2016.1.28 supportive Therapien in Onkologie, Quadrimed, Dr Willy
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SUPPORTIVE THERAPIEN IN DER ONKOLOGIE Ärztekongress Quadrimed Montana 28. Januar 2016 Dr. Willy Nettekoven Prophylaxe und Behandlung von therapieassoziierter Toxizität Übelkeit und Erbrechen Anorexie, Kachexie (Samstag) Fatigue Anämie Thrombozytopenie Leukozytopenie Infektionen Hauttoxizität Mucositis Tumortherapie- induzierte Diarrhoe Kardiotoxizität Paravasate Tumorlysesyndrom Nephrotoxizität Neurotoxizität Ossäre Komplikationen Thromboembolische Komplikationen Infertilität Langzeitnebenwirkungen Physiologie von Nausea und Emesis zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen Chemotherapie: trotz präventiver Therapie: 20 – 30 % Erbrechen 40 – 50 % Übelkeit Radiotherapie: 50 – 80 % Übelkeit oder Erbrechen akut-toxisch: innerhalb 24 h abhängig von: Zytostatika patientenbedingten Faktoren Antiemetika verzögert auftretend: > 24 h bis 5 Tage antizipatorisch emetogenes Potential: unterschiedliche Verlaufsformen Martin M. Oncology.1996;53(suppl 1): 26-31 Antizipatorische Nausea und Erbrechen vor der Chemotherapie klassische Konditionierung nach früheren Chemotherapien früher: bis 20% der Patienten heute: <10% Nausea,<2% Erbrechen Therapie: Bestmögliche präventive Therapie akuter u. verzögerter Nausea kaum mit Antiemetika behandelbar Verhaltenstherapie kurz wirksame Benzodiazepine: z.B. Lorazepam (Temesta) 0,5mg – 1mg, schon am Vorabend beginnen! emetogenes Potential: i.v.-Substanzen Hoch > 90% Mittel 30-90% Niedrig < 30% Minimal < 10% Antracyclin + Cyclophophamid (FEC) Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Paclitaxel Docetaxel Vinorelbine Vinblastine Vincristine Cisplatin Cytarabine > 1 g/m2 5-Fluorouracil Bleomycin Cyclophosphamid >1500 mg/m2 Cyclophosphamide < 1500 mg/m2 Gemcitabine Busulfan Carmustine Ifosfamid Pemetrexed Fludarabin Dacarbazine Carboplatin Topotecan 2Chlorodeoxyadenosin Streptozotocin Oxaliplatin Liposomales Doxorubicin Bevacizumab Irinotecan 5-Fluoruracil Azacitidine (Vidaza) Etoposid Bendamustin Mitomycin Cytarabine <100 mg/m2 Bortezomib Cetuximab Trastuzumab Mitoxantrone Methotrexate emetogenes Potential: orale-Substanzen Hoch > 90% Mittel 30-90% Niedrig < 30% Minimal < 10% Procarbazin Cyclophsphamid Capecitabine (Xeloda) Chlorambucil Temozolomid (Temodal) Tegafur Uracil Hydroxyurea (Litalir) Vinorelbine Lapatinib Methotrexat Imatinib (Glivec) Etoposid Gefitinib (Iressa) Sunitinib (Sutent) Erlotinib (Tarceva) Everolimus Sorafenib (Nexavar) Thalidomid Lenalidomid (Revlimid) Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 Neurotransmitter und Medikamente Metoclopramid Alizaprid Neuroleptika Dimenhydrinat Histamin Dopamine (D2-Rezeptor) „-setrone“ (H1, H2Rezeptor) Endorphine (MOR/DORRezeptor) Serotonin (5-HT3-Rezeptor) Erbrechen Acetylcholin Substanz P (Muskarin-, NikotinRezeptor) Dimenhydrinat (NK1-Rezeptor) NK1-Rezeptorantagonist GABA Lorazepam Diazepam Cannabinoide Medikamente Substanzklasse Wirkstoff Handelsname NK1-Rezeptor-Antagonisten Apreptiant Emend® 5HT3-Rez.-Antagonisten -“ “setrone“ “ Zofran ® Kevatril ® Navoban ® Anemet ® Aloxi ® Kortikosteroide Dexamethason Fortecortin® Benzamide Metoclopramid Alizaprid Paspertin®, Primperan® (Vergentan®) Antihistaminika Diphenhydramin Benocten® Neuroleptika Triflupromazin Levomepromazin Haloperidol (Psyquil®) Nozinan® Haldol® Benzodiazepine Diazepam Lorazepam Valium® Tavor, Temesta® Cannabispräparate Dronabinol Marinol® 5-HT3-Antagonisten Substanz Rezeptor i.v. Dosis t½ Ondansetron (Zofran®) Granisetron (Kytril®) Tropisetron (Navoban®) 5-HT3/4 5-HT3 5-HT3/4 8(-32)mg 