Mutationen im SH3TC2-Gen – dominant oder - m

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P 462
Mutationen im SH3TC2-Gen – dominant oder rezessiv?
Zoltan Albert1, Kaushal Bharad2, Christian Roth1, Julia Mohr3, Angela Abicht4, Bianca Dräger5, Peter
Young5, Andreas Ferbert1
1Klinikum
Kassel, Neurologische Klinik, Kassel, Germany
2Klinikum
Kassel, Kassel, Germany
3Center
4MGZ
for Genomics and Transcriptomics – CeGaT GmbH, Tübingen, Germany
München, München, Germany
5Universitätsklinikum
Münster, Neurologie, Klinik für Schlafmedizin und neuromuskuläre
Erkrankungen, Münster, Germany
Hintergrund: Mutationen im SH3TC2 Gen können zu einer hereditären Polyneuropathie führen. Es
handelt sich um eine rezessive Form (CMT4C), erstmals von Senderek et al (2003) beschrieben.
Ziele: Untersuchung von Patienten mit CMT Erkrankung auf Mutationen im SH3TC2 Gen
Fragestellung: Charakterisierung von verschiedenen Genotyp-Phänotyp Konstellationen.
Methoden: Mittels Sanger-Sequenzierung und/oder targeted next generation sequencing (NGS)
wurden Patienten mit hereditären Polyneuropathie auf das Vorhandensein von Mutationen im
SH3TC2 Gen untersucht.
Ergebnisse: Wir identifizierten 3 Familien mit CMT4C. Alle Betroffenen hatten jeweils eine
homozygote oder zwei compound heterozygote Mutationen, die bereits als pathogen beschrieben
waren. In einer der drei Familien waren eineiige Zwillinge betroffen, bei denen die Schwere der
Erkrankung klinisch und elektrophysiologisch leicht variierte.
Darüber hinaus fanden wir 4 Familien, in denen bei den Betroffenen jeweils nur eine heterozygote
Variante p.Y169H vorlag. Diese Variante ist bislang nur einmal in Kombination mit einer putativen
loss-of-function Mutation in einer Familie mit autosomal rezessiver Form der Erkrankung beschrieben
worden (Lupski et al NEJM 2010). Zwei klinisch asymptomatische Mitglieder dieser Familie, die
heterozygot nur die Variante p.Y169H trugen, zeigten elektrophysiologisch Anzeichen einer axonalen
Neuropathie. Die von uns identifizierten Patienten mit der heterozygoten Variante p.Y169H zeigten
einen milden, axonalen Neuropathie-Phänotyp ohne Hinweis auf eine erworbene Ursache. Kleinere
Segregationsanalysen waren mit einer Pathogenität unter der Annahme eines (semi-)dominanten
Erbgangs mit einer Kausalität dieser heterozygoten Variante vereinbar, allerdings war bislang keine
der von uns untersuchten Familien groß genug, um eine monogenetische Pathogenität vollständig zu
beweisen. Andere krankheitsverursachende Mutationen in anderen CMT-Genen wurden mittels NGS
Panel Diagnostik nicht gefunden. Darüber hinaus hatte ein Familienmitglied aus den o.g. 3 CMT4C
Familien eine Polyneuropathie und dabei nur eine einzige heterozygote Mutation im SH3TC2 Gen.
Schlussfolgerungen: Unsere Beobachtungen sprechen dafür, dass einzelne Mutationen im SH3TC2
Gen auch in heterozygoter – und damit dominanter – Form zu einer Charcot Marie Tooth Erkrankung
führen können. Weitere klinische und funktionelle Untersuchungen sind nötig, um die Wertigkeit von
heterozygoten Mutationen im SH3TC2 Gen abschließend zu bestätigen und um zu klären, ob der
axonale Phänotyp mutationsspezifisch ist.
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