T-Zellen - Ruhr-Universität Bochum
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T-Zellen Monika Raulf • T-Zell-vermittelte Immunität • T-Zellregulation • T-Zellentwicklung Vorlesung 10.05.2017 Stimulation der T-Zellen durch eine antigenpräsentierende Zelle Antigen 1. Signal TCR MHC+ Peptid T-Lymphozyt APC CD 80/86 CD28/ CTLA-4 2. Signal Monika Raulf 2 Unterschiedliche Eigenschaften der MHC-Moleküle MHC Klasse I MHC Klasse II Expression auf allen kernhaltigen Zellen des Körpers auf professionellen Antigenpräsentierenden Zellen Aktivierung von CD8+ T-Zellen von CD4+ T-Zellen Genloci HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ Aufbau Transmembranständige Kette assoziiert mit 2Mikroglobulin Transmembranständiges Heterodimer aus - und Kette Peptide max. 8-10 Aminosäuren lang mind. 13 Aminosäuren lang Beladung Monika Raulf im endoplasmatischen Retikulum im intrazellulären Vesikel 3 MHC Klasse I- und Klasse IIMoleküle extrazelluläre Domäne*2 Struktur des MHC Klasse IMoleküls Struktur des MHC Klasse IIMoleküls besteht aus -Kette + 2Mikroglobulin*1 *1 12 kD; nicht polymorph Monika Raulf *2 gehört zur Immunglobulinsuperfamilie 4 Genetische Organisation des Haupthistokompatibilitätskomplexes beim Menschen HLA-Locus (human leucocyte antigen) beim Menschen auf Chromosom 6 z.B. TAP 1, 2 MHC-Moleküle sind polymorphe Transmembranglykoproteine. 2-Mikroglobulin (ist Teil des MHC-Klasse I-Moleküls, aber nicht auf Chromosom 6 lokalisiert) Monika Raulf 5 Der MHC-II-Präsentationsweg Antigen proteolytische Enzyme MHC-II Invariante Kette mit CLIP-Fragment (rot) Phagozytose Endosom Rezeptorvermittelt FE MIIC IE Antigenpräsentierende Zelle Golgi ER FE = frühe Endosomen IE = intermediäre Endosomen ER = endoplasmatisches Retikulum MIIC = MHC-beladenes Kompartiment Monika Raulf 6 Antigene, die von T-Zellen erkannt werden, haben zwei unterschiedliche „Interaktionsbereiche“ Agretop interagiert mit dem MHC-Molekül Epitop interagiert mit dem TCR Klasse II-MHC Agretop Epitop TCR Monika Raulf 7 Aufgaben der T-Zellen Virus-befallene oder maligne entartete Körperzellen abtöten (Killerzellen) Botenstoffe (Zytokine) freisetzen Untergruppen von T-Zellen aufgrund von Genexpressionsmuster Oberflächenmoleküle -T-Zellen -T-Zellen = Hauptakteure der zellulären Immunabwehr CD4-Zellen Th1 Monika Raulf CD8-Zellen Th2 8 Modell des TCR und des assoziierten CD3-Komplexes TCR: -Heterodimer extrazelluläre Domäne homolog zu Ig konstante und variable Region TCR = definiert die Antigenspezifität CD3 = ist unerlässlich für den Transport des Gesamtkomplexes auf die Zelloberfläche als auch für die Signaltransduktion nach der Zellaktivierung Monika Raulf 9 TCR Rearrangement TCR auf Chromosom 14 lokalisiert (am Menschen) Locus: 70 Va + 61 Ja-Genen + 1 Ca-Gen mehr als 100 Kb Monika Raulf 10 Schicksal der Thymocyten : TCR :TCR Prä-TCR Prä-TCR pTa doppelt negative TZellen ordnen ihre -, - und -Gene um Der :-T-Zell-Rezeptor sendet Signale aus, die das -Ketten-Gen abschalten und die Zelle der :Zelllinie zuweisen : TCR Prä-TCR Der Prä-T-Rezeptor sendet Signale aus, die die - und -Ketten-Gene abschalten und die Zelle der :-Zelllinie zuweisen Monika Raulf : TCR Die :-T-Zelle reift heran und wandert in die Peripherie : TCR Durch die Genumordnung der Ketten des T-Zell-Rezeptors entsteht der reife :-T-Zell-Rezeptor 11 T-Zell-Entwicklung im Thymus Verlassen den Thymus ohne Repertoire-Selektion Ausgangspunkt: hämopoetische Verlaufszelle -multipotent- Endziel: T-Zelle DN1 DN2 multipotent flexibel TCR-Gene der -, - und Loci werden umgelagert Monika Raulf DN3 komplette umgelagerte TCR-Gene aber nur 1/3 aller Umlagerung sind produktiv (+), d.h. + - + - sind CD4 CD8 DN4 Verlassen den Thymus -Kette + invariantes prä T-Molekül + CD3-Signalkomplex Th1 reifen zu CD4+ DN4 in Proteine umgeschrieben CD4+ CD8+ CD8+ Th2 peripheres lymphoides Organ TCR -Gene lagern um und exprimieren zu reifen -TCR 12 Naive T-Zellen gelangen ins lymphatische Gewebe, in dem sie Wände spezieller Venolen durchqueren, die man postkapilläre Venolen mit hohem Endothel nennt Dabei Durchmusterung der Peptide, die von den MHC-Peptid-Komplexen der APC präsentiert werden T-Zellen erkennen kein passendes Peptid: T-Zellen erreichen Mark des Lymphknotens und werden von den efferenten Lymphbahen ins Blut geschleust und wandern zu anderen Lymphorganen „try it again“ T-Zellen erkennen passendes Peptid: werden zur Proliferation angeregt und entwickeln sich zu bewaffneten EffektorT-Zellen; Verlassen ebenfalls Lymphknoten und kehren in den Kreislauf zurück Monika Raulf 13 T-Zell-vermittelte Immunität Entwicklung der T-Zellen im Thymus abgeschlossen reife T-Zellen im Blut zirkulierend primäre Immunreaktion naive T-Zellen gelangen zu den peripheren Lymphorganen/ Lymphgeweben bis sie auf ihr spezifisches Antigen bzw. APC-Zelle treffen Vermehrung und Differenzierung der naiven T-Zelle Tochterzellen = bewaffnete T-Effektorzellen tragen zur Beseitigung des Antigens bei können auf Zielzellen einwirken Monika Raulf 14 Wanderung, Aktivierung und Effektorfunktion der Lymphozyten hängen von Adhäsionsmolekülen ab Zellkontakt durch nichtantigenspez. Interaktion Voraussetzung : komplementäre Anordnung von Adhäsionsmolekülen Selektine, Integrine und Mitglieder der ImmunglobulinSuperfamilie sind wichtig (siehe auch Wanderung der Monozyten/Neutrophilen) Monika Raulf 15 Selektine: wichtig für das ‚homing‘ (d.h. Leukozyten können in bestimmten Geweben ihren Bestimmungsort erreichen) auf z.B. naiven T-Zellen: Expression von L-Selektin (CD62 L) Interaktion von L-Selektin mit vaskulären Adressinen (z.B. CD34), die auf Gefäßendothel exprimiert werden, ist für das spez. ‚homing‘ naiver T-Zellen zu den Lymphorganen verantwortlich; bedeutet aber nicht, dass die Endothelbarriere zum lymphatischen Gewebe überwunden werden kann; dafür sind Integrine und Proteine der IgSuperfamilie erforderlich; Zelloberflächenmoleküle der Ig-Superfamilie sind wichtig für die Wechselwirkungen von Lymphozyten mit APC Monika Raulf 16 Stabilisierung der Verbindung zwischen T-Zelle und APC durch spez. Antigenerkennung LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen-1; Monika Raulf 17 Die Aktivierung von T-Zellen verändert die Expression einiger Zelloberflächenmoleküle Zelloberflächenmoleküle CD4T-Zelle L-Selektin (CD62L) VLA-4 LFA-1 CD2 CD4 T-Zellrezeptor CD44 CD45RA CD45RO ruhend + - + + + + + + - aktiviert - + ++ ++ + + ++ - + aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 