1(-3) mg 5 mg 4h 9h 8h Palonosetron (Aloxi®) 5-HT3 0,25 mg 40 h Pharmakokinetik: nur t½ hat klinisch meßbaren Einfuß auf Aktivität 5 HT3-Antagonisten in äquipotenter Dosis sind austauschbar! NK1 Rezeptor -Antagonist: Aprepitant (Emend) Substanz P (Neuropetid): Zentrale Auslösung von Nausea über NK1-Rezeptor Aprepitant: selektive Blockade des NK1 Rezeptors Lange Wirkung, daher: effektiv bei akuter und verzögerter Nausea Dosis: z.B. Aprepitant (Emend) 120 mg am Tag 1 und je 80mg Tag 2 und 3 Aprepitant pro-durg: Fosaprepitant 115 mg i.v. Aprepitant: % der Patienten ohne Emesis im 1. Zyklus über 5 Tage % der Patienten Dexamethason + 5HT3-Antagonist+ Aprepitant Aprepitant N = 520 Dexamethason + 5HT3-Antagonist+ Placebo 125mg 80mg 80mg gepoolte Daten: Heskethet al JCO 2003 + Poli-Bigelliet al. Cancer 2003 Placebo n = 523 Zeit nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie stark emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC und ESMO Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag: 5 HT3-Antagonist Ondansetron 24 mg p.o. Granisetron 2 mg p.o. Tropisetron 5 mg p.o. Palonostron UND Glucocortikoid Dexamethason UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant (oder Fosaprepitant Prophylaxe verzögerte Nausea: Glucocortikoid Dexamethason UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant / 8mg i.v. / 1 mg i.v. / 5 mg i.v. 0,5mg p.o. 0,25mg i.v. 12 mg p.o. 125 mg p.o. / 12 mg i.v. 115mg i.v.) 8 mg p.o. 80 mg p.o. Tag 2 bis 4 Tag 2 u. 3 Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 moderat emetegone Chemotherapie Adriblastin + Cyclophosphamid: Leitlinien MASCC und ESMO Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag: 5 HT3-Antagonist Ondansetron 16 mg p.o. Granisetron 2 mg p.o. Tropisetron 5 mg p.o. Dolasetron 100 mg p.o. Palonostron / 8mg i.v. / 1 mg i.v. / 5 mg i.v. /100 mg i.v. 0,25mg i.v. UND Glucocortikoid / 8 mg i.v. Dexamethason 8 mg p.o. UND NK1-Rez. Antagonist Aprepitant 125 mg p.o. (oder Fosaprepitant 115mg i.v.) Prophylaxe verzögerte Nausea: NK1-Rez. Antagonist Aprepitant Tag 2 u. 3 80 mg p.o. Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 moderat emetegone Chemotherapie KEIN Adriblastin + Cyclophosphamid: Leitlinien MASCC und ESMO Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag: 5 HT3-Antagonist Palonostron UND Glucocortikoid Dexamethason 0,25mg i.v. 8 mg p.o. / 8 mg i.v. 8 mg(?) p.o. Tag 2+3 (?) Prophylaxe verzögerte Nausea: Glucocortikoid Dexamethason Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 orale Kombination 5 HT3-Antagonist Palonostron 0,5mg UND NK1-Rez. Antagonist Nétupitant 300mg (= Akynzeo) Einmalige orale Gabe pro Zyklus am Tag 1! Indikation: in Kombination mit Dexamethason Bei stark und moderat emetogener Chemotherapie Studie: Palonostron + Dexamethason + Nétupitant Palonostron + Dexamethason + Aprepitant komplettes Ansprechen: 80,6% Differenz= 5% 75,7% gering emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC Prophylaxe akute Nausea: jeweils eine Gabe am 1. Tag: Glucocortikoid Dexamethason 8 mg p.o. / 8 mg i.v. oder 5 HT3-Antagonist oder Dopamin-Rezeptor-Antagonist Prophylaxe verzögerte Nausea: Keine Routineprophylaxe Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 Minimal emetegone Chemotherapie Leitlinien MASCC und ESMO KEINE Routineprophylaxe akuter oder verzögerte Nausea! Roila F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 Suppl:v232. doi:10.1093/annonc/mdq194 Stufentherapie des unkontrollierbaren Erbrechens 1. wenn Standard wirkungslos, dann: 2. Aprepitant, wenn nicht im Standard enthalten 3. Metoclopramid 1 bis 2 mg/kg i.v. oral 0.5 mg/kg alle 6 Stunden, Tage 2 