ti bersichten - Thieme Connect

Nr. 4, 24. Januar 1975, 100. Jg.
Hunstein, Rehn: Tumocinduktion durch Zytostatika
155
ti bersichten
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 155-158
© Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Die Frage nach der Häufigkeit von Tumoren im Gefolge
der Zytostatika-Therapie läßt in einem Analogieschluß
zu den Erfahrungen mit ionisierenden Strahlen (49, 73)
die Abhandlung einer Fülle von Einzelbeobachtungen
und statistischen Angaben hinsichtlich therapie-induzierter Tumoren erwarten. Die karzinogene und leukämogene Wirkung von Zytostatika scheint besonders nach
den aufsehenerregenden Publikationen von Schmähl und
Mitarbeitern (64, 65) auch für den Menschen so sicher
bewiesen, daß es sich scheinbar kaum lohnt, diese Frage
aufzugreifen. Wir wissen, daß Zytostatika in 25 Punkten
die gleiche biologische Wirkung wie ionisierende Strahlen entfalten. Das hat ungeachtet aller Verschiedenheit
zu ihrer pauschalen Bezeichnung »Radiomimetika« (15)
geführt.
Um so überraschter muß man feststellen, daß die Tumorerzeugung durch Zytostatika angesichts der großen
Zahl behandelter Patienten noch immer die Ausnahme
darstellt und keinesfalls die Regel. Im folgenden wird
die akzelerierte und intensive Tumorinduktion bei Nierentransplantatempfängern nicht berücksichtigt, weil darüber an anderer Stelle berichtet ist (3, 17, 29, 38, 52,
53). Dabei handelt es sich um eine multifaktorielle Onkogenese. Es wirken Zytostatika, andere Immunsuppressiva, vielleicht eine »Graft-versus-Host«-Reaktion und,
wie wir seit kurzem wissen, offenbar eine Infektion mit
tumorerzeugenden Papova-Viren zusammen (20, 39).
Daneben sind Fälle von Tumorübertragung durch die
Transplantation bekanntgeworden (23, 31, 77), ferner
wurde über die Bildung eines lokalen Sarkoms an der
Injektionsstelle von Antilymphozytenserum berichtet
(13).
Einzelbeobachtungen
Die meisten sekundären, angeblich therapie-induzierten
Tumoren sind im Zusammenhang mit der Gabe von
Cyclophosphamid (Endoxan®) beschrieben worden. Die
angegebene Gesamtdosis liegt zwischen 7 und 140 g, die
Induktionszeit zwischen 14 Monaten und 7 Jahren. Folgende Tumoren sind beschrieben: ein Rektumkarzinom
(55), zwei Magenkarzinome (19, 22), ein Angiosarkom
(47), jeweils bei Myelom; ein Ovarialkarzinom (55), ein
Gallenblasenkarzinom (57), zwei akute Leukämien (12),
jeweils bei Mammakarzinom, zum Teil nach kombinierter Behandlung, einmal nach Ovarialkarzinom (69); ein
Fibrosarkom der Harnblase bei Morbus Hodgkin (60),
ein Rektumkarzinom bei Morbus Waldenström (63),
W. Hunstein und K. Rehn
Medizinische Universitäts.Poliklinik Heidelberg
(Direktor: Prof. Dr. W. Hunstein)
drei lymphoretikuläre Sarkome bei Morbus Waldenström (33), eines bei multiplem Myelom (SO).
Das Lost-Derivat Chlornaphazin gilt als Karzinogen
der Harnblase mit einer kurzen Induktionszeit von 3-S
Jahren nach Dosen von 80-100 g (37, 72). Es ist ein
Dichlordiäthyl-Naphthylamin. Seine karzinogene Wirkung dürfte dem Naphthyl-Anteil zuzuschreiben sein.
Demnach wirkt es als ein chemisches Karzinogen und
nicht als Zytostatikum. Das 3-Naphthylamin und verwandte Substanzen sind jedenfalls bei Mensch und Tier
potente Karzinogene der Harnblase (72).
