Information zur Diagnostik: Spinale Muskelatrophie (SMA)

Information zur Diagnostik: Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS), atypische Progerie-Syndrome
Häufigkeit und Genetik:
Die Hutchinson-Gilford-Progerie (HGPS) ist ein sehr seltenes Krankheitsbild, welches in den meisten Fällen durch
eine einzige heterozygote Punktmutation (c.1824C>T/p.G608G) im LMNA-Gen im Sinne einer autosomal dominanten
Neumutation verursacht wird. Die Inzidenz wird auf ca. 1 zu 4 Millionen geschätzt. Atypische Progerie-Syndrome und
Übergänge zu anderen Laminopathien zeigen eine größere klinische Variabilität und können die diagnostische Einordnung erschweren.
OMIM: # 150330
Genort: 1q21.2
Gen: Lamin A/C; LMNA-Gen OMIM *150330
Pathogenese:
Lamine sind Strukturproteine der Zellkernmembranen und können bei Funktionsstörungen zu einer Vielzahl an phänotypischen Auswirkungen führen. Die Laminopathien werden nach aktuellem Verständnis in zwei Klassen eingeteilt:
Klasse 1, Laminopathien mit Beteiligung des Herzens, der Skelettmuskulatur und der Nervensystems (Kardiomyopathie, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, Gliedergürtelmuskeldystrophie, Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie); Klasse 2,
Laminopathien mit mehrheitlicher Beteiligung des Stoffwechsels, der Haut, des Bindegewebes und Skelettsystems
(familiäre partielle Lipodystrophie Typ Dunnigan, mandibuloakrale Dysplasie, Progerie sowie atypische ProgerieSyndrome). Die Ursache für das breite klinische Spektrum ist noch nicht vollständig geklärt, jedoch sind bestimmte
Mutationen des LMNA-Gens an einzelne Krankheitsbilder geknüpft.
Klinik:
Bei der Progerie zeigt sich ab dem Kindesalter eine dramatisch beschleunigte Alterung, die meist aufgrund einer vorzeitigen Arteriosklerose zum Tod in der zweiten Lebensdekade führt. Weniger stark, aber ähnlich ausgeprägt sind die
Merkmale bei den atypischen Progerie-Syndromen. Die vorzeitigen Alterungsprozesse werden an verschiedenen
Gewebesystemen deutlich: vermindertes Unterhautfettgewebe, Wachstumsrückstand, verminderte Gelenkbeweglichkeit, frühe Ergrauung, Verlust von Kopf- und Körperhaaren, typische Facies. Die Hautveränderungen sind mit einer
Sklerodermie vergleichbar. Osteoporose, Osteosklerose, Hypogonadismus und Kardiomyopathie gehören zum klinischen Spektrum, auch die Skelettmuskulatur kann im Sinn einer Myopathie oder einer Muskelhypertrophie betroffen
sein. Die atypischen Progerie-Syndrome bilden wichtige Nahtstellen zwischen den Klasse 1 und 2-Laminopathien.
Prognostisch bedeutsam ist neben der Kardiomyopathie ebenfalls eine frühzeitige Arteriosklerose mit einem hohen
Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen.
Diagnostik:
Die wichtigste Mutation des HGPS ist die c.1824C>T/p.G608G-Mutation im LMNA-Gen, durch die ein trunkiertes
Prälamin A-Precursorprotein (Progerin) entsteht. Diesem Protein fehlt eine Schnittstelle für die weitere Ausreifung
zum funktionstüchtigen Lamin A/C. Bei atypischem HGPS sind drei heterozygote Mutationen beschrieben worden
(c.1822 G>A/p.G608S), c.1821 G>A/p.V607V, oder c.1968+1G>A), darüber hinaus gibt es weitere Mutationen bei
verwandten Störungen, die als progeroide Laminopathien bezeichnet werden (siehe Datenbank www.umd.be/LMNA).
Eine molekulargenetische Diagnostik gesunder Anverwandter kann im Rahmen einer genetischen Beratung angeboten werden, wenn bei einem Betroffenen die verantwortliche LMNA-Mutation bekannt ist.
Material:
 5-10 ml EDTA-Blut bei Erwachsenen, 2-5 ml EDTA-Blut bei Kindern, DNA-Proben oder Gewebe (nach Absprache).
 Begleitschein/Auftrag mit klinischen Angaben und Fragestellung, Ansprechpartner und vollständiger Anschrift, unterschriebener Einverständniserklärung der untersuchten Personen bzw. bei Kindern deren Eltern oder Betreuern,
 Laborüberweisungsschein (Muster 10) bei ambulanten Patienten, ausgestellt von niedergelassenen Allgemeinmedizinern, Kinder- und Frauenärzten, Internisten, Humangenetikern oder Neurologen bzw. Angaben
zur Kostenübernahme bei Privatpatienten. Humangenetische Leistungen sind nicht budgetiert bei Eintrag
der Ausnahmekennziffer 32010.
Methodik:
- PCR-basierter Nachweis und Sequenzierung der 12 Exons des Lamin A/C-, LMNA-Gens.
Zeitbedarf: Ca. 2 - 3 Monate
Pränatale Diagnostik: möglich
Befundmitteilung: Die Ergebnisse werden nach GenDG dem verantwortlichen Arzt mitgeteilt. Eine Weitergabe der
Daten an Dritte ist nur mit ausdrücklichem Einverständnis des Patienten bzw. seiner Sorgeberechtigten möglich.
Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Klaus Zerres
0241-80 80178, [email protected]
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Eggermann
0241-80 88008, [email protected]
Version: 03 – 16.12.2015
V:\humangenetik\QM_DOKU\ad 5.4 Präanalytische Maßnahmen\PM01_Einsenderinformationen_allgemein\Homepage_Einzelindikationen\Homepage-Information_HGPS_151216.docx