bis 4 4. Lorazepam 1mg = ¼ A i.v. oder (Promethazin ½ A i.v.) 5. Propofol i.v. oder Midazolam i.v. Nebenwirkungen von Antiemetika 5HT3-Rezeptorantagonisten Kopfschmerzen Obstipation Diarrhoe Kortikosteroide perianale Parästhesien! Kopfschmerzen Flush Blutzucker-Entgleisung Hypertonie Gewichtszunahme >10% 10-20% 10-15% NK1-Rezeptor-Antagonist substituierte Benzamide (Metoclopramid, Alizaprid) Appetitilosigkeit ca. 17% Obstipation Diarrhoe Singultus Kopfschmerzen extrapyramidale Symptomatik, daher: Infusion über 15 min bevorzugen (besser als Bolus!) 2-3%ältere Pat. / 20-30% jüngere Pat. Sedierung und agitierte Depression bes. bei hochdosiertem MCP Neuroleptika: besonders bei Butyrophenonen besonders bei Phenothiazinen extrapyramidale Symptomatik Sedierung Fatigue: auslösende Faktoren Tumor! Tumortherapie Eingeschränkte Ernährung Depression (15-25%) Schlafstörungen Opiate, Benzodiazepine, ß-Blocker, Antihistaminika Anämie Fatigue: Therapie Therapie der Tumorerkrankung Patienteninformation: Information und Versuch der Beruhigung Nicht-pharmakologische Intervention: Rehabilitation Walking, Wassergymnastik, Bewegung, Aktivitätsprogramm nach „Fatigue Pattern“ „Schlafhygiene“ Beschäftigungstherapie, Entspannung [Symptomatische Therapie? (Steroide?? Ginseng ???)] Korrektur einer Anämie Therapie der Anämie: ca. 50 % der Patienten mit soliden Tumoren Transfusionen oder Erythropoetin??? Retter A,: British Committee for Standards in Haematology:Guidelines on the management of anaemia and red cell transfusion in adult critically ill patients.Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):445-64. Epub 2012 Dec 27. Therapie der Anämie: Transfusionen Erythropoetin Pro: Schneller Hb-Anstieg Schnelle Symptomverbesserung Pro: Weniger Transfusionen Contra: Restrisiko für Infektionen Transfusionsreaktionen Volumen-Ueberladung Eisen-Ueberladung Allo-Antikörper Contra: Längere Dauer bis Wirkung Thromboembolie Überleben schlechter? Therapie der Anämie: Transfusionen Hb < 6g/dl: Hb 6-7g/dl: Hb 7-8g/dl: Hb 8-10g/dl: Hb >10g/dl: Transfusion indizert! Transfusion wahrscheinlich indizert! Transfusion sollte erwogen werden bei Risikopatienten: z.B. postoperativ, Onkologie Transfusion im allgemeinen nicht indiziert, sollte aber in bestimmten Situationen erwogen werden: symptomatische Anämie (Hypotension, Tachykardie, kardiale Ischämie) aktive Blutung akutes Coronarsyndrom Transfusion nicht indiziert! Carson JL: Red blood cell transfusion: a clinical practice guideline from the AABB*. Ann Intern Med 2012; 157:49. Carson JL:Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD002042. Carson JL: Outcomes using lower vs higher hemoglobin thresholds for red bloodcell transfusion. JAMA 2013; 309:83. Therapie der Anämie: Erythropoetin Unerwünschte Wirkungen: Thromboembolische Ereignisse Verkürztes Ueberleben? (insbesondere bei Patienten ohne Chemotherapie) Schlechtere onkologische Prognose? Indikation: symptomatische Chemotherapie-assoziierte Anaemie UND Hb < 10 g/dL. fraglich bei Hb zwischen 10-12 g/dL Therapie der Anämie: Erythropoetin Konsens: NICHT indiziert bei onkologischen Patienten OHNE Chemotherapie Ausnahme: niedrig-Risiko Myelodysplastiches Syndrom Möglichst nicht bei kurativer Intention 2008: European Medicines Agency (EMA) und FDA: Transfusion soll bevorzugt werden bei onkologischen Patienten mit Chemotherapie-assozierter Anämie und langer Lebenserwartung (EMA) oder kurativer Intention (FDA) www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/33396308en.pdf www.fda.gov/medwatch/safety/2008/ESA_DHCP_Aug2008.pdf Therapie der Anämie: Erythropoetin rh EPO α oder β: 1 x 30.000 IU/ Woche