Gastrointestinale Stromatumoren

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CME
Gastrointestinale Stromatumoren
Peter Reichardt
HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg
Gastrointestinale Stromatumoren sind den Weichgewebssarkomen zuzuordnen und entstehen aus
den Cajal Zellen, den Schrittmacherzellen des Magen-Darm-Trakts, oder deren Vorgängerzellen. Der
therapeutische Goldstandard für lokalisierte GIST ist ihre vollständige chirurgische Entfernung. Durch
den adjuvanten Einsatz von Imatinib bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko kann das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Jahre. Eine Mutationsanalyse ist obligat, insbesondere um Patienten mit einer Imatinib-insensitiven Mutation zu identifizieren,
die keine adjuvante Therapie erhalten sollen. Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag ist der
Goldstandard bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten GIST. Bei Nachweis einer Mutation im Exon 9 sollte mit einer Tagesdosis von 800 mg behandelt werden. Nach Versagen von Imatinib
sollte die Therapie mit Sunitinib in individuell angepasster Dosierung fortgesetzt werden. Für die Drittlinientherapie steht mit Regorafenib eine wirksame Behandlung zur Verfügung.
Epidemiologie
Die Inzidenz von GIST liegt bei ca.
15/1.000.000/Jahr. Aufgrund der
durch die aktuellen Therapiekonzepte dramatisch verbesserten Prognose ergibt sich eine Prävalenz von
etwa 10.000 GIST-Patienten in
Deutschland. Das mediane Alter bei
Erkrankungsbeginn liegt zwischen
55 und 65 Jahren. Ein Erkrankungsbeginn unter 40 Jahren wird in weniger als 10 % der Fälle beobachtet
[1, 2]. 80 % der Patienten sind bei Diagnosestellung älter als 50 Jahre [3].
GIST im Kindesalter werden als eigenständige Entität definiert, die einige Besonderheiten gegenüber den
klassischen GIST aufweisen. Die Geschlechtsverteilung ist ungefähr
gleich, je nach epidemiologischer
Studie mit einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechts
von etwa 54 zu 46 %.
Prävention, Screening und
Surveillance
Ein ätiologischer Faktor für gastrointestinale Stromatumoren ist nicht
bekannt, so dass sich kein Ansatz für
eine Prävention ergibt. Ebenso besteht aufgrund der Seltenheit der Erkrankung keine Indikation zu Screening-Maßnahmen. Eine Ausnahme
stellen Patienten mit familiärem GIST
dar, die in Einzelfällen beschrieben
wurden. Hier findet sich eine aktivierende Keimbahnmutation im c-Kitoder PDGFRA-Gen [4, 5]. Im Rahmen
dieser Syndrome werden Hyperpigmentierungen und weitere benigne
mesenchymale Manifestationen beobachtet. Eine genetische Beratung
und entsprechende Überwachung
der Familienmitglieder ist dringend
erforderlich.
Solitäre oder multiple gastrointestinale Stromatumoren im Dünndarm,
seltener im Magen werden gelegentlich bei Patienten mit einer
Typ 1-Neurofibromatose gefunden.
Sie stellen die häufigste gastrointestinale Manifestation des Morbus
Recklinghausen dar. Meist handelt es
sich um kleine mitotisch inaktive
GIST mit exzellenter Prognose [6].
Histopathologie und
Tumorbiologie
GIST können sowohl eine spindelzellige (ca. 70 %) als auch eine epitheloide (ca. 10 %) oder gemischt spindelzellig-epitheloide Morphologie (ca.
20 %) aufweisen. Zusätzlich zu der
definierenden CD117-Positivität exprimieren ca. 70 % der GIST CD34
und ca. 30–40 % meist fokal glatt-
muskuläres Aktin. Ein hinsichtlich
der Spezifität noch überlegenerer
Marker ist DOG1 (detected on GIST-1).
Es handelt sich um ein Kanalprotein
für Calciumionen, dessen Funktion
bei GIST noch nicht geklärt ist. Über
95 % aller GIST exprimieren DOG1
[7]. Entscheidend für die Pathogenese ist eine Mutation im Kit oder
PDGF-Rezeptor-α, die zu einer kontinuierlichen liganden-unabhängigen
Aktivität der Rezeptor-Tyrosinkinase
führt. Mit bis zu 70 % am häufigsten
betroffen ist das Kit/Exon 11, das für
die juxtamembranäre Region kodiert, gefolgt von Exon 9 in ca. 10 %
und PDGFR-α/Exon 18 in ca. 6 % der
Fälle. In etwa 10 % der Fälle ist keine
Mutation im c-Kit- oder PDGFRα-Gen
nachweisbar (sog. Wild-Typ) [8].
Hierbei handelt es sich entweder um
SDH-(Succinat-Dehydrogenase)-defiziente GIST (pädiatrische GIST, Carney-Trias- oder Carney-Stratakis-Syndrom), Neurofibromatose-Typ-1-assoziierte GIST oder sporadische WildTyp-GIST. In sehr seltenen Fällen findet sich eine BRAF-, KRAS- oder
NRAS-Mutation.
