung der
Wirksamkeit rekombinanter Virusimpfstoffe.
Drittmittelprojekte mit Relevanz für HIV-AIDS Impfstoffforschung:
1. Characterization of host cell regulatory and immunomodulatory proteins encoded by
vaccinia virus MVA to increase the potency of future vaccinia MVA vaccines
(VACCINIA VECTORS).
Sutter G., EC QLRT-2001-01867 (11/2002 - 4/2006)
2. Generation and characterization of MVA vector vaccines to develop novel vaccination
strategies and vaccine formulations for influenza control (NOVAFLU).
Sutter G., EC QLRT-2001-01034 (11/2002 - 4/2006)
3. Targeting of cytotoxic T-cells to HIV infected cells.
Schnierle B.S., DFG (4/2004 - 3/2006)
4. A combined pox-virus/lentiviral vector system to treat HIV infection. Immunization
and direct in vivo gene transfer in T lymphocytes (POX-GENE)
Sutter: EC QLRT-2005-018680 (Beginn voraussichtlich 12/2005).
Internationale Kooperationen in der HIV-AIDS Impfstoffforschung u.a. mit:
Karolinska Institut (Profs. G. Biberfeld, B. Wahren, P. Liljeström), Stockholm, Schweden
57
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Biomedical Primate Research Center (Profs. J. Heeney, G. Koopman, B. Rosenwirth),
Rijswijk, Niederlande
Centro Nacional de Biotecnología, Campus Universidad Autónoma (Prof. M. Esteban),
Madrid, Spain
University of Wisconsin (Prof. D. Watkins), Madison, USA
Uniformed Services University of the Health Sciences (Profs. C. Broder, G. Quinnan),
Bethesda, USA
Arbeitskreis Cichutek, Abteilung für Medizinische Biotechnologie
In der Abteilung Medizinische Biotechnologie wird Grundlagenforschung zu Mechanismen
der Pathogenese 86 von HIV und verwandten Simianen Immundefizienzviren (SIV). Einen
Schwerpunkt bildet die retrovirale Vektorentwicklung, die unter anderem im Hinblick auf den
Einsatz vektorieller oder zellbasierender Vakzinen gegen HIV/SIV von Interesse ist.
Beispielsweise wurden vom Murinen Leukämievirus abgeleitete Vektoren entwickelt, welche
den gezielten und ausschließlichen Gentransfer in CD4-positive Säugerzellen erlauben. Von
zwei unterschiedlichen SIV wurden sogenannte lentivirale Vektoren abgeleitet, die einen
Gentransfer in ruhende menschliche Zellen vermitteln.
Der Abteilungsleiter wurde in Kontrollgremien europäischer Forschungsgruppen zur HIVImpfstoffforschung berufen. Die Abteilung gestaltet Leitfäden für Qualität und Sicherheit von
Gentransfer-Arzneimitteln und Zelltherapeutika in internationalen Gremien mit. Die
experimentelle Forschung der Abteilung wird zum größten Teil über Drittmittel der DFG, des
Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), des Bundesministeriums für
Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) und der Europäischen Union finanziert.
Deutsches Primatenzentrum GmbH
Das Deutsche Primatenzentrum in Göttingen (DPZ) 87 ist wichtiger Partner für alle
Arbeitsgruppen. Aufgrund seiner Infrastruktur spielt es eine zentrale Rolle für Tierversuche
mit Primaten (Affen). Kooperationen finden statt u.a. mit den Arbeitskreisen Jassoy und
Wagner. In der Arbeitsgruppe Tiermodelle 88 , bei der die HIV-Vakzinforschung angesiedelt
ist, gibt es zwei Forschungsschwerpunkte:
86
Pathogenese: Entstehung und Entwicklung einer Krankheit
DPZ, Abteilung für Immunologie und Virologie
Kontakt: Prof. Hunsmann: Tel.: 0551- 3851-114/115
http://www.dpz.gwdg.de/virol/dept.html
88
Leitung Frau Dr. C. Stahl-Henning
87
58
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Präklinische Grundlagenforschung an Primaten:
Prime-boost-Impfungen mit SIV- Proteinen (env, gag/pol, rev, nef, tat) und Vektoren
(SFV, MVA), für die unterschiedlichen Impfschemata getestet werden
•
Immunologische Untersuchung von Blutproben freiwilliger Spender aus Berlin
(Kooperation mit FU Berlin)
Die HIV-Vakzinforschung wird momentan hauptsächlich von der Universität Pohang
(Republik Korea) finanziert. 2000-2003 gab es im 5. Forschungsrahmenprogramm eine EUFörderung (European Network for Vaccine Evaluation in Primates ENVAP unter Leitung von
Prof. Hunsmann).
In Göttingen wurde eine Fördergesellschaft gegründet, mit der Annahme von Spenden und
Erbschaften kann eine Doktorandenstelle finanziert werden.
Bernhard-Nocht -Institut Hamburg, Arbeitskreis Racz
Wesentliche Pionierarbeit für die HIV-Forschung wurde am Hamburger Bernhard-NochtInstitut für Tropenmedizin geleistet, dem größten deutschen Tropeninstitut. 89 Die Abteilung
für Pathologie steht unter der Leitung von Prof. Dr. Paul Racz, seine Frau Dr. Klara TennerRacz arbeitet ebenfalls im selben Projekt. Beide wurden für ihr Lebenswerk in der HIVForschung schon mehrfach mit hohen Preisen ausgezeichnet.
Wesentlicher Schwerpunkt für die Impfstoffentwicklung sind Arbeiten zur
Schleimhautimmunität. Im Tierversuch werden so genannte mukosale Impfstoffe entwickelt,
als Modell wird vor allem eine Impfung über die Mandeln angewendet.
Es besteht eine Vielzahl nationaler und internationaler Kooperationen (C. Stahl-Hennig im
DPZ, Überla, Rockefeller University USA u.a.). Aktuelle Projekte:
•
Teilgebiet Immunpathologie im Kompetenznetz HIV (P. Ratz)
•
MUVADEN
EU-Projekt unter Leitung von Prof. Dr. P. Racz zur Entwicklung mukosaler
Impfstoffe
Finanziert wird die Arbeit über die Europäische Kommission, das BMBF (Kompetenznetz
HIV) sowie über Institutsmittel. Das Bernhard-Nocht-Institut gehört zur LeibnizGemeinschaft und wird getragen vom Bundesministerium für Gesundheit und Soziale
89
Kontakt: Prof. Dr. Paul Ratz
Tel. 040 - 428 18 499
59
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Sicherung (BMGS) und der Behörde für Wissenschaft und Gesundheit (BWG) der Freien und
Hansestadt Hamburg.
GSF Neuherberg
Die GSF Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH unter Leitung von Prof.
Volker Erfle gehört zu den Helmholtzgesellschaften. 90 Diese werden zu 90% vom BMBF
finanziert und zu 10% vom jeweiligen Bundesland (hier: Bayern). Die Förderung ist nicht
spezifisch auf HIV ausgerichtet, sondern der Institutsleiter entscheidet über die Verwendung
der Mittel.
Prof. Erfle hat eine Doppelberufung als Direktor des GSF-Instituts für Molekulare Virologie
und als Lehrstuhlinhaber an der Klinik der Technischen Universität München (Klinikum
rechts der Isar). Dies soll die Verknüpfung von Grundlagenforschung und Klinik
sicherstellen.
Am GSF gibt es im Bereich Grundlagenforschung vier Schwerpunkte:
•
Virale Vektoren auf Basis von MVA (modifiziertes Vacciniavirus Ankara). MVAVektoren wurden vor einigen Jahrzehnten in München als Pockenschutzimpfstoff
entwickelt. Die Sicherheit der Impfstoffe soll durch weitere Manipulation des MVA
erhöht werden.
•
Vorklinische Studien am SIV-Modell
•
Vorklinische Studien mit HIV: regulatorische Proteine (ref, tat, besonders nef). Erste
Versuche am Menschen mit nef-basiertem Impfstoff zeigen gute Immunantwort.
•
Anpassung der Labordiagnostik: Immununtersuchungen für Felduntersuchungen
Die Labordiagnostik in Deutschland ist laut Erfle ausgereift und im Klinikum rechts
der Isar gut ausgebaut. Da sich der Laboraufwand nicht auf Entwicklungsländer
90
Kontakt: Prof. Dr. Volker Erfle
[email protected]
GSF – Institut für Molekulare Virologie
Ingolstädter Landstraße 1
85764 Neuherberg
Tel.: 089/3187-2416 /3004 (Vorzimmer)
Tel. 089 - 4140 - 7440/7441 (Klinikum rechts der Isar)
http://www.gsf.de/imv/index.html
http://www0.gsf.de/neu/Aktuelles/Presse/2004/imv1_en.php?style=print&
60
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
übertragen lasse, sollen nun diejenigen Parameter identifiziert werden, die für eine
Impfplanung in Afrika wichtig seien.
Weitere Aktivitäten gibt es in der klinischen Forschung:
•
In einer Kooperation mit dem Karolinska-Institut Dänemark werden dort klinische
Studien zu MVA-nef durchgeführt.
•
Im Rahmen des Forschungskonsortiums AVIP wird ein Kombinationsimpfstoff
(MVA-nef-Impfstoff + env-Impfstoff) untersucht. In Phase I sollen 4 verschiedene
Modelle mit HIV-negativen Probanden parallel in Deutschland, Italien, Finnland und
Schweden getestet werden. Anschließend ist eine Phase I/II-Studie in Südafrika
geplant.
Die Durchführung in Deutschland findet an der Uniklinik München statt (Kooperation
mit Prof. Goebel). Ein Studienarm mit 50-80 HIV-Negativen Probanden wird durch
AVIP finanziert, parallel dazu wird eine analoge Studie mit HIV-Positiven aus
eigenen Mitteln finanziert.
Der Impfstoff wird bereits in Dessau produziert, das klinische Protokoll ist in
Vorbereitung.
Wichtige internationale Kooperationen sind das Karolinska-Institut in Dänemark und die
University of Witwatersrand (Südafrika). Obwohl für regulatorische Proteine der HIV-Subtyp
relativ unwichtig ist, werden zur Zeit in Südafrika genaue epidemiologische Untersuchungen
zur Verteilung der Subtypen durchgeführt.
Innerhalb des GSF wurde ursprünglich mit dänischer Finanzierung die Firma Bavarian
Nordic gegründet. Später kam es zur Trennung, Bavarian Nordic kooperiert jetzt
hauptsächlich mit dem Arbeitskreis Harrer (Erlangen).
GBF Braunschweig
Die Gesellschaft für Biotechnologische Forschung GBF gehört zur Helmholtz-Gemeinschaft
und ist ein Zentrum für Infektionsforschung. Leiter der Arbeitsgruppe Impfstoffforschung ist
Prof. Dr. Carlos Alberto Guzmán. 91
Für die HIV-Vakzinentwicklung gibt es zwei wesentliche Bereiche:
91
http://www.gbf.de/index.html?a-Common_menu-n_Selected=396&button-CurrentMenuTree-setmenutree=&aCommon_storyOutput-n_SearchNodeId=396&button-Common_storyOutput-find_story=&nbpbid=wd2bb9f81bca925140e28533aae12bce82a862482ac
61
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Grundlagenforschung: Mucosale Adjuvantien für die Schleimhautimmunität,
Liefersysteme für DNA-Vakzine und Entwicklung von Mäusen mit humanisiertem
Immunsystem.
•
Präklinische Studien: Untersuchungen an Mäusen (Immunogenität und Toxizität) zur
Auswahl von Impfstoffkandidaten und Optimierung von Impfstoffformulierungen.
Die Arbeit finanziert sich über institutionelle Mittel (GBF wird zu 90% vom BMBF und zu
10% vom Land Niedersachsen finanziert) sowie über Fördergelder der Europäischen
Kommission (AVIP-Konsortium), DFG und die Bill and Melinda Gates Foundation.
Die internationale Kooperation AVIP vergleicht verschiedene Impfstoffkonzepte in Phase IStudie (therapeutisch und präventiv) mit dem Ziel, diese längerfristig auch in Südafrika zu
testen. Die Vorbereitungen für die afrikanischen Studien haben vor Ort begonnen. Die
Einzelkomponenten der Impfstoffe sind bereits unter GMP-Bedingungen hergestellt.
Innerhalb des AVIP-Projekts ist die GBF für die präklinische Optimierung der Testkandidaten
zuständig.
Arbeitskreis Jassoy, Universität Leipzig
Am Institut für Virologie leitet Prof. Christian Jassoy einen Arbeitkreis mit
Forschungsschwerpunkt Vakzinia-Viren. 92 Untersucht wird die Antikörper-Antwort,
besonders kreuzreaktive Antworten (kreuzreaktiv = für alle HIV-Subtypen wirksam).