s.c. Erythropoietin ß (Recormon) 1 x 40.000 IU/ Woche s.c. Erythropoietin α Darbepoetin α (Aranesp): 1 x wöchentlich 150µg s.c. oder zweiwöchentlich 300 µg s.c. oder dreiwöchentlich 500 µg s.c. Ziel-Hb = 10g/dL und < 12g/dL Eventuell Gabe von Eisen: Transferrin Sättigung ≥20% und a Ferritin ≥100 ng/mL. Thrombozytopenie Petechien? Zahnfleischblutungen? Rumple Leed Test positiv? < 5 000 Thrombos/µl: deutlicher Anstieg des Blutungsrisikos! (4 bis 6 Einheiten gepoolte Thrombozyten = ) 1 Apherese-Thrombozytenkonzentrat: Anstieg ca. 30 000 /microl Präventive Thrombozytentransfusion Stabiler Patient: < 10 000 Thrombos/µl: 1 Apherese-Thrombozytenkonzentrat Bei Risikofaktoren: Entzündung / Fieber /Sepsis Hyperleucozytose nekrotischer Tumor Schneller Thrombozytenabfall Zusätzliche plasmatische Koagulopathie < 20 000 (30 000?) Thrombos/µl: 1 Apherese Thrombozytenkonzentrat akute Promyelozyten-Leukämie: < 30 000-50 000 Thrombos/µl: 1 Apherese Thrombozytenkonzentrat Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP): In der Regel nur bei Blutungszeichen Thrombozytenkonzentrat(e) Kaufman RM: Platelet transfusion: a clinical practice guideline from the AABB. Ann Intern Med 2015; 162:205. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1519. Neutropenie und febrile Neutropenie : Neutropenie: Neutrophile Granulozyten (Segment- und Stabkernige) <500/mm3 oder <1000/mm3 mit erwartetem Abfall <500/mm3 innerhalb der nächsten 2 Tage oder Leukozyten <1.000/µl, wenn kein Differenzialblutbild vorliegt febrile Neutropenie nach 1. Zyklus (solide Tumoren) in 6% der Patienten Risiko der febrile Neutropenie (FN) -20% niedrig: Neutropenie =/< 5 Tage ohne Risikofaktor 20-40% moderat : Neutropenie 6-9 Tage/oder Risikofaktor > 40% hochrisiko: Neutropenie >/= 10 Tage Risiko für febrile Neutropenie nach Chemotherapie solide Tumore <20% bis zu ≥20% Hodgkin-/Non-Hodgkin Lymphom > 20% bis ≥40% Akute lymphatische Leukämie während der Induktions- und Konsolidierungstherapie ≥40% Infektionsrisko in Neutropenie Neutrophile [1000/µl] Tage Ende der Chemotherapie H. Link in Kompendium Internist. Onkologie 2005 Besondere Risikofaktoren für febrile Neutropenie: Art und Stadium der Grundkrankheit z.B.Knochenmarkbefall durch die Erkrankung Art der zytotoxischen / immunsuppressiven Therapie vorhergehende Chemotherapie oder Radiotherapie Patient: Alter ≥65 Jahre schlechter Ernährungsstatus bereits bestehende Neutropenie Schädigung Haut /Schleimhaut chronische Wunden /vorbestehende Gewebeinfektion schlechter Allgemeinzustand Ausgeprägte Komorbidität: z.B. Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz HIV-Infektion Smith TJ.:Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212. ASCO Leitlinien: G-CSF als Primärprophylaxe: G-CSF ab dem 1. Zyklus: ab Risiko von Fieber in Neutropenie(FN) von 20% verringert FN und Hospitalisierung, z.B. bei: Carboplatin+Paclitaxel Taxotere + Adriblastin + Cyclophophamid (TAC) Docetaxel Cisplatin/Docetaxel/5-FU Topotecan Carboplatin + Etoposid + Vincristin (CEV) R-CHOP DHAP Einsatz von G-CSF in Abhängigkeit vom Risiko >20% <20% empfohlen >40% empfohlen >20% -<40% empfohlen empfohlen Thomas J. Smith: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212. Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prophylaxe-infektioeser-komplikationen-durch-granulozyten-kolonie-stimulierendefaktoren-g-csf-pegfilgrastim-biosimilars/@@view/html/index.html#litID0EENAE J. J. Vehreschild: Prophylaxis of infectious complications with colonystimulating factors in adult cancer patients undergoing chemotherapy—evidence-based guidelines from the Infectious DiseasesWorking Party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Annals of Oncology 25: 1709–1718, 2014. doi:10.1093/annonc/mdu035. Published online 14 March 2014 ASCO Leitlinien: G-CSF als Sekundärprophylaxe: G-CSF eventuell ab dem 2. Zyklus: Nach neutropener Komplikation in vorhergehendem Zyklus Alternative in palliativer Situation: Dosisreduktion der Chemotherapie!!! ASCO Leitlinien: G-CSF in Neutropenie??? Patient OHNE Fieber: KEIN G-CSF als Routinemassnahme! ASCO Leitlinien: G-CSF in febriler Neutropenie??? bei Risikofaktoren für „schlechtes Outcome“ in febriler Neutropenie: Alter ≥65 Jahre nicht kontrollierte Tumorerkrankung Sepsis Pneumonie Invasive Mycose Andere Infektionen Schwere Neutropenie: <0,1 Neutro /microL Neutropenie> 10 Tage Krankenhausaufenthalt zum Zeitpunkt des Fieberbeginns vorhergehende febrile Neutropenie Smith TJ.:Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. 2015 J Clin Oncol 33:3199-3212. G-CSF: wie? nicht pegyliertes G-CSF: Filgrastim (Neupogen) 5µg/kg pro Tag Lenograstim (Granocyte) 150µg/m2 pro Tag Biosimilar G-CSF 1-3(-6) Tage nach Chemotherapie Dauer: bis Neutrophile an 2 Tagen >500/µl und keine Infektion Bei Infektion: bis Neutrophile >1500/µl PEG-Filgrastim (Neulasta) 6mg: einmalig1 (-3) Tag(e) nach Chemotherapie pegyliertes G-CSF (Neulasta) deutlich verlängerter Halbwertzeit Einmalgabe pro Zyklus (entpricht bis zu 5-10 Tagen Therapie mit Filgrastim s.c.) „neutrophil mediated clearance“: Abbau in Abhängigkeit von der Neutrophilenzahl ermöglicht „Autoregulation“ nicht sinnvoll für kurzdauernde Neutropenie (2-3 Tage) Infektionsprophylaxe Händedesinfektion Katheterpflege Neutropenie: kein Obst oder rohes Gemüse oder Salat Bauarbeiten: Aspergillussporen! Strenge Umkehrisolation bei allogener Stammzelltransplantation Antibiotische Prophylaxe? Risiko: Niedrig Therapie: Standardchemotherapie bei soliden Tumoren Neutropenie < 7 Tage moderat autologe PBSC bis hoch Lymphome Myelom CLL Neutropenie 7-10 Tage Hoch allogene KMT akute Leukämie GvHD Alemtuzumab Neutropenie > 10 Tage Prophylaxe: Bakterien: Prophylaxe nur bei Beginn der Neutropenie: Ciprofloxacin / Levofloxacin Pilze: nein Viren: nur bei bek. HSV Bakterien: Prophylaxe schon bei Beginn der Chemotherapie: Ciprofloxacin (500 mg x 2 /Tag) oder Levofloxacin (500 mg x 1/Tag) Pilze: Fluconazol Viren: ja Bakterien: Ciprofloxacin / Levofloxacin Pilze: Fluconazol Viren: ja Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/bakterielle-infektionen-und-pneumocystis-jirovecii-pneumonieprophylaxe/@@view/html/index.html Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii bei Hochrisikopatienten Cotrimoxazol forte an einem Wochentag 1-1-1 oder an 2 aufeinanderfolgenden Wochentagen 1-0-1 oder an 3 Wochentagen ( Mo-Mi-Fr ) 1-0-0 (Pentamidin-Inhalationen 3 Tage 300mg, danach alle 4 Wochen 300mg) Antivirale Prophylaxe bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien (außer Hepatitis B) Onkopedia Leitlinie: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/antivirale-prophylaxe/@@view/html/index.html Ossäre Komplikationen ossäre Metastasen (therapie- induzierte) Osteoporose pathologische Frakturen Hyperkalzaemie Kompression Medulla Therapie: Radiotherapie Radiopharamka: ProstataCa: Radium 223 sehr häufig bei: z.B. MammaCa St IV: 50% Knochenmetastasen Systemtherapie Chemotherapie antiresorptive Substanzen Prostatacarcinom! Chirurgie Nichtkleinzelliges Bronchialcarcinom Analgesie Physiotherapie antiresorptive Substanzen: Bisphosphonate oder Denosumab Indikation: Knochenmetastasen solider Tumoren mit der Ausnahme: hormonsensitives Prostatacarcinom Zahnarzt vor Therapiebeginn und Dentalhygiene während Therapiedauer! Calcium und