Klinik
Die häufigste Primärlokalisation
von GIST ist mit 50–60 % der Ma-
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gen, gefolgt vom Dünndarm mit
20–30 %. Seltener haben sie ihren
Ursprung im Duodenum, Kolon,
Rektum (ca. 5 %) oder Ösophagus
(< 5 %).
Umstritten ist die Existenz primärer
extragastrointestinaler GIST (EGIST).
In der Literatur wird über primäre
GIST des Omentums und Mesenteriums berichtet. Bei sorgfältiger histologischer Aufarbeitung lässt sich jedoch häufig nachweisen, dass der Tumor nicht vom Omentum, sondern
vom Magen, respektive nicht vom
Mesenterium, sondern vom Dünndarm seinen Ursprung hat. In anderen Fällen handelt es sich möglicherweise um Metastasen eines nicht
nachweisbaren Primärtumors.
Ein signifikanter Anteil von kleinen
und asymptomatischen Tumoren
wird zufällig bei diagnostischen
Maßnahmen, insbesondere der Endoskopie oder im Rahmen operativer Eingriffe entdeckt. Größere Tumoren werden nicht selten im Rahmen einer Notfalloperation aufgrund von gastrointestinaler Obstruktion oder Tumorperforation
mit abdominaler Blutung diagnostiziert. Unspezifische Allgemeinsymptome schließen Anorexie, Gewichtsverlust oder Übelkeit ein.
Die Symptomatik ist bestimmt von
der Größe und der Lokalisation des
Tumors. Über die Hälfte der symptomatischen Patienten wird durch eine
gastrointestinale Blutung auffällig.
Es werden sowohl Hämatemesis als
auch Melaena sowie okkulte Blutungen mit Anämie und Abgeschlagenheit beobachtet. Ein akutes Abdomen kann Ausdruck eines rupturierten GIST mit intraabdominaler Blutung sein. Schmerzen, Übelkeit, unspezifische Oberbauchbeschwerden
sowie Völlegefühl oder Gewichtsverlust werden häufig beobachtet. Sehr
hochsitzende GIST des Magens führen zur Dysphagie, wohingegen Tu-
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moren in der Pylorusregion zur Obstruktion neigen.
Ein Dünndarm-GIST kann zur Obstruktion führen, aber auch allein
durch Zunahme des Leibesumfangs
oder durch einen palpablen Tumor
im Abdomen auffällig werden. Bei
weit fortgeschrittenen DünndarmGIST kann die Verdrängung anderer
Organsysteme, z. B. der Blase und der
Harnwege zu ihrer Diagnose führen.
Die beiden häufigsten Symptome
der gastrointestinalen Stromatumoren des Rektums sind die peranale
Blutung und perianale Schmerzen.
Weitere richtungweisende Beschwerden umfassen Schwierigkeiten bei
der Defäkation, Durchfall oder Obstipation. Auch Symptome, die primär
an ein urologisches Problem denken
lassen, werden beobachtet, wie z. B.
Dysurie, Hämaturie, Pollakisurie,
Pneumaturie oder verzögerte Harnentleerung. Bei Patientinnen kann
ein Rektum-GIST – maskiert als Ovarial- oder Vaginaltumor – zuerst im
Rahmen einer gynäkologischen Untersuchung auffallen.
Ein Teil der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen bereits Metastasen auf. Die häufigsten Metastasierungsorte sind die Leber (bis zu
65 % der Fälle) und das Peritoneum
(20 %). Lunge, Knochen und Lymphknoten sind nur sehr selten betroffen. In Einzelfällen wurden Metastasen der Haut, an der Pleura und im
ZNS beschrieben.
GIST können selten auch im Rahmen
von Syndromen auftreten. 1977 wurde von Carney ein Syndrom aus GIST
des Magens, extraadrenalen Paragangliomen und pulmonalen Chondromen beschrieben, die sog. Carney-Trias. Lediglich bei 20 % der Patienten liegen alle drei Tumoren vor.
Mehr als 80 % der Patienten sind
weiblich und jünger als 30 Jahre. Die
Tumoren treten multipel und rezidi-
vierend auf. Diese multifokalen Magen-GIST können metachron auftreten und neigen im Gegensatz zum
sporadischen GIST zur Lymphknotenmetastasierung. GIST der CarneyTrias weisen keine Mutationen im
cKit- oder PDGFR-α-Gen auf, sondern
zeigen einen Verlust der mitochondrialen Succinat-Dehydrogenase-Expression. In der Regel ist ein indolenter Verlauf auch bei Metastasierung
zu beobachten [9, 10]. Davon abzugrenzen ist das familiäre GIST-Paragangliom-Syndrom, das sogenannte
Carney-Stratakis-Syndrom. Ihm liegt
eine Keimbahnmutation der Succinat-Dehydrogenase zu Grunde und
es wird autosomal-dominant vererbt. Es zeigt keine spezifische Geschlechtsverteilung. Hierbei kommt
es zum syndromalen Auftreten von
multiplen GIST des Magens und multiplen Paragangliomen [11].
