B. Umwandlung - Thieme Connect

H. Döpp, D. Döpp, U. Langer u. B. Gerding: Indole
1216
Eine Methyl-Gruppe in Aza-indolen setzt sich mit Benzaldehyd in Ethanol 5175 bzw. Acetanhydrid 5176 zur
2-Phenyl-ethenyl-Gruppe um; z. B. erhält man so 5-Methyl-2-( 2-phenyl-ethenyl)-1 H-(pyrrolo[3,2-b]pyridin) (80%; Schmp.: 154-155°)5175.
C,C-Neuknüpfungen können auch zur Synthese von anellierten Indolen genutzt werden; so sind z. B. folgende Systeme möglich:
~
~
~ I /,
Ne
o
3-Chloroxalyl-indol decarbonyliert beim Erhitzen auf 115-120° zu 3-Chlorcarbonyl-indoI 4999 .
Beim Erhitzen von 1,3-Dimethyl-2-trifiuoracetyl-indolmit Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser
(1 : 1) erhält man 2-Carboxy-l,3-dimethyl-indol und in Methanoll,3-Dimethyl-2-methoxycarbonyl-indoI 50oo .
3-C.van-indol wird bei der Umsetzung von (3-Indolyl)-glyoxylsäure mit Hydroxylamin-Hydrochlorid/Pyridin in siedendem Ethanol erhalten 5001 . (4-Nitro-3-indolyl)-glyoxylsäure decarboxyliert beim Erhitzen in
Chinolin 5oo2 , (3-Indolyl)-phenylimino-essigsäure in Anisol 5003 (s.Bd. VII/1, S. 321) zu den 3-Formyl-indolen. Bei der Photolyse von 3-(1-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-propyl)-indol in Methanol wird zu 3-Acetylindol gespalten 5004. 2-(Carboxy-methyl)-5005 bzw. 3-(Carboxy-methyl)-indole 5006 werden beim Erhitzen
auf 165-170° 5005 oder in Resorcin 5006 zu den Methyl-indolen decarboxyliert.
Die photochemische Oxidation von 3-(Carboxy-methyl)-indoI 5oo7 und Tryptophan-Derivaten 5oo8 in Gegenwart von 1,3,6,8-Tetrabutyl-2,4, 7,9-tetraoxo-<pyrimido[ 5,4-g]pteridin)-1 O-oxid führt unter Spaltung
der Seitenkette zu 3-Formyl-indol. Zur Oxidation von Tryptophan mit Eisen(III)-chlorid zu 3-Formyl-indol
s. Bd. IV /1 b, S.680.
Mit Diacetoxyiod-benzol in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Methanol erhält man aus 3(Carboxy-methyl)-indol, 3-(2-Hydroxy-ethyl)-indol, Tryptophan, N-Methyl-tryptophan, Tryptophan-methylester, -amid und Tryptamin in guten Ausbeuten 3-( Methoxy-methyl)-indoI 5oo9 .
B. Umwandlung
Umwandlungen von Indolen sind unter verschiedenen Aspekten zusammenfassend referiert;
unter dem Begriff "Reaktionen" steht häufig der mechanistische Aspekt im Vordergrund.
Ringsynthesen von Indolen werden vorwiegend unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt;
abhängig von der Stabilität und Reaktivität der Cyclisierungsprodukte und den Reaktionsbedingungen
sind Folgereaktionen (u. a. Dimerisierung und Polymerisierung; Oxidation oder Reduktion) möglich.
Der dominierende Reaktionstyp von Indolen sind Substitutionsreaktionen mit Elektrophilen (v gl. Einführung von Substituenten, S. 946ff.); Reaktionen mit nukleophilen Reagenzien sind die Ausnahme. Reaktionen mit Radikalen verlaufen im allgemeinen weniger einheitlich und sind präparativ ineffektiv (vgl.
Radikalische Alkylierung und Arylierung, S.967; Radikalische Hydroxylierung, S. 1094).
Bei Ringsynthesen von Indolen ist die Säure-Konzentration der Stabilität der Cyclisierungsprodukte anzupassen, um Folgereaktionen von Säure-labilen Indolen zu unterdrücken und Dimerisierungen sowie
Polymerisierungen zu vermeiden.
3-Halogenmethyl-, 3-Hydroxymethyl- bzw. 3-(Dialkylammonio-methyl)-indole sind N-Heterocyclen mit
exponierter Reaktivität. Durch Dissoziation bzw. Eliminierung unter Beteiligung des Hetero-Atoms entstehen 3-Alkyliden-3H-indole als Intermediate mit elektrophiler Reaktivität (vgl. S.1252f. ).
