Vergleich der schilddrüsenspezifischen Laborparameter unter invasiv
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Institut für Pathologie des Marienkrankenhauses Hamburg (Chefarzt: Prof. Dr. W. Saeger) Vergleich der schilddrüsenspezifischen Laborparameter unter invasiv – operativer und während medikamentös – thyreostatischer Therapie und Bezug zur histologischen Diagnose Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Zahnmedizin, dem Fachbereich der Medizin der Universität Hamburg vorgelegt von Thomas Albrecht aus Hamburg Hamburg 1999 Angenommen vom Fachbereich der Medizin der Universität Hamburg am: Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereiches Medizin der Universität Hamburg Sprecher: Referent: Korreferent: Inhaltsverzeichnis I. Einleitung S. 1-4 II. Material und Methodik S. 5-10 II.1. Patientenkollektiv S. 5-6 II.2. Histologische Untersuchungen S. 6 II.3. Laboruntersuchungen S. 6 II.3.1. Bestimmung des Gesamt-T3 S. 6-7 II.3.2. Bestimmung des Gesamt-T4 S. 7 II.3.3 Bestimmung des TSH S. 7 II. 3.4. Durchführung des TRF-Testes S. 7 II.3.5. Bestimmung der mitochondrialen Antikörper (MAK bzw. TPO) S. 7-8 II.3.6. Bestimmung der ThyreoglobulinAntikörper (TAK) S. 8 II.3.7. Bestimmung der TSH-Rezeptor Autoantikörper (TRAK) S. 8 II.3.8. Bestimmung des Thyreoglobulin S. 8-9 II.4. Sonographie der Schilddrüse S. 9 II.5. Statistik S. 9 II.5.1. Wilcoxon Rang-Summen-Test S. 9 II.5.2. Regressionsanalyse und Bestimmung des Korrelationseffizienten II.5.3. Student t- Test III. Ergebnisse S. 9 S. 10 S. 11-24 III.1. Verhalten der Laborparameter nach operativer Strumaresektion bei allen operierten Patienten ohne Berückichtigung der Histologie S. 11-13 III.2. Carcinome S. 14-16 III.3. Follikuläre Adenome S. 17-18 III.4. Struma colloides mit regressiven Veränderungen S. 19-20 III.5. Struma colloides ohne regressive Veränderungen S. 20-21 III.6. Verhalten der Laborparameter unter medikamentös-thyreostatischer Therapie bei der Autoimmunhyperthyreose M. Basedow IV. Diskussion S. 22-24 S. 25-34 IV.1. Verhalten der Schilddrüsenhormone, des TRF-Testes und der Schilddrüsenautoantikörper sowie des Thyreoglobulins im Gesamtkollektiv schilddrüsenoperierter Patienten S. 27-29 IV.2. Verhalten der schilddrüsenspezifischen Laborparameter in Relation zum histologischen Befund bei Patienten nach Strumaresektion S. 29 IV.2.1. Carcinome S. 29-30 IV.2.2. Follikuläre Adenome S. 30-31 IV.2.3. Struma colloides mit regressiven Veränderungen S. 31-32 IV.2.4. Struma colloides ohne regressive Veränderungen S. 32 IV.2.5. Autoimmunthyreoiditis M. Basedow unter thyreostatischer Therapie S. 33-34 V. Zusammenfassung S. 35-36 VI. Literatur S. 37-40 VII. Auflistung der ausgewählten operierten Patienten S. 41-43 VIII. Lebenslauf S. 44 IX. Danksagung S. 45 I. Einleitung In der Regel können zwei Faktoren zur Entstehung der häufig diagnostizierten relevanten Schilddrüsenerkrankungen führen: Jodmangel und genetische Faktoren (Caron et al. 1990, Pfannenstiel et al. 1997). Jodmangel ist in Deutschland endemisch (Meng 1992, Horster et al. 1992). Es besteht ein Nord-Südgefälle hinsichtlich der Jodverarmung des Bodens und der Gewässer (Meng 1992). Gutekunst (1992) bestreitet aber derartige regionale Unterschiede aufgrund umfangreicher Untersuchungen. Die Behebung des Jodmangels ist sehr einfach: Nahrungsmittel, speziell dem Speisesalz, ggf. auch dem Trinkwasser oder Tierfutter, bzw. Restaurantessen kann Jod zugeführt werden. Insbesondere im südlichen deutschen Sprachraum (Schweiz, Österreich, deutsches Alpen- und Voralpengebiet) ist es dadurch zu einem deutlichen Rückgang von Schilddrüsenerkrankungen gekommen (Horster et al. 1992). Vom Gesetzgeber wurde bisher zunächst nur die Einführung von jodiertem Speisesalz mit einem relativ geringem Jodgehalt ermöglicht (Weber et al.1988 ).Diese Regelung ist aber schon wegen der unterschiedlichen täglich benutzten Speisesalzmengen in den einzelnen Haushalten sicher unzureichend. Während Jodmangelzustände demnach problemlos und kostengünstig beseitigt werden können, ist dies bei genetisch verursachten Schilddrüsenerkrankungen aufgrund der komplizierten biochemischen Pathogenese nicht der Fall. Pfannenstiel (1997) et al. weisen darauf hin, daß Defekte in den Genen der mikrosomalen Schilddrüsenperoxidase (TPO) oder in den Genen des Thyreoglobulins zur hypothyreoten Struma führen können. Bekannt ist, daß das Gen der TPO durch 17 Exone kodiert wird (Pfannenstiel 1997). Molekularbiologisch kommt es dabei zu Punktmutationen in Exonen und Mutationen in sogenannten Splice-Stellen von Intronen, die zu einem „falschen“ Herausschneiden von Exonsequenzen aus dem RNS-Transkript führen. 1 Weiterhin sind Mutationen im Bereich des TSH-Rezeptor-Antigens bekannt, die ebenfalls zur Hypothyreose führen können. Nachgewiesen sind außerdem Mutationen, die zur Aktivierung des TSH-Rezeptor-Gens und somit zum gegenteiligen Krankheitsbild, nämlich zur Hyperthyreose führen (Paschke et al. 1997). Auch bei autonomen Adenomen konnten teilweise aktivierende Mutationen im Bereich des TSH-Rezeptor-Gens festgestellt werden (Paschke et al. 1997). Dabei kam es definitionsgemäß zur TSH-unabhängigen Aktivierung der Schilddrüsenhormonsynthese und überhöhter Freisetzung von Hormonen (Pfannenstiel 1997). Auch für die Entstehung von Schilddrüsenkarzinomen können genetische Faktoren verantwortlich sein (Paschke 1997, Spambalg et al. 1996, Suarez, HG. 1991, Yoshimoto, K. 1993). Diskutiert wird in diesem Zusammenhang auch eine chronische Autoimmunthyreoiditis , die selten ( 5% aller Schilddrüsenmalignome ) auch zu histiozytären Lymphomen führen kann (Wartofsky 1995 ). Schließlich können auch externe Faktoren (hochdosierte elektromagnetische Strahlungen, Gifte) in seltenen Fällen zum Schilddrüsenkarzinom führen. Psychogene Faktoren, die zu Schilddrüsenerkrankungen führen, wurden immer wieder in der breiten Öffentlichkeit als ursächlich angesehen, ohne daß dies bisher bewiesen werden konnte. Lediglich im Tierversuch war es möglich, bei Frettchen, die durch eine Schlange einem sogenannten „Angststreß“ ausgesetzt wurden, eine Hyperthyreose zu erzeugen (Pfannenstiel 1997). Es gibt nur ungenaue Angaben über die Häufigkeit des Vorhandenseins von Autoantikörpern bei der blanden, indolenten Struma, bei der Hyperthyreose sowie auch bei der primären Hypothyreose ( Meng 1992 ).Diese Antikörper sind spezifisch gegen bestimmte Zellorganellen gerichtet. In der klinischen Routine werden solche gegen Mikrosomen bzw. Schilddrüsenperoxidase (TPO) sowie Antikörper gegen das Thyreoglobulin (Tg-AK) und solche gegen Bestandteile der Zellmembran (TSH-Rezeptor-Autoantikörper, TRAK) bestimmt. Diese