Relevanz für Entwicklungsländer besteht nach Angaben Jassoys darin, dass Vakzinia-Viren
vergleichsweise wärmestabil und deshalb gut für heißes Klima geeignet sind. Es handelt sich
um einen vermehrungsfähigen Virusvektor, der wesentlich immunogener ist als ein nicht
vermehrungsfähiger Vektor (z.B. Canaripox). Gegen vermehrungsfähige Vektoren spricht die
Gefahr von Erkrankungen durch den Vektor, die aber laut Jassoy bei Vakzinia relativ gering
ist, solange die Impfung nur bei Menschen mit stabilem Immunsystem durchgeführt wird.
Finanziert wird die Forschung aus Landesmittel der Universität sowie Drittmitteln, die von
einem Unternehmen für die Bereitstellung von Reagenzien zur HIV-Therapieentwicklung
stammen..
92
Kontakt: Prof. Christian Jassoy, Tel. 0341 - 97 14 314
[email protected]
http://www.uni-leipzig.de/~virology/
http://www.uni-leipzig.de/forschb/03/2003_89980125_p.html
62
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Arbeitskreis Überla, Universität Bochum
Prof. Dr. Klaus Überla ist Leiter der Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie an
der Ruhr-Universität Bochum. 93
In Kooperation mit dem Deutschen Primatenzentrum betreibt Überla Grundlagenforschung
und führt präklinische Studien durch. Schwerpunkte sind:
•
Immunmodulierende Lebendviren
Es wurden SIV-Viren gebaut, die nur einen Replikationszyklus durchlaufen.
Momentan wird an virusähnlichen Partikeln gearbeitet, die nicht vermehrungsfähig
und nicht infektiös sind. Dazu werden Immunitäts- und Wirksamkeitsstudien an
Mäusen und Affen durchgeführt.
•
Impfstoffe, die auf dendritische Zellen zielen
Dendritische Zellen fangen Krankheitserreger ein und präsentieren sie den T-Zellen.
Ein neues Impfstoffkonzept basiert auf der Idee, den eigentlichen Impfstoff an
Antikörper zu koppeln, die gezielt dendritische Zellen erkennen. Experimente mit
Mäusen waren erfolgreich, nun soll das Konzept an Affen (SIV und HIV) untersucht
werden.
Die finanzielle Hauptförderung stammt von der Europäischen Kommission (6.
Forschungsrahmenprogramm). „Der DFG ist diese Forschung zu angewandt, das BMBF
verweist auf seine Unterstützung des HIV-Kompetenznetzes.“ Im Rahmen des „Grand
Challenges in Global Health“- Programms finanziert die Bill & Melinda Gates Foundation
mit 14 Mio. US$ für 5 Jahre ein Kooperationsprojekt unter Leitung von Ralph Steinmann
(Rockefeller University, USA), an dem die Arbeitsgruppe beteiligt ist. 94
Aktuelle Kooperationsprojekte:
•
MUVADEN 95
EU-Projekt unter Leitung von Paul.Racz (Bernhard-Nocht-Institut Hamburg) zu
Schleimhaut-Immunität und mukosalen Impfstoffen.
93
Kontakt: Klaus Überla, Universitätsstraße 150, 44801 Bochum
Telefon (02 34) 32 - 23189
[email protected]
[email protected]
http://www.ruhr-uni-bochum.de/virologie/
94
Pressemitteilung Ruhr-Universität Bochum (8.8.2005) http://idw-online.de/pages/de/news123770
95
http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/projects/69_en.htm
63
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
TIP-VAC 96
EU-Forschungsprojekt (Koordinator: K. Überla) zu virusähnlichen Partikeln. TIPVAC ist hervorgegangen aus einer Förderung durch FP5 und wird seit 2005 durch das
FP6 gefördert. Kooperation mit Bernhardt-Nocht-Institut (Hamburg), Deutschem
Primaten Zentrum, Benjamin Franklin Universität (Berlin) und RockefellerUniversität (USA)
•
Grand Challenges in Global Health
Internationales Forschungsprojekt zur Entwicklung von Impfstoffen, die gezielt von
dendritischen Zellen aufgenommen werden. Finanziert wird das Projekt unter Leitung
von Ralph Steinman (Rockefeller University) durch die Bill und Melinda Gates
Foundation. Weitere Kooperationspartner sind David Ho (Aaron Diamond AIDS
Research Center) und Christiane Stahl-Hennig.
•
DEC-VAC
EU-„integrated“ Projekt zur Impfung durch Targeting dendritischer Zellen
(Koordinator: K. Überla, Förderung durch FP6 voraussichtlich ab Ende 2005). Partner
sind u.a. Rockefeller-University, Deutsches Primatenzentrum, Swedish Institute for
Infectious Disease Control, und GeneArt, Regenburg.
Arbeitskreis Meyerhans, Universität Saarland (Homburg)
Prof. Dr. Andreas Meyerhans leitet die HIV-Arbeitsgruppe an der Abteilung für Virologie an
der Homburger Universität des Saarlands. 97 Seine Grundlagenforschung sorgt für die
Schaffung der Rahmenbedingungen für Impfstoffentwicklung.
Die Tätigkeit der Arbeitsgruppe erstreckt sich auf mehrere Bereiche:
•
HIV-Evolution: wie verändert sich das Virus, wie entstehen Mutationen?
Diese Frage kann zu wichtigen Antworten führen, ob und auf welche Subtypen ein
Impfstoff zugeschnitten sein sollte. Meyerhans hat entscheidende Grundlagen für
dieses Forschungsgebiet gelegt (z.B. 1989 erster Nachweis von HIV-Mutanten im
Patienten durch PCR). Aktueller Schwerpunkt ist die Untersuchung der
Entstehungsmechanismen für rekombinante Viren.
•
Quantitative Bestimmung antigenspezifischer T-Zellen:
Diese Technik ist bedeutend für Laboruntersuchungen in der Impfstoffforschung (sog.
96
http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/projects/94_en.htm
Kontakt: Andreas Meyerhans
Tel. 06841-16-23990
[email protected]
http://wwwalt.med-rz.uniklinik-saarland.de/virologie/meyerhans2.htm
97
64
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
immunologische Assays). Dabei wird sowohl die Stärke der Immunantwort gemessen
(Anzahl der Zellen) als auch ihre Qualität (Entwicklungsstadium der T-Zellen).
•
Charakterisierung von Viren:
in Vorbereitung findet sich ein Projekt zur Einrichtung einer weltweiten Sammlung
von HIV-Viren aus Afrika, Südamerika und Thailand. Als Projektpartner sind
vorgesehen WHO, UNAIDS, Fraunhofer-Institut St. Ingbert (Kryobank) u.a. Eine
Förderung durch die Gates-Foundation ist beantragt. Die Sammlung wäre hilfreich zur
Erforschung der weltweiten Verbreitung von HIV-Subtypen sowie deren genetische
Mutationen.
Es besteht eine Vielzahl von Kooperationen im Inland (HIV-Kompetenznetz u.a.) und im
Ausland (Moskau, Pasteur-Institut Paris u.a.). Mit dem Arbeitskreis Hölscher (München) gibt
es eine Zusammenarbeit in Tansania.
Die Finanzierung ruht auf mehreren Säulen. Deutsche Gelder stammen von der Deutschen
Forschungsgemeinschaft DFG, über das Kompetenznetz HIV findet eine indirekte Förderung
durch das BMBF statt. Die Europäische Kommission fördert im FP6 ein
Gemeinschaftsprojekt mit dem Fraunhofer-Institut. Zeitweise gibt es Industriekooperationen
mit der Firma BAYER.
65
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Klinische Studien:
Bei den klinischen Studien gibt es in den meisten Bereichen Überschneidungen mit der
Grundlagenforschung. In der Regel sind die Kliniker auch in der Grundlagenforschung tätig.
Arbeitskreis Wolf und Wagner, Universität Regensburg
Unter der Leitung von Prof. Dr. Hans Wolf steht das Institut für Med. Mikrobiologie und
Hygiene der Universität Regensburg (RIMMH). 98 Dort ist ebenfalls der Arbeitskreis von
Prof. Dr. Ralf Wagner angesiedelt.99 Auch in Regensburg gibt es eine ausgeprägte
Kombination aus Grundlagen- und klinischer Forschung. Prof. Wolf gehört zu den
wesentlichen Initiatoren der europäischen Forschungsprojekte EuroVacc und Theravac.
Molekulare Epidemiologie
Untersucht werden Blutproben unterschiedlicher Länder, aus denen seit über 15 Jahren die
HI-Viren isoliert werden (z.B. mehrere hundert Isolate aus China seit 1989). Diese Arbeit
ermöglicht die Identifizierung von Virenstämmen, die für zukünftige Entwicklungen relevant
sein könnten. Zur Grundlagenforschung wurden molekulare Klone (B-C-Chimäre) konstruiert
(Verwendung z.B. für Mausmodelle und Primatenversuche, hierzu Kooperation mit
Primatenzentren in Reijswijk/Niederlande und Göttingen).
Die Erkenntnisse in China führten zur Auswahl bestimmter Clade C-Viren für die klinischen
Studien.
Pathogenese 100
Langzeitüberlebende werden untersucht, um hochkonservierte Bereiche im Virus zu
identifizieren (Proteine wie tat, ref, gag, pol).
Delivery-Systeme
Es werden verschiedener Impfträger verglichen: Vektoren, DNA etc.
98
Prof. Dr. Hans Wolf
Tel. 0941-944-6401 / 0171-2422075
[email protected]
http://www-nw.uni-regensburg.de/%7E.wij16505.mmh.klinik.uni-regensburg.de/
www.hans-wolf.de
99
Prof. Dr. Ralf Wagner
Tel. 0941 - 944-6452 / 6455
[email protected]
100
Pathogenese: Entstehung und Entwicklung einer Krankheit
66
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Adjuvantien
Adjuvantien sind Hilfsstoffe, die dem eigentlichen Impfstoff beigemischt werden, um die
Wirkung zu verstärken. In einem kleinen Projekt werden molekulare Adjuvantien untersucht.
Das Vorhaben wird durch den bayerischen Förderfond Foriummune unterstützt. Es ist bisher
nicht sehr erfolgsversprechend und wird demnächst auslaufen.
Klinische Studien
Die klinischen Studien erstrecken sich über drei Bereiche:
•
Im Rahmen von EuroVacc sollen unterschiedliche Delivery-Systeme verglichen
werden. Allen liegt das gleiche synthetische Genkonstrukt gag/pol/nef/enf zugrunde.
(Details siehe Kapitel EuroVacc). In ausreichender Menge und Qualität 101 produziert
sind DNA-C (GeneArt und Uni Regensburg) und NYVAC-C (GeneArt und
Aventis/Sanofi).
•
In Vorbereitung sind Tests mit Vakzina Tien Tan VTT in China (Details siehe
Abschnitt CHIVAC)
•
Eine Phase I Studie mit HIV-Positiven und HIV-Negativen findet an der Uni-Klinik
Regensburg statt. Impfstoff ist ein abgeschwächtes Vakzinia-Virus (NYVAC) mit
Genen von HIV-1C (für Prävention) bzw. HIV-1B (für Therapie). 102 Genanalytische
Begleitforschung soll Ursachen für Genmutation und Resistenzbildung gegen
Impfstoffe erforschen
Die Finanzierung speist sich aus unterschiedlichen Töpfen. Die Deutsche
Forschungsgemeinschaft DFG fördert ausschließlich Grundlagenforschung, über das HIVKompetenznetz kommen geringfügige Mittel aus dem BMBF. Auch das Land Bayern zahlte
eine Unterstützung im Rahmen des Forschungsprogramms Forimmune. Wesentlicher
Kostenträger ist die Europäische Kommission mit den Förderprogrammen FP5 (2000-2005)
und INCO.
Als weiteres Standbein konnte die Firma GeneArt aufgebaut werden. Geneart wurde als
eigene Firma ausgegründet (45 MitarbeiterInnen, Geschäftsführer R. Wagner). Sie hält die
wichtigen Patente (z.B. Polygenkonstrukte) und ist ein weltweit wichtiger Lieferant in der
HIV-Vakzinforschung (siehe auch Abschnitt GeneArt)
101
102
Good Manufacturing Practice GMP
http://www.kompetenznetz-hiv.de/349.htm
67
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Arbeitskreis Hölscher, Tropeninstitut der LMU München
Am Tropeninstitut der Ludwig-Maximilian-Universität München leitet Dr. Michael Hölscher
den Arbeitskreis AIDS und TB und ist Direktor des Mbeya Medical Research Programms
(MMRP) in Tansania. 103 Hölscher ist Arzt und aktiv in der Grundlagen- und klinischen
Forschung. In Zusammenarbeit mit dem Tansanischen Gesundheitsministerium hat er seit
1996 eines der größten Forschungsprojekte für HIV und TB in Afrika mit über 120
Mitarbeitern und einem jährlichen Budget von 3 Millionen Euro aufgebaut. 104
Finanziell wird das MMRP zu etwa gleichen Anteilen aus Europa (Europäische KommissionDGX INCO-DC und EuropAID) sowie durch das Walter-Reed Army Institute of Research
(WRAIR) finanziert. Eine deutsche finanzielle Unterstützung gibt es nicht.
