Pitfalls bei HIV M.Battegay
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Pitfalls bei HIV Manuel Battegay Infektiologie und Spitalhygiene USB HIV/AIDS Menschen mit HIV 2014 davon Kinder 36.9 Mio 2.6 Mio Neue HIV-Infektionen 2014 davon Kinder 2 Mio 220’000 Todesfälle AIDS in 2014 1.2 Mio davon Kinder 150’000 Europa: neue HIV-Diagnosen 2014 Schweiz: neue HIV-Diagnosen pro Jahr 142’197 500-600 Neu-Infektionen global: pro Tag 5’600 Menschen UNAIDS 2016, unaids.org Schweiz CH: ca. 15’000 – 17’000 HIV+ Menschen IDU HET MSM Others Year Mode of infection, 1986 – 2013 % of patients IDU/Sex Year Others Age distribution, 1986 - 2013 Source: SHCS 06/2014 69 - jähriger Mann nach Kenia-Aufenthalt JL Eintritt auf NFS wegen hohem Fieber, Kopfschmerzen und AZ-Verschlechterung SA Verwitwet, erwachsene Kinder Status Reduzierter AZ, T 40° Lichtscheu, leichter Meningismus DD Malaria, HIV, Dengue, Typhus u.a. Diagnose - HIV+ in 2. Probe bestätigt - VL > 1’000’000 Kopien/mL - CD4: 421 Zellen/mm3 Soor stomatitis Orale Hairy Leucoplakia Kaposi’s sarcoma Späte HIV-Präsentation viel zu häufig • HIV nicht diagnostiziert und damit Transmissionen • Kein Testen von «Key Populations» Cerebral toxoplasmosis • KeinPcPTesten in «Routine»-situationen CMV retinitis Tuberculosis Soor oesophagitis Syphilis HIV - Test Bis 50% kennen HIV-Status nicht 40% mit später Diagnose (<350 CD4) 1. Der HIV-Test ist ein Routinetest 2. Nicht Spezialisten sind entscheidend 3. In Situationen mit medizinischer Indikation: kurze, respektvolle Information, dass ein HIV-Test durchgeführt wird auch ohne Beratung adäquat – Erkrankungen assoziiert mit HIV (AIDS, Tuberkulose, STI, Lymphome, Hepatitis B und C) – Schwangerschaft; bei allen Frauen 4. Explizite Einverständniserklärung ist nicht notwendig 5. Patient kann HIV Test verweigern BAG Bulletin 27, 2011-14, Braun et al. Clin Infect Dis 2015 Symptome HIV - Primoinfektion + Indikatorkrankheit, Prävalenz >1% Test ausdrücklich empfehlen + sofort ! • Fieber • (Verdacht) auf aseptische Meningitis • Mononukleose-ähnliche Erkrankung • Disseminierte Lymphadenopathie • Erythematöse Pharyngitis • Hautausschlag Cave diagnostisches Fenster! bei Verdacht auf Primoinfektion: 2 - 8 (-12) Wochen trotz kombiniertem HIV-Ag und Ak Test. 1. HIV Viruslast (PCR) 2. Nochmals testen! 3. Schutz bis Test sicher negativ! BAG, November 2013 Provider Initiated Counselling and Testing (PICT) Personen mit Beschwerden/Befunden/Hinweisen auf: • Akute HIV Infektion • Chronische HIV Infektion • Opportunistische Infektionen, Krankheiten (TB und Lymphome) • Sexuell übertragene Krankheit • Risikoverhalten mit höherem HIV Risiko Men who have sex with men Intravenöse Drogenbenutzer • Aus einem Hochprävalenzland • Sexueller Kontakt zu (potentiell) HIV-positiven Partnern • Check-up (Reiserückkehrer, und/oder sexuell aktiv) BAG, November 2013 Das schweizerische HIV-Testkonzept BAG, November 2013 HIV - der natürliche Verlauf Primary Infection 1200 Death 1000 AIDS 900 106 Clinical latency 800 clinical symptoms 700 600 105 500 104 HIV RNA copies/mL plasma Acute retroviral syndrom Distribution of the virus in the organism Penetration into the lymhoid organs 1100 CD4 lymphocytes (cells/mm3) 107 400 300 103 200 100 102 0 0 3 6 Weeks 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Years Fauci et al, Ann Intern Med 1996 69 - jähriger Mann nach Kenia-Aufenthalt NFS: Fieber, Kopfschmerzen und AZ-Verschlechterung, T 40° Lichtscheu, leichter Meningismus HIV+, VL > 1‘000‘000 Kopien/mL, CD4: 421/mm3 (A) Sie führen zuerst eine Resistenzprüfung (dauert 2 Wochen) durch und bestellen den Patienten bei Erhalt der Resultate in 2-3 Wochen ein. (B) Sie beginnen eine antiretrovirale Therapie und nach 8 Wochen prüfen Sie, ob die Viruslast unterdrückt ist und ob vor der Therapie Resistenzen da sind. (C) Sie bestellen den Patienten zu einer Kontrolle in 3 Monaten, da die CD4 noch recht hoch sind, er möchte dann noch nähere Angaben zur Therapie. 