Autoantikörper werden wahrscheinlich in den B-Lymphozyten in Form von Immunglobulinen der Klasse G synthetisiert und führen dann zu Immunthyreopathien (Passath et al. 1991). Die Antikörper besitzen zytotoxische und destruierende sowie blockierende und wahrscheinlich auch 2 wachstumsstimulierende Eigenschaften (Passath et al. 1991). Die Produktionsstätte sämtlicher Autoantikörper befindet sich in den Lymphozyten der Schilddrüse bzw. den Lymphknoten der nahen Umgebung (Rees Smith et al. 1988). Im Zusammenhang mit Schilddrüsenerkrankungen werden auch immer wieder erhöhte Thyreoglobulin (Tg) – Werte gemessen. Bei malignen Erkrankungen der Schilddrüse wird der Tg-Wert als Tumormarker verwendet (Passath 1991). Beim Tg handelt es sich um ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 66.000 D, das von Thyreozyten in großer Menge synthetisiert wird. Es besteht aus zwei Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von jeweils 300, bzw. 330 D, die über Disulfidbrücken gekoppelt sind. In geringen Mengen ist Tg auch in der Blutbahn nachweisbar, wobei es über die basale Zellmembran offenbar sezerniert wird (Pfannestiel 1997). Zusätzlich kann Thyreoglobulin aus dem Follikellumen über Interzellulärspalten oder Unterbrechungen in der Follikelwand ( „lekage“) in die Blutbahn gelagen. Dieses erklärt überhöhte Thyreoglobulinwerte bei Follikelnekrosen oder bei Patienten mit Knotenstrumen (Pfannenstiel 1997, Horster et al. 1992). Ähnlich wie andere Tumormarker gibt also das Tg alleine noch keine Auskunft über Malignität oder Dignität einer raumfordernden oder evtl. entzündlichen Schilddrüsenerkrankung. Diese Frage muß präoperativ durch ergänzende Untersuchungen (Anamnese, weitergehende Labordiagnostik, Sonographie, Schilddrüsenszintigraphie sowie evtl. auch Feinnadelbiopsie) geklärt werden (Rahmani 1999). Während das Verhalten der gängigen schilddrüsenspezifischen Laborparameter Trijodthyronin (T3) sowie Tetrajodthyronin (T4) sowie auch des thyreotropen Hormons TSH nach Operationen bzw. medikamentöser Therapie gut bekannt ist, gibt es bisher nur sehr wenige Untersuchungen zum Verhalten der Schilddrüsenautoantikörper und des Tg vor und nach invasiv-chirurgischer Therapie der Struma oder medikamentös-thyreostatischer Therapie der Autoimmunhyperthyreose ( Hasse-Lazar et al.1997, Tajtakova et al.1998 ). Weiterhin gibt es noch keine einhellige Meinung zur Bedeutung des TRFTestes zur Verlaufskontrolle vor und nach chirurgischen Eingriffen oder vor und während medikamentöser Therapie (Bakó et al. 1994, Benker 1989, Feldkamp 1998, Harris 1992, Passath 1991). 3 Im übrigen sind keine Untersuchungen über das Verhalten der Schilddrüsenautoantikörper und des Tg in Relation zur histologischen Diagnose bekannt. Ziel dieser Untersuchungen ist es, einen möglichen Zusammenhang zwischen histologischem Befund des Schilddrüsenresektates und Veränderungen der schildrüsenspezifischen Labor-Parameter unter besonderer Berücksichtigung der T3- und T4- Werte, des TRF- Testes sowie der schilddrüsenspezifischen Autoantikörper und des Thyreoglobulins festzustellen. Dabei wurde eine invasiv- chirurgische Therapieform, nämlich die Strumaresektion, mit einer nicht invasiven, medikamentös-thyreostatischen Therapieform (Behandlung von Patienten mit Autoimmunhyperthyreose, M. Basedow) verglichen. 