Das Busulfan (Myleran®) Soll folgende Tumoren hervorgerufen haben: einen Brustkrebs (51), ein Bronchiolarzellkarzinom (36), ein Bronchialkarzinom (63). Die
Kombination von Myleran und Colcemid Soll bei einer
anderen Patientin ein Uteruskarzinom hervorgerufen
haben (70), die Kombination mit 6-Mercaptopurin ein
Pankreaskarzinom (2). Tierexperimentell hat sich das
Myleran als mäßig leukämogen erwiesen (30).
Dem Triaziquon (Trenimon®), wegen eines Myosarkoms verabfolgt, wird die Entwicklung einer Monozytenleukämie nach dreijähriger Behandlungsdauer zugeschrieben (76).
Nach Methotrexat (Amethopterin®) wurden ein epithelialer Tumor und eine reversible Retikulumzeilhyperplasie beschrieben (26, 32). Weitere Beobachtungen hat
I. Penn (persönliche Mitteilung 1973) zusammengetragen.
Ober das gehäufte Auftreten von akuten StammzellLeukämien nach Behandlung von Myelomen mit Melphalan (Alkeran®) haben Andersen und Videbaek (1)
berichtet. Das Intervall betrug 18 Monate bis 4 Jahre.
Seither sind von anderen Autoren ebenfalls derartige Beobachtungen publiziert worden, zum Beispiel nach Gabe
von Cyclophosphamid (28, 35, 44, 58; bei Petersen [54]
nach Morbus Waldenström). Eine statistische Aussage
ist auch bei diesen Publikationen bislang nicht möglich,
so daß die Frage ungeklärt bleibt, ob die akute Leukämie Folge der Therapie oder natürliches Endstadium des
Plasmozytoms bei längerer therapiebedingter Lebensdauer ist (27).
Ein multizentrisches Lungenkarzinom nach MelphaIan beschreibt Scheidegger (62).
Statistisch ausgewertete Beobachtungen
Zytostatika bei Tumorerkrankungen. Es liegt nur eine
Untersuchung aus neuerer Zeit vor, die besondere Auf-
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Tumorinduktion durch Zytostatika
beim Menschen
1-lunstein, Rehn: Tumorinduktion durch Zytostatika
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Tab. 1. Häufigkeit von sekundären Tumoren bei 425 Patienten mit
M. Hodgkin, nach Arseneau et al. (4)
Zweittumor
Zahl
Gruppe
Radiotherapie allein
Chemotherapie allein
der
FIl
-
-
0u
ns.)
-
.
-
es
es
u
.,
t)
O'..c
134
575
4
1,17
3,4
98
257
3
0,70
4,3
Radiotherapie und
Chemotherapie
193
752
5
1,52
3,3
intensive Radiotherapie
ohne intensive
Chemotherapie
149
562
4
1,05
3,8
intensive Chemotherapie
ohne intensive
Radiotherapie
110
371
3
0,94
3,2
35
108
3
0,10
29,0
131
543
2
1,28
1,6
425
1584
12
3,38
3,5
intensive Radio- und
Chemotherapie
keine intensive Therapie
,
merksamkeit erfahren hat. Arseneau und Mitarbeiter (4)
untersuchten 425 Hodgkin-Patienten hinsichtlich des
Neuauftretens von weiteren Tumoren. Tabelle 1 zeigt
die Ergebnisse: Strahlentherapie und Chemotherapie allein führen zu keiner signifikanten Erhöhung, wohl aber
die kombinierte Therapie. Intensive Chemotherapie allein führt ebenfalls zu keiner Signifikanz. Den höchsten
Anteil sekundärer Tumoren weist die Gruppe »kombinierte intensive Chemotherapie und intensive Röntgenbestrahlung« auf (vgl. hierzu 7, 9). In diesem Zusammenhang ist eine prospektive Studie von Berg (6) hinsichtlich der Häufigkeit von weiteren Karzinomen bei
Patienten mit Hämoblastosen bedeutsam. Er beobachtete unter 1561 Leukämien, 1871 Lymphosarkomen,
1028 Lymphogranulomatosen und 207 Myelomatosen
95 weitere Karzinome, von denen allein 60 asynchrone
Hautkarzinorne bei 43 Patienten gewesen sind. Berg
kommt zu dem Schluß, daß für die einzelnen Fälle keine
gemeinsame Ursache der Zunahme zu finden war, obwohl eine Reihe von Patienten angab, karzinogenen
Noxen ausgesetzt gewesen zu sein1. In seiner Serie von
immerhin 4600 Tumorpatienten war das Risiko, ein belangloses Zweitkarzinom zu bekommen, nicht viel größer als in der Allgemeinbevölkerung. Diese Studie steht
im Gegensatz zum Ergebnis von Gunz und Angus (25),
die bei Männern mit chronischer Lymphadenose eine
dreizehnfache Erhöhung von Hautkarzinomen und eine
1,Sfache Erhöhung von anderen Karzinomen fanden (s.
