Tetracycline

Antimikrobielle Chemotherapie
1/ Geschichte
2/ Grundlagen der antimikrobiellen Chemotherapie
3/ Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen
4/ Resistenz
Dr. Bános Zsuzsa
21 - 29 September 2009
Abtötung von
Mikroorganismen
Extrakorporale
Physikalische, chemische
Verfahren
U Sterilisation
U Desinfektion
(Desinfektionsmittel)
Prävention
(Verhinderung die Übertragung
der Erreger)
Intrakorporale
Antimikrobielle
Substanzen
V Chemotherapeutika
Therapie
Chemoprophylaxe
Antimikrobielle Chemotherapie
Chemotherapie
Behandlung mit chemischen Substanzen
Mikroorganismen zu töten ohne den
Makroorganismus zu schädigen
(Prinzip der selektiven Toxizität: Ehrlich)
Geschichte
Empirische Beobachtungen, „Schimmel”
Chinin, Emetin
Ehrlich 1906 – 1910
As Bindungen, Anilin Farbstoffe
606. Bindung Î SALVARSAN
Domagk 1935
Prontosil, Sulfonamide
Fleming 1928–1940
Penicillin
Waksman 1950
Streptomycin, Aminoglycoside
www.nobelprize.org
„Vater der Chemotherapie”
1854 - 1915
aerzteblatt.lnsdata.de, 1909
www.nobelprize.org, www.germannotes.com, www.chemheritage.org
www.paul-ehrlich-symposium-2004.de
www.dw-world.de
www.amuseum.de, www.md.ucl.ac.be,
rex.nci.nih.gov
www.personal.psu.edu, www.jbirc.aist.go.jp
www.dhm.de, www.rpsgb.org.uk,
www.personal.psu.edu
www.britannica.com, www.nobelprize.org
Gerhard Domagk
1895 - 1964
www.uni-muenster.de
www.nobelpreis.org,
www.nobelprize.org
Sulfonamide
www.britannica.com, clendening.kumc.edu
Nobel Preis 1939 (1947)
www.nobelprize.org, www.workersforjesus.com
www.gesundheit.de
Penicillin
Sir Alexander
Fleming
1881 - 1955
www.asap.unimelb.edu.au
Sir Howard Walter Florey Ernst Boris Chain
1906 - 1979
1898 - 1968
www.nobelprize.org, www.britannica.com
Nobel
Preis
1945
Fleming
Florey
Chain
Selman Abraham Waksman
1888 - 1973
Streptomycin
Nobel Preis
1952
… und Fleming
Antiinfektiva – antimikrobielle Substanzen
Chemotherapeutikum
- In Laboratorium, künstlich hergestellt
Antibiotikum
- Produkte der Mikroorganismen
Einteilung der Substanzen gegen Krankheitserreger
Antibiotika – gegen Bakterien;
Antimykotika – gegen Pilze;
Virustatika – gegen Viren;
Antiparasitika – gegen Protozoonen;
Anthelmintika – gegen Würme
Selektive Toxizität
Die Erreger werden selektiv im
Wirtsorganismus abgetötet oder an der
Vermehrung gehindert ohne das die Zellen
des Wirts durch die Chemotherapie
geschädigt werden
Hahn: IX. 88
Chemoterapeutischer
Chemoterapeutischer Index:
Index:
Ki=
dosis tolerata maxima
dosis curativa minima
Je höher der Index ist desto wirksamer ist
das Chemotherapeutikum (DTMÇ/DCMÈ)
Kaiser’s Abb. 4.27
Grundlagen der
antimikrobiellen Chemotherapie
Grundlagen der
antimikrobiellen Chemotherapie
* korrekt Indikation
„wann zu geben?”
- indiziert: Behandlung/Prävention von Infektionen
* das meisten geeignete Antibiotikum
„was zu geben?”
1. das meisten effizient
2. mindestens toxisches
3. (das billigste)
Grundlagen der
antimikrobiellen Chemotherapie
Ad 1. Effektivität
A/ antimikrobielle Aktivität
Wirkungsspektrum = gegen welche Spezies ist effektiv
Mit Zahlwerten: MHK, MBC
(Minimale Hemm-, Bakterizid Konzentration)
Ï in vitro: Bestimmung der Empfindlichkeit eines
Erregers (Antibiogramm)
Grundlagen der
antimikrobiellen Chemotherapie
B/ Pharmakokinetik
Selektive Toxizität (Ad 2.)
Nebenwirkungen: - Nieren
- Leber
- Knochenmark
(- CNS, GIT)
C/ Resistenz
Grundlagen der antimikrobiellen
Chemotherapie
* richtige Dose, ausreichende Zeit
„wie viel zu geben?”
Mehrmals der MHK in Infektionsort!
