Intensivpatient mit HCV
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Neue Therapieoptionen der chronischen HCV Infektion – auch auf der ITS? Hartmut H-J Schmidt Klinik für Transplantationsmedizin Universitätsklinikum Münster Heilungsraten in HCV Patienten 1986 2014* 1998 2001 2002 2011 2013 Years are not to scale 94-99 100 90 80-81 SVR Rate (%) 80 68-75 54-56 60 42 40 34 39 16 20 6 0 IFN 6 mo IFN 12 mo IFN+RBV 6 mo IFN+RBV 12 mo PEG 12 mo PEG+RBV 12 mo PI+PEG +RBV 6-12 mo SMV+PEG SOF+PEGAll oral2-3 mo +RBV +RBV 6-12 mo 3 mo Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879-88. Hepatitis C – Ein heterogenes Virus Chayama H et al. J Gastroenterol Hepatol 2011 Hepatitis C Verteilung der Genotypen Deutschland 78 % Genotyp 1, 18 % Genotyp 2/3, 3% Genotyp 4, 1% Genotyp 5/6 1. World Health Organization, Weekly Epidemiological Record 2007; 74: 421-428 2. RKI, Epidemiologisches Bulletin des Robert-Koch Instituts 2007; 46: 425-429 Epidemiologie / natürlicher Verlauf • Prävalenz (Anti-HCV) in Deutschland 0,4%, davon 84% PCR pos. (Dunkelziffer) • Eine ausgeheilte Hepatitis C hinterläßt keine bleibende Immunität Lauer GM et al. NEJM 2001 Drug targets in the HCV lifecycle – Dircect Acting Antivirals CD81 Receptors Transport and release Early inhibitors Liver cell Core of the virus released RNA uncoating Nucleocapsid assembly Cyclophilin inhibitors miR-122 inhibitor (LNA) Translation & polyprotein processing New Therapies & Targets Life Cycle Step NS5A inhibitors RNA replication Protease inhibitors NS5A inhibitors NS5B polymerase inhibitors RNA synthesis T. Asselah Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Keine antivirale Therapie Cave Immunsuppression Ja / Nein Prävention – medizinisches Personal1 • Achtung beim Umgang mit Kanülen, Braunülen, Lanzetten, Bohrern, Nadeln, scharfen Pinzetten oder Skalpellen • Adäquate Handschuhe tragen • Wenn möglich, geeignete Arbeitssysteme verwenden (“safety syringes”) • Geeignete Entsorgungssysteme bereitstellen (durchstichsicheres Behältnis) • Auf adäquate Desinfektion achten – z.B. bei Nadelstichverletzung sofortige Desinfektion und den Bereich möglichst ausdrücken. Eine Blutentnahme durchführen lassen und den Fall bei der BG melden. Im Abstand von 6 Monaten erneute HCV-RNA Kontrolle. “Das Infektionsrisiko durch Stichverletzungen mit HCV-kontaminierten Kanülen beträgt im Durchschnitt weniger als 1% und ist damit geringer als bei Hepatitis B (6 – 30%)”1 1 http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HepatitisC.html#doc2389942bodyText4 Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein EASL Recommendations 2016 Intensivpatient mit HCV • Leberfunktion (CHILD, MELD) Beispiele für die antivirale Potenz der DAAs OBV/PTV/r und DSV +/- RBV im Deutschen Hepatitis C Register Hinrichsen et al. EALS 2016 Intensivpatient mit HCV • Leberfunktion (CHILD, MELD) • Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Nierenfunktion und HCV Patienten mit CKD Stadium 4/5 Munoz-Gomez et al. EASL 2016 Nierenfunktion und Hepatitis C C-SURFER 235 GT1 patients with CKD4-5 (2/3 hemodialysis) 18 20 Roth D et al. Roth D. Kidney Week 2015 DGVS Leitlinie aktuell • Patienten mit einer GFR ≥30ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Evidenzgrad Ib / A). • Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV -Genotyp -1- oder -4 -Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Evidenzgrad Ib / A). • Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV -Genotyp -1- oder -4 -Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Evidenzgrad IIb / B). • Bei der Behandlung von Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV Genotyp 2, 3, 5, 6 Infektion kann eine individualisierte Therapie durchgeführt werden (Evidenzgrad IV / C). • Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (Evidenzgrad IIb / A). • Starker Konsens: 100% Intensivpatient mit HCV • Leberfunktion (CHILD, MELD) • Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) • Hb (Ribavirin) Intensivpatient mit HCV • • • • Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA Intensivpatient mit HCV • • • • • Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA HCV Genotyp Intensivpatient mit HCV • • • • • • Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA HCV Genotyp Refinanzierung (NUB Antrag) Kosten-Nutzen Analyse Therapie Dauer Kosten SOF+RBV 12 Wochen 52.635€ 24 Wochen 105.270€ SOF+DCV 12 Wochen 88.209€ 24 Wochen 176.418€ SOF+SMV Patienten ohne Zirrhose 300 € mit kompensierter Zirrhose 20.000 € • Dekompensierte Zirrhose 60.000 € 41.982€ • HCC 100.000 € 12 Wochen 62.973€ • Transplantation 150.000 € • Post-LTx 25.000 € 12 Wochen 78.585€ 8 Wochen 24 Wochen 125.946€ OBV/PTV/ RTV+DSV Therapiekosten pro Jahr bei • 24 Wochen 157.170€ SOF+LDV • 12 Wochen 54.887€ 24 Wochen 109.774€ Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein • Tx-Warteliste Ja / Nein Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein • Tx-Warteliste Ja / Nein MELD Scores – Baseline to Posttreatment Week 12 Advanced cirrhosis cohort - ALLY-1 Phase 3 Study Poordad et al. MELD score Change in MELD score: 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 Child-Pugh A Decrease Increase Child-Pugh B Child-Pugh C * * * * Patient did not achieve SVR12. No change * ** * * * * Cirrhotic Patients Transplanted During Treatment Peri-transplant Therapy ALLY-1 Phase 3 Study Poordad et al. Pre-transplant Post-transplant Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 12 10 8 6 4 2 Tx 2 4 6 8 10 12 Weeks of treatment Patient HCV GT HCC CP Class Viral Status at Time of Transplant 1 1a Yes B 2 1a Yes 3 3 4 4 a Donor Liver Treatment Post-transplant SVR12 + HCV+ (GT 1a) DCV + SOF + RBV Yes B TND (10 days) HCV – DCV + SOF + RBVa Yes Yes C TND (14 days) HCV – DCV + SOF Yes Yes C + HCV – None Yes Discontinued RBV after 11 days due to hyperbilirubinemia resulting from post-transplant biliary obstruction. Therapieresponse HCV Therapie post-LTx Amount of patients without detectable RNA in % 100 100 100 100 90 IFNbased 80 70 60 61,5 64,7 SOFbased 64,7 50 47,1 40 30 20 10 23,5 n=13 n=17 n=13 n=17 n=13 n=17 n=11 n=17 0 Week 4 Week 12 Week 24 SVR Fibroscan post-LTx 44 42 40 38 36 34 32 Level of liver stiffness in kPa 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Week 0 Week 12 Week 24 Week 24 + 12 Intensivpatient mit HCV • Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein • Tx-Warteliste Ja / Nein • HCV positiver Spender – postTx Management Hepatitis C Therapie post transplantationem www.hep-druginteractions.org DGVS Leitlinie aktuell • Die antivirale Behandlung der chronischen Hepatitis C bei dekompensierter Leberzirrhose sollte erfahrenen Transplantationszentren vorbehalten bleiben. • Die antivirale Therapie eines Warteliste- Patienten mit serologisch nachweisbarer HCV-RNA sollte so früh wie möglich begonnen werden, damit diese vor LTx komplettiert werden kann. • Ist zum Zeitpunkt der Transplantation der HCV-RNA Nachweis nicht seit mindestens 30 Tagen negativ, sollte die antivirale Therapie über 12 Wochen postoperativ fortgeführt werden. DGVS Leitlinie aktuell 4.2 Therapie der Hepatitis C im Rahmen der Transplantation anderer solider Organe (Niere, Herz, Lunge) Durch die Einführung der interferonfreien, -DAA-basierten Therapien können die antiviralen Behandlungsoptionen nicht nur für HCV-positive, dialysepflichtige Patienten auf der Warteliste zur Nierentransplantation (NTx), sondern auch für nierentransplantierte Patienten post NTx erheblich erweitert werden. Neben der Durchführung einer Nierentransplantation dürfte auch die Herz- oder Lungentransplantation keine Kontraindikation für eine HCV-Behandlung darstellen. Umgekehrt stellt ein positiver HCV-Status keine Kontraindikation mehr zur Listung dar. Die antivirale interferonfreie, DAA-basierte Therapie sollte leitliniengerecht unter Berücksichtigung der medikamentösen Interaktionsrisiken (v.a. mit Immunsuppressiva), Komorbiditäten und Leber-/Nierenfunktion erfolgen. HCV-positive Spender-Organe wie Niere, Herz oder Lunge können für HCVpositive Empfänger verwendet werden. Kontakt: [email protected]