Diagnostik und Staging
Endoskopische Diagnostik
Die endoskopischen Techniken umfassen die Video-Endoskopie des
oberen (Ösophagus, Magen, Duodenum, oberes Jejunum) und unteren
(Kolon, terminales Ileum) Gastrointestinaltraktes, die durch Einführung
der Kapsel-Endoskopie um die bislang nicht erreichbaren Abschnitte
des Jejunums und Ileums erweitert
wurden. Die Endosonographie erlaubt darüber hinaus eine genaue
Zuordnung eines Tumors zu den unterschiedlichen Wandschichten in
den endosonographisch erreichbaren Abschnitten des Gastrointestinaltraktes, wie z. B. Ösophagus, Magen, Duodenum, und Rektum, und
erhöht zudem die Treffsicherheit bei
der endoskopischen Punktion [12].
Besonders der Magen erlaubt nach
Luftinsufflation und vollständiger
Entfaltung eine weitaus bessere visuelle Einschätzung der Befunde als
Dünn- und Dickdarm, da bei letzteren – bedingt durch den geringeren
Lumendurchmesser – größere Tumoren nur eine begrenzte Blickein-
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schätzung und keine Übersichtsdarstellung zulassen.
Radiologische Diagnostik
Die radiologische Diagnostik gastrointestinaler Stromatumoren erfolgt
im Wesentlichen über Computertomographie und Magnetresonanztomographie. Dies beinhaltet sowohl
die Detektion, die Ausbreitungsdiagnostik, die Operationsplanung, die
Verlaufskontrolle unter Therapie als
auch die Nachsorge. Bei der Darstellung der Perianalregion und von Einblutungen sowie intrazystischen Rezidiven ist die MRT überlegen.
Sowohl der Primärtumor als auch die
Metastasen zeigen unter einer wirksamen medikamentösen Therapie
häufig zunächst eine zentrale zystische Degeneration, die bei fehlender
Größenänderung durch die RECISTKriterien nicht erfasst werden kann.
Dies führte zur Einführungen spezifischer Kriterien zur Beurteilung des
Therapieansprechens, der sog. ChoiKriterien (E Tab. 1) [13]. Hierbei werden neben der klassischen Größenänderung unter der Therapie auch
die Dichteänderung der Läsion in
Houndsfield Units (HU) nach Kontrastmittelgabe beurteilt, so dass sogar größenprogrediente, aber dichte regrediente Läsionen als partielle
Remission gewertet werden.
Darüber hinaus ist im weiteren Verlauf auf intrazystische Rezidive ohne Größenprogression zu achten,
sogenannte „nodule within a
mass“-Phänomene.
Nuklearmedizinische Diagnostik
Die 2-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose-PET
(FDG-PET) steht als funktionell bildgebende Methode zur Darstellung
des Glukosestoffwechsels mit hoher
Sensitivität bei der Diagnostik von
vitalen Tumormanifestationen bei
GIST zur Verfügung. Sie eignet sich
hervorragend in der Therapiekontrolle unter medikamentöser Behandlung und kann bereits inner-
Response
CR
PR
SD
PD
Definition
Verschwinden sämtlicher Läsionen
keine neuen Läsionen
Größenabnahme ≥10 % oder
eine Tumordichtereduktion (HU) nach KM ≥15 %
keine neuen Läsionen
keine Zunahme der nicht messbaren Läsionen
erfüllt nicht die Kriterien für CR, PR oder PD
keine klinische Verschlechterung aufgrund eines Tumorprogresses
Größenzunahme ≥10 % ohne Abnahme der Tumordichte ≥15 %
neue Läsionen
neue intratumorale, KM-aufnehmende Knoten oder Größenzunahme intratumoraler Knoten („nodule within a mass“)
Tab. 1: Choi-Kriterien zur Beurteilung des Therapieansprechens [13]
halb von 24 Stunden nach Therapiebeginn eine Beurteilung des Therapieeffektes ermöglichen. Hohe Kosten und eingeschränkte Verfügbarkeit schließen den routinemäßigen
Einsatz der PET in der Primärdiagnostik jedoch aus.
Therapie
Chirurgische Therapie
Der therapeutische Goldstandard für
lokalisierte GIST ist ihre vollständige
chirurgische Entfernung. Alle verdächtigen Läsionen im GI-Trakt müssen ab einer Größe von 2 cm histologisch gesichert oder entfernt werden. Bei kleineren Befunden ist eine
regelmäßige endoskopische/endosonographische Kontrolle ausreichend. Befunde im Rektum müssen unabhängig von der Größe obligat entfernt werden. Eine intraoperative
Verletzung des Tumors ist unbedingt
zu vermeiden, da eine Tumorruptur
mit einem sehr hohen Risiko einer
peritonealen Streuung einhergeht.
