PO-3.5.9 Ist Droperidol in antiemetischer Dosierung arrhythmogen

PO-3.5.9 Ist Droperidol in antiemetischer Dosierung arrhythmogen?
A. Schwoerer, C. Blütner, S. Brandt, S. Binder, Cornelia C. Siebrands, H. Ehmke,
P. Friederich
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Fragestellung: Die kardialen Nebenwirkungen von Droperidol in antiemetischen
Dosierungen sind gegenwärtig umstritten. Obwohl Droperidol human ether-a-gogo-related gene (HERG) Kanäle inhibiert, konnte bisher in klinischen Studien nicht
nachgewiesen werden, dass Droperidol in antiemetischen Konzentrationen eine
signifikante QT-Zeit Verlängerung bewirkt oder ventrikuläre Arrhythmien auslöst. In
der vorliegenden Studie sollte daher geklärt werden, ob Droperidol in
antiemetischer Dosierung das Aktionspotential isolierter Kardiomyozyten verlängert
und arrhythmogene Nachdepolarisationen auslöst. Darüber hinaus sollten die
molekularen Grundlagen der HERG Kanal Blockade durch Droperidol untersucht
werden.
Material & Methoden: Die molekularen Mechanismen der HERG Blockade durch
Droperidol wurden an Xenopus laevis Oozyten untersucht, welche Wildtyp- bzw.
mutierte HERG Kanäle (T623A, S624A, V625A, Y652A und F656A) exprimierten.
Die Auswirkungen von Droperidol auf das kardiale Aktionspotential wurde mittels
Patch-Clamp
Technik
an
linksventrikulären
Kardiomyozyten
von
Meerschweinchenherzen analysiert. Für die tierexperimentellen Versuche lagen
entsprechende Genehmigungen der zuständigen Tierschutzbehörde vor.
Ergebnisse: Droperidol inhibiert Ströme durch HERG Wildtyp Kanäle in Xenopus
laevis Oozyten mit einer IC50 von 0.6-0.9 µmol/L. Droperidol verschiebt die
Spannung der halbmaximalen Aktivierung und die Spannung der halbmaximalen
Steady-State Inaktivierung zu negativen Membranpotentialen. Alle untersuchten
HERG Mutationen verringern signifikant die Strominhibition durch Droperidol. In
isolierten Kardiomyozyten verlängert Droperidol konzentrationsabhängig das
Aktionspotential in einem Konzentrationsbereich von 5-100 nmol/L. Bei
Konzentrationen von ≥300 nmol/L wird das Aktionspotential verkürzt. Frühe
Nachdepolarisationen wurden nicht beobachtet.
Schlußfolgerungen: Droperidol ist ein hochpotenter Blocker von HERG Kanälen.
Dabei spielen Aminosäuren, welche typischerweise hochaffine HERG Blockaden
vermitteln, eine wichtige Rolle. Die Ergebnisse der Patch-Clamp Versuche und von
uns durchgeführte Computersimulationen sprechen darüber hinaus für eine
gleichzeitige Blockade von depolarisierenden Ionenströmen durch Droperidol.
Unsere Ergebnisse unterstützen daher die klinische Beobachtung, dass bei der
Anwendung von Droperidol in antiemetischen Dosierungen bei herzgesunden
Patienten nicht mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien zu rechnen ist.