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aus Perspektive Verhaltensmedizin
Florin et al. (1989)
Psychoimmunologische Forschung in der Bundesrepulbik Deutschland 1987 Schulz,
Ferstl
Psychoimmnologie  Neural modulation of Immunity  Behavioral Immunology:
Frage nach Interaktion von Verhalten und Immunsystem
Bis heute vorliegende Erkenntnisse können keinesfalls unmittelbra in therapeutische
Handlungsstrategien umgesetzt werden.
Psychoimmunologische Forschung in der BuRep D. 1987
Generelle Annahme in der Psychoimmunologie:
die Systeme, die körperliche Homöostase aufrechterhalten stehen in wechselseitiger Beziehung:
 NS (ZNS, ANS)
 endokrines System (ES)
 Immunsystem (IS)
Dabei primäres Forschungsinteresse: Schnittstelle zwischen diesen Systemen.
 Psychoimmunologie multidisziplinär
Fragestellungen z.B.:
 inwieweit haben ZNS Prozesse (Entspannung, Stress) Einfluss auf Immunsystem?
 inwieweit haben Produkte des Immunsystems (z.B. Interferone) Wirkung auf ZNSProzesse?
 bei psychopatholisch klassifizierbaren Erkrankungen Veränderung in immun. Parametern?
 bedingen Alterationen des Immunsys. psychopathologische Zustände mit?
 Konditionierbarkeit immunpharmakologischer Effekte?
Einflüsse auf das Immunsystem
BONGARTZ (1988): Untersuchung der zentralnervösen Beeinflußbarkeit der Leukozytenzahl:
 9 hochsuggestible Vpn
 2 Bedingungen im Abstand von 2 Wochen (Entspannungs-Hypnosen vs. Kopfrechnen mit 1.5 h
Abstand)
 am 1. Tag vor Bedingug allergische Reaktion durch Merieux-Stempel hervorgerufen
 vor und nach Versuchsbed. Blutentnahme  Bestimmung des Differentialblutbildes und
Gesamtleukozytenzahl
Ergebnisse:
 Wiederholung der Kopfrechenaufgabe  signifikante Erhöhung der Leukozytenzahl im Verlauf
des Untersuchungstages
 kurzfristig (vor-nach) Kopfrechnaufg. keine signifikanten Änderungen
 kurzfristige Änderung demgegenüber bei Hypnose signifikant höher
( signifikante Interaktion Bedingung/kurzfristige Änderung)
 im Differentialblutbild ab 2. Wiederholung (ca. nach 1.5 h) Verschiebung:
 Hypnose: Zahl der Lymphozyten steigt signifikant; polymorphkernige Leukozyten
signfikant weniger
 Kopfrechnen: Gegenteil! Lymphozyten sinken, polym.kern. Leukozyten steigen
  Änderung im Differentialblutbild aber nicht gleichgängig mit kurzfristiger Änderung der
Leukozytenzahl, sondern (späte) Reaktion auf 1. Durchgang
 in Hypnosebedingung außerdem geringere gerötete und geschwollene Hautfläche (vermutlich weil
Zahl der polymorphkernigen Leukozyten und Monozyten, die zu befallener Hautstelle wandern die Stärke der Reaktion
determiniert)
SCHULZ ET AL. (1988) entwickeln immunologischen Parameter für psychoimmunologische Studien
(validiert in 3 settings):
prozentuale Bestimmung von Immunozyten großer Volumina (IGV); beim gesunden Unbelasteten
9.8% in Gesamtverteilung der Immunozyten (sd=1.4)
Voruntersuchung zeigt positive Korrelation zw. IGV und erlebter Belastung.
1. Untersuchung “akute Belastung”:
 auf Koloskopie wartende Patienten (keine immunitätsmodulierende Erkrankung!)
