Gene - HerzZentrum Bern

Genetische Untersuchungen
und
Familienscreening
Fortbildung
Kardiologische Gemeinschaftspraxis
Kursaal, Hotel Allegro
Bern
1. März 2012
Dr Siv Fokstuen
Medizinische Genetik, Universitätsspital Genf
Kardiologische Gemeinschaftspraxis Bern
Programm
! Einführung :
Medizinische Genetik
Kardiogenetik
! Fallbeispiele :
Arrythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie
Hypertrophe Kardiomyopathie
Long QT Syndrom
! Schlussfolgerungen
Das menschliche Erbgut
46 Chromosomen
DNA : ~ 3 Billionen Basenpaare
~ 25’000 Gene
(Chromosome 1 : > 1’800 ; Chromosome Y : 122)
Das menschliche Erbgut
Karyotype (Chromosomenanalyse)
Molekulargenetische Analyse
(Genanalyse) „Sanger sequencing“
„High throughput
sequencing“
Autosomal dominanter Erbgang : HKM
" "
"
"
" "
"
"
! Vertikaler Erbgang
(Erkrankung wird von einer Generation zur nächsten vererbt)
! Frauen und Männer gleichermassen betroffen
! Bereits ein verändertes Gen verursacht die Erkrankung (Heterozygotie)
! Wiederholungsrisiko : 50 %
Genanalyse
Mutation
HGMD, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
CardioGenomics
Krankheitsverursachende Sequenzveränderung
des Erbgutes
Polymorphismus (SNP)
dbSNP (rs3729989)
Alleine nicht krankheitsverursachende
Sequenzveränderung des Erbgutes
Kommt mit einer gewissen Frequenz in der
Gesamtbevölkerung vor (> 1%)
Kann ein « Modifier » sein
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Definitionen
Penetranz :
Anzahl Personen (%) die eine autosomal dominante
Mutation tragen und die Erkrankung auch ausdrücken
In Kardiogenetik: unvollständige Penetranz
altersabhängig
!
Expressivität:
# regelmässige kardiologische Untersuchungen bei allen
Erstgrad-Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) eines
Patienten # Richtlinien
Ausmass der klinischen Symptome
In Kardiogenetik: grosse inter- und intrafamiliäre Variabilität
Penetranz long QT syndrom
Penetranz für klinische Symptome :
LQT1 Phenotype :
37 % asymptomatisch
LQT2 Phenotype :
54 % asymptomatisch
LQT3 Phenotype :
82 % asymptomatisch
Penetranz für EKG Veränderungen :
LQT1 Phenotype :
12 % normal QTc
LQT2 Phenotype :
17 % normal QTc
LQT3 Phenotype :
5 % normal QTc
Kardiologisches Familienscreening
Kardiomyopathien
Genetische Heterogenität :
Gleiche Erkrankung kann durch Mutationen in verschiedenen
Genen verursacht werden
Beispiele:
März 2012:
HKM
! 20 Gene
DKM
! 30 Gene
long QT Syndrom ! 13 Gene
Allelische Heterogenität :
Verschiedene Mutationen in demselben Gen verursachen dieselbe oder
eine andere Erkrankung
Beispiel:
TNNT2 !
#
#
#
Hypertrophe Kardiomyopathie
Dilatative Kardiomyopathie
Restriktive Kardiomyopathie
Left ventricular non-compaction
RKM
DKM
ARVD / ACM
Mutations Detektionsrate:
40 – 50 %
28 % : > 1 Mutation
Negatives Testresultat schliesst Krankheit nicht aus !!
Genetische Heterogenität : Long QT Syndrom
70 %
70 %
75 - 80 %
Monteforte et al. 2012
Negatives Testresultat schliesst Krankheit nicht aus !!
Kardiogenetik
Subspezialität der Medizinischen Genetik, die Familien
mit erblichen Herzerkrankungen unterstützt
Angebot:
! Genetische Beratung
! Genetische Untersuchung
Multidisziplinäre Betreuung (Kardiologie, Klinische Genetik,
Pathologie, Gerichtsmedizin, Molekularbiologie, Psychologie)
Zuweisungsgrund:
! Isolierte oder syndromale angeborene Herzfehler
! Bindegewebserkrankungen (Marfan Syndrom etc.)