Bei Dosierung berücksichtigen:
- Alter
- Leber- und Nierenfunktion
- Körpergewicht und -höhe
- Schwangerschaft
„wie lange zu geben?”
- Bis zum Relapsegefahr
Akut Infektion: min. 5 Tage
Schwere Infektion: 8-14 Tage
Sepsis/Endocarditis: 3-4-6 Wochen, TBC: 9-12 Monate
Antibiotika werden zum Beispiel in Form von Pillen zur Bekämpfung
von Bakterien eingesetzt. Es gibt sie in verschiedenen Farben und
Formen. Sie werden durch den Mund eingeworfen und treffen im
Körper auf die Krankheitserreger.
Bakterien, die sich dadurch vertreiben lassen, nennt man sensibel,
die andern resistent.
Wirkungsmechanismen
Antibiotika hemmen die Vermehrung von Bakterien durch…
•
•
•
•
•
•
Hemmung der Zellwand Synthese
Zellmembranschädigung
Wirkung auf Nukleinsäure
Störung der Proteinsynthese
Hemmung der Folsäure Synthese
Komplex Wirkungen
Wirkungsmechanismen
Antibiotika - Angriffsort
I. Störung der Zellwand Synthese – Hemmung der
Peptidoglykansynthese
Betalaktame – hemmen Transpeptidierung (PBPs)
1. Penicilline
Amino-, Carboxi-, Ureidound
anti-staphylococcus Penicilline
2. Cephalosporine
I., II., II., IV. Generation
3. Andere
(Monobaktame, Carbapeneme)
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
II. Zellmembranschädigung
Polymyxin-B und - M
III. Wirkung auf Nukleinsäure
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen
DNS-Gyrase)
• Metronidazol = Klion®
(DNS Schädigung durch toxische
Metaboliten)
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNSPolymerasen /Transkription)
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Antibiotika - Angriffsort
V. Folsäureantagonisten
Sulfonamide, Trimethoprim
VI. Komplex Wirkungsmechanismus
Glykopeptid Antibiotika
(Vancomycin, Teicoplanin)
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)
• DNS Synthese
Antibiotika - Angriffsort
I. Störung der Zellwand Synthese – Hemmung der
Peptidoglykansynthese
Betalaktame – hemmen Transpeptidierung (PBPs)
1. Penicilline
Amino-, Carboxi-, Ureidound
anti-staphylococcus Penicilline
2. Cephalosporine
I., II., II., IV. Generation
3. Andere
(Monobaktame, Carbapeneme)
www.med.sc.edu:85
Wirkungsmechanismus von Betalaktamen
Zelltod
www.med.sc.edu:85
Wirkungsmechanismus von Betalaktamen
Zelltod
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
II. Zellmembranschädigung
Polymyxin-B und - M
III. Wirkung auf Nukleinsäuren
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen
DNS-Gyrase)
• Metronidazol = Klion®
(DNS Schädigung durch toxische
Metaboliten)
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNSPolymerasen /Transkription)
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
II. Zellmembranschädigung
Polymyxin-B und - M
III. Wirkung auf Nukleinsäuren
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen
DNS-Gyrase)
• Metronidazol = Klion®
(DNS Schädigung durch toxische
Metaboliten)
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNSPolymerasen /Transkription)
Fluorochinolone - Wirkungsmechanismus
www.idinchildren.com
Antibiotika - Angriffsort
II. Zellmembranschädigung
Polymyxin-B und - M
III. Wirkung auf Nukleinsäuren
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen
DNS-Gyrase)
• Metronidazol = Klion®
(DNS Schädigung durch toxische
Metaboliten)
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNSPolymerasen /Transkription)
Wirkungsmechanismus von Metronidazole
Metronidazole –
Intrazelluläre Aktivierung
Antimikrobielle Wirkung
www.crsq.org
Wirkungsmechanismus von Metronidazole
toxisch
Medmicro ch. 11
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Proteinsynthese
www.scq.ubc.ca/.../2006/08/proteinsynthesis.gif
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Aminoglykoside - Wirkungsmechanismus
• Bindung an 30s RNS Î Blockade des
Initialkomplexes
• Fehlablesung des mRNS Î Einbau
falscher Aminosäuren Î defektiv Proteine
Aminoglykoside - Wirkungsmechanismus
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Tetracyclin, Erythromycin und
Chloramphenicol - Wirkungsmechanismus
• Tetracycline
Blockieren die Bindung der Aminoacyl-tRNS an Ribosom
• Chloramphenicol, Makrolide, Lincosamide
Blockieren die Peptidyl-Transferase des Ribosoms Î Î
Kettenverlängerung
Tetracyclin, Erythromycin und Chloramphenicol - Wirkungsmechanismus
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
August 2005 „Molekül des Monates”
Linezolid
Blockiert die Bildung des 70s
Initiationkomplexes
www.chm.bris.ac.uk/motm/linezolid/30s.gif
Linezolid - Wirkungsmechanismus
www.chemsoc.org
Antibiotika - Angriffsort
IV. Störung der Proteinsynthese
- 30s Ribosom
V Tetracycline
V Aminoglykoside
- 50s Ribosom
U Chloramphenicol
U Makrolide und Lincosamide, Ketolide
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin
-Streptogramine
U Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
U Quinupristin-dalfopristin
Comparison of antibiotic binding sites. (A)
(B) Overview of the binding sites of quinupristin and dalfopristin
within the 50S ribosomal subunit, in relation to the P-site tRNA and
the ribosomal exit tunnel (highlighted in gold).