Bei Ringsynthesen von Indolen und Umwandlungen von Substituenten in den Ringpositionen ist Sauerstoff
möglichst auszuschließen, damit keine oxidativen Folgereaktionen eintreten. Bei reduktiven Cyclisierungen
(v gl. S.693) ist die Wahl der Reagenzien und Reaktionsbedingungen wichtig; auf die Bildung von 2,3Dihydro-indolen ist zu achten.
Lit. s. S.1237
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
\4.2.3. unter Spaltung der C-Kette am cx-C-Atom
Umwandlung
1217
Additionsreaktionen in 3-Stellung von Indolen sind häufig der Startschritt für Substitutionsreaktionen;
die Aromatisierung zum konjugierten n-Sysstem bestimmt den Reaktionstyp. In dieser Hinsicht bestehen
markante Unterschiede zu den n-isoelektronischen l-Benzofuranen. Die Umwandlung in 3H-Indole ist
unter bestimmten strukturellen Voraussetzungen möglich.
Cycloadditionen der integrierten (C-2, C-3)-Bindung von Indolen sind nur mit reaktiven enophilen
Partnern (u. a. Arine, Carbene, aktivierte Alkine und Alkene, Alkanone) und mit 1,3-dipolarophilen Reagenzien (u. a. Ketene, Nitril-imine) bekannt. Aufgrund der ausgeprägten Delokalisierung des n-Systems
unterscheiden sich Indole deutlich von den l-Benzofuranen und sind deshalb keine Reaktionspartner für
Dienophile.
Metallierungs-Reaktionen gewinnen zunehmend an praktischer Bedeutung ebenso wie Komplexierungsreaktionen des n-Systems von Indolen mit geeigneten Liganden.
Indole werden von elektrophilen und radikalischen Oxidationsmitteln bevorzugt am 5gliedrigen
Heterocyclus angegriffen; die Donator-Wirkung des Hetero-Atoms ist der wesentliche Grund.
Der Verlauf der oxidativen Umwandlungen wird markant von Substituenten in den Ringpositionen und den Reaktionsbedingungen beeinflußt. Durch den Angriff von Oxidationsmitteln
werden im allgemeinen unterschiedliche Folgereaktionen ausgelöst:
1. O-Funktionalisierung der Ringpositionen
2. Isomerisierung von Substituenten
3. C,C-Dimerisierungen der Ringpositionen
4. C,C-Spaltung der Ringpositionen (Ringöffnung)
1.1. unter Ringerhalt
1.1.1. am 5gliedrigen Heterocyclus
Oxidative Umwandlungen zu 3-Hydroperoxy- und 3-Hydroxy-3H-indolen (vgl. S. 1618, 1234) und zu 3,3Dihalogen-2-oxo-3H-indolen (vgl. S. 947) sowie zu 2-Hydroperoxy-2,3-dihydro-indolen (vgl. S. 1333) durch
Photooxygenierung werden separat behandelt.
1.1.1.1. mit Sauerstoff
Indole sind mit (Luft)Sauerstoff oxidierbar; die Autoxidation ist bei Indol-SyntheseninBetracht zu ziehen
bzw. durch Inertgas-Atmosphäre zu vermeiden.
Reaktionen von Indolen mit Sauerstoff verlaufen komplex; trotzdem ist es möglich, die Ringumwandlungen auf allgemeine und gemeinsame Grundreaktionen zurückzuführen.
1. Oxygenierung der 2,3-Stellung zu anellierten Dioxetanen
2. Dihydroxylierung in 2,3-Stellung
3. Hydroperoxygenierung in 3-Stellung (bzw. in 2-Stellung)
4. Hydroxylierung in 3-Stellung
Durch Folgereaktionen können 3-0xo-2,3-dihydro-indole entstehen. Substitution der 3-Stellung kann zur
Oxygenierung in 2-Stellung führen, so daß unter Umständen 2-0xo-2,3-dihydro-indole gebildet werden.