Wissenschaftliche Kooperationen bestehen innerhalb Tansanias (Muhimbili University und
National Medical Research Institute), innerhalb Afrikas (Uganda, Kenya, Zambia, Südafrika
und Cameroun) und international mit dem NIH-VRC, WRAIR, London School of Hygiene &
Tropical Medicine, Karolinska Instiute, National Public Health Institute, Finnland sowie in
Deutschland mit Universität Regensburg (Wolf/Wagner) und Universität Homburg
(Meyerhans).
Über das regionale tansanische Gesundheitsministerium sind die Forschungsaktivitäten mit
den HIV und TB Bekämpfungsmaßnamen koordiniert und in sie integriert. Die
Bekämpfungsmaßnahmen werden von der GTZ sowie dem US President-Emergency Program
for AIDS Relief (PEPFAR) finanziert. An der Einwerbung von 100 Millionen US$ für
antiretrovirale Therapie in der Mbeya Region war das MMRP maßgeblich beteiligt. Innerhalb
der nächsten Jahre wird so eine vollständige HAART Therapie für 45.000 Menschen zur
Verfügung gestellt werden.
Die HIV-Forschung in München und Mbeya umfasst vier wesentliche Bereiche:
•
Epidemiologische Untersuchungen und Kohortenstudien zur Prävalenz und
Inzidenz von HIV und Risikoverhalten in zukünftigen Kohortenpopulationen, sowie
103
Kontakt: M. Hölscher
Telefon: 089 - 2180-3830
[email protected]
http://www.tropinst.med.uni-muenchen.de/report/2003/ag_hivaids.htm
104
www.mmrp.org
68
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
zur Verteilung von HLA-Typen (wichtig für das Erkennen von Impfstoffen). Im
Augenblick werden drei Kohorten untersucht, die jeweils für die unterschiedlichen
Impfstoffphasen vorgesehen sind:
Eine Hochrisikokohorte von Prostituierten (600 Personen, erweiterbar auf 2.500) mit
einer Prävalenz von 69% und einer initialen Inzidenz von 17% (nach 3 Jahren nur
noch 4%), Dauer 6 Jahre. Diese Kohorte ist aufgrund der hohen Inzidenz für große
Phase IIb Studien (Proof of Concept) geeignet.
Eine Allgemeinbevölkerungskohorte von Erwachsenen und Jugendlichen (3500
Personen) die für Phase III Studien auf bis zu 12.000 erweitert werden kann.
Prävalenz 17,6%, Inzidenz 1,6%, Dauer 6 Jahre
Eine Kohorte zur Vorbereitung von Phase IV Studien zur Evaluation neuer
Interventionsmaßnahmen mit einer Bevölkerung von 200.000 Personen von denen
20.000 jährlich auf HIV, TB und Malaria untersucht werden. Dauer vorerst 4 Jahre.
•
molekularbiologische Untersuchungen zur Beschreibung der Variabilität von HIV1 in Tansania. Zudem werden die Mechanismen untersucht, die zur Entstehung von
HIV-Superinfektionen (Doppelinfektionen) und Rekombinationen beitragen. Über die
letzten 10 Jahre hat sich eine konstante Verteilung der HIV-Subtypen ergeben: 27%
A, 60% C, 13% D. In Abhängigkeit des Risikoverhaltens der Populationen schwankt
der prozentuale Anteil von rekombinanten HIV-Stämmen (35-65%) und HIVDoppelinfizierten (13-48%).
•
Immunologische Untersuchungen an HIV negativen Personen (Prostituierten), die
sich trotz massiver HIV-Exposition nicht infiziert haben, HIV-Infizierten und
Personen die sich mehrfach mit HIV-infiziert haben. Zusammen mit den oben
erwähnten molekularbiologischen Untersuchungen werden hier Korrelate protektiver
Immunität erforscht.
•
Klinische Studien zur Evaluation neuer Medikamente und Impfstoffe
HIV-Impfstoffe: Eine Phase Ib/IIa-Studie wird im Dezember 2005 in Mbeya
beginnen. An 150 Probanden wird ein Kombinationsimpfstoff untersucht: als Primer
wird eine DNA-Vakzine verwendet, als Booster ein Adeno5-Virus. Es handelt sich
dabei um den weltweit ersten Multiclade-Impfstoff, der klinisch getestet wird (Subtyp
69
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
A/B/C). Der Impfstoff wurde im Vaccine Research Center VCR des USamerikanischen National Institut of Health entwickelt und soll in einer MulticenterStudie (7-8 Länder) getestet werden.
Weiter Studien in Zusammenarbeit im EuroVacc sind in Planung.
Arbeitskreis Goebel, Polyklinik der LMU München
Die HIV-Ambulanz der Polyklinik München beteiligt sich unter der Leitung von Prof. Dr.
Frank-Detlef Goebel an klinischen Studien in Deutschland. 105 An HIV-Positiven werden
therapeutische Vakzine getestet. Die Impfstoffe (MVA-Viren, die hauptsächlich für nef, aber
auch für andere regulatorische Proteine kodieren) wurden im GSF-Forschungszentrum für
Umwelt und Gesundheit unter der Leitung von Prof. Dr. Erfle entwickelt. 106
Der Arbeitskreis Göbel ist in das AVIP-Konsortium eingebunden mit dem Ziel, klinische
Studien in Ländern der Dritten Welt durchzuführen.
Die Finanzierung des MVA-nef-Projekts läuft hauptsächlich über die GSF und die
Europäische Kommission, die AVIP fördert.
Glaunsinger und van Lunzen, Uniklinik Hamburg-Eppendorf
Rockstroh und Qurishi, Uniklinik Bonn
In Deutschland ist eine Studie der International AIDS Vaccine Initiative IAVI angesiedelt.
Seit 2004 wird sowohl in der Uniklinik Hamburg-Eppendorf (Leitung: Jan van Lunzen und
Tobias Glaunsinger) als auch in der Uniklinik Bonn (Leitung Jürgen Rockstroh und Nazifa
Qurishi) eine klinische Studie der Phase I durchgeführt. 107 Die Studie ist Teil eines
internationalen Konzepts, weitere Studienorte sind in Belgien und Indien.
105
Kontakt: Frank Goebel
Tel. 089-5160-3550
[email protected]
http://mpk.klinikum.uni-muenchen.de
106
http://www.tu-muenchen.de/infocenter/presse/tum_mit/tum3_2004/Seite%2043-44.pdf
107
Kontakt:
Prof. Jan van Lunzen
Tel. 040-428032987
(040) 428032980 (Station)
(040) 428032831 (Ambulanz)
[email protected]
70
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Studiendesign:
•
Impfstoff: tgAAC09 = AAV (Adeno-assoziiertes Virus, nicht vermehrungsfähig) mit
Genen aus HIV-1C. (gag, PR, deltaRT)
•
je 13 HIV-negative Probanden in Hamburg und Bonn, weitere 26 Probanden in
Belgien 108 , 30 Probanden in Indien
•
Verantwortlich sind jeweils die Studienleiter vor Ort, koordiniert wird durch die IAVI
Head Office in New York und Amsterdam.
•
Es handelt sich um eine Dosiseskalierungsstudie (Dosis wird schrittweise erhöht),
klinisch untersucht wird die Immunantwort des Körpers (T-Zellen usw.)
Der verwendete Impfstoff basiert auf HIV Subtyp C, der vor allem im südlichen Afrika und in
Südostasien verbreitet ist. Ein Teil der Studie wird deshalb in Indien durchgeführt. Finanziert
wird der deutsche Studienarm von IAVI sowie aus Eigenmitteln der beiden Universitäten.
Grundlagenforschung
Der Arbeitskreis von Priv.-Doz. Dr. med. Jan van Lunzen arbeitet auch in der
Grundlagenforschung zur Vakzineentwicklung. Es gibt Kooperationen mit international
führenden Gruppen (z.B. Bruce Walker). Eines der Schwerpunktthemen sind
immunpathologische Vorgänge bei HIV-Infektionen in Blut und Lymphknoten.
Arbeitskreis Harrer, Universitätsklinik Erlangen
Die Forschung in Erlangen ist in der Klinischen Infektionsimmunologie angesiedelt und steht
unter der Leitung von Prof. Dr. med. Thomas Harrer. 109 Die Anbindung an die HIVAmbulanz erlaubt eine direkte Verknüpfung von Grundlagen- und Klinischer Forschung.
Die Grundlagenforschung beschäftigt sich mit der Pathogenese, also der Entstehung und
Entwicklung der Krankheit. Die klinische Forschung widmet sich der zellvermittelten
Immunabwehr (T-Killerzellen). Untersucht werden HIV-positive Menschen, die trotz ihrer
Infektion ein stabiles Immunsystem haben. Bei deren Viren sollen die Epitope identifiziert
108
HIV-Impfstoff in Deutschland. Vortrag von Prof. J. Rockstroh, Deutsche AIDS-Stiftung Bonn 29.01.2004
Kontakt Thomas Harrer:
[email protected]
Tel. (0 91 31) 85-3 47-42 (Ambulanz) / -49 (Büro)
http://www.med3.med.uni-erlangen.de/02_klinische_schwerpunkte/infektiologie.html
http://www.med3.med.uni-erlangen.de/03_forschung/04_infektiologie/index.html
109
71
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
werden, die von den Killerzellen erkannt werden. Relevant für Entwicklungsländer ist hierbei
die Clade-übergreifende Suche nach stabilen Bereichen/Epitopen.
Klinische Studien finden zur therapeutischen Impfung statt:
•
2 abgeschlossene Phase I -Studien (in Zusammenarbeit mit dem Impfstoffhersteller
Bavarian Nordic)
•
MVA-Virus als Vektor (Modified Vaccine Ankara, nicht vermehrungsfähig, aber sehr
immunogen. HIV-1B-nef-Eiweiß; MVA besitzt einen großen „Kofferraum“ für andere
Gene. Entwickelt von Prof. Erfle aus München). Es gibt zwei Studienarme:
10 Probanden in München (HIV-Positiv ohne antiretrovirale Therapie)
10 Probanden in Erlangen (HIV-Positiv mit HAART)
•
Eine weitere Studie zielt auf die Therapieunterbrechung 110 . 14 Probanden (HIVpositiv, unter HAART), die HAART wird während der Studie unterbrochen.
Finanziert wird die Forschung aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG
(Sonderforschungsbereich Virale Immundefizienz) sowie dem BMBF (Gelder im Rahmen des
HIV-Kompetenznetzes).
110
Ellen Harrer et al., Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1
nef-expressing MVA: safety, immunogenicity and influence on virals load during treatment interruption.
Antiviral Therapy (2005) 10:285-300
72
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Impfstoffhersteller in Deutschland
In Deutschland sind drei Firmen mit der kommerziellen Herstellung von HIV-Impfstoffen
befasst. Bavarian Nordic und GeneArt sind auf bestimmte bio- und gentechnologische
Aufgaben spezialisiert, wogegen die Impfstoffwerke Dessau-Tornau die Erfahrung und
Produktionskapazitäten für große Impfstoffmengen besitzen.
Bavarian Nordic. Martinsried
Bavarian Nordic 111 ist als Ausgründung des GSF-Institut für Molekulare Virologe unter der
Leitung von Prof. Erfle entstanden. Inzwischen haben sich die Wege von Bavarian Nordic
und GSF getrennt, wichtigster Kooperationspartner ist derzeit Prof. Harrer (Universität
Erlangen).
Der Produktschwerpunkt liegt bei MVA-Pockenviren. MVA wurde bereits vor 30 Jahren in
München als Pockenimpfstoff entwickelt. Die Produktion des Impfstoffs findet in den
Impfstoffwerken Dessau statt. Beide Firmen sind zusammen weltweit führend in der MVAProduktion.
Momentan befinden sich mehrere Produkte in der Entwicklung:
•
MVA nef
Die klinische Phase I in Kooperation mit Prof. Harrer (Erlangen) ist abgeschlossen,
Phase II ist in Vorbereitung (75 HIV-positive Probanden mit CD4>250, davon 25 im
Kontrollarm). 112
•
MVA-BN polytope 113
In Kooperation mit IDM-Pharma 114 wird eine prime-boost Studie in den USA
vorbereitet (DNA prime, MVA boost). Mit HIV-Negativen wird eine Phase I Studie
durchgeführt, mit HIV-Positiven eine größere Phase I/II-Studie (gesponsert von
NIAID USA).
111
Bavarian Nordic GmbH
Fraunhoferstrasse 13
82152 Martinsried
Tel. 089 8565 0030
http://www.bavarian-nordic.com/
112
http://www.bavarian-nordic.com/mva_nef, abgerufen am 29.8.2005
113
http://www.bavarian-nordic.com/mva-bn_polytope, Zugriff am 28.4.2005
114
http://www.idm-biotech.com/
73
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
MVA-BN multiantigen
Ab 2006 soll eine Phase I Studie mit MVA laufen. Der Impfstoff wird bereits
produziert. 115 Ziel ist der Einsatz als therapeutischer und prophylaktischer Impfstoff.