! Mendel’sche Herzerkrankungen
(Kardiomyopathien, Arrythmien)
«!Now it is time to take the challenging
steps of integrating molecular genetics
into clinical cardiology!»
S. G. Priori. ; J Cardiovasc Electrophysiol; 2000
Genetische Untersuchungen: unser Angebot
Long QT Syndrom : « Sanger sequencing »
Gene (6) :
KCNQ1
KCNH2
SCN5
KCNE1
KCNE2
KCNJ2
(LQT1)
(LQT2)
(LQT3)
(LQT5)
(LQT6)
(LQT7)
Detektionsrate:
Total
70 %
Andere Indikationen :
short QT syndrome (KCNQ1, KCNH2, KCNJ2)
Brugada syndrome (SCN5)
Kosten :
6 Gene : 1’800 CHF (Resultate in 2-3 Monate)
Kostengutsprache erforderlich
Hypertrophe Kardiomyopathie : resequencing - array
Gene (12) :
MYH7, MYBPC3, MYL3, MYL2,
TNNT2, TNNI3, TNNC1, TPM1,
ACTC, CLP, PLN, PRKAG2
Fokstuen et al. HumMut 2008
Mutations Detektionsrate :
Total (> 200 analysis) : 46 %
Familiäre Fälle :
65 %
Andere Indikationen :
Dilatative Kardiomyopathie
(9 Gene)
Restriktive Kardiomyopathie
(3 Gene)
Left ventricular non-compaction (7 Gene)
Kosten :
1’800 CHF (Resultate in 2-3 Monate)
Kostengutsprache bei KK erfordern
In klinischer Validierungsphase
“High-throughput sequencing (HTS)”
Vorteile :
! Massen Sequenzierung (Billionen von Basen)
! Flexible und gezielte Sequenzierung möglich
! Rasche Ergebnisse
! Kostengünstiger
Kardiogenetisches “HTS “ screening
Indikationen:
Alle erblichen mendel’schen Herzerkrankungen :
Kardiomyopathien, Arrhythmien, Phenocopien
Total :
132 gene
Kosten :
1’200 CHF
Kostengutsprache erforderlich
Genotype – Phenotype Korrelation : HKM
Derzeit gibt es für die klinische Anwendung keine Genotyp-Phenotyp
Korrelationen
Einige wenige allgemeingültige Beobachtungen:
> 1 Mutation : schwerwiegenderer Verlauf
MYBPC3 Mutationen neigen zu späterem Beginn der Symptomatik
TNNT2 Mutations können ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod in
Abwesenheit von erheblichen morphologischen oder hämodynamischen
Befunden verursachen
Prädiktive genetische Untersuchung
Genetische Untersuchung beim « gesunden » Risikoangehörigen
Ueberwachung bei Mutationsträger
Entlastung der NICHT Mutationsträger
# Genetische Beratung mit schriftlichem Einverständnis
Limitierte Genotyp-Phenotyp Korrelationen
Limitierte prophylaktische Massnahmen
Potentiel negativer psychologischer Effekt
(Angst, Depression)
Auswirkungen auf Versicherungen
# Individuelle Entscheidung
Nutzen eines genetischen Testes bei
Kardiomyopathien
! Diagnostisch :
Bestätigung einer genetisch bedingten Kardiomyopathie
Hingegen keine spezifischen therapeutischen Konsequenzen möglich
aufgrund der identifizierten Mutation
(wenige Ausnahmen)
!Genetisches Familienscreening :
Grösster Nutzen
Mutation muss zuerst bei einem Indexpatienten bekannt sein
Schlussfolgerungen
! Genetische Beratung und genetische Analyse sind heute fester
Bestandteil der Betreuung von Patienten und deren Familien, die von
erblichen Kardiomyopathien / Arrhythmien betroffen sind
䘕 ESC / AHA Richtlinien
! Kardiogenetische Sprechstunde
! Kardiogenetik ist eine sehr dynamische medizinische Subspezialität,
die sich molekulargenetisch rasant weiterentwickelt
! mit Familien in Kontakt bleiben
! Multidisziplinäre Subspezialität
Kardiogenetische Sprechstunde
Kardiologische
Gemeinschaftspraxis Bern
Anmeldung:
Sekretariat: 031 / 335 46 46
Dr S. Fokstuen
E-mail: [email protected]
Herzlichen Dank
für
Ihre Aufmerksamkeit