Photooxygenierung
Bei der Photooxygenierung kann die Bildung der Dioxetane im Fall von 2-tert.-Butyl-l,3dimethyl-indol bei - 78°5348 oder l-Acetyl-2,3-dialkyl-indolen, l-Acetyl-2-methyl- sowie l-Acetyl-2-methyl-indoI 5356 spektroskopisch und chemisch nachgewiesen werden. Die Dioxetane von
l-Acetyl-3-tert.-butyl-2-methyl-indol und von l-Acetyl-2,3-dimethyl-indol oder 9-Acetyl1,2,3,4-tetrahydro-carbazol sind isolierbar bzw. durch Tieftemperatur-Chromatographie von
den ebenfalls gebildeten Enhydroperoxiden abtrennbar 5349 . Beim Erwärmen auf 20° werden
die Dioxetane quantitativ zu den entsprechenden 2,N-Diacyl-anilinen 5179,5348,5349,5356 (s. S.
1221) gespalten. Durch Deoxygenierung mit Dimethylsulfan werden die N-Acetyl-dioxetane
Lit. s.S.1237
14
Houben-Weyl, Bd. E6b, Teil 2
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
1. durch Oxidationsreaktionen
1218
H. Döpp, D. Döpp, U. Langer u. B. Gerding: Indole
zu den labilen Indol-epoxiden umgesetzt, die unabhängig aus 1-Acetyl-indolen durch Oxidation
mit Dimethyl-oxiran bei - 50° bis - 40° zugänglich sind und sich bei > 0° zu 1-Acetyl-3,3dialkyl-2-oxo-2,3-dihydro-indolen umlagern 5349 . Bei der Deoxygenierung des Dioxetans aus
2-tert.-Butyl-1,3-dimethyl-indol erhält man entsprechend 3-tert.-Butyl-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3dihydro-indol 5348.
02 I hll I Tetraphenylporphyrm
CFCl 3 , -78
0
fH 3
fil NvC(CH 3)3
~:O
H C 0/
3
i-tert.- Butyl-2, 7-dimethyl-( benzo-8 ,9dioxa-2-aza-bicyc!o[3.2.0]hept-3-en) 5348
CO-CH 3
/
R1
~o
N
1
R2
Bildung von Hydroperoxiden
2-Acetyl-(benzo-8-oxa-2-aza- bicyclo[3 .1.0]hex-3-ene )5348; bis 98%
Bei der Photooxygenierung von 1,3-Dimethyl-indol bei -70° in Alkoholen wird das zwitterionische Intermediat als 2-Alkoxy-1, 3-dimethyl-3-hydroperoxy-2,3-dihydro-indol
abgefangen 5350 ,5351 und in Gegenwart von Cyan-trimethyl-silan zu 2-Cyan-3-trimethylsilylperoxy-2, 3-dihydro-indolen umgesetzt 5352 . Aus 1-Acetyl-2,3-diphenyl-indol erhält man
in Ethanoll-Acetyl-2,3-dihydroxy-2,3-diphenyl-2,3-dihydro-indol (54%)5352. 1,2,3-Trimethyl-indol wird in Aceton bei 0° unter Abspaltung von Formaldehyd zu 1,3-Dimethyl-3-hydroperoxy2-oxo-2,3-dihydro-indol (77%) oxidiert 5351 .
Bildung von anellierten 3-Hydroperoxy-indolen
Die Photooxygenierung von 3-(2-Hydroxy-ethyl)-indolen in Methanol bei -70° führt durch
Ringschluß mit guten Ausbeuten zu tricyclischen Hydroperoxiden 5350 , 5351, 5353, 5354; mit Natriumboranat 5353 oder Dimethylsulfan 5354 ist die Reduktion zu Hydroxy-Derivaten möglich.
Entsprechend reagieren 3-(Carboxy-methyl)-indole 5355 , 1-Benzyl-2-methyl-3-(2-oxo-ethyl)-indo1 5355 , Tryptamin- 5357 - 5359 und Tryptophan-Derivate 5357 , 5359, 5360: über 3-Hydroperoxy-3Hindole wird durch Addition der Amino-Seitenkette an die cyclische Imino-Gruppe der Pyrrolidin-Ring anelliert. Die Cyclisierungsprodukte von Tryptophanen können hydrolytisch zu 2Ox 0 - 2,3 -dihy dro -tryp top h a nen gespalten werden 5360 .
Die photoinduzierte Oxygenierung von 1,N-Dimethyl-tryptamin in Gegenwart von Pyridin-i-oxid verläuft
ähnlich; s. Lit. 5361 . Die durch Lumiflavin sensibilisierte Photooxygenierung von Indol in wäßriger Lösung
ist untersucht 5426; die Produkte der direkten, durch Riboflavin oder Rose Bengal sensibilisierten Photooxidation von 3-(Carboxy-inethyl)-, 3-(Methoxycarbonyl-methyl)- und 3-(Carboxy-methyl)-1-methyl-indol bei pH 5-8 in wäßriger Lösung wurden analysiert und und der Mechanismus wird diskutiert 5427 .