GeneArt
GeneArt ist eine Ausgründung des Arbeitskreis R. Wagner (Universität Regensburg),
Geschäftsführer ist Ralf Wagner. 116 Inzwischen sind etwa 45 MitarbeiterInnen beschäftigt.
GeneArt hält die wichtigen Patente des Arbeitskreises (z.B. Polygenkonstrukte) und ist ein
weltweit wichtiger Lieferant in der HIV-Vakzinforschung.
Impfstoffwerke Dessau Tornau
Bei den Impfstoffwerken Dessau Tornau handelt es sich um einen klassischen
Impfstoffhersteller. 117 In Lohnfertigung werden Impfstoffe für verschiedene Auftraggeber
gefertigt, bspw. für Bavarian Nordic und für ein IAVI-Projekt (Phase II-Studie in Kenia 118 ).
115
http://www.bavarian-nordic.com/mva-bn_multiantigen, Zugriff 29.8.05
GENEART GmbH
BioPark
Josef-Engert-Strasse 9
93053 Regensburg
Tel. 0941 942 76-0
[email protected]
www.geneart.com
117
Impfstoffwerke Dessau Tornau IDT GmbH
Streetzer Weg 15a
06862 Rodleben
Tel. 03 49 01 / 885 - 0
http://www.idt-direct.de/
118
siehe IAVI (2005)
116
74
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Fördernetzwerke
In Deutschland gibt es zwei Netzwerke, die sich mit unterschiedlicher Schwerpunktsetzung
um die Förderung der AIDS-Forschung kümmern. Während die Deutsche AIDS-Stiftung mit
Hilfe von prominenten Fürsprechern mehr auf Publicity und Spendenakquisition ausgerichtet
ist, fungiert das Kompetenznetz HIV/AIDS als Forum für Wissenschaftler und Forschende.
Deutsche AIDS-Stiftung
Die Deutsche AIDS-Stiftung 119 hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Situation HIV-Positiver
in Deutschland zu verbessern. Es gibt zwei Förderschwerpunkte:
•
Finanzielle Förderung von direkt Betroffenen und von Beratungsstellen durch
begrenzte Zuschüsse
•
Awareness Raising und Einwerben von Geldern z.B. durch Benefizveranstaltungen
Die AIDS-Stiftung sieht sich als politischer Fürsprecher von IAVI (International AIDS
Vaccine Initiative), eine finanzielle Förderung von Forschungsprojekten findet nicht statt.
Kompetenznetzwerk HIV/AIDS
Am Kompetenznetz HIV 120 sind 21 Projektgruppen mit 118 WissenschaftlerInnen beteiligt:
Unikliniken, Schwerpunktpraxen, Deutsche AIDS-Hilfe, Robert Koch Institut. Die
Bundesregierung fördert das Kompetenznetz mit 9,2 Mio. € (Zeitraum 2002-2005). 121 Es
handelt es sich hierbei nicht um direkte Projektförderung, sondern vielmehr um Gelder für die
Koordinierung von Forschungsprojekten. Schwerpunkt der klinischen Studien innerhalb des
Kompetenznetzes sind momentan vor allem Optimierungsstudien zur antiretroviralen
Therapie, Impfstoffstudien spielen praktisch keine Rolle.
Seit 2003 gibt es den Innovation Fonds, der eine Förderung von insgesamt 800.000 Euro auf
6-7 Projekte verteilt. Kritischen Einschätzungen zu Folge ist diese Summe für klinische
Studien völlig ungenügend.
119
120
121
http://www.aids-stiftung.de/
http://www.kompetenznetz-hiv.de/
BMZ 2005
75
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Einschätzung der Förderungssituation durch die Forschenden
Die führenden europäischen HIV-VakzineforscherInnen haben 2004 einen gemeinsamen
Vorschlag veröffentlicht, wie die Situation der Forschung verbessert werden könne. 122
Ausgangspunkt ist die Einschätzung, dass die bisherige Forschungsförderung zwar eine
Vielzahl Projekte im präklinischen Bereich hervorgebracht habe, auf lange Sicht aber so keine
Impfstoffe in Studien der Phasen II und III getestet werden könnten.
„Das Fehlen eines langfristigen Strategieplans innerhalb der Europäischen Union
ist sowohl wissenschaftlich als auch politisch nicht länger zu akzeptieren. Die
begrenzten Förderungen für kurze Zeiträume, die für präklinische Entwicklungen
und Phase I Studien in der Vergangenheit und auch im laufenden 6.
Forschungsrahmenprogramm zur Verfügung gestellt wurden, sind schlicht und
einfach nicht ausreichend.“
Kritisiert wird besonders das Fehlen einer Finanzierung für die Durchführung der
Studien:
„Wenn auch das EDCTP Gelder für die Entwicklung der Infrastruktur für Phase II
und III Studien in Entwicklungsländern bereitstellt, so wird die Durchführung der
Studien selbst zusätzliche Finanzierung benötigen. Weiterhin ist in Europa auch
kein Geld vorhanden für die Herstellung der Impfstoffe für die klinischen Studien,
auch nicht für Phase I/II Untersuchung existierender Produkte oder solcher in der
Pipeline.“
Der vorgeschlagene Aktionsplan sieht vor, aus bereits existierenden europäischen
Programmen die vielversprechendsten Impfstoffkandidaten auszuwählen und in Phase II+IIIStudien zu überführen. Dies sollte in zwei Schritten geschehen:
1) Gründung eines Steering Committees
Dieses Komitee hätte die Aufgabe, eine Strategie zu entwickeln und die Europäische
Kommission bei der Verteilung der Fördergelder zu beraten. Das Komitee würde ebenfalls
die Kandidaten für die Phase II+III Studien auswählen.
2) Umsetzung durch ein European Vaccine Trials Network (EVTN)
Dieses Netzwerk für klinische Studien soll in sogenannten Kern-Labors zentrale
Dienstleistungen für alle Teilnehmenden bieten. Diese Untersuchungen sind standardisiert.
122
Wolf (2004b)
76
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Für die Umsetzung dieses Planes werden Kosten von 1,5 Milliarden Euro für einen Zeitraum
von 10 Jahren veranschlagt.
77
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
3. Weitere Fragestellungen
Diese Studie beruht auf der Ausgangshypothese, dass die Entwicklung eines HIV-Impfstoffes
wichtig ist und deshalb gefördert werden sollte. Dennoch tauchen in der Diskussion um HIVImpfstoffe immer wieder einige Fragen auf, die unterschiedliche Teilbereiche der
Impfstoffentwicklung betreffen.
Die zentrale Frage liegt auf der Zunge: Wird es jemals eine Schutzimpfung gegen AIDS
geben? Sollte diese Frage einmal positiv beantwortet werden, stellt sich für ein Bündnis wie
die AIDS-Kampagne gleich die nächste Frage: wird ein späterer Impfstoff den Menschen der
Entwicklungsländern helfen? Aus medizinischer Sicht gesprochen: Kümmert sich die
Impfstoffentwicklung um die richtigen HIV-Subtypen? Und selbst wenn das so ist, kann
der Impfstoff auch problemlos in Afrika angewendet werden? Was hier in Deutschland gut
funktioniert, kann unter den schwierigen Bedingungen einer ländlichen Gesundheitsstation in
Afrika hoffnungslos scheitern. Nicht jedes Medizinprodukt lässt sich überall gleich gut
anwenden, erst recht nicht empfindliche Impfstoffe: Welche Anforderungen muss ein HIVImpfstoff für die Dritte Welt erfüllen?
Der beste Impfstoff nützt nichts, wenn er nicht zu denen kommt, die ihn brauchen. AIDS ist
besonders eine Bedrohung für die Menschen der armen Ländern. Darum muss ein Impfstoff
gegen AIDS billig sein. Seit den Preiskämpfen um AIDS-Medikamente ist offensichtlich,
dass geistige Eigentumsrechte (z.B. Patente) hierbei eine wichtige Rolle spielen können.
Deshalb: Wird ein HIV-Impfstoff bezahlbar sein?
Eine weitere Frage, die immer wieder auftaucht, berührt den Bereich der
Forschungsmethodik: Werden die richtigen Tierversuche gemacht? Ist ein
vielversprechender Impfstoffkandidat gefunden, muss er klinischen Studien am Menschen auf
seine Wirksamkeit geprüft werden. Oft genug wurden Menschen in der Dritten Welt Opfer
von unmenschlichem Verhalten anderer. Damit sich dies in der HIV-Forschung nicht
wiederholt: Welche ethischen Standards gelten für klinische Studien in der Dritten Welt?
Gibt es Besonderheiten für HIV-Studien?
Gegen viele Infektionen gibt es schon wirkungsvolle Impfungen. Trotzdem scheitern viele
Impfprogramme aus verschiedensten Gründen. Wenn dies bei HIV/AIDS anders laufen soll,
müssen auch andere gesundheits- und entwicklungspolitische Faktoren in die Diskussion über
78
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
eine Förderung der Impfstoffforschung einbezogen werden. Welche gesundheitspolitische
Bedeutung hat ein HIV-Impfstoff?
Diese Fragen haben ihre Berechtigung, denn das kritische Hinterfragen jedes noch so gut
gemeinten Konzeptes trägt zu einer konstruktiven Lösung bei. Für die weitere Diskussion soll
deshalb in den folgenden Kapiteln auf die wesentlichen Aspekte eingegangen werden.
Kann es eine Schutzimpfung gegen AIDS geben?
Nur eines ist wirklich sicher: bisher gibt es noch keinen HIV-Impfstoff. Die bisherigen
Ergebnisse geben aber Hoffnung, dass es noch einen Erfolg in der Forschung geben wird.
Aber keiner der befragten deutschen Forscher wollte sich festlegen, ob das noch zehn oder
fünfzehn Jahre dauern wird.
Relativ sicher scheint inzwischen, dass es keine richtige Schutzimpfung gegen AIDS geben
wird, die nach dem Prinzip Eine Spritze, immer sicher funktioniert. Gegen eine solche
prophylaktische Impfung sprechen verschiedene Gründe, wie z.B. Mutation des Virus,
Resistenzbildung u.a.
Auch wenn es keinen vollständigen Schutz gegen eine Infektion geben wird, ist die
Infektionskontrolle der wichtigste Meilenstein. Es wurden Modellrechnungen durchgeführt
mit der Annahme, dass ein Impfstoff nur eine Wirksamkeit von 30% besitzt, also von 100
Geimpften nur 30 einen Schutz haben. Das ist sehr wenig für einen Impfstoff, und doch kann
seine Anwendung bei Gruppen mit erhöhtem Risiko für eine HIV-Infektion eine deutliche
Einschränkung der Epidemie bewirken. 123 Die Zahl der Neuinfektionen wird gesenkt, bei den
Infizierten dauert es länger, bis die Krankheit zum Ausbruch kommt.
Dafür gibt es vor allem zwei Gründe
•
Weniger Neuinfektionen: Bei manchen Menschen spricht der Impfstoff das
Immunsystem so gut an, dass wirklich eine Infektion verhindert werden kann.
•
Niedrigere Viruslast: Sollte es doch zu einer Infektion kommen, kann das geimpfte
Immunsystem die Viren zumindest besser in Schach halten. Die Menge der Viren im
Körper ist niedriger. Dadurch sinkt die Gefahr, einen anderen Menschen anzustecken,
und der Verlauf der Krankheit wird deutlich abgeschwächt. Dies entspricht ja auch
dem Prinzip der therapeutischen Impfung.
123
IAVI (2004)
79
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Beide Faktoren zusammen sorgen dafür, dass auch ohne hundertprozentigen Schutz die HIVEpidemie gebremst werden kann.
Durchaus denkbar ist eine Milderung des Krankheitsverlaufs durch den Impfstoff. Eine solche
therapeutische Impfung brächte ebenfalls deutliche Vorteile. Zum Teil könnte die teure
Therapie mit Medikamenten (Antiretrovirale Therapie ART) durch eine billige Therapie mit
einem therapeutischen Impfstoff vermieden oder zumindest ihr Beginn hinausgezögert
werden. Auf alle Fälle wären Unterbrechungen der ART (Therapiepausen) möglich.
Welcher Subtyp soll für Impfstoff-Forschung verwendet werden?
Die verschiedenen HIV-Subtypen sind weltweit unterschiedlich verteilt. Diese Verteilung ist
auch nicht gleichbleibend, die Typen wandern, oft vermischen sie sich auch zu neuen Typen
(rekombinante Viren). Welcher Virustyp ist nun der richtige für die Forschung? Oft wird
kritisiert, die Forschung würde nicht ausreichend mit den typischen Viren der Dritten Welt
arbeiten. Was nütze den Menschen in Afrika ein Impfstoff, der auf Viren aus den USA
aufgebaut wurde? Um besser beurteilen zu können, in wiefern die Subtypen der Dritten Welt
in der Impfstoffentwicklung berücksichtigt werden, wurden für diese Studie alle deutschen
Forschungsgruppen nach ihrer Einschätzung befragt.