Der Eingriff sollte bei Wahrung der
Radikalität so klein wie möglich gehalten werden. Eine Lymphadenektomie ist standardmäßig nicht erforderlich, lediglich sichtbar vergrößerte
Lymphknoten sollten entfernt werden. Für kleine Tumoren – besonders
des Magens – kann eine laparoskopische Entfernung in erfahrenen Zentren in Betracht gezogen werden.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie spielt bei der
GIST-Behandlung keine wesentliche
Rolle. Eine mögliche Ausnahme sind
Tumoren, die zu einer (schmerzhaften) Infiltration von Wirbelsäule
oder Becken geführt haben, oder
sehr selten auftretende Knochenmetastasen.
Medikamentöse Therapie
Vor der Entdeckung der Wirksamkeit
von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs)
existierte keine systemische Therapie
für fortgeschrittene oder metastasierte, gastrointestinale Stromatumoren. Alle Versuche der Monooder Polychemotherapie blieben mit
Ansprechraten unter 5 % erfolglos.
Mit TKIs wurde eine zielgerichtete,
hocheffektive Therapie entwickelt,
die zu einem Durchbruch in der modernen Onkologie führte. Heute
liegt die mediane Überlebenszeit für
Patienten mit metastasiertem GIST
bei über 5 Jahren.
Tyrosinkinase-Inhibitoren sind rational entwickelte, oral applizierbare Medikamente, deren Wirkmechanismus in einer kompetitiven
Blockade der ATP-Bindungsstelle
spezifischer Tyrosinkinasen besteht. Diese umfassen selektiv ABL,
BCR-ABL, Kit und den PDGF-Rezeptor.
Bereits die ersten klinischen Studien
bestätigten eine objektive Ansprechrate von 50–60 % und eine Tumorwachstumshemmung bei > 80 %
der Patienten [14]. Das mediane
progressionsfreie Überleben liegt
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bei 19 bis 24 Monaten, die mediane
Gesamtüberlebenszeit bei ca. 5 Jahren [15]. Aktuelle Langzeitergebnisse aus der amerikanischen S0033Studie zeigen ein Gesamtüberleben
von 22 % nach 10 Jahren. Dabei
zeigt sich ein Zusammenhang des
Überlebens mit der Primärmutation. So beträgt das OS 66 Monate bei
Exon-11-Mutationen, 40 Monate
bei fehlendem Nachweis einer Mutation (Wild Typ) und 38 Monate bei
einer Exon-9-Mutation [16].
Basierend auf den Ergebnissen zweier großer randomisierter Phase-IIIStudien, die 400 mg mit 800 mg Imatinib verglichen hatten [17, 18], ist
Imatinib in einer Dosierung von
400 mg pro Tag der medikamentöse
Therapiestandard bei fortgeschrittenem GIST. Ausnahmen sind Patienten, deren Tumor eine Mutation im
Exon 9 aufweist. Diese Patienten sollten aufgrund der Ergebnisse der
kombinierten Analyse der beiden
randomisierten Phase-III-Studien [19],
nach den aktuellen internationalen
Leitlinien mit 800 mg Imatinib pro
Tag behandelt werden. Die Dosisanpassung auf 800 mg bei Exon-9-Mutationen sollte zur besseren Verträglichkeit in mehreren Schritten erfolgen. Die Behandlung mit Imatinib ist
eine Dauertherapie und sollte kontinuierlich erfolgen. Dies zeigen Ergebnisse einer randomisierten Studie aus Frankreich. Eine Therapieunterbrechung wies nach einer Zeitdauer von nur 3 Monaten bereits eine Progressionsrate von ca. 20 % auf.
Die Studie wurde daraufhin vorzeitig
abgebrochen. Nach Wiederaufnahme der Therapie mit Imatinib kam es
in nahezu allen Fällen zu einem erneuten Ansprechen [20]. Im weiteren
Verlauf der Studie wurde eine Therapieunterbrechung nach 3 bzw. 5 Jahren kontinuierlicher Gabe von Imatinib untersucht. Nach 9 bzw. 13 Monaten trat im jeweiligen Unterbrechungsarm bei mehr als 50 % der Patienten ein Rezidiv auf. Auch hier
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konnte bei nahezu allen Patienten,
die während der Unterbrechung von
Imatinib einen Progress erlitten hatten, ein erneutes Ansprechen nach
Wiederaufnahme der Therapie erreicht werden, allerdings wurde
meist eine schlechtere Remissionsqualität erreicht als vor der Therapieunterbrechung [21].
Die Behandlung von Patienten mit
fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST sollte deshalb bei Fehlen
limitierender Nebenwirkungen unbedingt in voller Dosierung bis zum
zweifelsfreien Nachweis einer Progression fortgesetzt werden. Dies
gilt auch bei Erreichen einer kompletten Remission oder nach vollständiger Resektion residuellen Tumorgewebes.