 3h vor, direkt vor, eine Woche nach Untersuchung Blut entnommen
 Annahme: Erwartung des Eingriffs wird als Belsatung erlebt, ist kurz vorher höher als am morgen
davor
Ergebnisse:
 Erhöhter Ausgangswert gegenüber gesunden Unbelasteten
 hochsignifikante Zunahme direkt vor dem Eingriff
 eine woche später auf gleichem Niveau (ev. weil durch Eingriff selbst Immunmodulation durch Endetoxine aus
Mikroläsionen im Darm)
2. Untersuchung “chronische Belastung”:
 zufällig ausgewählte Medizinstudenten vor “ärztlicher Vorprüfung”
 1 monat vor, 1-2 tage vor Prüfung Blutentnahme
Ergebnisse:
 IGV stieg hochsignifikant mit Nähe der Prüfung
3. Untersuchung “tierexperimentell”
 Stressreaktion durch intrazerebroventrikuläre Injektion des hypothalamischen Hormons CRF
simuliert
 Kontrolltiere Kochsalzlösung-Injektion
 vor und 6h nach Injektion Blutentnahme
 “protokollgerechte Lage der Mikrokanülen durch Hirnvertikalschnitt verifiziert” (na wie nett...)
Ergebnisse:
 IGV 6h nach Injektion hochsignifikant höher, bei Kontrollgruppe kaum Veränderung
Ergebnisse insgesamt:
 Unter allen Bedingungen, die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse bzw. Adrenerges System
aktivieren (Stressoren) Vermehrung der IGV im peripheren Blut
Zusatzuntersuchung:
 B-Zellen mittels Abtrennverfahren aus Proben entfernt
  Reduktion des IGV-Anteil
Dieser Effekt (relative Vermehrung der IGV, vermutlich aus B-Zellen) ev. In Zusammenhang mit
Effekt von Glukokortikoiden (bersichtet von LEVITT U. COOPER, 1987):
 Glukokortikoidkonzentration im Blut höher unter Stress (AXELROD U. REISINE, 1984)
 Glukokortik. können Differenzierung aktivierter B-Lymphozyten zu Plasmazellen steigern

WIDERSPRUCH:
 in vivo Studien zeigen Anstieg der IGV unter Stress
 viele in vitro Studien zeigen aber Einschränkung der Ausdifferenzierungsfähigkeit der
Lymphozyten zu Plasmazellen

ev. muss Annahme einer allgemeinen Immunsupression unter Stress differenzierter betrachtet werden!

z.B.
 COMSA ET AL. (1982): Kortisol hat nicht einfach allgemein immunsuppressive Wirkung
 BESEDOVSKY ET AL. (1983): Kortisol hat auch zur Immunspezifität beitragende Funktionen 
Effizienzverbesserung der Immunantwort
 MATHEWS ET AL. (1983): auch Beta-endorphin (unter Stress vermehrt produziertes Peptidhormon)
hat immunstimulierende Effekte
 guter Grund für Annahme einer Steigerung immunologischer Funktionen nach Stressexposition
Wirkungen von Alterationen des Immunsystem
FEHM-WOLFSDORF ET AL. (1988; Ulm) untersucht psychische Veränderung als Nebenwirkung von
Interferonbehandlung:
 5 Pat., Haarzellenleukämie, alpha-IFN-Behandlung
 6 Pat., Tumor, gamma-IFN-Behandlung
 endokrine, neurologische, psychologische Begleituntersuchung
 Frage: nach subkutaner Applikation von Interferonen Wirkung im ZNS? (berichtet von ADAMS ET
AL., 1984; MATTSON ET AL., 1987)
 Design:
 Wiederholungsmessung mit Baseline, 1., 8. Tag der Behandlung
 5 Teilschritte
1. teilstrukt. Interview zu Befinden, soz.Situation, famil. Situation etc.