4 II. Material und Methodik II. 1 Patientenkollektiv Untersucht wurden Patienten einer internistisch- endokrinologischen Fachaztaztpraxis . Bei 58 erfolgte eine Strumaresektion. Abbildung 1 zeigt die Zusammensetzung des Patientenkollektivs. Die schilddrüsenspezifischen Parameter wurden jeweils präoperativ sowie ca. 4 Wochen postoperativ und dann nach Substitution mit L-Thyroxin, ca. ein halbes Jahr postoperativ bestimmt. 10% Carcinom Foll.Adenom Struma regr.V Str.ohne reg.V 33% 78% 12% 45% Abb. 1 Gesamtkollektiv der operierten Patienten (Aufteilung nach Histologie), (n = 58) Weiterhin wurden 28 Patienten mit einer Autoimmunhyperthyreose Morbus Basedow untersucht. Analog zum chirurgisch behandelten Patientenkollektiv wurden die entsprechenden Laboruntersuchungen vor Behandlung, ca. vier Wochen nach Behandlungsbeginn und ca. ein halbes Jahr nach thyreostatischer Therapie untersucht. Die medikamentöse Therapie erfolgte mit Thiamazol (Favistan) oder Carbimazol. Bei der ersten Kontrolle nach Therapieeinleitung bestand häufig eine leicht hypothyreote Stoffwechsellage. Zum letzteren Zeitpunkt erfolgte die ergänzende kombinierte Behandlung mit einem LThyroxinpräparat (kombiniertes Behandlungsschema der Autoimmunhyperthyreose bei langfristiger Therapie). 5 II. 2 Histologische Untersuchungen Das eingesandte Operationsmaterial wurde zunächst makroskopisch untersucht und beurteilt . Daraufhin erfolgte in üblicher Weise die Einbettung in Paraffin sowie die Anfertigung einer ausreichenden Anzahl von Paraffinschnitten. Diese wurden dann nach Hämatoxylin- Eosin- Färbung lichtmikroskopisch untersucht. In Einzelfällen (beispielsweise zum Calcitoninnachweis beim medullären Schilddrüsencarcinom ) erfolgte noch eine zusätzliche Spezialuntersuchung. Die feingewebliche Beurteilung erfolgte entweder im Institut für Pathologie des Universitätskrankenhauses Hamburg Eppendorf ( Direktor Professor Dr. Udo Helmchen ) oder in der Praxis niedergelassener Kollegen ( Professor Dr. Axel Niendorf, Professor Dr. Klaus Hamper, 22767 Hamburg). Bei den Patienten mit der Autoimmunhyperthyreose M. Basedow war eine entsprechende histologische Beurteilung unter thyreostatisch-medikamentöser Behandlung nicht möglich. II. 3 Laboruntersuchungen Die im folgenden beschriebenen Laboruntersuchungen wurden in der Laborgemeinschaft MEDLAB sowie in der Laborarztpraxis Dr. Johann Arnold, 97070 Würzburg durchgeführt. II. 3.1. Bestimmung des Gesamt-T3 Die Bestimmungen wurden mit einem Kit Immolite 2000 total T3 im Serum durchgeführt. Es handelt sich hier um einen sogenannten luminiszierenden Enzym-Immuno-Essay, der die quantitative Bestimmung des Hormons Trijodthyronin (T3) im Serum erlaubt. Dabei wird ein sog. „monoklonaler Antikörper“, der eine hohe Spezifität für T3 aufweist, verwendet. Der Meßbereich für diesen Essay liegt zwischen 1.0 und 24 µg/dl (13 – 309 nmol/l). Für eine Einzelbestimmung werden mindestens ca. 15 µl Serum benötigt. 