Alle Befragten waren sich einig, dass inzwischen großen Wert darauf gelegt würde, einen
Impfstoff zu entwickeln, der für Entwicklungsländer geeignet ist. Wie dabei am besten zu
verfahren ist, wird unterschiedlich eingeschätzt.
•
Während vor allem Gruppen mit klinischer Forschung in Afrika und Asien viel Wert
auf eine epidemiologisch begründete Auswahl des richtige Subtyps legen, sehen es
Grundlagenforscher eher pragmatisch. Der Subtyp sei für die Grundlagenforschung
egal. Wenn es erst einmal einen Impfstoff gäbe, könne er leicht angepasst werden.
Welcher Subtyp im Labor verwendet würde, hinge oft auch einfach davon ab, was zur
Verfügung stünde - es sei eine Frage des Geldes.
•
Manche verfolgen einen Forschungsansatz, der unabgängig vom Subtyp ist. Ziel ist
die Identifizierung von Bereichen im Virus, die bei allen Subtypen identisch sind (so
genannte Epitope).
•
Das schwierigste sei, erst mal ein gutes Vehikel zu finden, eine Möglichkeit, den
„Impfauftrag“ wirksam in den Körper zu bringen. Dazu sei viel Grundlagenforschung
am Menschen nötig, die kein Tierversuch leisten könne. Gäbe es erst mal ein
80
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
funktionierendes Vehikel für Subtyp A, sei die Anpassung an B, C etc. relativ
unkompliziert.
•
Eine Argumentation betont, dass die Unterscheidung nach Subtypen eine genetische
Unterscheidung ist. Das Immunsystem reagiert jedoch auf unterschiedliche
Aminosäure-Abfolgen in Eiweißen, es gibt also verschiedene „Immunotypen“. HIVSubtypen und Immunotypen sind nicht unbedingt identisch. Ein Antikörper kann also
durchaus verschiedene Subtypen neutralisieren, wenn entsprechenden Proteine
übereinstimmen. Somit könnte ein Impfstoff gegen B durchaus auch gegen A wirken
(so genannter kreuzreaktiver Impfstoff).
•
Dem wird entgegen gehalten, dass sich die einzelnen Subtypen in ihrer
Aminosäuresequenz um mehr als 20% unterscheiden. Deshalb sei es relativ
unwahrscheinlich, das T-Zellen, die spezifisch für einen Subtyp sind, auch auf andere
Subtypen ansprechen. 124
Bezieht man die internationalen Forschungsaktivitäten in die Gesamtbetrachtung ein,
erscheint die Frage nach dem „richtigen“ Subtypen nicht mehr so grundlegend. Die
Forschungen sind sehr unterschiedlich ausgerichtet, es wird mit allen wichtigen Subtypen
gearbeitet. Der wesentliche Schritt wird sein, überhaupt erst einmal einen funktionierenden
Impfstoff zu entwickeln.
Anforderungen an Impfstoff für Einsatz in der Dritten Welt
Grundsätzlich muss ein Impfstoff eine ganze Reihe medizinischer Kriterien erfüllen wie z.B.
Sicherheit und Reinheit. Auf diese Voraussetzungen soll hier nicht näher eingegangen
werden, da sie für alle Impfstoffe gelten. Die Frage ist vielmehr, welche besonderen
Voraussetzungen ein HIV-Impfstoff haben muss, damit er für den Einsatz in der Dritten Welt
geeignet ist.
Wichtiges Kriterium ist die Anwendungssicherheit. Um eine Impfung überall durchführen zu
können, muss der Impfstoff „in der Tasche durch den Regenwald transportiert werden“
können. Dazu ist er im Idealfall wärmestabil und benötigt keine Kühlkette. So hat sich z.B.
gefriergetrocknetes MVA als hitzestabiler Pockenimpfstoff bewährt.
Ein universeller Einsatz hängt auch von einer einfachen Anwendung ab. Es existieren
unterschiedliche Anwendungsformen für Impfstoffe:
124
Kaufmann (2005)
81
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
•
Injektion (flüssiger Impfstoff)
•
Schluckimpfung (flüssig oder gefriergetrocknet)
•
Einträufeln in die Nase
•
Nasenspray
Diese Auswahl lässt sich nicht generell treffen, sondern hängt stark vom spezifischen
Wirkstoff ab. Auch ist zu bedenken, dass eine Prime-boost-Kombination komplizierter in der
Anwendung ist als z.B. eine einmalige Schluckimpfung.
Weitere Aspekte betreffen nicht den Impfstoff in seinen physikalischen Eigenschaften,
sondern vielmehr seine Einbindung in eine Versorgungsstruktur. Ein HIV-Impfstoff muss
billig sein, ausreichend verfügbar durch verlässliche Herstellerstrukturen, und er muss
problemlos in bestehende Gesundheitsstrukturen integrierbar sein.
Wird ein HIV-Impfstoff bezahlbar sein?
Ein HIV-Impfstoff muss preiswert sein, um eine möglichst breite Anwendung zu finden.
Aufgrund der Erfahrung mit der Preisgestaltung von HIV/AIDS-Medikamenten ist es
notwendig, rechtzeitig die Bezahlbarkeit eines Impfstoffs zu thematisieren. 125 Normalerweise
sinkt ein Gut in seinem Preis, sobald es mehrere Anbieter gibt, die miteinander konkurrieren.
Herrscht eine Monopolsituation, so wird der Preis in der Regel wesentlich höher angesetzt.
Eine Diskussion um die Preisgestaltung kommt nicht an der Frage nach geistigen
Eigentumsrechten (speziell Patente) vorbei.
Welche Rolle geistige Eigentumsrechte für die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs spielen,
wird unterschiedlich eingeschätzt. Dabei ist die Frage der Eigentumsrechte eng mit der
Forschungsfinanzierung verknüpft.
Stefan Kaufmann (Leiter des Max Planck Instituts für Infektionsbiologie) bezeichnet geistige
Eigentumsrechte als unverzichtbar für die Impfstoffentwicklung in klinischen Studien. Ohne
geistige Eigentumsrechte würde sich kein Hersteller an einer Impfstoffentwicklung beteiligen.
Für die Förderung der Forschung schlägt er eine Kombination von „push“ und „pull“Mechanismen vor. Als „push-Mechanismus“ wird ein Anschub der Forschung durch direkte
Förderung bezeichnet, z.B. Ausschreibung von Projekten und deren finanzielle Förderung. Es
wird also die Entwicklung eines Impfstoff-Angebots gefördert. „Pull-Mechanismen“ zielen
125
siehe auch Abschnitt Gesundheitspolitische Dimension von Impfkampagnen
82
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
dagegen auf eine Erhöhung der Nachfrage und eine Sicherstellung des erforderlichen
Marktes. Impfstoffhersteller sollen motiviert werden durch Abnahmegarantien, Preisgarantien
und Steuerermäßigungen. 126 Dieses Modell basiert auf der Annahme einer Trennung von
Forschungsaktivitäten in öffentliche Grundlagenforschung und industrielle
Anwendungsforschung (hier: klinische Forschung). Um einen Impfstoff zur Anwendungsreife
zu entwickeln, soll nach diesem Modell die Überführung der Ergebnisse aus der Grundlagenin die Anwendungsforschung gefördert werden, also ein Wissenstransfer in die
pharmazeutische Industrie. Eine starke Einbindung der Industrie scheint ohne Zusicherung
von Patentrechten nicht möglich zu sein, was wiederum Auswirkungen auf den Preis der
Endprodukte hat.
Für die Preisgestaltung eines zukünftigen HIV-Impfstoffs ist es deshalb notwendig, weitere
Möglichkeiten der Anwendungsforschung in Betracht zu ziehen. So beschreibt Hans Wolf
den Forschungsverbund EuroVacc als „virtuelle Firma“, in der die klassische Trennung in
öffentliche Grundlagenforschung und industrielle klinische Forschung aufgehoben wird.
Immer mehr Forschende verfügen inzwischen über Kompetenz zur Durchführung klinischer
Studien, ein Bereich, der oft der Pharmaindustrie zugesprochen wird. Für die nächsten Jahre
ist der Ausbau eigener Produktionskapazitäten geplant. Klassische Pharmaunternehmen
können, müssen aber nicht beteiligt werden.
In diesem Zusammenhang ist auch das Konzept von Arzneimittel als öffentliches Gut
interessant. Zugrunde liegt die Überlegung, dass Arzneimittel (dazu gehören auch Impfstoffe)
mit öffentlichen Geldern entwickelt werden und anschließend auch der Öffentlichkeit gehören
sollten (public good). Die Eigentumsrechte liegen dann nicht exklusiv bei einer Firma, und
das Arzneimittel könnte weltweit von unterschiedlichen qualifizierten Herstellern geliefert
werden. Dieses Konzept wurde vom US-amerikanischen Consumer Project on Technology
(cptech) 127 im Austausch mit vielen anderen Organisationen entwickelt und wird inzwischen
innerhalb der WHO diskutiert. Dieses Konzept „Arzneimittel als öffentliches Gut“ beruht
zum einen auf der Überlegung, dass die meisten Forschungsergebnisse das Ergebnis eines
weltweiten kollektiven Forschungsprozesses sind und es keine Einzelerfinder mehr gibt. Zum
anderen sollen durch das Vermeiden von Monopolen die Produktpreise deutlich sinken.
126
Kaufmann (2005). Für eine ausführliche Diskussion der push- und pull-Mechanismen siehe M. Kremer & R.
Glennerster Strong Medicine:Creating Incentives for Pharmaceutical Research on Neglected Diseases (Oxford
2004)
127
www.cptech.org
83
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Pionier in der Umsetzung dieses Konzepts ist die Drugs for Neglected Diseases Initiative
(DNDI) 128 , ein weltweiter Zusammenschluss von sechs Forschungsinstituten. DNDI
koordiniert eine Anzahl von Entwicklungsprojekten für Arzneimittel gemäß dem Public Good
Gedanken.
Geistige Eigentumsrechte an einem zukünftigen HIV-Impfstoff sind ein nicht zu
unterschätzender Punkt, der in der Diskussion um die Forschungsförderung bisher noch nicht
ausreichend berücksichtigt wird. Die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist trotz aller
Eigeninteressen der Forschungsgruppen ein kollektiver Prozess, der ohne gegenseitigen
Austausch nicht mehr denkbar wäre. So sollte auch die Versorgung eines zukünftigen
Impfstoffes auf mehreren Beinen stehen und möglichst öffentlich koordiniert werden. Im
Sinne einer nachhaltigen Entwicklung muss frühzeitig eine Impfstoffherstellung in Ländern
der Dritten Welt in Betracht gezogen werden, grundsätzlich geeignete Produktionskapazitäten
für Impfstoffe sind bereits in einigen Ländern vorhanden. 129 Aus diesen Gründen sollte der
Frage nach Eigentumsrechten an einem Impfstoff mehr Aufmerksamkeit zukommen.
Gibt es den optimalen Tierversuch?
Tierversuche sind aus der Impfstoff-Forschung nicht wegzudenken. Bevor ein Produkt am
Menschen getestet wird, muss es an Tieren untersucht werden. Aber Tiere reagieren anders
auf HIV als Menschen. Und selbst der Vergleich von Menschen und Menschenaffen, die sich
in vielen Punkten ähnlich sind, will hier nicht recht gelingen. Menschen werden mit HIV
infiziert, Affen dagegen mit SIV. Man muss sich darüber im klaren sein: Tierversuche haben
nur einen Modellcharakter, man spricht deshalb von Tiermodellen. Tiermodelle nützen nur
bei der Erforschung prinzipieller Mechanismen. Für die eigentliche Impfstoffentwicklung
zeigt nur der Versuch am Mensch, ob der Impfstoff wirkt. Aber was ist nun das passende
Tiermodell?
Die allermeisten präklinischen Versuche werden mit Mäusen durchgeführt, obwohl sich
deren Immunsystem stark von dem des Menschen unterscheidet. Es ist die leichte praktische
Durchführbarkeit, die Mäuse so interessant für erste Tests macht. Auch ist das Immunsystem
128
129
www.dndi.org
Clemens (2005)
84
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
von Mäusen sehr gut untersucht, so dass sich trotz der Unterschiede zum Menschen wichtige
Erkenntnisse ableiten lassen. 130
Deutlich aufwendiger sind Untersuchungen an Affen. In der Natur infizieren sie sich mit SIV
(Simian Immundeficieny Virus). SIV ist wesentlich infektiöser als HIV und führt viel
schneller zum Tod. Da man Affen grundsätzlich nicht mit HIV infizieren kann, ist SIV
aufgrund der nächsten Verwandtschaft zu HIV deshalb das geeignetste Modell. Inzwischen
wurden HIV/SIV-Hybriden gezüchtet, das sind künstliche Verschmelzungen, die im Körper
der Affen wie SIV wirken, also infizieren, aber auch zur Bildung von HIV-Antikörper führen.