69 - jähriger Mann nach Kenia-Aufenthalt NFS: Fieber, Kopfschmerzen und AZ-Verschlechterung, T 40° Lichtscheu, leichter Meningismus HIV+, VL > 1‘000‘000 Kopien/mL, CD4: 421/mm3 (A) Sie führen zuerst eine Resistenzprüfung (dauert 2 Wochen) durch und bestellen den Patienten bei Erhalt der Resultate in 2-3 Wochen ein. (B) Sie beginnen eine antiretrovirale Therapie und nach 8 Wochen prüfen Sie, ob die Viruslast unterdrückt ist und ob vor der Therapie Resistenzen da sind. (C) Sie bestellen den Patienten zu einer Kontrolle in 3 Monaten, da die CD4 noch recht hoch sind, er möchte dann noch nähere Angaben zur Therapie. Differenzialdiagnose in Abhängigkeit der CD4 Zahl: Exzellenter Surrogatmarker Soorstomatitis PcP CMV Retinitis Orale Hairy Leucoplakia Kaposi Sarkom Zerebrale Toxoplasmose Soorösophagitis Tuberkulose Syphilis HIV -Inhibitoren RT-Hemmer RT DNA Chromosom IN nukleosidisch Abacavir Tenofovir 3TC FTC nicht-nukleosidisch Rilpivirine Efavirenz Integrasehemmer Dolutegravir Elvitegravir/c Raltegravir mRNA Kombination von 3 Medikamenten PR Protease-Hemmer Darunavir/r Atazanavir/r Lopinavir Mit welcher Therapie beginnen 4 Integrase Inhibitor basierte Therapien ABC/3TC, DTG TDF/FTC, DTG TDF/FTC, EVG/c TDF/FTC, RAL 1 NNRTI basierte Therapie TDF/FTC, RPV 1 PI/r-basierte Therapie TDF/FTC, DRV/r European AIDS Clinical Society; eacsociety.org Eine Pille und First line • Eviplera® Emtricitabine / Tenofovir / Rilpivirine • Stribild® Tenofovir / Emtricitabine / Elvitegravir/Cobicistat • Triumeq® Abacavir / Lamivudine / Dolutegravir Die Therapie wirkt sehr gut • SHCS: 10’800 mit ART, 10’400 = 96% der Patienten haben supprimierte Viruslast (<50 Kopien/mL) • Ca. 90% der Patienten in Langzeitbetreuung in Subsahara Afrika haben supprimierte Viruslast Individualisierung Resistenzen, hohe Virusmenge, Geschlecht, Schwangerschaft, Drogensucht, Hepatitis, Herzkrankheiten, Genetik Preis: ca. 15’000-20’000.- CHF Kohler et al, AIDS, 2015; Elzi & Battegay et al, Arch Intern Med, 2012 Früher HIV-Therapiestart Deferred Immediate The INSIGHT START Study Group, Lundgren JD et al. NEJM, 2015 CD4 und Immunrekonstitution 5 500 Bereits bei einem kleine Anstieg der CD4 Zellen verbessert sich die Prognose innert 3-6 Mte 4 400 3 300 2 200 Plasma HIV-1 RNA log10 copies/ml CD4 Cell Count (cells/µl) 600 Stop 1°und 2°Prophylaxen für 100 Toxo, PcP, MAC, Crypto, CMV, Histoplasma ist sicher 0 1 2 3 4 5 years ART = antiretrovirale Therapie Kaufmann et al, Arch Int Med 2003, CID 2005, Battegay & Kaufmann, Lancet Inf Dis, 2006 Wolbers et al, HIV Medicine, 2008, Mocroft et al, Lancet 2007, Sabin et al, AIDS, 2008 Khanna et al, CID, 2008 IRIS - Inflammatory Immune Reconstitution Syndrome • Inzidenz bis 25%, v.a. bei später HIV -Infektion • Paradoxe klinische Verschlechterung von opportunistischen Infektionen durch Inflammation nach Start der ART (Tage - Wochen) • Häufig bei Tuberkulose, PcP, Kryptokokken • Prozedere: – – – – Zuerst Behandeln der opportunistischen Infektion Baldiger ART Start bei tiefer CD4 Zahl trotz IRIS Risiko Tb, Kryptokokken: nach 2-8 Wochen PcP nach 1 Woche • Antiinflammatorische Therapie (Steroide) falls IRIS, 1mg/ Kg/KG Hirsch et al, CID 2004, 2004, http://eacsociety.org/Guidelines.aspx