2. Gießener Beschwerdebogen (GBB) (subjektive Beschwerden)
3. Gedächtnisspanne nach Wechsler-Inteligenztest
4. Konzentrationsfähigkeit (d2)
5. freie Wiedergabe 2Listen mit 15 Substantiven (LZG-, KZG-Prüfung)
Ergebnisse:
 in 32 Untersuchungen an 11 Pat. kein Nebenwirkungen der INF-Behandlung auf Vh.ebene
 Gedächtnis und Konzentration mit normalen Übungseffekten
 GBB keine Veränderung (eher Herunterspielen von Symptomen durch Karzinompatienten wegen Hoffnung auf
Besserung; bekannter Effekt)
  keine toxische Wirkung von IFN
FERSTL ET AL. (1988; Kiel)
FRAGE: Inwieweit Knochenmark als hämotopoetisches System Ursprung körpereigener spezifischer
Duftkomponenten
Ausgangspunkt:
 bestimmte Paarbevorzugung bei Inzucht von Mäusestämmen hängt mit
Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) zusammen
 (MHC bestimmt Gewebetypus eines Individuums und hat entscheidende Funktion bei
Selbst/Nich-Selbstunterscheidung des Immunsystem)
 von MHC genetisch determinierte Glykoproteine spielen bei Transplantation sesentliche Rolle bei
Immunerkennung
  u.a. verantwortlich für Transplantat-gg-Wirt-Reaktion, führt in histoinkompatiblen System
häufig zu Abstoßung bzw. Tod des Empfängers
 YAMAZAKI ET AL. (1985) MHC ist mit spezifischem Geruch assoziiert, der z.B. verschiedene
Mäusezuchtstämme kennzeichnet
 GEKÜRZT!!!
 bei einer Knochenmarkstransplantation geht diese Geruchsstoffquelle mit auf den Empfänger über
(Mäuse), bei dem eine neuer (kombiniert aus alt und neu) Geruch entsteht
 [Sinn der Aussage unklar]
Wechselwirkungen zwischen Nervensystem und Immunsystem
MÜLLER ET AL. (1988; München) untersuchte Immunfkt. Bei psychiatrischen Patienten und controls.
Hintergrund:
 bei Schizophrenie
 Autoimmunhypothese (KNIGHT, 1982)
 Veränderung der T-Lymphozyten
 Veränderung der Interferonbildung
 Vermutung verminderter Immunfunktion bei Depression (verschiedene, z.B. SCHLEIFER ET AL.,
1985)
Untersuchung:
 55 akut schizophrene Patienten (paranoides Syndrom), seit mind. 4 Wochen keine neuroleptische
Behandlung
 24 Patienten 24 h nach Entlassung nach neuroleptischer Behandlung nachuntersucht
 37 controls mit endog.Depression/Zyklothymie
 88 gesunde controls
 Messung  Supressorzellassay:
 Messung der durch Suppressorzellen induzierten Hemmung der Leukozytenstimulation
 (Leukozytenstimulation erfolgte durch
 Pokeweed Mitogen (PWM)
 Phytemagglutinin (PHA)
 gemischten Lymphozytenkultur (MLC) (???)
 Quantitative Messung der T-Zellen mittels monoklonaler Antikörperbestimmung
(CD3: T-Zellen; CD4: T-Helferzellen; CD8: T-Suppressorzellen)
Ergebnis (Suppressorzellassay):
 bei Stimulation mit PHA signif. Erniedrigung der Suppressorzellaktivität der affektiv Erkrankten
gg. Gesunden
 bei Stimulation mit PWA signif. Erniedrigung der Suppressorzellaktivität der psychiatrisch
Erkrankten gg. Gesunden
 in MLC hochsignif. Erniedrigung der Suppressorzellaktivität der psychotisch Erkrankten gg.
Gesunden
 (die Suppressorzellaktivität von 0 bei den gebesserten Schizophrenen (signif. Unterschied zu den
anderen Gruppen) ist ev. auf den Einfluss der Neuroleptika zurückzuführen
Ergebnis (quant. Bestimmung T-Zellen und T-Zellnsubfraktion)
 deutlicher Anstieg der CD4 bei den unbehandelten Schizophrenen, behandelten Schizophrenen und
affektiv Erkrankten gg. Gesunden
 CD8 bei den affektiv Erkrankten und Schizophrenen gg. den Gesunden nicht erhöht, nur bei
behandelten Schizophrenen gg. Gesunden (da in dieser Gruppe Suppressorzellaktivität am
niedrigsten ev. kompensatorische Erhöhung der Suppressorzellanzahl)
Deutung:
 Erniedrigung der Suppressorzellaktivität und Erhöhung des Anteils an T-Helferzellen deuten auf
immunologische Dysfunktion hin (mangelhafte Proliferationskontrolle bei der Immunantwort)
 da niedrige Suppressorzellaktivität Marker bzw. ev. disponierend für autoaggressive Prozesse (z.B.