18 Kostimulierender Dialog zwischen T-Zelle und APC CD80 /CD86 gehören zu den B7-Molekülen; interagieren mit CD28 und bewirken die klonale Vermehrung der T-Zellen Monika Raulf 19 MHC-II – CD4 T-Helfer Interaktion Kostimulation (naive T-Zellen) Monika Raulf 20 Anergie – Antigenerkennung ohne Kostimulation Monika Raulf 21 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine kostimulierende Aktivität auslösen aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 22 CD4 & CD8 binden an MHC Monika Raulf 23 Monika Raulf 24 Monika Raulf 25 Die 3 wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle Monika Raulf 26 T-Zell-vermittelte Cytotoxizität Der Fas-Ligand (CD95L) ist das wichtigste membranständige und mit TNF verwandte Molekül, das von cytotoxischen T-Zellen exprimiert wird. Es kann in Zellen, die den Rezeptor Fas (CD95*) besitzen, den programmierten Zelltod (= Apoptose) auslösen. Wie läuft Apoptose ab? Zellkern löst sich auf Zellmorphologie verändert sich DNA wird zerkleinert Fragmente mit 200 Bp (Aktivierung durch endogene Nuklease) Abstoßung membrangebundener Vesikel Durch das Apoptoseprogramm wird die Wirtszelle getötet und auch der Krankheitserreger im Cytoplasma; d.h. Nukleasen zerkleinern nicht nur zelluläre DNA, sondern auch virale DNA *Fas besitzt am cytoplasmatischen Ende eine „Todesdomäne“, diese kann Aktivierungskaskade von zellulären Proteasen (Caspasen) auslösen Monika Raulf 27 Die Aktivierungsstadien von CD4-T-Zellen naive CD4-T-Zelle (nicht festgelegt) proliferierende T-Zelle unreife T-Effektorzelle (TH0) TH1-Zelle TH2-Zelle aktiviert Makrophagen; veranlasst B-Zellen, opsonisierende Antikörper herzustellen aktiviert B-Zellen, neutralisierende Antikörper herzustellen; wirkt sich auf unterschiedliche Weise auf Makrophagen aus aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 28 Wenigstens vier verschiedene Gruppen von CD4+ regulatorischen T-Zellen spielen z.B. beim Asthma bronchiale eine Rolle „Natürlich vorkommende“ Treg „Adaptive Treg“ Monika Raulf 29 Differenzierung und Regulation der T-Helferzellen TH1 T-bet STAT-4 TH IL-12 TH2 IL-4 GATA-3 STAT-6 TGF- IL-23 TNF TH17 IL-27 RORT IL-6 IL-4 IL-17 Treg Foxp3 Monika Raulf -IFN, TNF TGF- 30 Funktionelle T-Zell Population Monika Raulf 31 Beispiel dafür, wie der Th1-/Th2- Unterschied sich im Verlauf einer Infektion auswirkt Lepra Tuberkuloide Lepra Monika Raulf Lepromatöse Lepra 32 Beispiel dafür, wie der Th1-/Th2- Unterschied sich im Verlauf einer Infektion auswirkt Lepra Mycobacterium leprae-Infektion Tuberkuloide Lepra Lepromatöse Lepra M leprae wächst in Makrophagenvesikeln; Makrophagen werden durch Th1-Zellen aktiviert; Nur wenig Bkt. nachweisbar, nur wenig Ak; Entzündung schädigt Haut und periphere Nerven; Patient überlebt meist Ak-Bildung durch humorale Reaktion, die durch Th2Zellen aktiviert wird; Ak können Bkt. im Makrophagen nicht erreichen, kann sich ungehindert vermehren; Folge: großflächige, meist tödliche Gewebszerstörung Monika Raulf 33 Cytokine • • • • CytokinRezeptor Cytokine sind die Hormone des Immunsystems Sie üben ihre Wirkung über Cytokinrezeptoren aus Sie sind pleiotrop, d.h. ein Cytokin kann sehr vielseitig sein Sie vermitteln die unterschiedlichsten Prozesse im