Influenza-Vakzinen

IM FOKUS
Influenza-Vakzinen
Was wollen wir und wie können
nen
wir es erreichen?
Das Influenza A-Virus ist als hoch infektiöses Agens verantwortlich für ca. 500.000 Todesfälle während der jährlichen Epidemien und zusätzliche Todesfälle während der sporadisch auftretenden Pandemien [1]. Die bisher dramatischste Pandemie
war die Spanische Grippe im Jahr 1918 mit einer geschätzten
Anzahl von über 50 Millionen Todesopfern weltweit [2].
ine Infektion mit Influenza-Virus kann asymptomatisch verlaufen, aber in der Regel stellen sich Symptome wie Fieber, Husten,
laufende oder verstopfte Nase, Halsschmerzen, Muskelschmerzen
egen mehr
m
und Kopfschmerzen ein. Bei Pandemien treten dagegen
atylebensb
pische und schwere Symptome, wie Durchfall und lebensbedrohliche virale Pneumonie auf [3, 4].
Influenza-Virus-Infektionen verursachen starke Immunreakti-)onen mit Antikörpern der IgA-und IgG-Klasse, T-Helfer 1 (Th1)Zellen und zytotoxischen T-Lymphozyten [5-7]. Dennoch sind Rede
Infektionen häufig durch mutationsbedingte Veränderungen der
Antigenepitope auf dem Influenza-Virus-Oberflächen-Antigen,
dem Hämagglutinin. Solche Mutationen führen zum „Antigenpe-Epidemien.
drift“ und gelten als Grund für die jährlichen Grippe-Epidemien.
Das Genom von Influenza A-Virus ist aus acht Segmenten aufgeung machen, wenn
baut und die Antigenvariation kann einen Sprung
ganze Segmente des viralen Genoms ändern.
Foto: Archiv
E
Saisonale Grippeimpfung
mpfung
inin ko
Eine solche Änderun
Änderung des Hämagglutinin
kodierenden-Segments ist mit einem „Antigen
„Antigen-Shift“ verbunden und kann zu neuusstämmen führen, die sich lleicht verbreiten und in einer imen Virusstämmen
unologisch naiven Population zu einer Pandemie führen können.
munologisch
Ergebn der Reassortierung geSegment-Änderungen können das Ergebnis
nomischer Segmente zwischen zirkulie
zirkulierenden Viren und anderen
btyp-Viren aus vverschiedenen Spezies (z.B. Vogelgrippe) sein.
Subtyp-Viren
Solche reassortierten Vi
Viren verursachten die Asiatische Grippe Jahre 1957 und die Hong-Kong
Hong-Kong-Grippe im Jahre 1968 [8]. Alternativ
zirkulierende Virus-Subtyp, welcher einen Hämkann ein im Tier zirkulierender
der informierte arzt _ 08 _ 2011
agglutininsubtyp trägt, der sich stark von
v humanen Virusstämmen
peziesbarriere durchbrechen,
durchbr
unterscheidet, die Speziesbarriere
humane Virusine Pandemie starten, wenn sich eine
ein nachstämme befallen und eine
ung entwickelt. Solche
Solc Zoohaltige Mensch-zu-Mensch-Übertragung
nosen waren die Ursach
Ursache für die spanische Grippe und die H1N1m Jahre 2009 [9, 10]. Das Vogelgrippe-Virus
pe-Vi
Pandemie im
H5N1 ist
se-Virus, welches regelmässig
regelm
zies
ein Zoonose-Virus,
die Spezies-Barriere
übergrund seiner hohen Sterblichkeitsrate ((ca.60% der im Laquert. Aufgrund
estätigten Fälle) stellt H5N1 eine ernsthaft
ernstha e Bedrohung [11]
bor bestätigten
Mensch-zu-Mensch-Übertragu tritt nur sehr spodar. Doch die Mensch-zu-Mensch-Übertragung
sch, wenn überha
radisch,
überhaupt, auf [12].
Die Impfung hat sich als hoch wirks
wirksam bei der Prävention der
end Epidemie-Zeiten ggezeigt und gilt als die vielverInfluenza während
sp
derungsstrategi im Falle einer Pandemie [13].
sprechendste Verhinderungsstrategie
Aktuel
toffe leiden
leid immer noch unter begrenzter
Aktuelle Epidemie-Impfstoff
Immunogen
nR
Immunogenität in wichtigen
Risikogruppen wie älteren Menschen
nd immungeschwächten Personen.
P
und
Pandemie-Impfstoffe, auf der
n Seite, müssen bei niedrigen Antigen-Dosen hoch immuanderen
nogen sein, um eine seh
sehr grosse Bevölkerung mit den begrenzten
tehend Impfstoff- Produktionskapazitäten gegen
zur Verfügung stehenden
ein neues Virus zu
u sschützen.
Aktuelle Influenza Vakzinen
Aktue
Aktuelle inaktivierte Influenza-Impfstoffe bestehen entweder aus
ubereit
Zubereitungen
des gesamten Virus (WIV), Detergenz-behandelem Vir
tem
Virus (split-Virus), isolierter viraler Oberflächenproteine (Untereinh
tereinheit) oder rekonstituierten viralen Membranen (Virosomen).
Mit wenigen
w
Ausnahmen werden diese Impfstoffe ohne Adjuvans
ein
eingesetzt. Wegen ihrer geringeren Reaktogenizität haben Split-Virus (SV) und Subunit (SU)-Impstoffe den Archetyp WIV-Impfstoffe in den 1960er und 1970er Jahren weitgehend ersetzt (14). Moderne Fertigungstechnologien könnten die Reaktogenizitäts-Probleme
der WIV-Impfstoffe lindern und deshalb haben diese Impfstoffe erneuet Aufmerksamkeit als Kandidaten im Zusammenhang mit einer putativen H5N1-Pandemie und der jüngsten H1N1-Pandemie
erhalten [15-18].