www.biomedcentral.com
Antibiotika - Angriffsort
V. Folsäureantagonisten
Sulfonamide, Trimethoprim
VI. Komplex Wirkungsmechanismus
Glykopeptid Antibiotika
(Vancomycin, Teicoplanin)
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)
• DNS Synthese
Hemmung der Tetrahydrofolsäure Synthese
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort
V. Folsäureantagonisten
Sulfonamide, Trimethoprim
VI. Komplex Wirkungsmechanismus
Glykopeptid Antibiotika
(Vancomycin, Teicoplanin)
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)
• DNS Synthese
Vancomycin – 3D
Struktur
www.ioc.uni-karlsruhe.de
www.americanchemistry.com
„Panzerschrank Antibiotikum"
C66H75Cl2N9O2
Erdboden Bakterium: Streptomyces orientalis
www-personal.umich.edu/
www.appdrugs.com/ProdJPGs/VancomycinLg.jpg
www.vhcy.gov.tw
Vancomycin - Wirkungsmechanismus
Verhindert Polymerisation
(Transglykosilierung) der bereit
ausserhalb der Zytoplasmamembran
liegenden Bausteine (DisaccharidPentapeptide) zu Ketten
www.dundee.ac.uk
http://images.google.hu/imgres?imgurl=http://s
tudent.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/u
nit2/control/images/vanresanim.gif&imgrefurl=
http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecg
uide/unit2/control/vanres.html&h=278&w=345
&sz=1168&hl=hu&start=108&tbnid=4mNyyhrQ
pMwttM:&tbnh=97&tbnw=120&prev=/images%
3Fq%3Dvancomycin%26start%3D100%26gbv
%3D2%26ndsp%3D20%26svnum%3D10%26
hl%3Dhu%26sa%3DN
student.ccbcmd.edu/.../images/vanresanim.gif
student.ccbcmd.edu
Antibiotikum Kombinationen
Antagonisten
A + B = hemmen einander
Additive
A+B=C
Synergistisch Effekt
A + B = D, wenn D > C
Neutrale
A + B = A und B
Ziel:
• Spektrumerweiterung
• Hemmung und Verzögerung der Selektion von
resistenten Stämmen
• Synergismus
Wichtigste Antibiotika in der Zahnartz-Praxis
›Amoxicillin + Clavulansäure = Augmentin®
›› Ampicillin + Sulbactam = Unasyn®
››› Clindamycin = Dalacin-C®
›››› Metronidazole = Klion®
Nebenwirkungen
Allergie
- Penicillin
Dysbacteriose
Candidiasis
- Schädigung der Normalflora bei Behandlung
mit Breitspektrumantibiotika
direkt toxische Nebenwirkungen
- Aminoglykoside, (Niere)
- Chloramphenicol (Knochenmark)
- Tetracycline (Zahnbildung)
- Vancomycin (Nieren, Nervensystem)
Resistenz
„Ein Bakterienstamm ist resistent gegen ein
Chemotherapeutikum, wenn seine minimale
Hemmkonzentration so hoch ist, dass auch
bei Verwendung der zugelassenen
Höchtsdosierung ein therapeutischer Erfolg
nicht zu erwarten ist.”
(Hahn: IX. 90.)
Resistenz
Formen
Natürliche – primäre
(stets vorhandenen genetisch bedingte
Resistenz)
Erworbene – sekundäre
Entsteht durch Selektion resistenter Formen
unter Einwirkung des Antibiotikums
Resistenz
GENETIK:
- Chromosomenmutation
- Plasmid kodierte “R” Gene
- Transposone!