6 II. 3.2. Bestimmung des Gesamt-T4 Auch dabei handelt es sich um einen luminiszierenden Enzyminmmuno-Essay Immolite 2000, der entsprechend der T3-Bestimmung quantitative Analysen des Gesamt-Tetrajodthyronins (T4) erlaubt. II. 3.3. Bestimmung des TSH Verwendet wurde ein Kit der Fa. Chiron Diagnostiks. Auch hierbei handelt es sich um einen luminiszierenden Enzymimmuno-Essay. Abweichend von den T3- und T4-Bestimmungen handelt es sich dabei allerdings um einen zweiseitigen „Sandwich – Immuno – Essay“ mit der Verwendung zweier Antikörper. Der erste Antikörper ist ein monoklonaler Mäuse- Anti-TSH-AK, der markiert ist. Der zweite Antikörper ist ein polyklonaler Schaf- Anti-TSHAK, der mit paramagnetischen Partikeln gekoppelt ist. Das Kit entspricht den Anforderungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO), entsprechend dem zweiten IRP 80/558 Referenzmaterial. Bei der Messung besteht eine direkte Beziehung zwischen der Höhe des TSHSpiegels des Patienten und den relativen quantitativ gemessenen Lichtspitzen, die im automatischen System gemessen werden. II. 3.4. Durchführung des TRF-Testes (Thyreotropin-Releasing-Factor) Dabei wird zunächst der basale TSH-Wert (TSH0) bestimmt. Der Patient erhält dann einen TRF-Nasenspray, wobei das TRF rasch, in der Regel unabhängig von der Beschaffenheit der Nasenschleimhaut, resorbiert wird. Nach 30 min. erfolgt eine erneute Abnahme und Bestimmung des TSH-Wertes (TSH 30). II. 3.5. Bestimmung der mitochondrialen Antikörper (MAK bzw. TPO) Hierbei handelt es sich um ein Enzymimmuno-Essay der Firma BoehringerMannheim Immundiagnostics, der die quantitative Bestimmung von Antikörpern gegen Schilddrüsenperoxidase (TPOAb) erlaubt. Analog der Bestimmung des TSH handelt es sich um einen EnzymimmunoEssay, der in einer Dreistufen „Sandwich“-Methode die Höhe der Antikörper im Serum mißt. Die Spezifität beträgt 98%; der Meßbereich liegt zwischen 0 und 600 IU/ml, kann aber durch entsprechende Serumverdünnung erweitert werden. 7 II. 3.6. Bestimmung der Thyreoglobulin Antikörper (TAK) Analog der Bestimmung der TPOAb handelt es sich hier ebenso um einen „Sandwich“-Essay, der in drei Stufen abläuft und eine quantitative Aussage im Meßbereich zwischen 0 und 5000 IU/ml erlaubt. Die Spezifität beträgt 97%. Kreuzreaktionen mit anderen Antikörpern wurden bisher nicht festgestellt. II. 3.7. Bestimmung der TSH-Rezeptor Autoantikörper (TRAK) Der Nachweis des TSH-Rezeptor Autoantikörpers TRAK erfolgt über seine Eigenschaft, den TSH-Rezeptor zu binden und so die Bindung von TSH an den TSH-Rezeptor zu verhindern. Steigende Mengen an TRAK in einer Serumprobe führen zu einer Verringerung der Bindung von markiertem TSH an den Rezeptor. Zur Bestimmung des an den Rezeptor gebundenen, markierten TSH wird freies TSH von dem Rezeptor gebundenen TSH abgetrennt. Die Trennung erfolgt durch Präzipitation des TSH-Rezeptors mittels eines Fällungsreagenzes und anschließender Zentrifugation. Die Menge an TRAK im Patientenserum ist umgekehrt proportional zur gemessenen Radioaktivität. Insgesamt handelt es sich hier also um einen Radioimmuno-Essay (RIA), der ebenfalls eine hohe Spezifität besitzt. Die Messung der Radioaktivität erfolgt im Gamma-Counter. II. 3.8. Bestimmung des Thyreoglobulins (Tg) Hierbei handelt es sich um einen Zweischritt – „Sandwich“ – Essay im Zusammenhang mit einem Enzymimmuno-Essay (enzyme linked immuno essay, ELISA). Der Meßbereich liegt zwischen 0 und 100 ng/ml. Die verwendeten monoklonalen Tg-Antikörper sind hochspezifisch für Thyreoglobulin. Es wurden keine wesentlichen Kreuzaktivitäten mit TBG, T3, T4 oder Serumalbumin oder Human-IgG festgestellt. Das Testkit wird von der Firma Boehringer Mannheim Immunodiagnostica hergestellt. 