Bei der Photooxidation von 5,6-Dimethoxy-indol in Methanol erhält man 5,6-Dimethoxy-2,3-dioxo-2,3dihydro-indol als Hauptprodukt ('" 10%) neben 4,5-Dimethoxy-2-formylamino-benzaldehyd ('" 5%)5376.
mit Sauerstoff
Indole sind mit (Luft)Sauerstoff oxidierbar; die Autoxidation ist bei Indol-Synthesen in Betracht
zu ziehen bzw. durch Inertgas-Atmosphäre zu vermeiden.
Der radikalische Angriff von Sauerstoff erfolgt bevorzugt in 3-Stellung; die intermediäre Bildung von 3-Hydroperoxy-3H-indolen ist anscheinend der gemeinsame Startschritt.
Modelluntersuchungen zum Mechanismus wurden mit 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazolen ausgeführt. 9b-Hydroperoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-carbazol ist isolierbar und in polaren Solvenzien transformierbar; unter diesen Bedingungen dominiert die Ringöffnung.
Indole reagieren mit dem Sauerstoff der Luft; Solvolysereaktionen werden unter Umständen von oxidativen
Folgereaktionen begleitet.
Lit. s. S. 1237
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
0-.
Umwandlung
1219
Bei der alkalischen Hydrolyse von 3-Acetoxy-1-methyl-indolen Autoxidation ein und es erfolgt
Umlagerung zu 3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indolen (42-99%)5430.
3-Hydroxy-2-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-indole sind auch durch Oxidation von 2-Oxo-3-phenyl2,3-dihydro-indolen zugänglich 5431.
Bei der Autoxidation von 2-Ethoxy-indol tritt Dimerisation ein 5279 . Die Oxidation von 2,3-PolymethylenlH-indolylmagnesiumhalogeniden mit Sauerstoff in Diethylether führt zu 3-0xo-2-spiro-2,3-dihydroindolen 5312 (zur Bildung von 2,3-Dialkyl-3-hydroperoxy-3H-indole bei der Autoxidation von 2,3-Dialkylindolen s.S.1234). Die bei längerer Reaktionszeit in Benzol 5237 oder Trichlormethan 5362 aus 3-Alkyl-2methyl-indolen gebildeten Produkten haben eine dimere Struktur 5237 , 5362, 5363. 3-Amino-2-phenyl-indole
werden an der Luft in etherischer Lösung zu 2-Hydroxy-3-imino-2-phenyl-2,3-dihydro-indolen autoxidiert 5428 ,5429.
3-Acetamino-2-arylamino-l-methyl-indole werden von Sauerstoff/Kupfer(II)-acetat in DMF zu 2-Arylimi no-l-methy 1- 3 -oxo-2, 3-dihydro-indolen (31 ~ 74%) oxidiert, die in konz. Salzsäure/1 ,4-Dioxan
zu 2,3-Dioxo-1-methyl-2,3-dihydro-indolen ('" 60%) hydrolysiert werden 5447 .
1.1.1.2. mit anorganischen und organischen Oxidationsmitteln
Die Reaktionsrichtung von oxidativen Umwandlungen kann durch Verwendung anorganischer
Oxidationsmittel beeinflußt werden.
Bei der Ozonolyse wird 2-Amino-5-chlor-1-methyl-3-phenyl-indol in Essigsäure zu 5-Chlor-3hydroxy-2-imino-l-methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-indol(85 %) oxidiert, das zu 5-Chlor-3-hydroxyI-methyl-2-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-indol (10%) hydrolysiert wird 5364.
Indole reagieren mit organischen Peroxosäuren - abhängig vom Substitutionstyp - zu substituierten 2-0xo- oder 3-0xo-2,3-dihydro-indolen.
2-Alkyl-indole werden von Monoperphthalsäure in Diethylether zu 2-Alkyl-2-hydroxy-3-oxo2,3-dihydro-indolen oxidiert 5433 . Das entsprechende 2,3-Dihydroxy-indol erhält man bei
der Oxidation von 1-Acetyl-3-methyl-2-phenyl-indol mit 3-Chlor-perbenzoesäure 5434.
