Mutationen im SH3TC2-Gen – dominant oder - m
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P 462 Mutationen im SH3TC2-Gen – dominant oder rezessiv? Zoltan Albert1, Kaushal Bharad2, Christian Roth1, Julia Mohr3, Angela Abicht4, Bianca Dräger5, Peter Young5, Andreas Ferbert1 1Klinikum Kassel, Neurologische Klinik, Kassel, Germany 2Klinikum Kassel, Kassel, Germany 3Center 4MGZ for Genomics and Transcriptomics – CeGaT GmbH, Tübingen, Germany München, München, Germany 5Universitätsklinikum Münster, Neurologie, Klinik für Schlafmedizin und neuromuskuläre Erkrankungen, Münster, Germany Hintergrund: Mutationen im SH3TC2 Gen können zu einer hereditären Polyneuropathie führen. Es handelt sich um eine rezessive Form (CMT4C), erstmals von Senderek et al (2003) beschrieben. Ziele: Untersuchung von Patienten mit CMT Erkrankung auf Mutationen im SH3TC2 Gen Fragestellung: Charakterisierung von verschiedenen Genotyp-Phänotyp Konstellationen. Methoden: Mittels Sanger-Sequenzierung und/oder targeted next generation sequencing (NGS) wurden Patienten mit hereditären Polyneuropathie auf das Vorhandensein von Mutationen im SH3TC2 Gen untersucht. Ergebnisse: Wir identifizierten 3 Familien mit CMT4C. Alle Betroffenen hatten jeweils eine homozygote oder zwei compound heterozygote Mutationen, die bereits als pathogen beschrieben waren. In einer der drei Familien waren eineiige Zwillinge betroffen, bei denen die Schwere der Erkrankung klinisch und elektrophysiologisch leicht variierte. Darüber hinaus fanden wir 4 Familien, in denen bei den Betroffenen jeweils nur eine heterozygote Variante p.Y169H vorlag. Diese Variante ist bislang nur einmal in Kombination mit einer putativen loss-of-function Mutation in einer Familie mit autosomal rezessiver Form der Erkrankung beschrieben worden (Lupski et al NEJM 2010). Zwei klinisch asymptomatische Mitglieder dieser Familie, die heterozygot nur die Variante p.Y169H trugen, zeigten elektrophysiologisch Anzeichen einer axonalen Neuropathie. Die von uns identifizierten Patienten mit der heterozygoten Variante p.Y169H zeigten einen milden, axonalen Neuropathie-Phänotyp ohne Hinweis auf eine erworbene Ursache. Kleinere Segregationsanalysen waren mit einer Pathogenität unter der Annahme eines (semi-)dominanten Erbgangs mit einer Kausalität dieser heterozygoten Variante vereinbar, allerdings war bislang keine der von uns untersuchten Familien groß genug, um eine monogenetische Pathogenität vollständig zu beweisen. Andere krankheitsverursachende Mutationen in anderen CMT-Genen wurden mittels NGS Panel Diagnostik nicht gefunden. Darüber hinaus hatte ein Familienmitglied aus den o.g. 3 CMT4C Familien eine Polyneuropathie und dabei nur eine einzige heterozygote Mutation im SH3TC2 Gen. Schlussfolgerungen: Unsere Beobachtungen sprechen dafür, dass einzelne Mutationen im SH3TC2 Gen auch in heterozygoter – und damit dominanter – Form zu einer Charcot Marie Tooth Erkrankung führen können. Weitere klinische und funktionelle Untersuchungen sind nötig, um die Wertigkeit von heterozygoten Mutationen im SH3TC2 Gen abschließend zu bestätigen und um zu klären, ob der axonale Phänotyp mutationsspezifisch ist.
