Reaktionen mit N -(1- Benzotriazolylcarbonyl)

CROATICA
CHEMICA
ACTA
CCACAA 58 (2) 239-243 (1985)
YU ISSN 0011-1643
UDC 547.583.5
Note
CCA-1575
mit N -(1- Benzotriazolylcarbonyl)-aminosam·en.IIl1•
Synthese von Aminosaure-estern
Reaktionen
J. Matijević-Sasa,
B. Zare und I. Butula
Pharmazeutisch-biochemische FakuWit der Universitiit
Kroatien, J1(goslawien
Eingegangen
am 26. September
Zagreb, 41000 Zagreb,
1984
N -(l-Benzotriazolylcarbonyl)-aminosauren· (Ia-f) reagieren mit
Alkoholen unter Abspaltung von Benzotriazol und Kohlendioxid
zu den entsprechenden Aminosaure-Estern.
(Ila-i).
Die Reaktion verlauft bei Raumtemperatur und wird durch
Zugabe von Triethylamin beschleunigt.
Die Umsetzung von N-(l-Benzotriazolylcarbonyl)-(Btc)-aminosii.uren2
mit
Aminoverbindungen fiihrte nicht wie erwartet'v' zu Hydantoinsii.uren, sondern,
unter Abspaltung von Benzotriazol und Kohlendioxid zu Amiden der Aminosauren bzw. Dipeptiden. Nach dieser Reaktion, deren Mechanismus noch nicht
geklii.rt ist, wurden auch durch Umsetzung mit Aminosauren die terminal
freien Di- und Tripeptide hergestellt.!
Es zeigte sich jetzt, dass die N-Btc-Aminosii.uren in analogen Reaktionen
auch mit Alkoholen unter Bildung von Aminosii.ure-estern reagieren:
R
R
I
R'-OH
Btc-NH-CH-COOH
I
, H2N-CH-COOR'
-BtHjC02
Ia-f
8N
Ste.
BtH
IIa-i
?r
C
-
= benzotriazol
Die Reaktion wird durch Zugabe von Triethylamin
(TEA) beschleunigt
und verlii.uft bei Raumtemperatur
mit primaren Alkoholen, wie die Dunschichtchromatographie
zeigt, fast quantitativ (die sekundii.ren Alkohole reagieren wesentlich langsamer und unvollkommen,
die tertiii.ren uberhaupt
nicht). Trotzdem sind zum Teil, der Isolationschwierigkeiten
wegen, die Aus-
I
(lb)
Btc-L-Tyr-OH
(le)
(lc)
(If)
Btc-L-Leu-OH
Btc-L-Glu-OH
Btc-L-Asp-OH
I
(la)
Btc-L-Phe-OH
(ld)
(lc)
Btc-L-Glu-OH
Btc-D,L-Phgly-OH
(lb)
Btc-L-Tyr-OH
"
"
"
"
"
Benzyl-alkohol
"
"
Methanol
(la)
Btc-L-Phe-OH
B
B
B
B
B
B
A
A
A
Allgemeine
Vorschrift
durch Umsetzung
Raumtemperatur
Alkohol
(R'-OH)
(Ila-i) hergesteUt
Umgesetzte N-Btc-Aminosaure (la-i)
Aminosiiureester
TABELLE
22
24
48
24
24
24
24
2
4
Reaktionszeitjh
(Ilc)
(Ilb)
.
H-L-Asp-a-OBz
H-L-Glu-a-OBz
(Ilh)
(IIi)
H-L-Leu-OBz . HCl
(Ilg)
H-D,L-Phgly-OBz
. HCl (IIf)
H-L-Tyr-OBz . HCl
(Ile)
H-L-Phe-OBz . HCl
(Ild)
H-L-Glu-a-OMe
H-L-Tyr-OMe
. HCl
bzv.
52
67
65
75
77
78
93
87
78
utejOfo
Ausbe-
Methanol
(Ila-i)
H-L-Phe-OMe
(Ila)
Produkt
von N-Btc-aminosiiuren
mit
in Ggw. von Triethylamin
bei
169-171
141-143
124-126
180-183
187-190
202-204
140-142
132-134
156-158
Gef.
173-17413
147-14812
1289
187-18811
189-19110
U,
o
203 o
r'
:.>
t<j
..,
ul
:.>
o
<...
t<j
...
..,...
~
:.>
;-<
149-1508
135-1367
159-1606
Lit.
Schmp'/°C
BenzylaJkohol
o
fl::..
t-.:l
SYNTHESE
VON AMINOSAURE-ESTERN
beuten massig (siehe Tabelle). Wie der Vergleich
hergestellten
Estern II mit den Literaturwerten
ohne merkliche
Recemisieurng.
der optischen Drehwerte
von
zeigt, verlauf
die Reaktion
Obwohl die Aminosaure-estern
in Princip
einfacher
kčnnen-,
kann die hi er beschriebene
Herstellungsmethode
(z. B. bei der Gewinnung
von a-monoester
der Glutaminvorteilhaft
verwendet
werden .