Monitoring • Safetylabor: Blutbild, ALT, Bilirubin, Krea, Chol, TG – Toxizität, v.a. Leber, Niere, Kardiovaskulär, ev. Knochen • Abfall der HI-Viruslast – nach 12 Wochen < 400 Kopien/ml – nach 24 Wochen <50 Kopien/ml • Adherence • Medikamenteninteraktionen • Medikamentenkonzentrationen – Proteaseblocker, Nicht-Nukleosid Reverse Transkriptaseblocker, Integraseblocker • HIV Resistenztest Die Wahl der Therapie HIV-Resistenz HIV-RNA >100,000 HLA-Test Adhärenz Kosten Medik.Interka=onen ART NWu.Toxizität SchwangerschaH Komorbidi=täten Nahrung Komedikation in der SHCS 1497 Patienten 68% mit ≥ 1 Komedikation 40% ≥ 1 Med.-interaktion Immunsuppressiva 4% Hormone 3% Bronchodilatatoren 3% Antihistaminika 2% Herbals 1% 10% Kardiovaskulär/ Diabetes 11% Analgetika 11% 56% Mehr Interaktionen bei >50-Jährigen 11% 12% ZNS 31% www.eacsociety.org/guidelines www.hiv-druginterac=ons.orgHIVichartalsApp Marzolini & Battegay et al, Antiviral Therapy, 2010, Marzolini C et al J Antimicrob Chemother 2011 Mortalität unter ART– wenig Differenz Keine Drogen Adhärenz Vorher kein AIDS Keine Hepatitis UNAIDS / Lohse et al / Hoog et al / May et al / Hogg, Egger et. al. HIV – Therapie weltweit Über 101,000 Menschen im ländlichen KwaZulu-Natal, Südafrika 2003: vor ART: Lebenserwartung 2011: mit ART: Lebenserwartung 49.2 years; 60.5 years: +11.3 Die verlängerte Lebenserwartung zeigt auch den sozialen Wert der HIV-Therapie auf und die Implikationen für das Individuum und die Gesellschaft. Bor J. et al Science 2013 Prävention der HIV Infektion ‘life is sexually transmitted’ Wirkung • Enthaltsamkeit, Treue 100% • Kondome 95% • Prävention Mutter-Kind-Transmission 99% ABER weltweit 1.5 – 2 Millionen Neuinfektionen zu verzeichnen TASP – Treatment as Prevention RCT: HPTN 052 1763 serodiscordant couples à 28 vs 1 transmissions Not virologically suppressed Cohen M et al., New Engl J Med, 2011 Partner-study (longitudinal study) 984 serodiscordant couple-years FUP à HIV transmission 0 through condomless sex with HIV-RNA <200 c/mL on ART; >44’000 sexual acts Rodger A & Lundgren JD et al., CROI 2014 PrEP – Preexposure Prophylaxis Study name Persons Intervention HIV-prevention Adherence IperGay, NEJM 2015 400 MSM TDF/FTC 86% High PROUD, Lancet 2015 545 MSM TDF/FTC 86% High FACTS 001, CROI 2015 3844 Women TDF gel None Low VOICE, NEJM 2015 5029 Women TDF/FTC, TDF, TDF gel None Low PARTNERS PReP, NEJM 2012 4747 Hetero pairs (62% Men) TDF/FTC, TDF 75% 67% Moderate FEMPREP, NEJM 2012 2120 Women TDF/FTC None Low iPrEx, NEJM 2010 2499 MSM TDF/FTC 44% Moderate CAPRISA 004, Science 2010 889 Women TDF gel 39% Variable Number needed to treat to prevent 1 HIV-infection n = 10-20 PrEP ist kosteneffizient bei hoher Inzidenz IPERGAY: Sex-Driven iPrEP ü 2 tablets (TDF/FTC or placebo) 2-24 hours before sex ü 1 tablet (TDF/FTC or placebo) 24 hours later ü 1 tablet (TDF/FTC or placebo) 48 hours after first intake Friday Saturday Sunday Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday 4 pills of TDF/FTC taken over 3 days to cover one sexual intercourse • IPERGAY First evidence of effective, on-demand preventive therapy among high-risk MSM with frequent sex (median of 10 sex acts per month and 8 partners every two months). • CDC continues to recommend daily dosing of PrEP Sunday Wer hat eine Indikation für PrEP • PrEP für HIV neg. Männer, die Sex mit MSM und Transgender Personen haben und Kondome nicht konsequent benutzen • PrEP für heterosexuelle Personen mit Risikoverhalten • PrEP ist nicht 100% wirksam! • PrEP schützt nicht vor STI, d.h. nach wie vor sind andere präventive