3-Methyl-indol wird von Peressigsäure mit geringer Ausbeute zu 3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-indol ('" 14%)
oxidiert 5373 . Mit Kaliumpersulfat in Gegenwart von Natriumacetat in Wasser/Ethanol bei pH = 4~5 liegt
die Ausbeute an 3-M ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-indol ( '" 38 %) etwas höher 5374. Die Nitrierung von 1-Benzoyl2,3-dimethyl-indol führt zu I-Benzoyl-2,3-dimethyl-2-hydroxy-3-nitro-2,3-dihydro-indo1 5434 . Bei der Reaktion von 3-(Cyan-ethoxycarbonyl-methyl)-1-ethoxycarbonyl-indol mit Salpetersäure/Essigsäure erfolgt bei 20°
nur Oxidation zu 3- (Cyan-ethoxycarbonyl-methyliden) -1-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-2 ,3-dihydro-indol
(86%)5436.
1-Hydroxy-2-phenyl-indol setzt sich mit N-Chlor-succinimid in Methanol bei 20° zu 3-0xo-2-phenyl-3H-indol1-oxidum 5435 . In 2,3-Stellung unsubstituierte 1-Acyl-indole und l-Acyl-3-methyl-indole reagieren mit Carbonsäuren und N-Iod-succinimid zu l-Acyl-2, 3-di acy loxy-2, 3 -dihydro -in dolen (40~ 53% )5365. 2-Methyl-indol wird von Kalium-nitrosodisulfonat bei pH = 3,5~4 zu 2-Methyl-2-(2-methyl-3-indolyl)-3-oxo-2.3dihydro-indol (95%) oxidiert 5377 , das auch bei der Peroxyessigsäure-Oxidation (Ausbeute: 90%) erhalten
wird 5378 .
ON(~K)2
I Aceton I H3C-COOH
K2HP0L. ; 0°; 30 mm
Lit. s. S. 1237
14*
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Luft I KOH I H20 I Ethanol, t:,
1220
H. Döpp, D. Döpp, U. Langer u. B. Gerding: Indole
1,3-Diacetyl-indol wird von Blei(lV)-acetat in Triftuoressigsäure zu l-Acetyl-2-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydroindol (15%) oxidiert 5437 . Zur Bildung von 3-Acetoxy-3H-indolen mit Blei(lV)-acetat aus 2,3-Diphenylindolen s. S. 968. Yohimbin-Alkaloide werden zu 3,3-Spiro-2-oxo-indol-Derivaten umgelagert 5375 .
Bei der Reaktion von in 2,3-Stellung unsubstituierten 1-Acyl-indolen mit dem Peroxomolybdänoxid-Phosphorsäure-tris-[dimethylamid]-Komplex in Methanol werden 1-Acyl-3-hydroxy-2-methoxy-indole (56-80%) (trans als Hauptprodukt) erhalten5366-5368.
CO-R 2
CO-R 2
/
/
~N"-OCH3
H3C-OH ; 20° , 7d
1~-
R
.
i:)H
56-81 %
+
flrN).-OCH 3
R1~
OH
7-19%
1-Acetyl-3-methyl-indol liefert dagegen 1-Acetyl-2-hydroxy-3-methoxy-3-methyl-2,3-dihydroindol (75%)5366,5367, 1-Acetyl-2,3-dimethyl-indol 1-Acetyl-2,3-dihydroxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol (51 %)5366, 5367 und aus 1-Acetyl-2-methyl-indolen erhält man 1-Acetyl-2-hydroxy-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-indole (63- 74%)5366- 5368, die auch aus i-Acetyl-indol
oder l-Acetyl-2-phenyl-indol durch Umsetzung in Dichlormethan zugänglich sind (Ausbeute:
34-60% )5369,5370. 3-Alkyl-indole 5371 und 1-Acyl-2,3-dimethyl-indole 5372 ,5425 oder 1-Acetyl2,3-dihydro-indo1 5425 bilden mit Osmium(VIII)oxidjPyridin cyclische Osmiumester, die mit
Schwefelwassertoff5372 oder Natriumsulfit 5425 zu 1-Acy 1-2, 3-dihydroxy-2,3 -dihydro-indolen gespalten werden.
Die Oxidation von 6-Nitro-indolen 5438 - 5440, 5-Brom-l-methyl-indoI 5441 und 4-Methyl-1 H -(pyrrolo[2,3b]pyridinen)5442 mit Chrom(VI)-oxid in Essigsäure verläuft bis zu den entsprechenden 2,3-Dioxo-2,3dihydro-indolen (8-76%).