Therapieoptionen bei Progress
unter Imatinib
Ein Progress eines gastrointestinalen
Stromatumors unter Imatinib-Therapie kann auf verschiedene Weise in
Erscheinung treten. Zu unterscheiden ist ein umschriebener lokaler
Progress oder auch das Neuauftreten
einer Metastase von einer generalisierten Progression vieler oder aller
Manifestationen. Die häufigste Ursache für eine Imatinib-Resistenz bei
GIST sind sekundäre aktivierende
Kit-Mutationen. Zudem können zu
niedrige Imatinib-Blutspiegel zu einem Progress führen. Der erste
Schritt sollte deshalb die Überprüfung und gegebenenfalls Verbesserung der Compliance sein.
Bei lokalisiertem Progress sollte interdisziplinär die Möglichkeit einer
lokalen Intervention geprüft werden. In Frage kommen dabei sowohl
die operative Entfernung der Metastase als auch lokal destruktive Verfahren, wie z. B. die Radiofrequenzablation oder die Embolisation. Die
Imatinib-Therapie muss dabei unbedingt fortgesetzt werden. Im Falle einer systemischen oder nicht lokal be-
handelbaren Progression unter täglich 400 mg Imatinib stellt eine Dosissteigerung auf 800 mg/Tag eine Option dar [22].
Sunitinib in der
Zweitlinientherapie
Bei weiterem Krankheitsprogress erfolgt die Umstellung der Therapie
auf Sunitinib, einen Multikinase-Inhibitor, der Kit, PDGFR, FLT3 und alle
VEGF-Rezeptoren hemmt. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse einer internationalen Phase-IIIStudie, bei der Imatinib-refraktäre
Patienten randomisiert Sunitinib
bzw. Placebo erhielten. 312 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die nach der ersten geplanten Zwischenanalyse aufgrund
der signifikanten Überlegenheit von
Sunitinib (Ansprechrate 8 % vs. 0 %,
mediane Zeit bis zur Progression 6,3
vs. 1,5 Monate) vorzeitig geschlossen
wurde [23]. Die Standarddosierung
von Sunitinib beträgt 50 mg/d über
28 Tage, gefolgt von 14 Tagen Therapiepause. Neuere Daten sprechen für
eine vergleichbare Wirksamkeit bei
besserer Verträglichkeit einer Dauertherapie mit 37,5mg pro Tag [24].
Die Wirksamkeit von Sunitinib wurde in einem weltweit durchgeführten „treatment-use“-Programm mit
weit über 1.000 Patienten bestätigt.
Dabei lagen die progressionsfreie
Zeit bei 34 Wochen und das mediane
Gesamtüberleben bei 75 Wochen.
Weiterhin zeigte sich bei Patienten,
die eine strikte Dosierung im 4-Wochen/2-Wochen-Schedule ohne Dosisanpassung erhalten hatten (n=602)
im Vergleich zu Patienten, bei denen
sowohl die Dosierung als auch das
Regime individuell angepasst worden waren (n=522) ein eklatanter
Unterschied im progressionsfreien
Überleben (5,2 vs. 12,7 Monate).
Noch eindrucksvoller waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 11,1
vs. 24 Monaten zugunsten der patientenangepassten Dosierung [25].
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Kürzlich wurden zudem Daten zur
Korrelation der Primärmutation mit
dem Behandlungserfolg der Sunitinibbehandlung vorgestellt. Sowohl
das progressionsfreie (12,3 vs. 7,0
Monate), als auch das Gesamtüberleben (26,3 vs. 16,3 Monate) waren signifikant länger in der Gruppe der Patienten mit einer Exon-9-Mutation
im Vergleich zu solchen mit einer
Mutation im Exon 11 [26].
Regorafenib in der
Drittlinientherapie
Regorafenib hemmt multiple Proteinkinasen und greift so in die Onkogenese (Kit, RET, RAF-1, BRAF,
BRAFV600E), Angiogenese (VEGFR1–3, TIE2) und Tumor-Mikroumgebung (PDGFR-B, FGFR) ein.
Nachdem eine erste Phase-II-Studie
mit 73%iger Krankheitsstabilisierung
oder besser nach 16 Wochen eine
vielversprechende Aktivität zeigte
[27], wurde Regorafenib im Rahmen
einer internationalen placebokontrollierten Phase-III-Studie (GRID) untersucht [28]. Hierbei ergab sich ein
progressionsfreies Überleben von 4,8
Monaten im Regorafenib-Arm vs. 0,9
Monaten im Placebo-Arm (HR: 0,27;
p < 0,0001). Die Raten für das progressionsfreie Überleben nach 3 und
6 Monaten waren 60 % und 38 % für
den Regorafenib- gegenüber 11 %
und 0 % für den Placebo-Arm.
Erneute Behandlung mit Imatinib
Nach Ausschöpfen aller verfügbaren
Therapieoptionen stellt sich seit langem die Frage, inwieweit eine Wiederaufnahme der Therapie mit Imatinib eine sinnvolle Option darstellt.