So können jetzt auch an Affen HIV-Antikörper getestet werden.
Manche immunologische Untersuchungen werden auch an Schafen oder Katzen
durchgeführt. Beide Tierarten können nicht mit HIV infiziert werden. SIV-Studien an Katzen
und Schafen sind nach Aussagen verschiedener Wissenschaftler durchaus interessant, lassen
aber kaum wichtige neue Impulse erwarten.
Einigkeit besteht darin, dass anhand von Tierversuchen eine Vorauswahl getroffen werden
muss, welche der vielen Impfstoffkandidaten am Menschen getestet werden. Überla merkt an,
dass die Tiermodelle oft sehr unterschiedlich und schlecht vergleichbar sind. Deshalb schlägt
er eine Standardisierung mit Hilfe eines Standardimpfstoff vor.
Ethische Standards für klinische Studien
Die historische Entwicklung von Arzneimitteln ist nicht nur eine Geschichte von
Heilungserfolgen, sondern genauso eine Geschichte von menschlichem Leid. Viele
medizinische Versuche wurden an Menschen ohne deren Einwilligung, zum Teil sogar gegen
deren Willen durchgeführt. Erst im Laufe des 20. Jahrhunderts wurden nach und nach
ethische Regeln für den Umgang mit Arzneimittelversuchen entwickelt. Die traumatische
Erfahrung der Menschenversuche im faschistischen Deutschland führte zur Verabschiedung
des Nürnberger Codex im Jahr 1947. Viele Länder haben heute eigene Ethikkommissionen,
denen jede klinische Studie zur Vorprüfung vorgelegt werden muss. 131
130
Kaufmann 2005
Welche Entscheidungsbefugnis eine Ethikkommissionen hat, wird sehr unterschiedlich gehandhabt und ist
Gegenstand andauernder politischer Debatten.
131
85
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Der Weltärzteverband hat in der Deklaration von Helsinki Grundprinzipien für die
medizinische Forschung an Menschen festgelegt 132 :
•
Die Gesundheit des Patienten muss Richtlinie allen Handelns sein.
•
Die Gesundheit des einzelnen Menschen steht über den Interessen von Wissenschaft
und Gesellschaft.
Daraus wird unter anderem abgeleitet:
•
Die Durchführung eines medizinischen Versuchs an einem Menschen muss in einem
Protokoll festgelegt werden.
•
Das Protokoll muss einer Ethikkommission vorgelegt werden, die unabhängig von der
Durchführung des Versuchs ist.
•
Die Teilnahme an einem Versuch ist freiwillig, ebenso kann ein Teilnehmender die
Studie jederzeit abbrechen, ohne dafür belangt zu werden.
•
Die Teilnehmer müssen zuvor über Zweck der Studie, Durchführung, Risiken und
Nutzen informiert worden sein.
•
Eine neue Methode sollte im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie und
Diagnostik getestet werden. Ob Placebos zum Vergleich eingesetzt werden dürfen,
wird mit einer Reihe Sonderbestimmungen geregelt. Für HIV-Vakzinstudien hat
UNAIDS im Jahr 2004 klargestellt: solange kein wirksamer HIV-Impfstoff existiert,
ist ein Placebo-Kontrollarm in klinischen Studien ethisch vertretbar. 133
•
Sobald das Ergebnis der Studie feststeht, muss jedem Teilnehmenden die Therapie mit
der erwiesenermaßen besten Wirksamkeit gesichert sein.
Diese Richtlinien setzten sich nicht überall gleichmäßig durch. Die Standards zwischen
Industrieländern und Dritter Welt klafften stark auseinander (leider teilweise immer noch).
Wiederholt wurden Fälle unethischer Studien bekannt, die aus Kostengründen in Ländern der
Dritten Welt durchgeführt wurden. So hat die Weltgesundheitsorganisation 1995 als
Richtwerk die Good Clinical Practice Guideline herausgebracht.
Bei der HIV/AIDS-Forschung sind Länder der Dritten Welt immer stärker an klinischen
Studien beteiligt, was grundsätzlich zu begrüßen ist. Studien im Zusammenhang mit
132
133
WMA (1964)
UNAIDS (2004)
86
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
HIV/AIDS weisen jedoch spezifischen Eigenheiten auf. Dazu hat die WHO zusammen mit
Forschenden und NGOs aus Ländern des Nordens und Südens eine Richtlinie erarbeitet,
deren wichtigsten Empfehlungen hier erläutert werden sollen. 134
Strukturelle Voraussetzungen für die Durchführung klinischer Studien
Für jede klinische Studie gibt es eine/n Verantwortliche/n, entweder ein Unternehmen oder
eine Einrichtung, zu der eine Forschungsgruppe gehört. Diese werden als Sponsor bezeichnet.
Wird eine Studie in einem anderen Land als dem der Sponsoren durchgeführt, so muss das
„Gastgeberland“ als gleichberechtigter Partner behandelt werden. Deshalb muss im
betroffenen Land die Schaffung von Strukturen gefördert werden, die ein selbstbestimmtes
Verhalten gegenüber den Sponsoren der Studie ermöglichen. Dazu zählt der Austausch von
Wissen und Fähigkeiten, die Einrichtung von Ethikkommissionen und die Schulung
ausgesuchter Regionen über die Hintergründe einer Studie.
Lokale Ethikkommissionen sind unbedingte Voraussetzung für eine klinische Studie. Nur so
kann sichergestellt werden, dass ethische und wissenschaftliche Aspekte berücksichtigt
werden durch Menschen, die mit den lokalen Gegebenheiten vertraut sind. Wenn es derartige
Strukturen im Studienland noch nicht gibt, müssen die Studienplaner dafür sorgen, dass sie
geschaffen werden.
Studienprotokoll
Das Studienprotokoll ist sozusagen das Drehbuch einer klinischen Studie. In der
Vorbereitungsphase werden darin alle wesentlichen Punkte erarbeitet. Im Studienprotokoll
müssen wissenschaftlich seriöse Zielsetzungen für Impfstudien festgelegt werden. So können
Impfstoffkandidaten auf Sicherheit, Immunogenität (Erzeugung einer Immunantwort) und
Wirksamkeit (Impfschutz) untersucht werden. Weiteres Ziel kann z.B. der Vergleich
verschiedener Impfstoffe sein.
Die Auswahl der StudienteilnehmerInnen muss den Studienzielen entsprechen und auch
wissenschaftlich begründet werden. Das Risiko, dem die TeilnehmerInnen ausgesetzt werden,
muss vertretbar sein, was ebenfalls begründet werden muss. Ob eine Studie in einem
Industrieland oder in einem Entwicklungsland durchgeführt wird, sollte sich auch nach einer
Nutzen-Risiko-Abwägung richten. Es wird empfohlen, frühe Studien (Phase I und II) eher in
134
UNAIDS (2004)
87
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Industrieländern durchzuführen. Studien sollten nur dann in Entwicklungsländern
durchgeführt werden, wenn dies einen Vorteil bringt und wenn die geforderten
Rahmenbedingungen gewährleistet sind.
Beteiligung der Communities 135
Die betroffenen Gemeinschaften (communities) sollten unbedingt vor Beginn der Studie in
die Vorbereitungen einbezogen werden. Dazu gehören VertreterInnen verschiedener Gruppen
des Landes, in dem die Studie stattfindet: durchführende Organisation,
Gesundheitsministerium, lokale Gesundheitsbehörden, relevante wissenschaftliche und
ethische Gruppen, Repräsentanten der lokalen Strukturen, aus denen die Teilnehmenden
rekrutiert werden, und natürlich Menschen mit HIV/AIDS.
Besonders verletzliche Gruppen
Menschen müssen davor geschützt werden, durch klinische Studien ausgenutzt, ausgebeutet
oder gefährdet zu werden. In vielen Ländern sind die Menschen durch die vorherrschende
Armut besonderen Risiken ausgesetzt. Deshalb ist es wichtig, in solchen Ländern Strukturen
zu schaffen, wie sie im Absatz „Strukturelle Voraussetzungen“ benannt sind. Dies soll die
Menschen davor schützen, durch die Umstände in Studien gedrängt zu werden, an denen sie
ansonsten nicht teilnehmen würden. Aber es gibt auch eine Reihe weiterer Faktoren, die
StudienteilnehmerInnen einem zusätzlichen Risiko aussetzen können:
•
Stigmatisierung und Diskriminierung aufgrund des HIV-Status kann die Teilnahme an
einer HIV-Vakzinstudie zum Verhängnis machen.
•
Für bestimmte Personenkreise, aus denen StudienteilnehmerInnen rekrutiert werden,
kann dies eine soziale Ausgrenzung (z.B. Frauen) oder sogar eine Strafverfolgung
nach sich ziehen (MSM 136 , Sexworker oder DrogenkonsumentInnen).
•
Unzureichender Zugang zu Gesundheitsversorgung kann die Menschen zur Teilnahme
an einer Studie drängen.
•
Besonderer Augenmerk soll auf den Schutz folgender Personenkreise gelegt werden,
die in ihrer Entscheidungsfreiheit stark eingeschränkt sein können:
135
Als community werden sowohl lokale Gemeinden als auch unstrukturierte soziale Gruppen (z.B. die schwule
gay community oder community der Sexarbeiterinnen) bezeichnet
136
.Men who have sex with men, siehe Fußnote 35
88
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Armeeangehörige, StudentInnen, Regierungsangestellte, Gefängnisinsassen und
Flüchtlinge.
Information über potentielle Risiken
TeilnehmerInnen einer Studie müssen ausführlich über die Studie informiert worden sein
(sog. prior informed consent). Dazu gehört eine Beratung vor der Studie, die über die
Freiwilligkeit der Teilnahme aufklärt und mögliche Risiken benennt. Den
StudienteilnehmerInnen muss klar sein, dass die Wirksamkeit des getesteten Impfstoff nicht
bekannt ist und er deshalb keine Sicherheit bietet, sowie dass ein Teil der TeilnehmerInnen
Placebos erhalten wird.
Die wichtigsten Risiken einer HIV-Vakzinstudie sind
•
Der/die Teilnehmer/in kann sich mit HIV infizieren!
•
Eine latent vorhandene Infektion kann ausbrechen
•
Mögliche Nebenwirkungen von Vakzininjektionen sind Schmerzen, Hautirritationen
und Fieber.
Kommt es durch die Impfstudie zu einer Schädigung eines Teilnehmers, so muss eine
Entschädigung geleistet werden.
Da HIV-Impfstoffstudien bei den TeilnehmerInnen sehr intime Bereiche berühren, sind diese
auch psychosozialen Risiken ausgesetzt: wiederholte HIV-Tests oder kulturell ungewohnte
Wissenschafts- und Medizinkonzepte können Angst, Stress oder Depression auslösen. Auch
kann es zu Problemen in der Partnerschaft kommen. Ein wichtiger Faktor ist der Umgang des
sozialen Umfelds mit dem Thema HIV/AIDS. Werden StudienteilnehmerInnen ausgegrenzt,
weil sie als HIV-infiziert angesehen werden? Welche Folgen hat ein falsch-positiver HIVTest 137 , wie er durch eine Impfung entstehen kann?
Auch wenn die StudienteilnehmerInnen zuvor über diese Fragen aufgeklärt wurden, muss
während und nach der Durchführung eine psychosoziale Betreuung gewährleistet sein
(Beratungsgruppen, Ombudsperson etc.).
137
Ein falsch-positiver Test täuscht eine Infektion vor, die in Wahrheit nicht vorliegt. Es wurden bereits
Strategien entwickelt, Geimpfte von Infizierten zu unterscheiden. So werden im EuroVacc-Programm Impfstoffe
verwendet, die kein gp41 enthalten. Mit diagnostischen Tests auf dieses Protein kann leicht eine Infektion
erkannt werden. (Wolf 2004a)
89
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Medizinische Behandlung
Wer an einer Studie teilnimmt, muss einen klar definierten Nutzen aus der Teilnahme an einer
Studie ziehen. Dazu gehört eine geregelte medizinische Versorgung, Aufklärung über HIVÜbertragung und weitere sexuell übertragbare Krankheiten. Die StudienteilnehmerInnen
müssen Zugang zu Kondomen haben und, falls gesetzlich erlaubt, sauberes Spritzenbesteck
für DrogenkonsumentInnen (Nadeltausch). Als sehr wichtig hat sich bereits die Behandlung
von sexuell übertragbaren Krankheiten erwiesen, womit das HIV-Infektionsrisiko deutlich
gesenkt werden kann.