Die Oxidation von 2-0xo-2,3-dihydro-indolen zu 2,3-Dioxo-2,3-dihydro-indolen ist mit Sauerstoff/KobaltMethoxysalen-Komplex 5443, Sauerstoff/Kalium-tert. -butanolat 5444, Selendioxid 5445 oder N -Chlor-succinimid 5446 möglich.
1.1.1.3. durch elektrochemische Oxidation
Die elektrochemische Oxidation von 1,3-Dimethyl-indol in Gegenwart von Ammoniumbromid in Methanol
liefert 1,3-Dimethyl-3-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-indol (70%) als Hauptprodukt, während aus 1-Methylindol 2,2- Bis-[ 1-methyl-3-indolY!J-1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-indol (53 %) erhalten wird 5432.
1.1.2. am 6gliedrigen Carbocyclus
Der 6gliedrige Carbocyclus von Indolen wird durch Hydroxy-Gruppen in den Ringpositionen
für oxidative Umwandlungen sensibilisiert. Die Oxidation erfolgt bevorzugt in den reaktiven
4,7-Stellungen zu den stabilen 4,7-Dioxo-4,7-dihydro-indolen (4,7-Indolo-chinonen).
4,7-Dihydroxy-indole, die entweder durch Hydrolyse der 4,7-Diacetoxy-indole 5379 oder Hydrogenolyse
der 4,7-Dibenzyloxy-indole 538o ,5396 erhalten werden, ergeben bei der Autoxidation 4,7 -Indol-chinone 5379 , 5380, 5396. 4-Acetamino-7-arylamino-5-methoxy-indole werden von Sauerstoff/Kupfer(ll)-acetat in
Dimethylformamid oder Salpetersäure/Essigsäure zu 7 -Arylimino-5-methoxy-4-oxo-4, 7-dihydroindolen oxidiert 5381 . Bei der oxidativen Demethylierung von 4,7-Dimethoxy-indolen mit Ammonium-hexanitrocerat(lV) in Acetonitril/Wasser erhält man gleichfalls 4,7 -Indolo-chinone 5382 , 5384.
Kalium-nitroso-disulfonat (Fremy-Salz) ist ein stabiles radikalisches Reagenz zur Hydroxylierung von NH-Indolen in 5-Stellung. Nach diesem eleganten Verfahren sind 5-Hydroxy-indole mit Substituenten in 2- und 3-Stellung rationell zugänglich.
4-Hydroxy-indole werden mit dem radikalischen Reagenz in 5- oder 7-Stellung funktionalisiert
und oxidiert; auf diesem Weg werden 4,7- und 6, 7-Indol-chinone präparativ einstufig zugänglich.
Die Oxidation von 4-Hydroxy-5-methoxy-indolen 5385,5386 oder 4-Amino-5-methoxy-indolen 5383 , 5387, 5397 mit Kalium-nitroso-disulfonat in AcetonjPhosphatpuffer bei pH 6-7 führt zu
Indol-4,7-chinonen. Entsprechend erhält man aus in i-Stellung unsubstituierten 4-Formyl-7Lit. s. S. 1237
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Mo05 oOP[N( CH 3)2 13
Umwandlung
1221
hydroxy-6-methoxy-indolen ebenfalls Indol-4, 7-chinone 5388 ; mit den 1-Acetyl-Derivaten erfolgt die Reaktion dagegen nicht 5388 .
Der Mechanismus und die Produktverteilung bei der elektrochemischen Oxidation von 5-Hydroxy-tryptamin in niedrigen Konzentrationen ist untersucht 5392 . Die Cyclovoltammetrie liefert Hinweise zum Mechanismus der Autoxidation von 5,7-Dihydroxy-tryptaminen 5393.5394; 4,7-Dioxo-5-hydroxy-4,7-dihydro-tryptamin kann aus dem Produktgemisch isoliert werden 5395 .
1.2. unter Ringspaltung
Ringöffnungen erfolgen im allgemeinen über die intermediäre Bildung von 2,3-anellierten Oxetanen (vgl. S. 1218). Bei Reaktionen von Indolen mit anorganischen Oxidationsmitteln dominieren im allgemeinen Ringöffnungsreaktionen; durch oxidative Spaltung der (C-2, C-3)-Doppelbindung entstehen 2-Amino-1-carboxy- oder 2-Acyl-1-amino-arene. Die Umwandlung einer Methyl-Gruppe in eine Formyl-Gruppe ist u. U. eine konkurrierende Reaktion.