8 II. 4. Sonographie der Schilddrüse Das Volumen der Schilddrüse wurde mit einem Ultraschallgerät der Firma Kretz Combison 100, Schallkopf 7,5 Megahertz und entsprechend Kunststoffvorlaufstrecke zur Schallverstärkung bestimmt. Es wurden Länge, Breite und Tiefe beider Schilddrüsenlappen sowie nach Multiplikation mit dem Faktor 0.57 das Volumen der Schilddrüse bestimmt. II. 5. Statistik Soweit die graphischen Darstellungen Hinweise auf statistische Signifikanzen ergeben haben, wurden folgende statistische Verfahren zur Verifizierung verwendet: II.5.1 Wilcoxon Rang-Summen-Test (Ciba Geigy 1980) Bei jeweils zwei Kollektiven werden die Höhe der Werte nach ihren Rängen (höchster Wert bis niedrigster Wert) sortiert und die jeweiligen Rangsummen verglichen. Entsprechend der Anzahl des Kollektivs erfolgt die Berechnung der Wahrscheinlichkeit eines Unterschiedes in den gängigen Statistiktabellen mittels Festlegung des Wahrscheinlichkeitswertes für den Unterschied (p mindestens < 0.05). II.5.2. Regressionsanalyse und Bestimmung des Korrelationskoeffizienten zur Analyse der Beziehung zwischen Schilddrüsenvolumen und Höhe des TgWertes im Serum Verwendet wurde das Programm Exel. Die Darstellung der Grafik erfolgte dementsprechend im Grafikprogramm. Die statistische Berechnung des Korrelationseffizienten wurde im entsprechenden Statistikprogramm durchgeführt. 9 II.5.3 Student t-Test Ermittelt wurden der t-Wert, der Mittelwert und die Standardabweichung über das EDV-Programm Exel 97 (Fa. Microsoft). Wahrscheinliche Unterschiede wurden bei einer Signifikanz von p < 0.05 angegeben. 10 III. Ergebnisse III. 1. Verhalten der Laborparameter nach operativer Strumaresektion bei allen operierten Patienten ohne Berücksichtigung der Histologie. Zur Untersuchung kamen 58 Patienten, bei denen eine Schilddrüsenoperation durchgeführt worden ist. Davon waren 11 Patienten männlich, 47 weiblich (Verhältnis etwa 1:4). Das mittlere Alter der männlichen Patienten betrug 44,8 Jahre, das der weiblichen 40,4 Jahre. Abb.1 zeigt das Patientenkollektiv entsprechend der Einteilung der histologischen Diagnose. Bei den Patienten besteht in der Regel präoperativ im Mittel eine euthyreote Stoffwechsellage. Entsprechend liegen alle Gesamt-T3 und Gesamt-T4- Werte im Normbereich. Ebenso verhalten sich sowohl der basale TSH 0 – Wert und der TSH-Wert nach Stimulation mit TRF, TSH 30. Präoperativ liegen auch die schilddrüsenspezifischen Autoantikörper MAK (mitochondriale AK) sowie TAK (Thyreoglobulin AK) im Normbereich. Lediglich der TRAK-Wert (TSH-Rezeptor Autoantikörper) und das im Serum bestimmte Tg (Thyreoglobulin) sind mäßig erhöht (Abb. 2). 40 35 30 25 20 15 10 5 0 4 TS H TS O M H3 AK 0 / TA TPO K x 0, 1 TR T g AK x O ,1 .T es G G es .T 3 Prae. OP 1. Post OP 2. Post OP Abb. 2 Verhalten der schilddrüsenspezifischen Autoantikörper (gesamtes Kollektiv operierter Fälle, n = 58). Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml Das sonographisch bestimmte Schilddrüsenvolumen beträgt präoperativ 65.6 ml, postoperativ nur noch 10%, nämlich 6.5 ml. 11 Vier Wochen postoperativ sind die T3- und T4-Werte leicht erniedrigt. Diese Veränderung erweist sich allerdings nicht als signifikant. Dagegen sind sowohl der basale TSH-Wert TSH 0 als auch der TRFstimulierte TSH 30 – Wert eindeutig im Sinne einer hypothyreoten Stoffwechsellage (latente Hypothyreose) erhöht. Die schilddrüsenspezifischen Autoantikörper MAK, TAK sind postoperativ mäßig, aber nicht statistisch signifikant angestiegen. Es kann aber eine deutliche Verminderung des TRAK-Wertes festgestellt werden. Auch der Thyreoglobulinwert Tg ist vier Wochen nach Operation vermindert, wobei die Abnahme des Schilddrüsenvolumens grob mit dem Abfall des Tg- Tg in ng/ml Spiegels korreliert (Abb. 3). 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 50 100 150 200 SD-Volumen in ml Abb. 3 Korrelation zwischen Schilddrüsenvolumen und Serum-Tg Vier Wochen postoperativ haben sich also die Laborparameter, die auf die Schwere der Erkrankung hindeuten (TRAK, Tg) normalisiert, während eine latente hypothyreote Stoffwechsellage mittels des basalen TSH-Wertes als auch mittels des stimulierten TSH 30 –Wertes nachgewiesen werden kann (Abb. 4). 12 mU/l 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 praeoperativ 1. Postop. 2. Postop. TSH 0 TSH 30 Abb. 4 Verhalten des TSH0- und TSH30-Wertes prä- und postoperativ (Gesamtkollektiv n = 58), TSH in mU/l Mehrere Wochen postoperativ wird eine Substitutions- bzw. Suppressionstherapie mit L-Thyroxin durchgeführt und die Patienten ein viertel bzw. ein halbes Jahr später noch einmal nachuntersucht. Wiederum liegen jetzt die T3- und T4-Werte im Normbereich. Auch der TSHWert hat sich sowohl basal als auch nach Stimulation normalisiert. Weiterhin zeigt sich ein deutlicher Abfall der MAK- sowie der TAK-Werte im Vergleich zur ersten postoperativen Kontrolle. Schließlich haben sich auch die mit der Schwere der Erkrankung korrelierenden Parameter Tg und TRAK normalisiert (Abb. 2). Insgesamt kommt es also langfristig nach Strumaresektion und nachfolgender L-Thyroxintherapie im Mittel zu einer Normalisierung aller schilddrüsenspezifischen Serumparameter, wobei auch eine eindeutige Besserung des Immunstatus zu erkennen ist. Zur Frage, welche Beziehung zwischen dem histologischen Bild der operativ gewonnenen Resektate und den Laborparametern besteht, werden die operierten Patienten nach folgenden histologischen Kriterien eingeteilt: Carcinome (n = 7), follikuläre Adenome (n = 7), Struma colloides mit regressiven Veränderungen (n = 19), Struma colloides ohne regressive Veränderungen (n = 25). Berücksichtigt werden nur Fälle, bei denen auch der schriftliche histologische Befund vorhanden ist. Abb. 1 zeigt graphisch die Zusammensetzung des Patientenkollektivs. 13 III. 2. Carcinome (Abb. 5,6) Es handelt sich entweder um medulläre ( n=2 ) oder papilläre / follikuläre (n=5) Schilddrüsencarcinome. Eine weitergehende Unterteilung kann wegen der geringen Fallzahl nicht durchgeführt werden. Die Abbildungen 5 und 6 zeigen das jeweilige histologische Bild der Carcinome. Abb. 5 Papilläres Schilddrüsen-Carcinom: Papilläre und follikuläre Komplexe, wenig Kolloid. Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Vergr. 115 x Charakteristisch ist häufig schon der makroskopische Befund mit Infiltration der atypischen Zellen in das gesunde umliegende Gewebe sowie gelegentlich auch in die Kapsel. Dabei zeigen sich follikuläre und papilläre Formationen.Die Zellen weisen eine Pleomorphie auf. Im malignen Gewebe befindet sich relativ wenig Kolloid. Weiterhin können Milchglaskerne nachgewiesen werden. Beim medullären Carcinom kann im polarisierten Licht ( Kongorot- Färbung ) Amyloid nachgewiesen werden. 