Für welche medizinische Grundversorgung die Studienplanung verantwortlich sein soll, ist
aber im Detail noch umstritten. Besonders heikel ist die Frage nach einer garantierten
antiretroviralen Behandlung im Fall einer Infektion. Solch eine Behandlung verursacht
enorme Kosten, für die kein Studiensponsor gerne aufkommen möchte.
Frauen und Kinder
Frauen und Kinder sind wesentliche Gruppen für die zukünftige Bekämpfung von AIDS:
Frauen, da sie ihre Kinder infizieren können, und Kinder, da sie die zukünftigen Generationen
repräsentieren. Deshalb sollten sie in der Impfstoffentwicklung besonders berücksichtigt
werden. UNAIDS fordert ForscherInnen auf, in ihren Studien besonders auf die Situation und
die Bedürfnisse von Frauen und Kindern einzugehen. 138
Fallbeispiel Thailand: Proteste gegen unethische Studien
Ethische Richtlinien für die Durchführung klinischer Studien sind kein Luxus, sondern
dringende Notwendigkeit. Dass die UNAIDS-Richtlinien nicht immer eingehalten werden,
zeigten Proteste von Betroffenen aus Thailand. Dort werden schon seit einigen Jahren in
größerem Maßstab Tests in der Bevölkerung durchgeführt, sowohl mit antiretroviralen
Medikamenten als auch mit HIV-Impfstoffen. So fand die erste Phase III-Studie eines
Entwicklungslandes in Thailand statt. Viele klinische Studien werden mit ProbandInnen aus
Risikogruppen
durchgeführt,
meist
kommerzielle
SexarbeiterInnen
und
DrogenkonsumentInnen (IDU, injecting drug users). Immer wieder protestieren Menschen
aus diesen Gruppen gegen die Planung von Studien. Kritisiert wird vor allem ihre mangelnde
Einbindung in die Studienplanung. Die „Verwendung“ von DrogenkonsumentInnen für
klinische Studien ist im Zusammenhang mit der massiven strafrechtlichen Verfolgung von
138
Weitere Informationen zu klinischen Studien an HIV-positiven Kindern siehe Pediatric AIDS Clinical Trials
Group der National Institutes of Health (USA) http://pactg.s-3.com/
90
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Drogenkonsum durch die thailändische Politik zu sehen. Jährlich sterben viele Menschen an
den
Folgen
von
Militär-
und
Polizeieinsätzen
zur
Drogenbekämpfung,
DrogenkonsumentInnen habe auch im Rahmen klinischer Studien oft keinen Zugang zu
sauberen Nadeln, was zu einem sehr hohen HIV-Infektionsrisiko führt. Proteste
thailändischer Betroffener während der Eröffnungsveranstaltung der Weltaids-Konferenz in
Bangkok 2004 führten am selben Tag zu polizeilichen Repressionen.
Im folgenden werden Auszüge aus aktuellen Stellungnahmen thailändischer Organisationen
zitiert, die sich auf die Eignung des Medikaments Tenofovir zur Infektionsvorbeugung
beziehen:
„Die Helsinki Deklaration legt fest, dass Plazebo-kontrollierte Studien nur durchgeführt
werden sollen, wenn es keine gesicherten prophylaktischen, diagnostischen und
therapeutischen Maßnahmen gibt. Die Tenofovir-Studie soll die Verwendung von Tenofovir
zum Schutz vor Verbreitung von HIV unter intravenösen DrogenkonsumentInnen (IDU)
untersuchen. Eine Hälfte der Teilnehmenden wird Tenofovir erhalten, die andere Hälfte
Plazebo. Niemand wird die wirkungsvollste Maßnahme erhalten, die es gegenwärtig gibt:
saubere Nadeln und saubere Spritzen. Es gibt in Thailand kein Gesetz, das so etwas
verbieten würde. Die Tatsache, das die US-Regierung als Sponsor der Studie so etwas nicht
unterstützen will, ändert nichts an den ethischen Richtlinien. [...] Der Sponsor hatte
ursprünglich geplant, Tenofovir nach Ende der Studie nur für ein Jahr auch an die PlaceboGruppe auszugeben; die Hälfte der TeilnehmerInnen hätte gar nichts erhalten und diejenigen
mit dem höchsten Infektionsrisiko hätten nur für kurze Zeit Behandlung bekommen.
Langwierige Verhandlungen haben dafür gesorgt, dass alle Teilnehmenden Tenofovir
bekommen [...]
Das thailändische Netzwerk von DrogenkonsumentInnen (Thai Drug Users Network) existiert
seit 2002, wurde aber zu keinerlei Zeitpunkt in die Planung der Studie einbezogen. [...]
Die IDU Community möchte diese Studie gerne unterstützen. Aber ihre Beteiligung muss auf
einer gleichberechtigten Partnerschaft beruhen und nicht als Reaktion auf schlechte
Publicity. [...] Dies ist nicht das erste mal, das HIV-Studien in Thailand auf starke Bedenken
bei den Betroffenen stoßen. Kürzlich wurde vorgeschlagen, institutionelle Mechanismen
einzurichten, die eine systematische Beteiligung von betroffenen Gemeinschaften sichern
sollen. Erste Schritte dazu wurden unter Leitung des Thailändischen Roten Kreuzes
gemacht. [...]“
139
139
Lancet (2005)
91
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Eine Stellungnahme aus Kambodscha schildert ähnliche Probleme. Das Women’s Network for
Unity bezeichnet sich als Basisorganisation von Sexarbeiterinnen:
„Das Netzwerk hat über 5000 Mitglieder in 13 Provinzen und Städten Kambodschas, wurde
aber bis heute nicht in die Vorbereitung und Durchführung der Studie einbezogen. [...] Was
uns am meisten Sorgen bereitet: die Forschungsgruppe hat keine klaren ethischen Richtlinien
für diese Studie. [...] Die Machtlosigkeit und die Verletzbarkeit von Sexarbeiterinnen in
Phnom Penh verschlechtert sich zusehends, da nahezu alle Sexarbeiterinnen vergewaltigt
werden, üblicherweise von Polizisten und Verbrechern, die alle straffrei ausgehen, weil
Sexarbeiterinnen keinen Beistand vom Rechtssystem bekommen. Sie werden als „NichtBürger“ behandelt. [...]
Sexarbeiterinnen sind seit Jahrhunderten Gegenstand wissenschaftlicher Forschung und haben
selbst kaum davon profitiert, eher zusätzlichen Schaden gelitten. Sie wollen nicht als
Forschungsobjekt angesehen werden. Sexarbeiterinnen haben eigene Stimmen [...] und wollen
an den Entscheidungen beteiligt werden, welche Forschung mit ihrem Körper geschieht. [....]
Bei den Vorbereitungen der Forschung, die vom US National Institute of Health finanziert
wird, wurden sie weder im Community Beratungsgremium beteiligt noch sonst um ihre
Meinung gefragt. [...] 140
Fallbeispiel: Fortschritte in China
In den letzten Jahren hat sich die Situation für klinische Studien mit Risikogruppen, speziell
DrogenkonsumentInnen, deutlich verbessert. Nach Einschätzung von Chris Beyrer, Direktor
des John Hopkins Center for Public Health and Human Rights, sei eine zunehmend
pragmatische Haltung zu beobachten. 141 Rehabilitationsprogramme für Drogensüchtige
waren bisher durch ein sehr hartes Durchgreifen gekennzeichnet. Die Behandelten wurden
in Lager eingewiesen, wo ein harter Entzug, also ein radikales Beenden der
Drogeneinnahme ohne irgendeine weitere begleitende Behandlung durchgeführt wurde.
Inzwischen werden in immer mehr Regionen Chinas Substitutionsprogramme mit Methadon
angeboten. Es wird HIV-Aufklärung betrieben, zur Senkung des Infektionsrisikos wird ein
Nadeltausch ermöglicht. In manchen Gebieten gibt es noch Schwierigkeiten mit der Polizei,
die nicht mit den Gesundheitsbehörden zusammenarbeitet und Nadeltauschprogramme
verbietet.
140
141
Lancet (2005)
IAVI (2005a)
92
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Gesundheitspolitische Dimension von Impfkampagnen
Welche Auswirkungen hätte ein Impfstoff auf die HIV/AIDS-Epidemie in
Entwicklungsländern? Zu verschiedenen Szenarien wurden Computersimulationen
berechnet. 142 Demnach kann auch schon ein Impfstoff, der keinen vollständigen
Infektionsschutz bietet, die Epidemie deutlich einschränken. Wenn ein Impfstoff mit 50%iger
Wirksamkeit 10 Jahre lang an 65% aller Erwachsenen gegeben wird, kann die HIV Inzidenz
je nach Rahmenbedingungen um 25 bis 60 % gesenkt werden. Wenn Impfkampagnen
besonders auf Teenager oder Hochrisikogruppen ausgerichtet werden, wäre zwar der
gesamtgesellschaftliche Effekt geringer. Aber bei deutlich weniger Kosten wäre dennoch ein
signifikanter Nutzen zu erkennen.
Der Kostenfrage wird bei den Simulationen eine wichtige Rolle zugewiesen. Die Autoren
halten Ausgaben von 10 bis 20 US$ pro Impfung gerechtfertigt, dies würde den Kosten
präventiver Interventionen in anderen Bereichen entsprechen. Wenn die Impfstoffe teurer sind
und auch noch mehrere Impfungen benötigt werden (boostern), sinkt die Kosteneffektivität
ganz deutlich.
Primary Health Care statt vertikaler Impfprogramme?
Grundsätzlich muss aber vor einer überzogenen Euphorie über die Schlagkraft einer HIVImpfung gewarnt werden. Die bisherigen Erfahrungen mit globalen Impfprogrammen mahnen
zur Vorsicht. So wurde Ende der 1980er Jahre das Expanded Programme on Immunization
(EPI) aufgelegt, um Kindern in Ländern der Dritten Welt eine Grundimpfung gegen TB,
Polio, Diphtherie/Tetanus/Pertussis (DTP) und Masern zu ermöglichen. Nach anfänglichen
Erfolgen mit einer weltweiten Durchimpfung von 80% der Kinder kam es zu schweren
Rückschlägen, besonders in Subsahara-Afrika. Dort haben im Jahr 2000 weniger als 50% ihre
dritte DTP-Dosis erhalten. Ähnliche Erfahrungen gelten auch für andere Impfprogramme.
Wissenschaftler des International Vaccine Institute (Korea) führen verschiedene Effekte auf,
die kennzeichnend für die Einführung neuer Impfstoffe in der Dritten Welt sind143 .
•
In Industrieländern werden oft andere Impfstoffe verwendet als in der Dritten Welt.
Besonders seit den 1990er Jahren sei zu beobachten, dass in Industrieländern neue und
verbesserte Impfstoffe (z.B. Hepatitis B) eingeführt werden, nicht jedoch in
Drittweltländern. Verantwortlich dafür werden vor allem die hohen Kosten für neue
Impfstoffe gemacht.
142
143
siehe Weltbank (2002)
Clemens (2005)
93
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Als gesichert gilt die Erkenntnis, dass viele Impfstoffe in der Dritten Welt eine andere
Wirksamkeit zeigen als in Industrieländern. Dies macht klinische Studien in der
Dritten Welt unabdingbar.
•
Die großen Impfstoffhersteller richten ihre Produktpalette zunehmend auf
Industrieländer aus. Die Herstellung klassischer Impfstoffe, die nur wenige Cent
kosten und in der Dritten Welt verwendet werden, wird zurückgefahren.
•
In etlichen Drittweltländern ist inzwischen eine eigenständige Impfstoffindustrie
entstanden, die mit hoher Qualität produziert. Parallel dazu wurde in diesen Ländern
das staatliche Regulierungs- und Kontrollsystem ausgebaut. Hersteller aus Brasilien,
Kuba, Indien und Indonesien wurden von der WHO dazu qualifiziert, EPI-Projekte
mit Impfstoffen zu beliefern.
Den meisten bisherigen Impfprogramm gemeinsam ist die Tatsache, dass es sich um vertikale
Gesundheitsprogramme handelt. Vertikale Programme sind internationale, zentral geleitete
Programme, die sich auf eine bestimmte Maßnahme wie z.B. Polio-Impfung beschränken.
Diese Maßnahme soll in möglichst vielen Regionen umgesetzt werden. Dieses Vorgehen birgt
die Gefahr, keine langfristigen Veränderungen zu bewirken, da sich an der Gesamtsituation
der Gesundheitsversorgung für die Menschen in der Regel nichts ändert. Krankheit und
Armut sind eng miteinander verknüpft und das Fehlen einer Basisversorgung bedingt die
Weiterverbreitung vieler Krankheiten.