Dies wurde nun erstmals in einer
randomisierten Phase-III-Studie in
Korea untersucht [29]. Insgesamt 81
Patienten wurden in eine Imatiniboder Placebogruppe randomisiert. Es
ergab sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Imatinib mit 1,8 vs. 0,9
Monaten. Im Gesamtüberleben re-
sultierte aufgrund eines Crossovers
kein Unterschied.
Diese Ergebnisse bestätigen, dass es
auch bei therapierefraktären GIST
immer noch Tumorzellklone gibt, die
Imatinib-sensitiv sind und eine weitere Progression zumindest verzögert werden kann.
Adjuvante Therapie mit Imatinib
Nach der vollständigen Entfernung
eines GIST ist vor jeder weiteren Entscheidung die Evaluierung des Rückfallrisikos erforderlich. Dies erfolgt in
der Praxis im Allgemeinen gemäß
der Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota (E Tab. 2].
Basierend auf epidemiologischen
Daten zu 2.560 Patienten aus unterschiedlichen Registern – mit vollständig entfernten GIST ohne weitere adjuvante Therapie – wurde eine gepoolte Analyse des Rezidivrisikos
durchgeführt. Parameter waren Tumorgröße, Mitosenzahl, Lokalisation
und Tumorruptur. Dabei wurde beobachtet, dass der Übergang von einer Risikoklasse zur anderen fließend geschieht. Dies führte zur Entwicklung der „Heat Maps“, einer Risikoeinteilung anhand von Wahrscheinlichkeitslandkarten [31].
Der Stellenwert einer adjuvanten
Therapie mit Imatinib wurde in drei
randomisierten Studien untersucht.
Erste Ergebnisse zeigte eine doppeltTumorparameter
Anzahl
Tumorgröße
Mitosen
≤5/50 HPF
≤2cm
≤5/50 HPF
>2 ≤5cm
≤5/50 HPF
>5 ≤10cm
≤5/50 HPF
>10cm
>5/50 HPF
≤2cm
>5/50 HPF
>2 ≤5cm
>5/50 HPF
>5 ≤10cm
>5/50 HPF
>10cm
Magen
blinde, placebo-kontrollierte amerikanische Phase-III-Studie mit 713 Patienten (ACOSOG Z9001). Alle Patienten mit einem vollständig entfernten, Kit-positiven GIST von mindestens 3 cm Größe konnten − unabhängig von der Mitosenzahl − eingeschlossen werden. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zwischen Imatinib
400 mg/Tag und Placebo mit der
Möglichkeit zum Crossover. Die Therapiedauer betrug 1 Jahr. Erste Ergebnisse zeigten eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über 1 Jahr im Vergleich zu Placebo (98 % vs. 83 %)
[32]. Die Studie wurde daraufhin abgebrochen. Aufgrund dieser Daten
erfolgte durch die amerikanischen
Behörden im Dezember 2008 die Zulassung für Imatinib in adjuvanter
Indikation.
Die adjuvante Zulassung für Imatinib
durch die EMA erfolgte in Europa im
April 2009. Im Unterschied zum USamerikanischen Label, welches keine
Spezifizierung hinsichtlich der zu behandelnden Patienten enthält, präzisiert die EMA die Zulassung für Patienten „mit signifikantem Rezidivrisiko“. Patienten mit einem niedrigen
Rückfallrisiko sollten nicht-adjuvant
behandelt werden [22].
In der skandinavisch-deutschen Studie SSGXVIII mit insgesamt 400 Patienten wurde eine Behandlungsdau-
Risiko für Krankheitsprogress (%)
Duodenum
Dünndarm
Rektum
0
1,9
3,6
12
0*
16
55
86
0
8,3
34
k. D.
50
86
0
4,3
24
52
50*
73
85
90
0
8,5
57*
54
52
71
HPF = high power field (Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung im Mikroskop); k. D. = keine Daten
* sehr geringe Fallzahlen
Tab. 2: Risikostratifizierung primärer GIST [30]
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UPDATE: GIST
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er von 1 Jahr mit einer Dauer von 3
Jahren verglichen. Die Ergebnisse
zeigen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens
mit einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu 12 Monaten. Konkret lebten im 36-Monats-Arm nach
5 Jahren noch 65,6 % der Patienten
ohne Rezidiv im Vergleich zu 47,9 %
im 12-Monats-Arm.
Von besonderer Bedeutung ist das
Ergebnis der Analyse des Gesamtüberlebens. Der Vorteil für die längere Behandlungsdauer erreichte sogar hier Signifikanz. So lebten nach 5
Jahren noch 92 % der Patienten im
3-Jahres-Arm gegenüber 81,7 % im
1-Jahres-Arm [33]. Die aktualisierten
Ergebnisse mit einer medianen Follow-Up-Dauer von 7,5 Jahren bestätigen sowohl für das rückfallfreie als
auch für das Gesamtüberleben weiterhin einen signifikanten Vorteil für
die 3-jährige Behandlungsdauer [34].
