downloaden - Arbeitskreis Nierentransplantation
Werbung
21. Jahrestagung des Arbeitskreis Nierentransplantation der DGU Zytomegalie Der aktuelle Stand im Überblick Dr. med. K. Weigand Oberarzt des Nierentransplantationszentrums Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie (Direktor: Univ. Prof. Dr. P. Fornara) Universitätsklinikum Halle (Saale) Zytomegalie - CMV • Wird ausgelöst durch Humane-Zytomegalie-Virus (Familie der Herpesviren) • Die Inkubationszeit beträgt 2 – 8 Wochen • Die Erstinfektion mit dem Humanen-Zytomegalie-Virus verläuft in 99 % ohne oder nur mit geringen Krankheitssymptomen • Nach Beendigung der Erkrankung/Symptomatik kann es noch wochenlang mit Körpersekreten, Speichel und Urin ausgeschieden werden. • Es bleibt nach einer Infektion lebenslang in den menschlichen Zellen. • Bis zu 80 % der Gesunden sind Träger des HCMV • Für Menschen mit einem Immundefizit kann Zytomegalie zu einer schwerwiegenden Erkrankung führen. CMV Symptome • • • • • • • • • • Reduzierter Allgemeinzustand Fieber Unwohlsein Erbrechen Diarrhoe Hämatochezie Pneumonie Leukopenie Thrombozytopenie Transaminasenerhöhung Cave: Superinfektion CMV Diagnostik • Serologie zur Statusbestimmung: IgG, IgM Komplementbindungsreaktion (KBR) – hauptsächlich hier zum Nachweis von IgG Antikörper, Virämienachweis pp65 (Phosphoprotein 65 des HCMV), quantifizierte nPCR (nested Polymerase Kettenreaktion). Die normale PCR ist mit über 25 % falsch positiver Befunde im Grunde wertlos. Bei gastrointestinaler Infektion kann eine Biopsie erforderlich sein da die Serologie negativ sein kann Leukopenie/Transaminasenerhöhung, Thrombozytopenie • Klinik !!!! • • • • • • CMV Therapie • Ganciclovir (i.v.) / Valganciclovir (oral) • Mittel der Wahl • Cave: Knochenmarktoxizität • Foscarnet (i.v.) • Bei Versagen oder bei Coinfektion mit anderen Herpesviren • Cave: Nephrotoxizität • Cidofovir (i.v. Kurzinfusion) • einmal/Woche Kurzinfusion • Cave: Nephrotoxizität • Anti-CMV-Immunglobuline (i.v. Kurzinfusion) • einmal/Woche Kurzinfusion • Cave: Nephrotoxizität CMV und Nierentransplantation • CMV-Übertragung durch Spenderorgan oder Blutprodukte (immer CMV neg.) • Ca. 50% der seropositiven Transplantatempfänger entwickeln eine Virämie 10 – 20% davon eine symptomatische Infektion • Ohne Prävention entwickeln ca. 60 – 80% aller Organtransplantierter eine aktive CMV-Infektion • Eine CMV-Infektion oder CMV-Reaktivierung kann bei Immunsupprimierten Patienten zu einer vitalen Bedrohung führen CMV und Nierentransplantation Verlaufsformen Latente Infektion: - asymptomatisch - IgG AK nachweisbar Aktive CMV: - kann asymptomatisch verlaufen aber Nachweis von Antikörper und Virusreplikation oder - symptomatisch mit Organbefall - Pneumonie - gastrointestinale CMV - Hepatitis Langzeitauswirkungen CMV zeigt immunmodulierenden Effekt: Dadurch erhöhtes Infektionsrisiko TX-Schädigung Risiko akute und chronische Rejektion steigt an CMV - Risikostratifizierung • D+/R- höchstes Risiko • D+/R+ und D-/R+ mittleres Risiko • D-/R- niedriges Risiko, trotzdem etwa 5% erleiden eine Infektion • T-Lymphozytenhemmer steigern das Risiko begrenzte Funktion des Immunsystems bei Infektion bzw. Reaktivierung • Mykopenolat könnte ebenfalls Risiko erhöhen Prophylaxe vs. Präemtive Therapie • • • • • Prophylaxe Vorbeugende Gabe von Virostatika in der Frühphase nach Transplantation Präemptive Therapie Therapiebeginn nach positivem Test Sekundärprophylaxe nach erfolgreicher Präemptiver Therapie IMPACT Studie • 100 Tage Valganciclovir Prophylaxe sind bei D+/R- Patienten klinischer Standard • Nach Beendigung der Prophylaxe tritt bei bis zu 30% der Patienten eine aktive CMV Infektion auf 1 • Spät auftretende CMV Infektionen sind mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate assoziiert 1,2 • Insbesondere D+/R- Patienten scheinen von einer Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe zu profitieren 3,4 IMPACT Studie: Zeitlicher Verlauf der CMV-Erkrankung D+/R- IMPACT Studie: Ergebniss • Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von 