Der Verlauf der Oxidationsreaktionen ist von dem Substitutionsmuster und vor allem von den Reaktionsbedingungen abhängig. Bei Umsetzungen mit Sauerstoff kann nach der einleitenden Oxygenierung gleichfalls eine Ringöffnung zu 2-carbofunktionellen Amino-arenen erfolgen.
durch Photooxygenierung
Während 1-substituierte Indole gegenüber den üblichen Oxidationsmitteln (Per säuren, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Ozon) unempfindlich sind, werden in 3- oder 2,3-Stellung substituierte 1-Methyl-indole bei der photo sensibilisierten Oxidation in neutraler Lösung bei 20° in
guten Ausbeuten zu 2,N -Diacyl-anilinen gespalten 5400. Bei der Photooxidation (nicht sensibilisiert) wird 3-Methyl-indol in Benzol zu 2-Acetyl-Jormanilid (18%)5401 und 5,6-Diacetoxyoder 5,6-Dimethoxy-indol in Aceton zu 4,5-Diacetoxy- oder 4,5-Dimethoxy-2-formylamino-benzoesäure (50%; 40% )5376 abgebaut. 1,2,3-Trimethyl-indole liefern bereits bei - 70° in Methanol
(Rose Bengal) 2,N-Diacetyl-N-methyl-aniline 5351 . Die Photooxygenierung von 2-(2-Hydroxy-ethyl)-1-methyl-indol führt bei 20° zu 2-( 3-Hydroxy-propanoyl)-N-methyl-formanilid
(90%)5350,5354, während tricyclische Peroxide bei tieferer Temperatur entstehen (s. S. 1233); die
aus Tryptamin-Derivaten erhaltenen tricyclischen Peroxide (s. S. 1233) werden entsprechend
bei der Chromatographie an KieselgeP357 aufgespalten. Beim Erwärmen auf 20° werden die
bei tiefen Temperaturen nachgewiesenen bzw. isolierten Dioxetane (s. S.1218) ebenfalls zu 2,NDiacyl-N -methyl-anilinen 5348 bzw. 2, N, N -Triacyl-anilinen 5179, 5349, 5356 gespalten.
4-Benzyl-5, 7-dimethoxy-6-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-( cyclopenta[b]indol) reagiert bei der Photooxygenierung mit Rose Bengal in Methanol/Dichlormethan bei 25° unter Ringöffnung zu I-Benzyl-8,lO-dimethoxy2,5-dioxo-9-methyl-l,2,3,4,5 ,6-hexahydro-l-benzazocin 5528 ; zur Photo oxidation von Indol-alkaloiden
s. Lit. 5402.
Lit. s. S. 1237
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
2,3-Diphenyl-7-hydroxy-indol wird mit Fremy-Salz zu einem Gemisch aus 2,3-Diphenyl-indol-6,7-chinon
(61 %) und 2,3-Diphenyl-indol-4,7-chinon (20%) oxidiert 5398 . Die Oxidation von substituierten 5-Hydroxyindolen mit Fremy-Salz 5379 • 5385. 5386 oder Salpetersäure/Essigsäure 5389 liefert Indol-4,5-chinone; die entsprechend aus NH-Indolen erhaltenen Oxidationsprodukte werden ebenfalls als Indol-4,5-chinone 539o • 5399
oder Chinon-imine 5391 formuliert.
1222
H. Döpp, D. Döpp, U. Langer u. B. Gerding: Indole
durch Autoxidation und katalytische Oxidation
Beim Erhitzen von 3,3'-Dimethyl-2,2'-bi-indolyl im Sauerstoffstrom in Xylol erhält man Oxalsäure-bis-[2-acetyl-anilidJ (81 % )5320a. In i-Stellung unsubstituierte 2-0xo-3-phenyl-2,3-dihydro-indole öffnen bei der Oxidation mit Sauerstoff in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 2-Amino-benzophenonen (68_79%)5413. Das aus 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol mit Sauerstoff/Platin in Essigsäure-ethylester erhaltene Hydroperoxid lagert sich in
polaren Lösungsmitteln unter Ringöffnung zu 2,7-Dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-l-benzazonin um 5403. Entsprechend reagiert 1,2,3,4-Tetrahydro-( cyclopenta[b]indol) bzw. bei der Autoxidation in Trichlormethan 5414 .