Bei der dritten randomisierten Studie handelt es sich um eine Phase-IIIIntergroup-Studie der EORTC mit 900
Patienten. Die Randomisierung erfolgte in einen Therapiearm mit Imatinib 400 mg/Tag über 2 Jahre gegenüber einen Beobachtungsarm.
Eingeschlossen wurden Patienten
mit intermediärem und mit hohem
Rezidivrisiko gemäß den KonsensusKriterien [35]. Der primäre Endpunkt
war das „Imatinib failure-free survival“, also die Zeit bis zur Progression
unter erneuter Imatinibbehandlung
nach Eintreten eines Rezidives − trotz
oder ohne adjuvanter Therapie. Hier
ergab sich für die Gruppe mit hohem
Rückfallrisiko ein Trend, der jedoch
keine Signifikanz erreichte. Für den
sekundären Endpunkt „relapse-free
survival“ war der Unterschied indes
hoch signifikant (p < 0,0001).
Einfluss der Primärmutation
auf die adjuvante Therapie
Die Mutationsanalyse ist inzwischen
elementarer Bestandteil der Thera-
ONKOLOGIE heute 3/2017
pieentscheidung in der adjuvanten
Situation [22]. Zum einen stellt der
Mutationsstatus einen erheblichen
prognostischen Faktor dar, zum anderen sprechen nicht alle Mutationen gleich gut auf Imatinib an. Vor
Beginn einer adjuvanten Therapie
muss daher in jedem Falle die Bestimmung des Mutationsstatus in einem
erfahrenen Labor erfolgen. Unklar
ist, wie Imatinib bei Patienten mit einer Kit/Exon-9-Mutation zu dosieren
ist.
Berücksichtigt man, dass eine höhere
Dosierung von 800 mg pro Tag die
Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg pro Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa
verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht vieler Experten profitieren Patienten mit einer Exon-9-Mutation
möglicherweise von einer höheren
Dosierung [36].
Bei den Wild-Typ-GIST handelt es sich
um eine heterogene Subgruppe ohne Nachweis einer aktivierenden
Mutation im cKit- oder PDGFR-αGen. In der SSGXVIII-Studie erwies
sich bei kleiner Fallzahl keiner der
Therapiearme als überlegen [33]. Bei
Nachweis einer SDH-Defizienz oder
einer Assoziation mit einer Typ1Neurofibromatose ist ein Effekt von
Imatinib aufgrund der molekularen
Veränderungen nicht zu erwarten.
Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie sollte von Fall
zu Fall mit dem Patienten gemeinsam getroffen werden [22].
Patienten mit einer PDGFRα-Mutation im Exon 18 (bis zu 20 % aller Patienten mit lokalisiertem Magen-GIST)
sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden. Dieser Genotyp
spricht weder in vitro noch in vivo auf
Imatinib an und zeichnet sich zudem
durch einen meist sehr indolenten
Verlauf aus [22]. Patienten mit anderen Mutationen im PDGFRα erhalten
eine adjuvante Therapie gemäß ihrem Rezidivrisiko.
Neoadjuvante Therapie
Falls eine R0-Resektion nicht möglich
ist oder − durch eine Tumorverkleinerung − eine weniger mutilierende
Operation möglich erscheint, ist eine
präoperative systemische Therapie
als Standard anzusehen [22]. Dies betrifft vor allem GIST des gastroösophagealen Übergangs, des Duodenums und des Rektums. Um insensitive Mutationen auszuschließen, die
korrekte Dosierung sicherzustellen
und damit das bestmögliche Ansprechen zu erreichen, sollte in jedem Falle eine Mutationsanalyse erfolgen.
Die Resektion sollte dann zum Zeitpunkt der optimalen Tumorrückbildung erfolgen − üblicherweise nach
6 bis 12 Monaten.
Die erste Studie zur „neoadjuvanten“ Therapie wurde von der RTOG
in den USA durchgeführt [37]. 52 auswertbare Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder limitiert metastasiertem GIST erhielten Imatinib in einer Dosierung von 600 mg pro Tag
über 8–12 Wochen und wurden anschließend bei mindestens stabiler
Erkrankung operiert. Die ImatinibTherapie wurde postoperativ in derselben Dosierung über 2 Jahre fortgesetzt. Eine R0-Resektion gelang in
77 % der Fälle, allerdings wurde die
Konversionsrate nicht berichtet. Die
progressionsfreie 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 56 %, das Gesamtüberleben im entsprechenden Zeitraum bei 77 %.
Die bislang größte Studie zur präoperativen Therapie (Apollon-Studie) wurde in Deutschland durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit potenziell resektablen Tumoren, bei denen eine multiviszerale Resektion erforderlich oder eine
UPDATE: GIST
39
CME
R0-Resektion nicht sicher zu erreichen war [38]. Die Behandlung erfolgte über 6 Monate. 45 Patienten
wurden eingeschlossen, 42 Patienten komplett protokollgerecht behandelt. Nach Abschluss der Imatinib-Therapie waren 40 von 42 Patienten beschwerdefrei. Bei 87 % der
Patienten konnte eine R0-Resektion
durchgeführt werden. In den meisten Fällen war eine Operation von
geringerem Ausmaß als prätherapeutisch beurteilt möglich. Die mediane Tumorgröße zeigte eine hochsignifikante Rückbildung von 10,8
auf 4,6 cm unter Imatinib (p<0,001).