Bisher hat die Entwicklung von Impfstoffen, einschliesslich der
Influenza-Impfstoffe, weitgehend durch ein Trial-and-Error-Verfahren stattgefunden. Zweifellos war diese Taktik insoweit erfolgreich, als Influenza-Impfstoffe mit hoher Wirksamkeit zumindest
für Jugendliche und junge bis mittelalterliche Erwachsene zur Verfügung stehen. Die Implementierung der neuesten Erkenntnisse in
angeborener und adaptiver Immunantwort haben das Potenzial, die
derzeitigen Impfstoffe in ihrer Schutzwirkung mit möglicherweise
geringeren Mengen Antigen als heute deutlich zu verbessern . Solch
ein rationaler Ansatz für Impfstoff-Design hat erst vor kurzem den
Weg in die Entwicklung von Impfstoffen gefunden. Anhaltspunkte für die Impfstoff-Verbesserung kommen von der detaillierten
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Untersuchung des Immunsystems und der Immunantworten auf
die derzeitigen Impfstoffe. Tierversuche zeigen, dass der Wert der
Hämagglutinations-Inhibitions-Titer als Korrelat des Schutzes, limitiert ist und die Kenntnis des Immun-Phänotyp notwendig ist,
um das Potenzial der Influenza-Impfstoffe abzuschätzen. In diesem Zusammenhang kann immunologisches Gedächtnis entscheidend sein. Die Mehrheit der Jugendlichen und Erwachsenen wird
eine Th1-Gedächtnis-Reaktion auf ein Influenza-Virus durch natürliche Infektion entwickelt haben. Bei diesen Personen wird die
Impfung gegen die saisonale Influenza wahrscheinlich die Reaktion
ohne Änderung des Phänotyps erhöhen.
Den Immun-Phänotyp bestimmen!
Anders sieht es bei kleinen Kindern aus , die geimpft werden müssen oder wenn die Impfung gegen einen neuen Virusstamm notwendig ist, wie im Falle einer Pandemie. Die Ergebnisse von Experimenten mit Mäusen implizieren, dass der bei der Primärantwort
induzierte Phänotyp die Reaktion während einer späteren Infektion
steuert. Falls dies für die menschliche Situation zutrifft, sollte spezinantwor bei Perell darauf geachtet werden, eine geeignete Immunantwort
ende An
sonen hervorzurufen, die für das in Frage kommende
Antigen imhr
munologisch naiv sind. Diese Beobachtungen zeigen, dass es sehr
yps
wichtig ist, mehr über die Bedeutung des Immunsystem-Phänotyps
nzabeim Menschen zu wissen. Die klinische Bewertung von InfluenzaSu
Impfstoffen sollte daher die Bestimmung von Immunglobulin-Subklassen und/oder Th-Zell-Profilen einschliessen.
In Bezug auf aktuelle Erkenntnisse sollten Influenza-Impfstoferende ZytoZyto
fe dendritische Zellen zur Sekretion von Th1-modulierende
48
ren. In diesem Licht, sind
kinen wie Typ-I-IFN und IL-12 aktivieren.
d auf iintakten Viruspartikeln
spartikeln interessant, da sie
Impfstoffe basierend
sisches na
juvans mit Th1-modulierenssRNA als intrinsisches
natürliches Adjuvans
enthalt
rte Lebendimpfstoff
L
de Eigenschaften enthalten.
Attenuierte
e, die in
nion im Einsatz sind und vor
den USA und der ehemaligen Sowjetunion
opa zugelassen wur
allen in dies
kurzem in Europa
wurden, fallen
diese Kategorie. AlImp
cherheitsbedenken in Belerdings gibt es gegen solche Impfstoff
e Sicherheitsbedenken
lichkeit einer erhöhten Reassortierung
assortierung zwischen
zug auf die Möglichkeit
nd
I p
Impfstamm und im Umlauf befindlichen
Stämmen. WIV
WIV-Impfstofnative darstellen, vo
fe können eine Alternative
vorausgesetzt, dass die ReakImpf
togenizität, die mit frühzeitigen WIV- Impfstoff
en verbunden ist,
arketing Surveillance ist
is nun für
kontrolliert werden kann. Post-Marketing
an® möglich und sollte Licht
den H1N1 2009 WIV-Impfstoff Celvapan®
ebiet bringen.
in dieses Gebiet
Unser Wissen über angebo
angeborene Immunität und die Wechselwirschen angeborener und aadaptiver Immunantwort
mm
kung zwischen
hat in
etzten 10 Jahren enorme Fortschritte gemacht.
gem
den letzten
Bedrohu durch eine H5N1Darüber hinaus wurde seit der Bedrohung
ndemie durch die verstärkten Forschung
Pandemie
Forschungsaktivitäten viel über InUmsetzu dieses Wissens wird entfluenza-Impfstoffe gelernt. Die Umsetzung
si
scheidend für die Entwicklung von sicheren
und hoch wirksamen
toffen notwendig, u
Influenza-Impfstoff
um die saisonale Influenza in eierung zu ko
ner alternden Bevölkerung
kontrollieren und zukünftige Influenza-P
ontrol zu halten.
enza-Pandemien
unter Kontrolle
w red.
Quelle:
le: F. Geeraedts and A
A. Huckriedes, Influenza Vaccines: What Do We Want
w Can We Get it? A
and How
Adv Exp. Med. Biol 2012;780:161-74
08 _ 2011 _ der informierte arzt