downloaden - Arbeitskreis Nierentransplantation

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21. Jahrestagung
des Arbeitskreis Nierentransplantation der DGU
Zytomegalie
Der aktuelle Stand im Überblick
Dr. med. K. Weigand
Oberarzt des
Nierentransplantationszentrums
Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie
(Direktor: Univ. Prof. Dr. P. Fornara)
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Zytomegalie - CMV
•
Wird ausgelöst durch Humane-Zytomegalie-Virus (Familie der Herpesviren)
•
Die Inkubationszeit beträgt 2 – 8 Wochen
•
Die Erstinfektion mit dem Humanen-Zytomegalie-Virus verläuft in 99 %
ohne oder nur mit geringen Krankheitssymptomen
•
Nach Beendigung der Erkrankung/Symptomatik kann es noch wochenlang
mit Körpersekreten, Speichel und Urin ausgeschieden werden.
•
Es bleibt nach einer Infektion lebenslang in den menschlichen Zellen.
•
Bis zu 80 % der Gesunden sind Träger des HCMV
•
Für Menschen mit einem Immundefizit kann Zytomegalie zu einer
schwerwiegenden Erkrankung führen.
CMV Symptome
•
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Reduzierter Allgemeinzustand
Fieber
Unwohlsein
Erbrechen
Diarrhoe
Hämatochezie
Pneumonie
Leukopenie
Thrombozytopenie
Transaminasenerhöhung
Cave:
Superinfektion
CMV Diagnostik
•
Serologie zur Statusbestimmung: IgG, IgM
Komplementbindungsreaktion (KBR) – hauptsächlich hier zum Nachweis
von IgG Antikörper,
Virämienachweis pp65 (Phosphoprotein 65 des HCMV),
quantifizierte nPCR (nested Polymerase Kettenreaktion).
Die normale PCR ist mit über 25 % falsch positiver Befunde im Grunde
wertlos.
Bei gastrointestinaler Infektion kann eine Biopsie erforderlich sein da die
Serologie negativ sein kann
Leukopenie/Transaminasenerhöhung, Thrombozytopenie
•
Klinik !!!!
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•
•
•
CMV Therapie
•
Ganciclovir (i.v.) / Valganciclovir (oral)
• Mittel der Wahl
• Cave: Knochenmarktoxizität
•
Foscarnet (i.v.)
• Bei Versagen oder bei Coinfektion mit anderen Herpesviren
• Cave: Nephrotoxizität
•
Cidofovir (i.v. Kurzinfusion)
• einmal/Woche Kurzinfusion
• Cave: Nephrotoxizität
•
Anti-CMV-Immunglobuline (i.v. Kurzinfusion)
• einmal/Woche Kurzinfusion
• Cave: Nephrotoxizität
CMV und Nierentransplantation
•
CMV-Übertragung durch Spenderorgan oder Blutprodukte (immer CMV
neg.)
•
Ca. 50% der seropositiven Transplantatempfänger entwickeln eine Virämie
10 – 20% davon eine symptomatische Infektion
•
Ohne Prävention entwickeln ca. 60 – 80% aller Organtransplantierter eine
aktive CMV-Infektion
•
Eine CMV-Infektion oder CMV-Reaktivierung kann bei Immunsupprimierten
Patienten zu einer vitalen Bedrohung führen
CMV und Nierentransplantation
Verlaufsformen



Latente Infektion:
- asymptomatisch
- IgG AK nachweisbar

Aktive CMV:
- kann asymptomatisch verlaufen
aber Nachweis von Antikörper und Virusreplikation

oder






- symptomatisch mit Organbefall
- Pneumonie
- gastrointestinale CMV
- Hepatitis
Langzeitauswirkungen
CMV zeigt immunmodulierenden Effekt:
Dadurch erhöhtes Infektionsrisiko
TX-Schädigung
Risiko akute und chronische Rejektion steigt an
CMV - Risikostratifizierung
•
D+/R- höchstes Risiko
•
D+/R+ und D-/R+ mittleres Risiko
•
D-/R- niedriges Risiko, trotzdem etwa 5% erleiden eine Infektion
•
T-Lymphozytenhemmer steigern das Risiko
begrenzte Funktion des Immunsystems bei Infektion bzw. Reaktivierung
•
Mykopenolat könnte ebenfalls Risiko erhöhen
Prophylaxe vs. Präemtive
Therapie
•
•
•
•
•
Prophylaxe
Vorbeugende Gabe von Virostatika in der
Frühphase nach Transplantation
Präemptive Therapie
Therapiebeginn nach positivem Test
Sekundärprophylaxe nach erfolgreicher
Präemptiver Therapie
IMPACT Studie
•
100 Tage Valganciclovir Prophylaxe sind bei D+/R- Patienten klinischer
Standard
•
Nach Beendigung der Prophylaxe tritt bei bis zu 30% der Patienten eine
aktive CMV Infektion auf 1
•
Spät auftretende CMV Infektionen sind mit einer erhöhten Morbiditäts- und
Mortalitätsrate assoziiert 1,2
•
Insbesondere D+/R- Patienten scheinen von einer Verlängerung der
Valganciclovir Prophylaxe zu profitieren 3,4
IMPACT Studie: Zeitlicher Verlauf der
CMV-Erkrankung D+/R-
IMPACT Studie: Ergebniss
•
Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von
100 auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant die Inzidenz
von CMV Erkrankung und aktiver CMV Infektion
•
Nebenwirkungen auf das Blutbildene System nicht
signifikant unterschiedlich zwischen 100 und 200 Tage
Valganciclovir Prophylaxe
Risikofaktoren zur
Resistenzentwicklung
•
Lange Dauer der antiviralen Therapie
•
Hohe Immunsuppression
•
Orale Ganciclovir-Therapie
•
Suboptimale Dosierung antiviraler Therapie
•
CMV Konstellation D+ / R-
•
Langandauernde virale Replikation
•
Hohe CMV-Viruslast
•
Lungentransplantation
Empfehlung TTS
Prophylaxe bei:

- R+/R-

- seropositiven Empfänger nach T-Zell depletierender Antikörpertherapie
Was empfehlen die aktuellen
internationalen Leitlinien?
Nach Nierentransplantation wird bei Hochrisikopatienten (D+/R-) sowohl die
Prophylaxe als auch die Präemptive Therapie empfohlen.
Folgende Punkte sind bei der Präemptiven Therapie zu beachten:
• Die Anwendung dieser Therapieoption setzt ist ein konsequentes
wöchentliches diagnostisches Monitoring über 3-4 Monate voraus.
• Es wird die Entwicklung und Validierung eines zentrumspezifischen
Diagnostikprotokolls empfohlen.
• Aufgrund der Variabilität der Assays werden keine universellen Grenzwerte
für den Beginn einer präemptiven Therapie angegeben
→ Kann ein Zentrum diese stringenten logistischen Erfordernisse nicht
gewährleisten, so wird die Prophylaxe bevorzugt!
Kotton et al., Transplantation 2013; 96(4):333–360
Was empfehlen die aktuellen
internationalen Leitlinien?
Die Behandlung von Transplantatempfänger mit mTOR-Inhibitoren (wie
z.B. Sirolimus und Everolimus) kann zu geringeren CMV-Raten führen2-8.
Ob dies einen Einfluss auf die Präventionsstrategie hat, ist nicht
bekannt.1
1Kotton
et al., Transplantation 2013; 96(4):333–360
Juan et al., Clin Infect Dis 2008; 47: 875
3Ozaki et al., Clin Transplant 2007; 21: 675
4Fortun et al., Transpl Infect Dis 2010; 12: 397
5Cervera et al., Transpl Infect Dis 2011; 13: 598
6Ekberg et al., Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2004
7Brennan et al., Am J Transplant 2011; 11: 2453
8Nashan et al., Transplantation 2012; 93: 1075
2San
… und die deutschen KDIGOLeitlinien?
•
CMV-Prophylaxe: Wir empfehlen für alle Nierentransplantatempfänger
(außer Spender und Empfänger sind beide serologisch CMV negativ) eine
orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens
3 Monate nach Transplantation und für 6 Wochen nach Behandlung mit
einem T-Zell-depletierenden Antikörper (1C).
•
Bei Patienten mit CMV-Erkrankung schlagen wir vor, wöchentlich die CMVViruslast mittels DNA-PCR oder pp65-Antigenämie zu kontrollieren (2D).
•
CMV-Therapie: Wir empfehlen, alle Patienten mit schwerer (einschließlich
der meisten Patienten mit gewebsinvasiver) CMV-Erkrankung mit Ganciclovir
intravenös zu behandeln (1D).
•
Wir empfehlen, nicht schwerwiegende CMV-Erkrankungen bei Erwachsenen
(z. B. Fälle mit leichten klinischen Symptomen) entweder mit Ganciclovir
intravenös oder mit Valganciclovir oral zu behandeln (1D).
Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107
… und die deutschen KDIGOLeitlinien?
•
CMV-Therapie: Wir schlagen vor, die Therapie fortzusetzen bis das
Zytomegalievirus nicht mehr mittels DNA-PCR oder pp65- Antigenämie
nachweisbar ist (2D).
•
Wir schlagen vor, die immunsuppressive Medikation bei lebensbedrohlicher und
therapieresistenter CMV-Erkrankung zu reduzieren bis die CMV-Erkrankung
ausgeheilt ist (2D).
•
Wir schlagen vor, die Transplantatfunktion während einer CMV-Erkrankung
engmaschig zu überwachen (2D).
Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107
Zusammenfassung
Keine einheitlichen Empfehlungen
Prophylaxe im täglichen Vorgehen einfacher und sicherer zu handhaben
Therapiedauer
Prophylaxe
D+
D-
R+
200
100
R-
100
0
mTor Inhibitoren scheinen CMV-Infektionen weniger auszulösen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Einsatz hoher Dosen Ganciclovir/
Valganciclovir zur Behandlung von
Patienten mit Ganciclovir-resistenten CMV
Gracia-Ahufinger et al., Transplantation 95: 1015–20, 2013
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