«No single common cause for this increase was found, though a
number of patients reported specific exposures to carcinogenic
1
situations<'.
auch SS), bei allerdings spärlichen Patientenzahlen ohne
ausreichenden Anteil an Frauen oder Patienten mit verwandten Krankheitsbildern.
In einer anderen Studie wurden unter 1057 zytostatisch behandelten Hämoblastosen zehn maligne Zweiterkrankungen gefunden. Das entspricht der statistischen
Erwartung auch ohne Zytostatika (27).
Über die Syntropie von Hämoblastosen liegen wenige
Ubersichtsarbeiten vor. So ist das gemeinsame Auftreten
von chronischer lymphatischer Leukämie (primär) und
Hodgkinscher Krankheit (sekundär) für 21 Fälle als zufällig bezeichnet worden (42). Zwaan und Speck (78)
haben 27 Fälle von akuter Leukämie im Gefolge einer
Hodgkinschen Erkrankung zusammengestellt (s. auch
61).
In einer Studie über multiple Karzinome bei Morbus
Hodgkin konnte keine Zunahme sekundärer Karzinome
über das für die Gesamtbevölkerung zu erwartende Maß
hinaus festgestellt werden (75).
Was besagen diese Ergebnisse?
Nur die intensive, möglichst kombinierte Chemotherapie, möglichst kombiniert mit Röntgenbestrahlung,
erhöht das Risiko »Zweittumor« bei Morbus Hodgkin.
Intensive Melphalan-Therapie scheint das Risiko
des Auftretens einer anderen akuten Hämoblastose beim
multiplen Myelom zu erhöhen.
Alle anderen Publikationen sind spärliche Einzelkasuistiken ohne Beweiskraft.
Dieses an sich erfreuliche, für die tierexperimentellen
Krebsforscher nur vordergründig überraschende Ergebnis liegt wahrscheinlich an der falschen Populationswahl:
Die betroffenen, mit Zytostatika behandelten Tumorpatienten erleben die Neokanzerogenese nicht. Gegen eine
solche Interpretation könnten jedoch die neueren Erfahrungen bei den Transplantatempfängern sprechen.
Zytostatika bei nicht-tumorösen Erkrankungen. Umfängliche kontrollierte Studien laufen bei der Paul-Ehrlich-Gesellschaft hinsichtlich der zytostatischen Therapie
von Immunprozessen, zum Beispiel dem Lupus etythematodes visceralis, dem Sjögren-Syndrom, der rheumatoiden Arthritis und anderen Kollagenosen (11, 48, 68,
74). Chlud (10) überblickt 720 einschlägige Kranke, die
seit 1965 intermittierend mit Benzochinon- und Podophyllin-Präparaten behandelt wurden, ohne daß Neoplasmen aufgetreten waren. Daneben werden Patienten
mit chronisch aggressiver Hepatitis teils kontrolliert, teils
unkontrolliert mit Azathioprin behandelt, ebenso Patienten mit Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis sowie
Nephrosen (hierbei ein Zervixkarzinom nach Cyclophosphamid-Therapie [S]). McEwan und Petty (45) stellten dazu fest, daß bei der weltweiten Anwendung von
Azathioprin, Transplantationen nicht mitgerechnet, drei
Fälle von Neoplasmen unter mehr als 4000 Fällen und
drei Fälle bei einer kleineren Placebo-Gruppe bekanntgeworden sind2. Dabei ist bemerkenswert, daß die Syntropie von immunologischen Erkrankungen und Tumo«The worldwide use of azathioprineinnontransplantsituatiortshas
yielded 3 published cases of neoplasms in over 4000 cases and 3 in
a smaller number of placebo controls::.