100 auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant die Inzidenz von CMV Erkrankung und aktiver CMV Infektion • Nebenwirkungen auf das Blutbildene System nicht signifikant unterschiedlich zwischen 100 und 200 Tage Valganciclovir Prophylaxe Risikofaktoren zur Resistenzentwicklung • Lange Dauer der antiviralen Therapie • Hohe Immunsuppression • Orale Ganciclovir-Therapie • Suboptimale Dosierung antiviraler Therapie • CMV Konstellation D+ / R- • Langandauernde virale Replikation • Hohe CMV-Viruslast • Lungentransplantation Empfehlung TTS Prophylaxe bei: - R+/R- - seropositiven Empfänger nach T-Zell depletierender Antikörpertherapie Was empfehlen die aktuellen internationalen Leitlinien? Nach Nierentransplantation wird bei Hochrisikopatienten (D+/R-) sowohl die Prophylaxe als auch die Präemptive Therapie empfohlen. Folgende Punkte sind bei der Präemptiven Therapie zu beachten: • Die Anwendung dieser Therapieoption setzt ist ein konsequentes wöchentliches diagnostisches Monitoring über 3-4 Monate voraus. • Es wird die Entwicklung und Validierung eines zentrumspezifischen Diagnostikprotokolls empfohlen. • Aufgrund der Variabilität der Assays werden keine universellen Grenzwerte für den Beginn einer präemptiven Therapie angegeben → Kann ein Zentrum diese stringenten logistischen Erfordernisse nicht gewährleisten, so wird die Prophylaxe bevorzugt! Kotton et al., Transplantation 2013; 96(4):333–360 Was empfehlen die aktuellen internationalen Leitlinien? Die Behandlung von Transplantatempfänger mit mTOR-Inhibitoren (wie z.B. Sirolimus und Everolimus) kann zu geringeren CMV-Raten führen2-8. Ob dies einen Einfluss auf die Präventionsstrategie hat, ist nicht bekannt.1 1Kotton et al., Transplantation 2013; 96(4):333–360 Juan et al., Clin Infect Dis 2008; 47: 875 3Ozaki et al., Clin Transplant 2007; 21: 675 4Fortun et al., Transpl Infect Dis 2010; 12: 397 5Cervera et al., Transpl Infect Dis 2011; 13: 598 6Ekberg et al., Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2004 7Brennan et al., Am J Transplant 2011; 11: 2453 8Nashan et al., Transplantation 2012; 93: 1075 2San … und die deutschen KDIGOLeitlinien? • CMV-Prophylaxe: Wir empfehlen für alle Nierentransplantatempfänger (außer Spender und Empfänger sind beide serologisch CMV negativ) eine orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3 Monate nach Transplantation und für 6 Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell-depletierenden Antikörper (1C). • Bei Patienten mit CMV-Erkrankung schlagen wir vor, wöchentlich die CMVViruslast mittels DNA-PCR oder pp65-Antigenämie zu kontrollieren (2D). • CMV-Therapie: Wir empfehlen, alle Patienten mit schwerer (einschließlich der meisten Patienten mit gewebsinvasiver) CMV-Erkrankung mit Ganciclovir intravenös zu behandeln (1D). • Wir empfehlen, nicht schwerwiegende CMV-Erkrankungen bei Erwachsenen (z. B. Fälle mit leichten klinischen Symptomen) entweder mit Ganciclovir intravenös oder mit Valganciclovir oral zu behandeln (1D). Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107 … und die deutschen KDIGOLeitlinien? • CMV-Therapie: Wir schlagen vor, die Therapie fortzusetzen bis das Zytomegalievirus nicht mehr mittels DNA-PCR oder pp65- Antigenämie nachweisbar ist (2D). • Wir schlagen vor, die immunsuppressive Medikation bei lebensbedrohlicher und therapieresistenter CMV-Erkrankung zu reduzieren bis die CMV-Erkrankung ausgeheilt ist (2D). • Wir schlagen vor, die Transplantatfunktion während einer CMV-Erkrankung engmaschig zu überwachen (2D). Türk et al., Nephrologe 2010; 5:94-107 Zusammenfassung Keine einheitlichen Empfehlungen Prophylaxe im täglichen Vorgehen einfacher und sicherer zu handhaben Therapiedauer Prophylaxe D+ D- R+ 200 100 R- 100 0 mTor Inhibitoren scheinen CMV-Infektionen weniger auszulösen Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Einsatz hoher Dosen Ganciclovir/ Valganciclovir zur Behandlung von Patienten mit Ganciclovir-resistenten CMV Gracia-Ahufinger et al., Transplantation 95: 1015–20, 2013