Immunsystem Monika Raulf Cytokin 34 Produktionsorte der Cytokine und Chemokine APZ T-Zellen B-Zellen TNF-, MIP-1 IL-12 Monika Raulf IFN-, TNF-, TGF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MCP-1, MIP-1, GM-CSF, M-CSF IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-15, GM-CSF, IFN-, TNF-, MIP-1, RANTES, TGF- Mastzelle IL-4, IL-5, CD40-Ligand 35 Funktionelle Einteilung der Cytokine Natürliche Immunität APZ T-Zelle IFN-, TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 Aktivierung Entzündungszellen Eos Neut IFN-, IL-5, IL-9, MIF Monika Raulf Aktivierung, Wachstum, Differenzierung Lymphozyten B-Zelle IL-2, IL-4, TGF-, IL-10 Aktivierung Hämatopoese Stammzelle IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-7 36 Cytokine, die in den frühen Phasen einer Infektion gebildet werden, beeinflussen die funktionelle Differenzierung von CD4-T-Zellen CD4/Th1 CD40Ligand Cytokine andere IFN- IL-3 TNF- (IL-2) GM-CSF TNF- CD40-Ligand Fas-Ligand In Gegenwart von IFN- und IL-12 entwickeln sich Th1-Zellen Monika Raulf u.a. der Grund: IFN- hemmt die Proliferation von Th2-Zellen 37 Entwicklung von Th2-Zellen In Gegenwart von IL-4* und auch IL-6 entwickeln sich akt. CD4-Zellen zu Th2Zellen CD4/Th2 CD40Ligand Cytokine andere IL-4 IL-5 CD40-Ligand IL-3 GM-CSF IL-10 TGF- IL-10, IL-4 und TGF- hemmen die Aktivierung und Vermehrung von Th1-Zellen * IL-4 stammt möglicherweise von NK1.1+-TZellen (Subgruppe der CD4-positiven) Monika Raulf CD4/Tr1** ** T regulatory 1 cells 38 Th2-Zellen aktivieren speziell bei Primärreaktionen höchst effektiv B-Zellen. Th1-Zellen sind dagegen ausschlaggehend für die Makrophagenaktivierung. Wird im Laufe der Immunantwort eine bestimmte Untergruppe der CD4-T-Zellen zuerst oder bevorzugt aktiviert, kann sie die Entwicklung der jeweils anderen unterdrücken; d.h. bei bestimmten Immunantworten überwiegt daher entweder die humorale (Th2) oder die zelluläre (Th1) Abwehr. In vivo gibt es jedoch häufig Situationen, in denen beide Abwehrreaktionen auftreten (alle ursprünglichen Untersuchungen am Mausmodell); Beeinflussung der Balance durch Cytokine. Auch bei CD8-T-Effektorzellen gibt es entsprechend Subpopulationen (Tc1 bzw. Tc2). Monika Raulf 39 Art und Menge der antigenen Peptide können ebenfalls die Differenzierung von CD4-T-Zellen beeinflussen naive T-Zelle Th2 Niedrige Affinität Geringe Dichte von Peptiden auf der Oberfläche von APC rufen Th2-Antwort hervor, ebenso Peptide, die nur schwach an den TCR binden Monika Raulf 40 naive T-Zelle Th1 Hohe Affinität Hohe Dichte von Peptiden auf der Oberfläche von APC rufen Th1-Antwort hervor, ebenso Peptide, die stark mit dem TCR wechselwirken. Monika Raulf 41 Nomenklatur und Funktionen gut charakterisierter T-Zell-Cytokine I Wirkung auf Cytokin Interleukin-2 (IL-2) Interferon- (IFN-) Lymphotoxin (LT, TNF-) Interleukin-4 (IL-4) Interleukin-5 (IL-5) Interleukin-10 (IL-10) T-Zelle (Quelle) B-Zellen T-Zellen Makrophagen hämatopoetische Zellen TH0, TH1, einige CTL stimuliert Wachstum und Synthese der JKette Wachstum __ Stimuliert Wachstum der NK-Zelle __ T-ZellAntworten, IBD* TH1, CTL Differenzierung; IgG2a-Synthese hemmt das Wachstum von TH2Zellen Aktivierung, MHC-Klasse I und MHC-Klasse II aktiviert NK-Zellen