.EXPERIMENTELLER
241
synthetisiert
werden
in enigen Fallen
und Asparaginsaure)
TEIL
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die IR-Spektreri (KBr) wurden mit einem
Perkin-Elmer
Gerat 457, die optischen Drehwerte mit dem photoelektrischen
Polarimeter OPTON bestimmt. Die DC erfolgte auf Fertigplatten
Kieselgel 60-F 254 der
Fa. Merck in Chloroform/Methanol
10·: loder' in Butanol/Essigsaure/Wasser
4: 1 : 1.
Das Anfarben erfolgte durch Ninhydrin oder in der Jodkammer.
Fi.ir die Saulenchromatographie
diente Kieselgel (0,2-0,5 mm) der Fa. Merck.
Die verwendeten
N-Btc-Aminosauren
la-e wurden nach Vorschrift?
analog dieser Vorschrift hergestellt. Die Lčsungsmittel
waren wasserfrei.
N -(l-Benzotriazolylcarbonyl)-L-asparaginsaure
und
If
(If)
Eine Losung von 0,27 g (1,5 mmol) 1-Benzotriazolylcarbonylchlorid16
in 20 ml
Dioxan wird unter Ri.ihren zu einer Suspension von 0,40 g (3,0 mmol) L-Asparaginsaure gegeben und die Mischung 24 h bei Raumternperatur
geri.ihrt. Asparaginsaurehydrochlorid wird abgenutscht, das Filtrat i. V. eingedampft und 2 mal mit Benzol
nachgedampft. Der halbfeste Ri.ickstand (0.39 g, 93%) der sich schwer kristallisieren
Iasst wird ohne weitere Reinigung zur Synthese vervendet. Eine Probe zeigt nach
Aufschlammen in Benzol einen Schmp, von 96-98°. IR: 'Vm" = 3700-2110, 1760-1700,
1510, 750 cm-lo
Herstellung
von Methylestern
I1a-c
Allgemeine Vorschrift
A: NvBtc-aminosaure
(Ia-c) (cca 1,5 mm ol) wird im
20 ml Methanol gelo st, mit 1 ml 'I'riathylamin versetzt und so lange bei Raumtemperatur zu reagieren gelassen bis im DC die Ausgangsubstanz
nicht mehr festzustellen ist. Nach Abdampfen im Vakuum wird in einzelnen wie folgt aufgearbeitet:
L-Phenylalanin-methylester
Hydrochlorid
(Ila)
Der člige Ri.ickstand wird in 15 ml Ethylacetat
gelčst und die Losung zwecks
Entfernung des Benzotriazols 3 mal mit 10 ml eiskalter l1l/o-ige Natronlauge extrahiert, mit Na2S04 getrocknet und i. V. eingedampft, Der Ri.ickstand wird in Ether
gelost, von kleiner Menge entstandenen
Diketopiperazin
abfiltriert,
und durch
Einleiten von Chlorwasserstoff
in das Hydrochl.orid Ila i.ibergeflihrt.
[aJn20 - 3,5° (c 1,6; H20) Lit." [aJn20 - 4,5° (c 4,0; H20)
IR: 'Vmax = 3300-2500, 1750, 1585, 1245, 745, 705 cm-lo
L- Tyrosin-methylester
(I1h)
Der Ri.ickstand wird auf einer Saule mittels Chloroform/Methanol
(9,5 : 0,5) chromatographiert,
Zuerst wird Benzotriazol eluiert und dann (CHCI3/MeOH 9 : 1) der
Ester Ilb.
+
[aJn20 + 23,7° (c 1,13; MeOH). LiU [aJn20
25,7° (c 4,96; MeOH).
IR: j·m.x = 3700-2200, 1740, 1595, 1510, 1240, 840 cm-lo
J. MATIJEVIČ-SOSA
242
L-Glutaminsii.ure-a-methylester
ET AL.
(Ue)
Der Ruckstand wird wie oben ehromatografiert. Mit ChloroformjMethanol (8 : 2)
wird zuerst das Benzotriazol und dann mit reinem Methanol der Ester Ile eluiert.
20
[a10 + 26,3° (e 1,02 MeOH). Lit."
[a1025 + 29,7° (c 1,02; MeOH).