Hier setzt das Konzept der Primary Health Care an. Um langfristig wirksam zu sein, muss
jede Maßnahme in ein umfassendes Gesamtkonzept eingebunden sein. Deshalb sollen
Impfprogramme nicht international einheitlich durchgeführt werden, sondern sie müssen den
nationalen und lokalen Gegebenheiten angepasst werden. Eine Beteiligung lokaler Strukturen
für die Planung und Durchführung ist dringend notwendig. Sind lokale Gesundheitssysteme
nicht vorhanden oder nur unzureichend ausgebaut - was ja in vielen Drittweltländern der Fall
ist - müssen diese Strukturen aufgebaut werden. Wenn einmal pro Jahr ein Impfteam in das
Dorf kommt und sich sonst nichts an der mangelnden Versorgung der Menschen ändert, wird
der Erfolg eines HIV-Impfprogramms zweifelhaft sein.
Die bisherige Erfahrung bei der Durchführung klinischer HIV-Impfstoffstudien zeigt, welche
Bedeutung die gesamte Gesundheitsversorgung im Kampf gegen AIDS hat. Allein die
Durchführung einer klinischen Studie hat einen positiven Effekt, die Rate der Neuinfektionen
94
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
sinkt. 144 Ursache ist wahrscheinlich die intensive Aufklärung und Beratung, die die
StudienteilnehmerInnen vor Beginn der Studie erhalten müssen. Dies führt z.B. zu einer
häufigeren Verwendung von Kondomen. Auch die verstärkte medizinische Betreuung
während einer Studie hebt den Gesundheitszustand (etwa bezüglich sexuell übertragbarer
Krankheiten) und senkt so das Infektionsrisiko.
Eine Konzeption mit dem Ziel, einen günstigen HIV-Impfstoff für eine weitgestreute
Anwendung zu entwickeln, muss die Erfahrungen bisheriger globaler Impfprogramme in die
Planung einbeziehen.
Voraussetzungen für ein wirksames HIV-Impfprogramm:
•
Der HIV-Impfstoff muss zielgerichtet auf eine praktische Anwendbarkeit in der
Dritten Welt hin entwickelt werden
•
Eine Abhängigkeit von einzelnen Herstellern sollte vermieden werden.
•
Impfprogramme müssen unter Einbindung lokaler und nationaler Strukturen geplant
und durchgeführt werden.
•
Das Impfprogramm darf kein isoliertes Programm sein. Es muss verknüpft werden
mit gesundheitlicher Aufklärung und dem Aufbau einer Basisgesundheitsversorgung
ART und Mikrobizide
In der Bekämpfung von AIDS kann Impfung kann nur ein Bestandteil eines vielschichtigen
Programms sein. Die Strategie muss auf zwei Säulen ruhen: Prävention und Therapie. Beide
bedingen sich gegenseitig. So sind viele Menschen kaum zu einem HIV-Test bereit, wenn sie
anschließend keine Therapie bekommen können. Das Wissen über den eigenen Status ist aber
auch Teil eines verantwortungsvollen Umgangs mit Sexualität und Partnerschaft.
Die verschiedenen Komponenten der AIDS-Bekämpfung sollten nicht gegeneinander
ausgespielt werden. Die Entwicklung einer HIV-Impfung ersetzt nicht das Recht auf Zugang
zu bezahlbarer antiretroviraler Therapie. Genauso müssen auch andere Forschungsbereiche
mehr Aufmerksamkeit bekommen. Eher ein Schattendasein führen bisher die Mikrobizide,
Cremes mit virentötenden Eigenschaften. Nach dem selben Prinzip, mit dem eine spermizide
Creme vor einer Schwangerschaft schützt, könnte eine mikrobizide Creme vor einer HIVInfektion schützen. Mikrobizide könnten ein wichtiger Schritt zu einem selbstbestimmten
144
Kaufmann (2005) gibt eine Verminderung der Inzidenz um 50% an
95
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Schutz für Frauen sein, die bei der Verwendung von Kondomen auf die Kooperation der
Männer angewiesen sind. Das industrielle Engagement bei der Entwicklung eines
Mikrobiozids ist bisher sehr gering. Denn auch dieses Produkt darf hinterher nicht teuer sein,
um Anwendung zu finden. Der kommerzielle Anreiz fehlt also.
96
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
4. Fazit
Perspektiven
Die Situation der HIV-Impfstoffforschung wird von allen befragten Forschenden relativ
erfolgversprechend eingeschätzt. Es sei in den nächsten Jahren mit einem Impfstoff zu
rechnen. Allerdings wird die Impfung keinen vollständigen Schutz vor einer Infektion bieten
können. Sie wird auch nicht für alle Menschen und Virenstämme gleich wirksam sein.
Deshalb wird das Ziel eines Impfstoffs sein:
•
Langzeitkontrolle der Infektion
•
niedrige Viruslast der Infizierten
•
keine Immunschwäche und kein Ausbruch von AIDS
•
Unterbrechen der Infektionskette
•
Eindämmung der Ausbreitung
Forschungsaktivitäten
Die deutschen Forschungsgruppen an Universitäten und staatlichen Einrichtungen sind gut
untereinander vernetzt und ebenso in internationale Kooperationen eingebunden. Es hat sich
eine gute Kompetenz zur Planung und Durchführung von klinischen HIV-Impfstoffstudien
gebildet. Einige Arbeitsgruppen führen z.T. schon seit mehr als zehn Jahren klinische Studien
in Asien und Afrika durch. Die Errichtung von Produktionskapazitäten für hochwertige
Impfstoffe zu Testzwecken sorgt dabei teilweise für eine Unabhängigkeit von der
pharmazeutischen Großindustrie.
Für Durchführung klinischen Untersuchungen wird zunehmend standardisiert, was einen
besseren Vergleich verschiedener Impfstoffkandidaten ermöglicht.
Finanzierung
Die Deutsche Forschung im ist internationalen Vergleich eher kleiner dimensioniert, aber es
bestehen intensive Kooperationen. Als Hauptproblem wurde von allen Beteiligten die
unzureichende Finanzierung genannt. Zum einen gibt es fast keine staatlichen Gelder, zum
anderen ist die Finanzierung nicht verlässlich und langfristig planbar. Vor allem klinische
Studien haben eine lange Vorbereitungszeit, so dass eine Projektförderung von 3 oder 4
Jahren nicht ausreichend Planungssicherheit gibt. Von der Europäischen Kommission als
97
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
wichtigstem Geldgeber fordern die Forschenden ein längerfristiges Konzept für eine gezielte
Forschungsförderung. Bei der Förderungspolitik der Bundesregierung beklagen die
Forschenden ein mangelndes Engagement des Forschungsministeriums (BMBF) und eine
unzureichende Zusammenarbeit der drei Ressorts, die das Thema HIV-Impfstoffentwicklung
berührt: Gesundheitsministerium BMGS, Forschungsministerium BMBF und Ministerium für
Wirtschaftliche Zusammenarbeit BMZ.
Nationale und europaweite Kooperationen, die sich in den letzten Jahren zwischen
Forschungsgruppen etabliert haben, drohen aufgrund mangelnder Finanzierung wieder zu
zerfallen. Das EDCTP-Programm der Europäischen Union, dass zur Vorbereitung klinischer
Studien in Ländern der Dritten Welt gegründet wurde, hat bisher aufgrund bürokratischer
Verzögerungen noch kein einziges Projekt gefördert. Dies stößt bei den Forschenden, die auf
die Gelder angewiesen sind, auf völliges Unverständnis.
Handlungsoptionen
Auf Basis der Befragungen von Forschern und anderen ExpertInnen hat sich ein umfassendes
Bild der HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland und dem globalen Kontext ergeben. Eine
systematische Analyse zeigt, wo Verbesserungsmöglichkeiten für die Forschung in
Deutschland bestehen und welche Rolle die besonders von HIV/AIDS betroffenen armen
Länder einnehmen können. Zur besseren Übersicht sind die Punkte entsprechend den
Entwicklungsschritten eines Impfstoffs (siehe folgende Abb.) gegliedert.
Grundlagenforschung
Klinische
Studien in
Deutschland
Klinische
Studien in der
Dritten Welt
Verfügbarer
Impfstoff
Abbildung: Entwicklungsschritte eines Impfstoffs
Grundlagenforschung
Ziele:
•
Übergeordnetes Ziel ist Klärung der Frage: Was schützt vor einer HIV-Infektion?
•
Verbessertes Verständnis der Infektionswege
•
Verbessertes Verständnis des Infektionsverlaufs.
98
Aktionsbündnis gegen AIDS
•
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Entwicklung neuer Impfprinzipien
Verbesserung vorhandener Impfstoffkandidaten
•
Berücksichtigung der Anforderung für Einsatz in Entwicklungsländer: Hitzestabilität,
einfache Anwendung u.a.
•
Stärkere Berücksichtigung der Mukosal-Impfung in der Forschung (zielt auf
Schleimhautimmunität)
•
Entwicklung besserer Methoden zur Untersuchung der Impfantwort; Standardisierung
Notwendige Schritte:
•
Langfristige, verlässliche Finanzierung
•
Koordination der Forschungsaktivitäten
•
Ausbau von immunologischen Labors in Deutschland (für Primaten- und
Humanforschung).
Förderung klinischer Studien in Deutschland
Ziel:
•
Bessere Finanzierung und Planungssicherheit
•
Schaffung von Kompetenz zur Vorbereitung und Durchführung von Studien:
Studienplanung und Studienleitung; Kompetenz für Zulassung von
Impfstoffkandidaten
•
Ausbau der klinischen Infektiologie in Deutschland
•
Viele Phase I Studien zur Optimierung von Impfstoffkandidaten
Notwendige Schritte:
•
Weitere Standardisierung der Studien (zur besseren Vergleichbarkeit)
•
Errichtung eines Zentrums zur Bündelung von Grundlagenforschung und klinischer
Forschung (Studienzentrum) mit Rechtsberatung und Kompetenztraining (bzw. deren
Übernahme als Dienstleistung)
•
Schaffung eines medizinischen Lehrstuhls für Entwicklungs- und Gesundheitspolitik
•
Förderung von Produktion und Zulassung von Impfstoffen für Phase I Studien
•
Expertise der Großindustrie einbinden
99
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Förderung klinischer Studien in Entwicklungsländern
Ziele:
•
Ausbau von Nord-Süd-Kooperationen
•
Schaffung der Voraussetzung für klinische Studien in Entwicklungsländern
•
Beschleunigte Auswahl erfolgversprechender Kandidaten für Phase II/III
Notwendige Schritte:
•
Einrichtung eines medizinischen Lehrstuhls mit angewandtem
entwicklungspolitischen Bezug = Schaffung neuer Karrieremöglichkeiten für
NachwuchswissenschaftlerInnen
•
Epidemiologische Untersuchungen in Entwicklungsländern als Grundlage für
Impfstoffentwicklung (HIV-Subtypen, Inzidenz, Prävalenz)
•
Mehr standardisierte Vergleichsstudien unterschiedlicher Impfkonzepte
Verfügbarkeit des Impfstoffs für Dritte Welt
Ziele:
•
Niedriger Preis
•
Ausreichende Verfügbarkeit (ausreichende Menge)
Notwendige Schritte:
•
Ausbau von Produktionskapazitäten für Impfstoffherstellung auch in Entwicklungsländern
•
Epidemiologische Untersuchung der Bevölkerung
•
Aufbau einer grundlegenden Gesundheits-Infrastruktur
•
Entwicklung geeigneter Test-Kits für HIV-Tests, Immunologie etc. für Feldbedingungen
•
Etablierung von Zulassungs- und Regulierungsstrukturen in Entwicklungsländern
•
Ausbau von ART-Behandlungsprogrammen und Sicherstellung ihrer Finanzierung
100
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
Anhang: Internetadressen von Datenbanken und Infopools
Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG)
http://aactg.s-3.com/
AIDS Vaccine Evaluation Group (AVEG)
http://scharp.org/public/redbook/about.htm
AVEG koordiniert die Aktivitäten der US-amerikanischen National Institute of
Allergy and Infectious Diseases (NIAID) zur AIDS-Vakzinforschung
European Vaccine Effort Against HIV/AIDS (EuroVacc)
http://www.eurovacc.org
HIV Network for Prevention Trials (HIVNET)
http://www.scharp.org/ceg/whatis.html
gehört ebenfalls zu NIAID
International Aids Vaccine Initiative (IAVI)
www.iavi.org/trialsdb
Datenbank, die sämtliche laufenden und abgeschlossenen Studien weltweit
verzeichnet. Bietet Information zu Studiendesign, Sponsor, Clade, Impfstoff und
Hersteller
Klinische HIV-Vakzine Studien der NIH
http://clinicaltrials.gov
Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)
http://pactg.s-3.com/
Statistical Center for HIV/AIDS Research & Prevention
http://scharp.org
U.S. Military HIV Research Program
http://www.hivresearch.org/
101
Aktionsbündnis gegen AIDS
HIV-Impfstoffentwicklung in Deutschland
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Unterzeichner: R. Coutinho, B. Ensoli, M. Esteban, M. Kazachtkine, J. Lange, P.
Liljeström, G. Pantaleo, J.Weber, H. Wolf
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