Massnahmen und Kondome wichtig PrEP - Bewilligung • CH, Deutschland, UK und andere Europäische Staaten: – off label • EMA - European Medicines Agency – Eingabe erfolgte Ende Januar 2016 – 6-9 Monate Bewilligungsverfahren, ev. kürzer • UK: NHS: eventuell «accelerated approval» – Nationale Gesundheitsämter regeln Kostenvergütung • US: Mehr und mehr Krankenkassen vergüten PrEP UNAIDS: 90-90-90 Globale Gaps = 73% Betreuungskaskade, Schweiz 96% der therapierten Personen VL < 50c/mL Koller & Vernazza, and the Swiss HIV Cohort Study, AIDS 2015 Betreuungskaskade, Botswana VL < 400c/mL Keine Heilung, keine Impfung • Virus wird in das Genom integriert • Noch keine Möglichkeiten Virus ‘herauszuschneiden’ V1V2 loop V: variable loop V3 gp120 gp41 MPER = membrane proximal external region viral membrane very few env spikes per virion Zhou, Nature 2006 Das Wichtigste der HIV Postexpositionsprophylaxe • PEP ist ein Notfall: Angst und PEP je früher, desto wirksamer • Im Zweifelsfall PEP so früh als möglich beginnen • Falls Indexpatient/-person bekannt und HIV Viruslast aktuell unter 50 Kopien/mL: PEP stoppen • Falls Indexpatient nicht bekannt: Risiko abschätzen v.a. im NichtMedizinalbereich BAG, 2013, Eidg. Kommission für sex. Gesundheit, Schweiz Med Forum 2014 Mögliche Massnahmen HIV Postexpositionsprophylaxe HIV-Medikamente für 4 Wochen z.B. Raltegravir, Emtricitabin, Tenofovir oder Darunavir/r, Emtricitabin, Tenofovir HCV Kontrolle der Leberwerte nach 3 und 6 Monaten (bei deren Erhöhung HCV-PCR); HCV-AK nach 3 und 6 Monaten HBV falls nicht-geimpft, aktive und passive Impfung falls geimpft aber ungenügender HBs-Ak-Titer Boosterimpfung BAG, 2013, Eidg. Kommission für sex. Gesundheit, Schweiz Med Forum 2014 PEP • TDF/FTC + RAL oder DRV/r als PEP empfohlen • Bisher TDF/FTC + LPV/r http://eacsociety.org/Guidelines.aspx Clinical Management of HIV – e-learning Online Course Main topics • Epidemiology and surveillance of HIV • Opportunistic infections and comorbidities • Antiretroviral therapy and complications of ART • Continuum of HIV Care • Key affected populations • Treatment as prevention of HIV With Russian translation Zusammenfassung • An HIV häufiger denken (Primoinfektion und späte Präsentation) • Häufiger auf HIV testen (Information) • Die HIV-Therapie führt zu fast normaler Lebenserwartung • Mit Intensivtherapie und antiretroviraler Therapie ist die Prognose auch von AIDS Patienten gut (ohne Therapie infauste Prognose) • Komorbiditäten und Medikamenteninteraktionen spielen bei alternder Patientenpopulation ein zunehmend wichtige Rolle • TASP = Treatment as Prevention ist eine neue, wirksame (nicht alleinige! Prävention) • PrEP ist eine neue präventive Methode, die viel Pragmatismus erfordert • Die globale Implementierung der Therapien ist anspruchsvoll Referenzen • www.eacssociety.org – Europäische Guidelines, auch für Deutschland und Schweiz geltende Richtlinien, App gratis herunterladbar: Stichwort «eacs» • www.HIV.ch – Sehr gute Medikamentenbeschreibung und Medikamentenübersicht, inklusive Nebenwirkungen, sehr praxisorientiert • http://hivbook.com/ Hoffmann/Rockstroh, HIV 2015/16 – Sehr gutes gratis herunterladbares Übersichtsbesuch • http://www.hiv-druginteractions.org/ – Beste interaktive, selbsterklärende Interaktionswebpage, App gratis herunterladbar Stichwort «liverpool hiv ichart» • WHO, UNAIDS, ECDC Webpages – mit aufdatierten epidemiologischen Berichten und Berichte über entsprechende Projekte (via Google). UNAIDS mit sehr interessanten interaktivem Programm für weltweite, Kontinent-, und Länder spezifische Epidemiologie