Vitamin D: 1000 mg Calcium und (600-800-)1000 IU Vitamin D tgl. (z.B. Calcimagon-D3 Forte: 1000 mg Calcium 800 I.E. Cholecalciferol) Van Poznak CH:American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(9):1221. antiresorptive Substanzen Denosumab: Bisphosphonate Struktur Analoga d. Pyrophosphates monoclonaler Antikörper gegen receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL). RANKL spielt Schlüsselrolle in Osteoklasten-bildung und –Aktivierung antiresorptive Substanzen Bisphosphonate Denosumab: Wirkprinzip Inhibition der Osteoclasten: Folge: Inhibition der Knochenresorption Zeit bis 1. ossäre Komplikation oder Hypercalcaemie: Median 19.4 Monate Median 26.6 Monate Lipton A, : Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082. antiresorptive Substanzen Denosumab (Xgeva): Dosierung: Bisphosphonate z.B. Zoledronat alle 3-4 Wochen i.v. 120mg alle 4 Wochen s.c. Thereapiedauer: unbegrenzt Therapiedauer: unbegrenzt Wenn nach > 9 Monaten stabile Situation: ggfs nur alle 12 Wochen! Nebenwirkungen: Akutphasereaktionen möglich Kreatinin überwachen! Calcium überwachen! wichtigste Komplikation: aseptische Kiefernekrose antiresorptive Substanzen wichtigste Komplikation: aseptische Kiefernekrose Bisphosphonate: das Therapieintervall? Bei Patienten mit MammaCa oder ProstataCA kein Kandidat für Denosumab keine ausgeprägten Symptome keine ausgedehnten Knochenmetastasen Zoledronat alle 12 Wochen (statt 4 Wochen) Himelstein AL. CALGB 90604 (Alliance): A randomized phase III study of standard dosing vs. longer interval dising of zoledronic acid in metastatic cancer (abstr). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9501). Abstract available at http://meetinglibrary.asco.org/content/147845-156 (Accessed on July 09,2015). Thromboembolische Komplikationen 10-15% aller onkologischen Patienten: symptomatische Thrombose! Autopsie: in bis zu 50% bei 1-10% der Patienten mit spontaner, ursächlich unklarer Thrombose: in den Folgemonaten malignes Leiden diagnostiziert Diskussion: begrenzte Tumorsuche bei « idiopathischer Thrombose » ? Röntgen-Thorax Sonographie Blutbild und "Routine"-Serumwerte Douketis JD: The long-term risk of cancer in patients with a first episode of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2009;7:546-551 Schulman S, for the duration of anticoagulation (DURAC) trial. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;342:1953-1958 Sørensen HT, Johnsen SP.Venous thromboembolism and subsequent short-term risk of an occult cancer. J Thromb Haemost 2008;6:249-250. 5 Gerinnungsaktivierung durch Tumor: z.B. Tissue Factor Kompression von Gefäßen (z.B. durch Lymphknoten, Tumorinvasion) Tumortherapie: z.B: Absterben von Tumorzellen: DNA freigesetzt: DNA kann Gerinnung aktivieren Tamoxifen erhöht das Thromboserisiko um das 1,6-fache Thalidomid und Lenalidomid (Immunemodulatory Drugs = IMiDe) (Multiples Myelom) Thromboserisiko 4-28% anti-VEGF: Bevacizumab (Avastin), Sorafenib (Nexavar) und Sunitinib (Sutent) weitere Faktoren : Alter eingeschränkte Mobilität Venenkatheter, Ports Kannemeier C: Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:6388-6393. Swystun LL: Breast cancer chemotherapy induces the release of cell-free DNA, a novel procoagulant stimulus. J Thromb Haemost 2011;9:2313-2321 Palumbo A: Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 2011;29:986-993. Santos AB: Evaluation of thrombophilic states in myeloma patients receiving thalidomide: a reasonable doubt. Br J Haematol 2003;122:159-167. Thalidomid und Lenalidomid (Immunemodulatory Drugs = IMiDe) Multiples Myelom (u.a.) Thromboserisiko unter IMiDe 4-28% für alle Patienten, die IMiDe nicht nur als Monotherapie, sondern zusammen mit Steroiden oder Chemotherapie erhalten: Thromboseprophylaxe Palumbo A: Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 2011;29:986-993. PMID:21282540 Santos AB: Evaluation of thrombophilic states in myeloma patients receiving thalidomide: a reasonable doubt. Br J Haematol 2003;122:159-167 Lyman GH: American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer.J Clin Oncol 2007;25:5490-5505 Mandalà M,: ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 (Suppl. 