antiviral; MHCKlasse I und MHC-Klasse II anfällig gegenüber Mycobakterien TH1, einige CTL hemmt tötet aktiviert, induziert NOProduktion aktiviert Neutrophile tötet Fibroblasten und Tumorzellen Lymphknoten fehlen, Milzstruktur gestört TH2 Aktivierung, Wachstum, IgG1, IgE, Induktion der MHC-Klasse II Wachstum, Überleben hemmt Makrophagenaktivierung Wachstum von Mastzellen __ TH2 Differenzierung, IgA-Synthese __ __ Wachstum und Differenzierung __ TH2 MHC-Klasse II hemmt TH1 hemmt Freisetzung von Cytokinen kostimuliert das Wachstum von Mastzellen __ aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf Wirkung des Gen-Knockouts andere somatische Zellen keine TH2 __ IBD *IBD = inflammatory bowl disease 42 Nomenklatur und Funktionen gut charakterisierter T-Zell-Cytokine II Wirkung auf Cytokin T-Zelle (Quelle) Interleukin-3 (IL-3) TH1, TH2, einige CTL Tumornekrosefaktor- (TNF- ) TH1, einige TH2 und CTL Granulozytenmakrophagenkoloniestimulierender Faktor (GMCSF) Transformieren der Wachstumsfaktor (TGF- ) TH1, einige TH2 und CTL CD4-TZellen B-Zellen T-Zellen __ __ __ __ Differenzierung hemmt Wachstum; Faktor für den IgAKlassenwechsel hemmt das Wachstum __ Makrophagen hämatopoetische Zellen andere somatische Zellen __ Wachstumsfaktor für Vorläufer hämatopoetischer Zellen (multi-CSF) __ aktiviert, induziert NO-Produktion __ Aktivierung, Differenzierung zu dendritischen Zellen Bildung von Granulozyten und Makrophagen (Myelopoese) und dendritischen Zellen hemmt Aktivierung aktiviert Neutrophile Wirkung des Gen-Knockouts __ aktiviert mikrovaskuläres Endothel Resistenz gegenüber gramnegativen Sepsiserregern __ __ hemmt/ stimuliert Zellwachstum Tod nach etwa zehn Wochen aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 43 Cytokinrezeptoren gehören zu mehreren Familien von Rezeptorproteinen, die jeweils unterschiedliche Strukturen haben Rezeptoren für Erythropoetin, Wachstumshormon und IL-3 Cytokinrezeptoren der Klasse I (Familie der Hämatopoetinrezeptoren) Rezeptoren für IL-3, IL-5 und GM-CSF haben eine gemeinsame Kette, CD131 oder c (gemeinsame -Kette) Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 haben eine gemeinsame CD132- oder c-Kette (gemeinsame -Kette); IL-2-Rezeptoren haben zudem eine dritte Kette, eine hochaffine IL-2Ra-(CD25-) Untereinheit Cytokinrezeptoren der Klasse II Interferon-, -- und --Rezeptoren, IL-10-Rezeptor Familie der TNFRezeptoren Rezeptoren I und II für den Tumornekrosefaktor (TNF); CD40, Fas (Apo1), CD30, CD27, Rezeptor für den Nervenwachstumsfaktor Familie der Chemokinrezeptoren CCR1-5, CXCR1-4 Monika Raulf 44 Mast/Baso Infektionen Th2 IL-4 + IL-3, IL-4, IL-5 IL-13, GM-CSF TGF- Allergene Th0 - IL-12 / IFN- IL-4 / IL-10 Lektine + Gene IL-12 IFN- Monozyt Monika Raulf Th1 IL-2, IFN-, TNF-, GM-CSF 45 Die Immunreaktion gegen intrazelluläre Bakterien wird von aktivierten TH1-Zellen koordiniert aktivierte TH1-Zelle IFN- und CD40Ligand Fas-Ligand oder TNF- IL-2 IL-3 + GMCSF TNF- + TNF- MCP-I aktiviert Makrophagen, aufgenommene Bakterien zu zerstören tötet chronisch infizierte Zellen; Bakterien werden freigesetzt, damit sie durch neue Makrophagen zerstört werden löst eine Proliferation von T-Zellen aus, wodurch sich die Anzahl der Effektorzellen erhöht löst