In allgemein – beide
Übertragbare Resistenz
Transformation
Transduktion
Konjugation
Resistenz
Hemmung der Wirkung von Antibiotika ist möglich durch…
• Produktion inaktivierende Enzyme
• Veränderte Zielmoleküle
• Permeabiltätsbarriere
• Verstärkte Ausschleusung (Efflux Proteine)
• Überproduktion des
Zielmoleküls/Umgehungswege
Resistenz gegen…
•
•
•
•
•
•
•
•
Beta lactame
Macrolide , Lincosamide
Chloramphenicole
Tetracycline
Aminoglycoside
Fluorochinolone
Sulfonamide
Metronidazole
• Betalaktame
Chromosomal, plasmidkodierte
Enzymbildung
• Betalaktamasen
1. hydrolysieren den Betalaktam Ring
2. Trapping (Betalaktamase+Cephalosporin
= irreversibile Komplex)
Synthese: Induzierbar; Konstitutiv
• Enzyme (Amidasen, Acylasen)
Veränderte Bindungstelle: PBPs
Permeabilitätshemmung
Wirkung von Betalaktamasen
Betalaktam Ring
wird hydrolysiert
www.isrvma.org
Bakterien überleben
www.med.sc.edu:85
Bakterien überleben
Enzym!
Permeabilität
www.med.sc.edu:85
Betalaktamase Inhibitoren
Betalaktam Antibiotika
Betalaktamase Enzyme (Bakterien)
Betalaktamase Inhibitoren
œ Clavulansäre
œœ Sulbactam
œœœ Tazobactam
Kombiniert mit Betalaktam Antibiotika
www.javeriana.edu.co
www.isrvma.org
Struktur von TEM1 Betalaktamase
www.antibioresistance.be
www.mgm.ufl.edu/~gulig/bacgen/pg-inhib2.gif
Hemmung der
Transpeptidierung durch
Betalaktamen und
Vancomycin;
Resistenzmechanismen
2. Makrolide und Lincosamide
-Methylierung von rRNS Rezeptor – Veränderung der Bindungstelle
(ketolid)
- Efflux Ï
www.princetoncme.com
3. Chloramphenicol
Enzymatische Inaktivierung, Verändertes Zielmolekül,
Permeabilitätshemmung
4. Tetracycline
Permeabilitätshemmung
Stabilisierung von Ribosom-tRNS – keine Hemmung
der Proteinsynthese
5. Aminoglycoside
Enzymbildung:
Inaktivierung/strukturelle Modifikation durch
Acetylierung; Adenylierung; Phosphorilierung
6. Fluorochinolone
Verändertes
Zielmoleküle
Permeabilität Ð
Efflux Ï
www.facm.ucl.ac.be
www.idinchildren.com
7. Sulfonamid
Erhöhte Affinität von Pteridin-Synthetase gegen PABA
Überproduktion von PABA (Mutation)
Inaktivierung durch Acetyl-Transferase (Plasmid)
8. Metronidazole
selten
Antibiotic
ANTIBIOTIKUM
Year
marketed
Year Resistance
first observed
Sulfonamides
1930
1940
Penicillin
1943
1946
Streptomycin
1943
1959
Chloramphenicol
1947
1959
Tetracycline
1948
1959
Erythromycin
1952
1988
Methicillin
1960
1961
Ampicillin
1961
1973
Cephalosporins
1960s
late 1960s
Palumbi, S.R. 2001.
Humans as the World's Greatest Evolutionary Force.
Science 293: 1786-1790.
www.geo.arizona.edu
Antibiotika gegen Staphylokokken
www.geo.arizona.edu
www.3db.co.uk/media/showcase/cubicin/cubicin2.jpg
www.3db.co.uk/media/showcase/cubicin/cubicin2.jpg
Daptomycin
Wirkungsmechanismus:
Zellmembran
Schädigung,
Depolarisation,
Hemmung von DNS,
RNS und Protein
Metabolismus
www.chem.ubc.ca/.../faculty/scotty/dapto.jpg
www.nature.com/.../v21/n11/images/nbt904-I1.jpg
Gram-positive skin infections can now be
treated with Cubicin (daptomycin), which is
the first of a new class of antibiotics to be
approved by the FDA in over two decades.
Cubist Pharmaceuticals
COSTS OF HUMAN-INDUCED EVOLUTION IN SOME
INSECT PESTS AND DISEASES
Disease/Pest
Additional pesticide application
Cost per year
$1,200,000,000
Loss of crops
$2 - 7,000,000,000
S. aureus Penicillin-resistant
$ 2 - 7,000,000,000
S. aureus Methicillin-resistant
Community-acquired resistant
HIV drug resistance
Total for these factors
$ 8,000,000,000
$14 - 21,000,000,000
$6,300,000,000
$ 33 - 50,000,000,000
Stephen R. Palumbi. 2001. Humans as the world's greatest
evolutionary force. Science 293: 1786-1790.
www.geo.arizona.edu
www.geo.arizona.edu
Telendos, 2005
ENDE!
Photo: istvan-istvan