FUDENBERG, 1971) könnte das Anlaß für Untersuchungen zur autoimmunologischen Genese von
Schizophrenie geben
 die beobachetet erhöhte Helferzellanzahl könnte Immunantwort aufrechterhalten
 da bei affektiven Psychosen ähnlicher Befund (wie bei Schizophrenen) muss untersucht werden, ob
diese Befunde spezifische Charakteristka für endogene Psychosen oder nur unspezifische
Begleiterscheinung psychiatr. Erkrankungen sind ( die erhobenen Parameter erlauben keine
Aussage über Autoantikörper, also autoimmunolog. Prozesse)
KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN (1988; Düsseldorf)
 Konditionierung einer Verstärkung von induzierter Leukopenie (Verminderung der
Leukozytenzahl)?
Versuche zu konditionierten pharmakologischen Effekten generell:
 wasserdeprivierte Ratten/Mäuse trinken Saccharinlösung (Sac) CS (cond. Stim.)
 anschließend Injektion von immunpharmakologischer Substanz (meist Cyclophosphamid, CY) US
 nach 1maliger Paarung CS-US führt unverstärkte Gabe von CS zu
 Geschmacksaversion gg. Sac
 Modulation humoraler oder zellvermittelter Immunreaktion
 Verlauf von Autoimmunkrankheiten durch CS-exposition günstig beeinflussbar (!) (ADER U.
COHEN, 1985; KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN, 1983, 1985)
dabei FRAGE:
 Konditionierungseffekte ev. Ergebnisse von unkonditionierten oder konditionierten Stresseffekten
bzw. freigesetzten Glukokortikoiden? (und damit auf einem feed-forward-mechanismus beruhend?)
dazu Experiment (KLOSTERHALFEN U. KLOSTERHALFEN, 1987):
 Versuch mit CY induzierte Leukopenie zu konditionieren
 Manipulation während der CS-Darbietung (Sac mit Vanille, dabei stressvolle vs. weniger
stressvolle Bedingung)
 abhängige Variable  Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut (nPBL)
 hohe Dosen CY (toxisch für Knochemark  Leukopenie, ein Riesenspass für die Ratten)
 (bei Ratten Leukozyten 3-4 Zage nach Injektion auf ca. 20% runter, nach 10 Tagen wieder normal)
 Controls bekamen SacVanille 2 Tage vor CY-Injektion (NotCondit.Gruppe)
 Gabe von SacVanille unverstärkt am 4., 6., 8. Tag (10., 12., 14. Tag bei anderem Exper.)
 nPBL-Messung immer 24 h nach CS
Ergebnisse:
 am 5.Tag Condit.Gruppe signif. Höhere Leukopenie als NotCondit.Gruppe
( möglich als Wirkung der konditionierten Geschmacksaversion und folgender
Kortikosteronausschüttung also Stress-Immunsupression, deshalb:)
 two-bottle-test, d.h. Tiere können während der CS-Exposition zwischen SacVanille und Wasser
wählen ( weniger Stress); in diesem design war die Konditionierung bei nPBL trotzdem
nachweisbar (GRAFIK!)
 Zusatzergebis: für die Konditionierung der nPBL scheint ein Residualzustand von CY nötig zu
sein, wenn die unverstärkte CS-Exposition erst am 10. Tag beginnt ergeben sich keine signif.