im Knochenmark die Differenzierung von Makrophagen aus aktiviert das Endothel, so dass Makrophagen daran binden und das Blutgefäß in der Infektionsstelle verlassen veranlasst Makrophagen, sich an der Infektionsstelle zu sammeln Monika Raulf 46 T-Effektorzellen regulieren praktisch sämtliche bekannten Effektormechanismen der erworbenen Immunreaktion Monika Raulf 47 Der Verlauf einer typischen akuten Infektion aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 48 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Monika Raulf Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten - T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, T-Zell-abhängige Aktivierung der Makrophagen, cytotoxische T-Zellen 49 Das breite Spektrum unterschiedlicher Krankheitserreger hat dazu geführt, dass sich im Laufe der Evolution zwei wesentliche Eigenschaften der adaptiven Immunität herausgebildet haben: A) Entwicklung einer noch größeren Vielfalt an B- und T-ZellRezeptoren B) Entsprechend den verschiedenen Lebensräumen und Lebenszyklen von Krankheitserregern haben sich eine ganze Reihe von unterschiedlichen Effektormechanismen ausgebildet Würde jeder Wirt nach der Infektion durch einen Erreger schnell getötet, wäre dies für das Überleben des Erregers auf lange Sicht genauso wenig von Vorteil wie seine rasche Zerstörung durch das Immunsystem, noch ehe er sich vermehren konnte (Modus Vivendi). Monika Raulf 50 Krankheitserreger können Gewebe auf verschiedene Weise schädigen aus: „Immunologie“, Janeway et al. Monika Raulf 51 Für den Immunschutz sorgen sowohl bereits vorhandene Reaktionsteilnehmer als auch das immunologische Gedächtnis T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Tag 1 bis 42 Erste Infektion Monika Raulf Symptomlose Reinfektion Immunologisches Gedächtnis Jahr 1 bis 4 Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion 52 Nach der Beseitigung der Infektion sterben die meisten Effektorzellen (ebenso sinkt der Antikörperspiegel) (negative Rückkopplung) und es entstehen Gedächtniszellen. Apoptose der meisten Effektorzellen Einige bleiben allerdings erhalten und liefern das Rohmaterial für Gedächtniszellen und die Reaktionen der B-Zellen Immunologisches Gedächtnis = Fähigkeit des Immunsystems, schneller und effektiver auf Krankheitserreger zu reagieren, denen es zuvor bereits begegnet ist (u.a. Impfschutz) Monika Raulf 53 Immunologisches Gedächtnis Wird höchstwahrscheinlich durch langlebige antigenspezifische Lymphozyten aufrechterhalten, die durch den ersten Kontakt aktiviert werden und solange erhalten bleiben, bis sie den Erreger ein zweites Mal begegnen. Man geht davon aus, dass sich die meisten Gedächtniszellen in einem ruhenden Stadium befinden, aber ein kleiner Prozentsatz zu bestimmten Zeitpunkten eine Teilung durchläuft; IL-15 könnte ein Stimulus sein T-Gedächtniszellen besitzen andere Oberflächenproteine als bewaffnete T-Effektorzellen (z.B. exprimieren sie kein CD69, aber größere Mengen des Proteins Bcl-2, das das Überleben der Zelle fördert, Konz. von CD44 auf der Oberfläche nimmt zu) CD4-Zellen können zu zwei Arten von Gedächtniszellen differenzieren: a) Effektor-Gedächtniszelle (CCR7-neg.), b) Zentrale Gedächtniszelle (CCR7-pos) Monika Raulf 54