6):vi85-vi92. Pabinger I: Venöse Thrombembolien bei Tumorpatienten - Leitlinie in Kooperation mit der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin. Hämostaseologie 2011;31:281-290. Antikoagulation: wie? Möglichst keine Vitamin K-Antagonisten! unter Vitamin K-Antagonisten: Tumorpatienten im Vergleich zu Nicht-Tumorpatienten : deutlich erhöhtes Rethrombose- und Blutungsrisiko! Schwankungen INR-Werte bei nicht hinreichender / schwankender Ernährung Abfall der Thrombozytenzahl unter Chemotherapie niedermolekulares Heparin als Dauertherapie ! Dalteparin (Fragmin): CLOT Studie Dalteparin 200 Anti-Xa E/kg 1x täglich, ab dem zweiten Monat nur 150 Anti-Xa E/Tag. Bei Thrombozyten unter 100.000/µl Dosisanpassung. Enoxaparin (Clexane) (1,5 mg/kg/Tag für mindestens 3 Monate) - (ONCENOX-Studie, CANTANOX-Studie ) versus oralen Antikoagulation bei Tumorpatienten: verbesserte Wirksamkeit und z.T. geringere Blutungskomplikationen. Bei aktiver Tumorerkrankung und Thromboembolie: niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosis zur Akuttherapie und möglichst auch zur Langzeit-Sekundärprophylaxe!!! Prandoni P, on behalf of the Canano Investigators: Thigh-length versus below-knee compression elastic stockings for prevention of the postthrombotic syndrome in patients with proximal-venous thrombosis: a randomized trial. Blood 2012; 119:1561-1565. van Doormaal FF: Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: Subgroup analysis of the Matisse clinical trials. Thromb Haemost 2009;101:762-769 Lee AYY: for the Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-153. Deitcher SR,:ONCENOX Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180-day period.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2006;12:389-396 Meyer G: Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer. Arch intern Med 2002;162:1729-1735. Antikoagulation: wie? orales Antikoagulanz nur, wenn Heparine nicht möglich sind orales Antikoagulanz eventuell bei nur langsam progredienter Erkrankung und erwartetem mehrjährigen Krankheitsverlauf (z.B. bei Prostatakarzinom) frühe Mobilisation!: kein vermehrtes Auftreten von Lungenembolien frei flottierendem Thrombus in V. cava inferior oder Beckenvenen: frühzeitige Mobilisierung? nur wenige Daten: kein erhöhtes Embolierisiko Daher: frühe Mobilisation! Kein Cava-Filter bei flottierendem Thrombus![British Committee 2006]. Dauer der Antikoagulation je nach der Ausgangssituation: Tumor vollständig reseziert oder komplette Remission: 3-6 Monate nicht-kurativ behandelter Tumor: Dauerantikoagulation Aschwanden M: Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-46. Patel RK: Ambulatory therapy of patients with free-floating proximal deep vein thrombosis is safe. Thromb Haemost 2005;94:1343-1344. Hach-Wunderle V. Interdisziplinäre S2-Leitlinie. Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und der Lungenembolie. Phlebologie 2005;34:47-64 British Committee for Standards in Haematology: Writing group: Baglin TP: Guidelines on use of vena cava filters. Br J Haematol 2006;134:590-595 welche Substanzen? Dosierungen zur therapeutischen Antikoagulation und langfristigen Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten: Nadroparin (Fraxiforte) 171 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl.* Enoxaparin (Clexane) 1 mg/kg KG 2x tgl.* Dalteparin (Fragmin) 200 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl.* oder 100 Anti-Xa E/kg KG 2x tgl. Nach 4 Wochen 150 Anti-Xa E/kg KG 1x tgl. Für genaue Dosierung z.B. bei Niereninsuffizienz siehe Fachinformation! Fondaparinux (Arixtra) ? retrospektive Analyse findet bei Tumorpatienten für Fondaparinux verglichen mit NMH mehr Thromboserezidive; bislang keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer langfristigen Sekundärprophylaxe van Doormaal FF: Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: Subgroup analysis of the Matisse clinical trials. Thromb Haemost 2009;101:762-769 http://www.onkodin.de/e6/e95709/e95788/ Einschränkungen und Kontraindikationen der therapeutischen Antikoagulation Niedermolekulare Heparine werden über die Niere eliminiert und können bei Niereninsuffizienz akkumulieren! eingeschränkte Nierenfunktion: Anti-Xa-Messungen! bei höheren Werten : unfraktioniertes Heparin erwägen! Bei folgenden Situationen ggfs. eine dem Blutungsrisiko angepasste reduzierte Dosierung, z.B. Heparin in prophylaktischer statt in therapeutischer Dosis: Thrombopenie <50.000/µl Primäre Hirntumoren, Hirnmetastasen, Tumoren, mit Rückenmarkbefall Lebermetastasen mit Verminderung der Lebersynthesefunktion Tumoren d. Gastrointestinaltrakts, d. Harnwege mit aktiver Blutung oder hohem Blutungsrisiko Andere klinisch signifikante Blutungen Andere Gerinnungsstörungen Hohes Risiko von Stürzen Antikoagulation bei Thrombophlebitis? Risiko der Progression in die tiefen Venen und der Lungenembolie! Oft gleichzeitig mit tiefer Beinvenenthrombose! Deshalb: Duplex zum Ausschluss der tiefen Beinvenenthrombose! Behandlung: früher : nur nonsteroidale Antiphlogistika und Kompression. Heute: bei Phlebitiden nahe der Mündung in die V. saphena magna und generell bei Tumorpatienten prophylaktische Antikoagulation mit niedermolekularen Heparin (z.B. Enoxaparin 40 mg 1x tgl. oder Fondaparinux 2,5 mg 1x tgl. s.c. für 45 Tage) Décousus H; CALISTO Study Group. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363:1222-1232. Kitchens CS. How I treat superficial thrombophlebitis. Blood 2011:117:39-44. Thrombose-Prophylaxe?!!! nach abdomineller Tumoroperation über 3 bis 4 Wochen!: Reduktion der Inzidenz von Thrombosen von 12% auf 5% Alle stationären nicht-chirurgischen Tumorpatienten benötigen NMH oder Fondaparinux! = einheitliche Empfehlung der deutschen, europäischen und amerikanischen Leitlinien ambulante Patienten??? bislang keine größeren Studien, die den Nutzen b. ambulanten Patienten belegen Diskussion: Prophylaxe bei Pankreaskarzinom? Lyman GH: American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-5505. Mandalà M,: ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 (Suppl. 6):vi85-vi92 Pabinger I: Venöse Thrombembolien bei Tumorpatienten - Leitlinie in Kooperation mit der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin. Hämostaseologie 2011;31:281-290 Maraveyas A: Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2011 [Epub ahead of print]. Pelzer U: The impact of low molecular weight heparin in first-line pancreatic cancer treatment - final results of the CONKO 004 trial. Onkologie 2010;33(suppl 6):200, Abstr. #P668 neue oralen Antikoagulanzien? Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) (Apixaban (Eliquis)) Erfahrungen bei Tumorpatienten sind noch begrenzt, daher keine Empfehlungen möglich Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