Das progressionsfreie Überleben
liegt nach 5 Jahren bei 67 %, das Gesamtüberleben bei 83 %.
Insgesamt ist die präoperative Therapie mit Imatinib sicher und führt
zu einer signifikanten Tumorverkleinerung, die in einer Reduktion der
operativen Morbidität resultiert. Die
Langzeitergebnisse sind vielversprechend.
Nachsorge
Zur Nachsorge bei gastrointestinalen Stromatumoren nach potentiell
kurativer Operation existieren mangels verfügbarer Daten bislang keine allgemein verbindlichen Richtlinien. Aufgrund der Häufigkeit von Rezidiven einerseits und hochwirksamen Behandlungsoptionen andererseits kommt ihr jedoch eine besondere Bedeutung zu. Sie dient der
möglichst frühzeitigen Erfassung
von lokalen und lokoregionären Rezidiven sowie insbesondere der Metastasensuche.
Das Rezidivrisiko bestimmt sich aus
Mitosenzahl, Tumorgröße und Primärlokalisation und liegt je nach Risikogruppe zwischen 0 % und 90 %
[30] (E Tab. 2). Entsprechend der aktuellen ESMO Guidelines sollten die
Nachsorgeintervalle an die jeweilige
Risikogruppe angepasst werden
[22].
Bei einem GIST mit sehr niedrigem Risikopotenzial ist die Sinnhaftigkeit
der Nachsorge zweifelhaft. Da aber
gelegentlich auch bei diesen Patienten Rezidive gesehen werden, ist eine jährliche Kontrolle zu erwägen.
Für Patienten mit einem GIST mit
niedrigem Rezidivrisiko ist ein halbjährliches Nachsorgeintervall in den
ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung angemessen.
Eine besonders intensive Nachsorge
muss bei Patienten mit einem intermediären oder einem hohen Rezidivrisiko erfolgen. Rezidive treten bei
Hochrisiko-Patienten in ca. 80 % der
Fälle in den ersten 1 bis 2 Jahren nach
Beendigung der adjuvanten Therapie auf. Dementsprechend sollten in
diesem Zeitraum Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate durchgeführt
werden. Ab dem 3. bis 5. Jahr werden
Patienten mit intermediärem und
hohem Risiko alle 6 Monate kontrolliert. Ab dem 6. Jahr sollte lebenslang
einmal jährlich eine Nachsorgeuntersuchung erfolgen, da Spätrezidive
auch noch nach vielen Jahren beschrieben worden sind [39, 40].
Unverzichtbar ist in allen Fällen die
abdominelle Computertomographie
oder alternativ die Kernspintomograpie. Bei GIST des Magens sollten,
wenn noch Restmagen vorhanden
ist, zusätzlich eine Gastroskopie und
eventuell eine Endosonographie erfolgen. Bei GIST des Rektums erfolgt
die lokale Kontrolle durch eine Magnetresonanztomographie, eine Rektoskopie und gegebenenfalls eine
Endosonographie.
gene Behandlungsergebnisse erzielen lassen. Hintergrund ist die Limitierung der Wirkungsdauer von Imatinib durch Entwicklung einer Resistenz auf dem Boden von sekundären
Resistenzmutationen. Dies kann möglicherweise durch den frühzeitigen
Einsatz von Substanzen mit unterschiedlichem Wirkprofil verzögert
werden.
Bei therapierefraktären GIST steht
die Suche nach weiteren wirksamen
Substanzen im Vordergrund. Hierzu
laufen mehrere Studien mit BLU
-285 (NCT02508532) und DCC-2618
(NCT02571036).
Crenolanib wird im Rahmen einer internationalen Phase-III-Studie mit
deutscher Beteiligung bei Nachweis
einer PDGFR-α-Mutation untersucht
(NCT02847429).
Für die adjuvante Therapie von Patienten mit GIST und hohem Rückfallrisiko ist Imatinib über 3 Jahre als internationaler Standard etabliert. Die
randomisierte Studie SSGXXII mit
deutscher Beteiligung überprüft, ob
zwei weitere Jahre Therapie im Anschluss an eine dreijährige Behandlungsdauer eine weitere Verbesserung gegenüber der Therapie über 3
Jahre ergibt.
Literatur: www.onkologie-heute.de
Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Peter Reichardt
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Interdisziplinäre Onkologie
Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
E-Mail: [email protected]
Ausblick
Bei der medikamentösen Therapie
stellt Imatinib den unumstrittenen
Goldstandard in der Primärbehandlung dar. Eine randomisierte Studie
untersucht, ob sich mit einer alternierenden Therapie aus Imatinib und
Regorafenib (NCT02365441) überle-
PD Dr. med.
Peter Reichardt
3/2017 ONKOLOGIE heute