2
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I 56
Hunstein, Rehn: Tumorinduktion durch Zytostatika
Nr. 4, 24. Januar 1975, 100. Jg.
Schlußfolgerungen
Sind Zytostatika beim Menschen nicht im erwarteten
Maße karzinogen? Diese Frage müssen wir objektiverweise offenlassen, aber alle Daten aus Tierversuchen
und vor allem unserer Kenntnisse über die zumeist jahrzehntelange Induktionszeit von Tumoren bei ionisierenden Strahlen besagen: Onkogenese ist eine Spätwirkung
der Bestrahlung und Alkylantiengabe. Wir können damit rechnen, daß noch statistisches »Material« auf uns
zukommt von jenen Patientengruppen, die manche Kliniker bisweilen ohne strengste Indikation mit Zytostatika als »Immunsuppressiva« behandeln. Die Warnungen der experimentellen Onkologen werden von manchen Klinikern leichtfertig behandelt.
Für diese Patienten gilt eben nicht in jedem Fall, was
Holland (28) für die Plasmozytomkranken zutreffend
formuliert hat: Ein später Tod an Leukämie nach eindeutiger Remission eines Myeloms ist einem frühen Tod
ohne Remission vorzuziehen3.
Ein Weiteres läßt sich festhalten: Es ist notwendig,
ausgedehnte epidemiologische Studien einzuleiten. Alle
Patienten, die Zytostatika erhalten oder erhalten haben,
sollten, wie es in einer britischen Studie schon geschieht
(14), erfaßt und möglichst zeitlebens weiterverfolgt werden. Nur so können wir den notwendigen statistischen
Aufschluß erhalten. Dabei könnte auch die wesentliche
Frage nach Mutation und Krebsentstehung (34) untersucht werden, ebenso die Frage der transplazentaren
Karzinogenese (71).
Wie es in einem Leitartikel des Lancet (40 formuliert
wurde: Wenn wir Fortschritte in der Krebsverhütung
machen wollen, muß zwischen dem experimentellen Forscher und dem Epidemiologen mehr Zusammenarbeit
herrschen. .. Was wir benötigen, ist weit mehr Epidemiologie und ein besseres Dokumentationssystem, damit
zumindest therapeutische Unglücksfälle verhütet werden
können. (alf we are to make progress in cancer prevention there must be more cooperation between laboratory
worker and epidemiologist». »What we need is far more
epidemiology and better record linkage so that we can
avoid at least the therapeutic disasters«.)
«Late death from leukemia after a definite remission from myeloma
without remission».
is to be preferred to early death
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ren, bekannt durch das Tiermodell der NZB-Mäuse (16,
24), offenbar nicht auf den Menschen zu übertragen ist.
Denn solche Syntropien werden zwar oft zitiert und erwartet, bleiben aber hinsichtlich statistischer Dokumentation mit oder ohne Gabe von Zytostatika Ausnahmen
(Übersicht: 8; s. auch 10, 43, 46, 67). Lipsmeyer (41) bezog das innerhalb von 6 Wochen nach Therapiebeginn
erfolgte Auftreten eines malignen zerebralen Lymphoms
bei Lupus erythematodes nicht unwidersprochen (68)
auf die Gabe von Azathioprin.
Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen stehen »spontane« maligne Tumoren bei Immunmangelkrankheiten
(21) wie Agammaglobulinämien, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia teleangiectasia usw. mit einer spontanen
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Prof. Dr. W. Hunstein, Dr. K. Rehn
Medizinische Universitäts-Poliklinik
69 Heidelberg, Hospitalstr. 3
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