3-Alkyl-indole werden von Sauerstoff in Gegenwart von Cobalt-Katalysatoren [N,N'-Ethylen-bis-(salicy lideniminato )-Co baI t(Il) (Co-salen) 5404 - 5406, N, N Ethylen -bis-( acetyl-acetonimina to )-Co baI t(Il)-( Coacacen) 5405, 5407 oder Cobalt-Porphyrin-Komplexen5405, 5408 zu 2, N -Diacyl-anilinen gespalten. Kupfer(l)-chlorid katalysiert ebenfalls die Oxidation mit Sauerstoff in Pyridin oder Pyridin/Dichlormethan
bei 25° zu 2,N -Diacyl-anilinen 5409 - 5412.
mit Ozon
Indol, 3-Alkyl-indole und 2,3-Dialkyl-indole werden bei der Ozonolyse in Formamid 5415 , Essigsäure-ethylester5416, 5425 oder Methanol 5420 zu 2,N-Diacyl-aminen gespalten. Bei der Umsetzung von 3-Alkyl-2aryl-indolen werden stabile Ozonide isoliert 5417 - 5419, 5425, die hydrogenolytisch oder hydrolytisch zu 2,NDiacyl-anilinen abgebaut werden. 2-Methyl-indole reagieren mit Ozon in Essigsäure-ethylester zu 2-Acetamino- benzaldehyden 5421 .
mit Persäuren, Wasserstoffperoxid
Bei der Oxidation von 3-Methyl-indoJ5422 oder 2,3-Diphenyl-6-nitro-indoI 5254 mit Perbenzoesäure bzw. 3-Chlor-perbenzoesäure in Trichlormethan werden die entsprechenden 2,N-Diacyl-aniline gebildet. 3-Methyl-indol und 2-Phenyl-indol können mit Kaliumhyperoxid in
Tetrahydrofuran bei 25° zu den entsprechenden N,2-Diacyl-anilinen umgesetzt werden 5423.
Wasserstoffperoxid spaltet in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat 5424, 5448 oder Ammoniummolybdat 5449 3-Methyl-indol, 2,3-Diaryl-indole, 2-Aryl-3-methyl-indole und 2,3-Diphenyl-l-methyl-indol zu 2,N-Diacyl-anilinen.
2-Phenyl-indol wird mit Wasserstoffperoxid/Ammoniummolybdat zu 2-Benzoylamino-benzoesäure oxidiert 5449 . Mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure entstehen 2-Acylamino- benzoesäuren 5377 , 5421, 5450- 5453
und 1-Acetyl-1H-(pyrrolo[3,2-b]pyridine) bzw. -1H-(pyrrolo[2,3-c]pyridine) werden zu 4-Amino- oder
2 -Am i n 0 - ni c 0 ti ns ä ure n gespalten 5454.
mit anorganischen Oxidationsmitteln
Natriumperiodat öffnet die C2,C3-Doppelbindung in Methanol/Wasser bei 20 mit guten Ausbeuten zu 2,NDiacyl-anilinen 5455 , 5456. Entsprechend erhält man aus 2,3-Dimethyl-indol mit Mangan(lV)-oxid in siedendem Benzol N,2-Diacetyl-anilin 5457 bzw. aus Indol 2-Formylamino-benzoesäure 5458 . In 3-Stellung unsubstituierte Indole 5421 , 5459, 5460 und 3-Acetyl-5-brom-2-phenyl-indoI 5461 werden von Kaliumpermanganat in Gegenwart von Pyridin oder Natriumhydroxid-Lösung zu 2-Acylamino-benzoesä uren oxidiert. Wäßr.
Chromsäure spaltet 2,3-disubstituierte Indole in Essigsäure zu N,2_Diacyl_anilinen5462-5465 und in 3Stellung unsubstituierte Indole zu 2-Acylamino-benzoesäuren5466-5468.
0
2. durch Reduktionsreaktionen
Die chemoselektive Reduktion von Indolen am 5gliedrigen Heterocyclus oder am 6gliedrigen
Carbocyclus ist für präparative Anwendungen wichtig.
Reduktionen des 5gliedrigen Heterocyclus werden bevorzugt im sauren Medium ausgeführt;
die im Gleichgewicht vorliegenden 3H-Indolium-Ionen dürften die reaktiven Intermediate sein.
Für den präparativen Erfolg ist es wichtig, die Säure-induzierte Dimerisierung oder Oligomerisierung zu unterdrücken. Durch geeignete Variation und Kombination der Reagenzien kann
dieses Ziel erreicht werden.
Lit. s. S.1237
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
I-