Präsentation S. Prösch, Berlin
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CMV Pneumonie nach Transplantation: Aktuelle Prophylaxe und Therapiestrategien Susanna Prösch, Institut für Virologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Latenz HCMV (Re)aktivierung HCMV Antigenämie Immunompetenz Eliminierung der InfeKtion Immunsuppression Partielle Immunsuppression Immunopathologie (e.g. Rejektion) HCMV Disease HCMV - Pathogenese Latenz Inflammation stress Immunmodulation TNFα α, IFNγγ, IL-6, IL-8, ICAM-1, RANTES, VCAM-1 produktive Infektion Lunge Darm Leber Niere ZNS, Auge Virus replication Immunantwort CMV Pneumonie nach allogener Knochenmarktransplantation vor Therapie nach Therapie Pathogenese der CMV Pneumonie Targetzellen : Alveolarepithel (Typ II Zellen) Lungenendothel Fibroblasten Zellen der glatten Muskulatur Makrophagen Aktivierung des Endothels durch erhöhte Expression von ICAM-1, VCAM-1, Willebrandt Faktor Lungenepithel CMV-infizierte Alveolarzelle Mesenchym CMV-infizierte Interstitialzelle Endothel CMV-Infizierte Endothelzelle Makrophagen Sinzger et al. 1995 Pathogenese der CMV Pneumonie Cytopathogenese Immunpathogenese Häufiger bei Primärinfektion Infiltration von Leukozyten Hohe Viruslast in der BAL Induktion von Endothelzell-spez. Ak ATG, OKT3, Glukokortikoide = Risikofaktoren bei HIV-Patienten CMV Pneumonie nur bei hoher CD4+ Zahl sympt. Pneumonie nur in immunsupprimierten Mäusen CMV Pneumonie in Mäusen nur bei Aktivierung des Immunsystems Effekt der antiviralen Therapie gering Cytokine ! Risikofaktoren für eine CMVInfektion/Erkrankung in Transplantatempfängern • HCMV-Serostatus von Rezipient und Donor D+/R- > D+/R+ ≥ D-/R+ > D-/R• Immunsuppression • Transplantiertes Organ/e • Alter des Donors • HLA-Match, Verwandtschaft, GVHD • CMV-spez. Immunrekonstitution • (Super)Infektionen Häufigkeit der CMV Pneumonie NiereTx gering bei preemptiver o. prophylaktischer Therapie LeberTx 12 % (≤ 38 Tage pTx, 1 Jahres Lethalität 85 % vs. 17 %) LungenTx 36-59 % HerzTx ≤ 20 % (Lethalität 44 %) BMTx/SCTx allogen 5-14 % (Lethalität ≤76 %, Infektionen 80%) 90-100 % Pneumonie in D+R 60 % in D+R+ und D-R+ autolog 1,2-8,6 % (Infektionen 15-60%) Diagnose CMV-Pneumonie Klinische Symptome: Fieber Dyspnoe Röntgenolog. Diagnostik: diffuse Infiltrate Virologische Diagnostik: Nachweis von CMV in BAL Antigen (Immuncytologie) DNA (qual./quantitativ) Viruskultur ? Nachweis von CMV im Blut Antigenämie DNA und/oder RNA (qual./quantitativ) Histologisch: Lungenbiopsie (H&E Färbung; immunhistologischer Nachweis) Serologie: IgM; IgG in der BAL selten ???? Antivirale Prophylaxe und Therapie Anti-CMV Therapeutika Ganciclovir Valganciclovir Foscarnet (Cymeven) (Valcyte) (Foscavir) Anti-CMV Therapie Immunglobulin Monotherapie zur Prophylaxe??? Kombinationstherapie Acyclovir /Valacyclovir Monotherapie zur zur Prophylaxe;Kombinationstherapie Cidofovir Therapie • prophylaktisch • preemptiv • klinisch symptomatisch Therapieschemata Prophylaxe i.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT) 5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber) 500 mg/m2 3xtägl . Preemptive Therapie i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen) 5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl Symptomatische Therapie i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???) (wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin) nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT Nachweis der HCMV Antigenämie pp65 Antigenämie in PMN ≥ 2-20 pos. Zellen/200.000 PMN Nachweis von mehreren Antigenen (IE, pp65, p105) mittels APAAP in PBMC und BAL ≥ 60 pos. Zellen / 200.000 PBMC ≥ 1-2 pos. Zellen/ 1000 BAL Makrophagen Korrelation von CMV Erkrankung und Viruslast bei KMTx Patienten aus Leruz-Ville et al. 2003 Korrelation immunhistologischer Befunde und Viral Load in BAL und Blut IHC BAL Blut CMV viral load CMV Viral load MW Min - Max MW Min - Max negative n=26 0 0-193.442 0 0- 40.587 Atypical n=8 47.678 2.791-312.175 Typical n=5 1.548.827 