Unterschiede zwischen Cond.Gruppe und NotCond.-Gruppe
 Zusatzexpertiment, das zusätzlich zum two-bottle-design zeigte, daß nicht die
Kortikosteronazsschüttung für die höhere Leukopenie verantwrotlich war:
 statt CY wurde LiCl (Lithiumchlorid) gegeben, das erhöhte Kortikosteronausschüttung
bewirkt (dieser Effekt auch konditionierbar, ADER, 1977). Nach unverstärkter
CS-Exposition unterschieden sich Cond.Gruppe und NotCond.-Gruppe nicht in nPBL
B-Zellen = B-Lymphozyten (Träger der humoralen Immunität, bilden Antikörpern gegen
Antigene)
CY = Cyclophosphamid (Zytostatikum)
humoral = die Körperflüssigkeiten betreffend
IFN = Interferone (Informationsbotenstoffe zw. Immunzellen, haben aber auch noch andere
wichtige Funtionen im Organismus)
IGV = Immunozyten großer Volumina
Immunglobuline = von B-Lymphozyten bzw. Plasmazellen nach Kontakt mit Antigen gebildet,
als Anikörper im (u.a.) Blut
Immunsystem: Es gibt 2 Wege, mit denen der Organismus eine Immunreaktion auf Antigene
(Viren, Bakterien, etc.) bildet:
1. den humoralen, bei dem von B-Zellen Antikörper gg. die Antigene gebildet und in
die Körperflüssigkeiten geschickt werden. Diese binden sich an die Antigene, damit sie
unschädlich werden und dann z.B. von Killerzellen aufgefressen werden können.
2. den “zellvermittelten”, bei dem T-Zellen von den Antigenen befallene Zellen umbringen
Ein größerer Teil der T-zellen ist aber gar nicht für das Umbringen zuständig, sondern hat
wichtige Hilfsfunktionen für die anderen T- und auch B-Zellen. Diese heißen T-Helferzellen.
Anhand des Proteins, nach dem sie erkannt werden können sind das die T-Helferzellen (CD4;
wirken Verstärkend auf Immunantwort) und Suppressorzellen (CD8; wirken
abschwächend/unterdrückend auf die Immunantwort).
Sobald ein Antigen erkannt wird, werden diejenigen B- und T-Zellen, die die passende
Immunantwort geben können stark vermehrt, v.a., wenn diese Immunantwort früher schon mal
gefragt war (Impfung). Deshalb steigt die Zahl der Lymphozyten bei Immunabwehr.
Interferone (IFN) (alpha-IFN, beta-IFN, gamma-IFN)
Proteine, wird in vielen Zellen im Rahmen der Immunantwort gebildet (nach viralen, teilweise
bakteriellen Infekten, nach antigener/mitogener Stimulation)
Wirkung:
 antiviral
 antiproliferativ
 immunmodulatorisch
Zugehörig zu Klasse der Zytokine (Eiweißhormone aus Immunzellen)
 dienen Kommunikation zw. den Zellen und mit neuroendokr. System
Leukozyten = weiße Blutkörperchen, Einteilung
 Granulozyten
 Lymphozyten
 Monozyten
Verteilung ändert sich bei infekt. Krankheiten, mit Differentialblutbild erfassbar
Lymphozyten = kleine weiße Blutkörperchen (Leukozyten), Unterscheidung v.a.
 B-Lymphozyten, Träger der humoralen Immunität
 T-Lymphozyten, Träger der zellvermittelten Immunität
MHC = major histocompatibility complex (dessen Gene codieren die Proteine, die die immun.
Individualität eines Menschen ausmachen, Teil des menschl. Genoms; Ähnlichkeit wichtig bei
Transplantationen, damit wenig Abstoßungsgefahr)
nPBL = anzahl im peripheren Blut (im Experiment Anzahl der Leukozyten)
Plasmazellen = letzte Differenzierungsform der B-Lymphozyten, Träger der humoralen
Imunität weil Produzenten der Immunglobuline (Antikörper); zu einem Klon gehörende
Plasmazellen stellen jeweils nur einen Antikörper her
Proliferation = Zellteilung, Zellvermehrung
Zytokine = Eiweißhormone aus Immunzellen
Kortisol hemmt Bildung aller Zytokine
Zytokine können Kortisolsekretion stimulieren
 Wechselseitige Beeiflussung:
ZNS
Hyp.Hyp.NNR-Achse
endokrines System
Immunsystem