IR:
Ym3X
=
Herstellung
3750-2750, 1740, 1700-1;;40, 1410 cm-I.
von
Benzylestern
(Ud-i)-Allgemeine
Vorschfirft
B
NvBtc-aminosaure
(ea 1,5 mmol) wird in 20 ml Aeeton, 5 ml Benzylalkohol und
1 ml Triethylamin
gelost und die Losung bei Raumtemp. stehengelassen,
Nach
Beendingung der Reaktion werden Aeeton und Triethylamin in Vakuum entfernt
und der Riiekstand wie in einzeln besehrieben aufgearbeitet:
L-Phenylalanin-benzyleste1'
Hydrochlorid
(Ud)
Der Rliekstand wird in Ether gelčst und in die Losung wird Chlorwasserstoff
eingeleitet. Die ausgefallenen
Hydroehloride
(IId und BTH' HCI) werden abgenutseht im Ethylaeetat suspendiert und mit eiskalter 1Q/o-ige Natronlange
extrahiert. Die org. Phase wird uber Na2S04 getrocknet, abgedampf't, der Rliekstand im
Ether gelčst und dureh Einleiten von Chlorwasserstoff
das IId ausgefallt,
[a1020 -
22° (c 1,0; 0,1 M HCI). Lit.9 [a1025 - 22,5° (e 1,01; 0,1 M HCI).
IR: l'mox = 3250-2000, 1735, 1600, 1480, 1225, 735, 695 cm-I.
L-Tyrosin-benzylester
Hydrochlorid
(Ue)
o:
Aus dem verbliebenen
werden zuerst die Hydroehloride von Benzyalkohol
wie oben getrennt und dann dureh Kristallisation
aus EthanoljEther
das Ester
Hydroehlorid Ile gewohnen (BTH . HCI bleibt in der Mutterlauge).
[a1020
IR:
-
Ym3X
23,7° (e 0,78; 0,1 M HCI). Lit.9 [a1025 - 23,3° (c 0,97; 0,1 M HCI).
= 3500-2200, 1740, 1600, 1500, 1240, 840, 755, 705 cm-I.
D,L-Phenylglycin-benzylester
IR:
Hidrochlorid
(IH)
Es wird wie unter Ile aufgearbeitet.
= 3200-2300, 1745, 1590, 1510, 1235, 755, 705 cm-I.
Ym3X
L-Leucin-benzylester
Hydrochlorid
(IIg)
Der Riickstand wird in Ether gelo st und das Benzotriazol Hydroehlorid dureh
Einleiten von Chlorwasserstoff
ausgef'allt (Leucin-benzylester
Hydroehlorid ist in
Ether und meissten org. Lsgm, gut Ioslich), Naeh Abfiltrieren wird das Ether entfernt und das Ilg dureh Chromatographieren
von Benzylalkohol getrennt: mit Chloroform wird zuerst Benzylalkohol und dann mit CHCh/MeOH (9: 1) das Ester
Hydroehlorid eluiert. IIg lasst sich am besten aus Cyclohexan umkristallisieren.
[aJo20 -
IR:
YmOX
6,4° (c 1,9; 0,1 M HCI). Lit.9 [a1025 - 6,6° (c 2,06; 0,1 M HCI).
= 3300-2400, 1760, 1590, 1520, 1225,755, 705 cm-I.
L-Glutaminsii.ure-a-benzylester
(Uh)
Der Rliekstand wird auf einer Saule chromatographiert,
Mit Aceton wird
Benzylalkohol und Benzotriazol und dann mit Aceton/Methanol (8 : 2) der Ester IIh
eluiert. Das Produkt wird aus wassrigen Ethanol umkristallisiert.
[a1020
IR:
+ 10.0° (c 1,0; 0,1 M HCI). Lit.14
= 3300-2000, 1755, 1620-1500,
l'm.,
+ 12,0° (e 2,7; 0,1 M HCI).
1395, 1225, 740, 690 cm-I.
[a1020
SYNTHESE
L-Asparaginsaure-a-benzylester
VON AMINOSAURE-ESTERN
243
(Ili)
Durch Chromatographie
wie oben werden Benzyalkohol,
Benzotriazol
Ester Ili getrennt. Das Produkt wird aus Wasser kristallisiert.
[aJo20 -13.9°
(c 0,8; 1 M HCl). Lit.l5 [a]D18 -15.4°
(c 5; 1 M HCl).
IR: Prou = 3300-2000, 1750, 1630-1500, 1405, 1220, 755, 705 cm-lo
und
LITERATUR
1.
2.
3.
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SAŽETAK
Reakcije
s N-(l-benzotriazolilkarbonil)-aminokiselinama.
aminokiselina
J. Matijević-Sosa,
III. Sinteza estera
B. Zore i I. Butula
N-(l-benzotriazolilkarbonil)-aminokiseline,
I, reagiraju s alkoholima uz otcjepljenje benzotriazola
i ugljik(IV)-oksida,
dajući estere aminokiselina.
Reakcija se
odvija pri sobnoj temperaturi, a ubrzava se dodatkom trietilamina.