555.505-2.450.702 1.176 189.013 0-14.019 0-1.491.020 Aus Chemaly et al., 2004 Patient with acute myeloic leukemia after BMT GvHD of the skin, steroid therapy GvHD intestinal, diarrhea GvHD gastrointestinal, hepatitis?, ALT elevation BMT ALT, Bili elevation, cholestase, ALT elevation hemorrhagic dyspnea diarrhea Herpes simplex CMV marker in follow-up CMV D+ R+ fever CMV pneumonia PcP Ganciclovir virusisolation i.v. per os CMV-IgM pp65 antigen DNA (quant) pp67 mRNA DNA (in-house PCR) 12 1 2 1998 3 4 5 6 7 8 9 10 30 11 months pos neg 40 30 20 20 10 10 10 11 1997 12 1 2 1998 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pp65 Antigen (/200000 PBL) DNA quant. (Tsd. cop/ml) 10 11 1997 months TN pre-emptive Therapie prophylaktische Therapie •Senkung der Inzidenz von HCMVErkrankungen > 20% <10% •Senkung früher HCMV-Infektionen auf <2%; Anstieg später HCMV Infektionen, •Verringerung der Anzahl unnützer Therapien •hoher Anteil unnötig behandelter Patienten (> 50 %) •Verringerung toxischer Nebenwirkungen durch die Antiherpetika •hohes Risiko toxischer Nebenwirkung durch die Antiherpetika •geringes Resistenzrisiko •erhöhtes Resistenzrisiko •geringere Therapiekosten •hohe Therapiekosten •kontinuierliche HCMV Diagnostik •keine HCMV Diagnostik notwendig insgesamt Senkung der Erkrankungen um 50 % Therapieschemata Prophylaxe i.v. GCV und/oder oralValGCV und/oder FC 1-3 Monate (Herz, Lunge, BMT) 5 mg /kg 2xtägl. 2-3 Wochen; 5 Tage 5 mg/kg tägl. 3-4 Wochen; 90 mg/kg 2xtägl. 5 Tage 90 mg/kg 3xwöchentlich hochdosiert ACV und/oder Immunglobuline (Niere; Leber) 500 mg/m2 3xtägl . Preemptive Therapie i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (4-12 Wochen) 5mg/kg 2xtägl 2Wochen (6mg/kg/tägl.); 60 mg/kg 2xtägl. 90 mg/kg tägl Symptomatische Therapie i.v. GCV und/oder oralValGCV oder Foscarnet (oralGCV ???) (wie preemptive Therapie 3-4 Wochen Induktionstherapie + 4 Wochen Erhaltungstherapie; bei Pneumonie plus Immunglobulin) nach Rubin, 2004; Ljungman et al. 2004 EBMT Studie/ Author Transplant Inzidenz von CMV CMV Therapie Pre-emptive GCV Paya et al. 2002 LeTx 0% Koetz et al. 2001 LeTx, NTx (N=50) 0 % (n=5) Rayes et al. 2001 LeTx (N=372) 10 % (n=30) Khouri et al. 2003 allo-PBSCTx 7% Casillo et al. 2004 5% HTx (N=127) Prophylaktisch GCV 25 % Harland et al. SKPTx Kotzi et al. SKPTx SKPTx + ATG 35 % 14 % Oldakowska et al. 2004 LuTx 10 % Erkrankungen Inzidenz von Antigenämie Placebo 12 % 100 % (n=7) 20 % (n=30) 12/50 (24 %) 88/372 (24 %) 75/165 (45%) 18 % 61 % 56 % 74 % 70 % 30 % iv GCV Prophylaxe in Lungentransplantation Author N Duncan et al. 92 13 CMV Prophylaxe Outcome Onset of Dis. GCViv x 3 W 38 % Infektion 72 Tage nach Tx ACV x 2 W 15 % Disease Duncan et al 94 13 GCViv x 90 Tage 58 % Infektion 268 Kelly et al. 94 21 GCViv x 6 Wochen 81 % Infektion 145 38 % Disease Soghikian et al. 96 52 GCViv x 5 Wochen 86 % Infektion 85 55 % Disease Hertz et al. 98 35 GCViv 2/Tag x 90d 51 % Disease 37 GCV x 3 Wochen 30 % Disease aus Zamora, 2004 Effektivität pre-emptiver Therapy Casillo et al.,2004 127 HTx Patienten pp65 negativ pp65 positiv 47 (39 %) 80 (61%) < cutt-off 32 (40 %) keine Erkrankungen > cut-off 48 (60 %) 5 Erkrankungen (4.7% vs. 18 % ohne Therapie) 1/5 GCV Resistenz GCV-Resistenz Inzidenz: 3-16 % LuTx (Erice, 1999) 5,2 % LuTx (Kruger et al. 1999) 5,0 % NTx/LeTx (Turgeon et al.2000) Riskofaktoren: Therapielänge oralGCV lang anhaltende Antigenämie bei hoher Immunsuppression Alternativtherapien: Foscarnet Cidofovir Zusammenfassung Primärziel - Verhinderung der CMV-Pneumonie durch prophylaktische oder preemptive antivirale Therapie preemptive Therapie unter Einbeziehung der BALDiagnostik auch für Hochrisikogruppen empfehlenswert antivirale Therapie mit GCV, ValGCV, Foscarnet symptomatische Therapie limitiert Patienten nach Organtransplantation Patienten mit HIV Infektion Patienten mit Sepsis Pränatale CMVInfektion Stillende Mütter Patienten mit schwerer Psoriasis Frühgeborene Patienten mit Myokardinfarkt ältere Patienten Humanes Cytomegalievirus (HHV 5)