14 Abb. 6 Papilläres Schilddrüsen-Carcinom mit Milchglaskernen, HämtoxylinEosin-Färbung, Vergr. 270 x Klinisch und laborchemisch besteht im Mittel bei Schilddrüsencarcinomen präoperativ eine euthyreote Stoffwechsellage mit regelrechtem TRF-Test. Die MAK liegen im Normbereich, während die TAK leicht erhöht sind. Auch der TRAK erweist sich im Mittel bei den untersuchten Patienten als leicht erhöht. Oberhalb des Normbereiches liegt der Thyreoglobulinwert (Abb. 7). 3 0 ,0 0 2 5 ,0 0 2 0 ,0 0 p r a e o p e r a tiv 1 . P o s to p 2 . P o s to p 1 5 ,0 0 1 0 ,0 0 5 ,0 0 1) AK 0. (x TR Tg 1) AK 0. M (x K TA T4 TS H 30 H 0 (x 0. 1) TS T3 0 ,0 0 Abb. 7 Schilddrüsenspezifische Laborparameter prä- und postoperativ bei Schilddrüsen-Carcinom. Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml 15 Postoperativ bestehen weiterhin normale T3- und T4-Werte. Infolge der regelmäßig durchgeführten totalen Schilddrüsenresektion liegt aber ein überdurchschnittlich hoher TSH 0 sowie ein sehr stark stimulierbarer TSH 30 – Wert vor. Diese Veränderungen im Sinne einer latenten Hypothyreose sind statistisch auf hohem Niveau signifikant (p < 0.05). Unmittelbar postoperativ angestiegen sind auch die MAK und TAK – Werte. Der TRAK – Wert ist aber bereits reduziert. Zum Tg – Wert liegt leider kein entsprechender unmittelbarer postoperativer Wert vor. Unter nachfolgender Substitution mit L-Thyroxin in jeweils hoher Dosierung zur vollständigen Suppression eventuell verbliebenen Restgewebes besteht ein viertel bis ein halbes Jahr nach der Operation ein grenzwertig erhöhter T4 – Spiegel bei normalem T3. Die thyreotrope Hypophysenaktivität TSH 0 sowie 30 min. nach TRF, TSH 30, ist nahezu vollständig supprimiert (TRF – Test negativ). Als Hinweis auf eine entscheidende Besserung des malignen Krankheitsprozesses als Folge der durchgeführten Operation kann auch die später erfolgte tendenzielle Normalisierung der MAK- und TAK – Spiegel sowie auch des TRAK und des Serum – Tg (Tumormarker) angesehen werden. 16 III. 3. Follikuläre Adenome Diese sind histologisch durch folgende Kriterien gekennzeichnet (Abb. 8): Abb. 8 Follikuläres Adenom: Kubisches Epithel, kolloidspeichernde und – entspeicherte Follikel, Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Vergr. 270 x Cytologisch nach Feinnadelpunktion ist die Unterscheidung von follikulären Carcinomen häufig nicht möglich. Auch bei dieser Strumaform liegen die T3- und T4 – Werte sowie der TSHWert basal und 30 min. nach Stimulation präoperativ im Normbereich. Auch insofern besteht kein wesentlicher Unterschied zu den Carcinomen. Das Niveau der Antikörperspiegel liegt aber deutlich unter dem der Carcinome. Lediglich der Tg-Wert war im Mittel stark erhöht, wobei diese scheinbare Erhöhung aber durch einen erhöhten Einzelwert bedingt ist (Abb. 9). 17 25 20 praeoperativ 1. Postop 2. Postop 15 10 5 T4 TS H TS 0 H 30 TA M A K K (x 0. 1) TR Tg A K (x 0. 1) T3 0 Abb. 9 SD-spezifische Laborparameter prä- und postoperativ beim follikulären Adenom. Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml Postoperativ bestehen weiterhin normale T3 – und T4 – Werte. Der basale TSH – Wert ist allerdings weniger ausgeprägt angestiegen als nach Carcinomoperationen. Ein TSH 30 – Wert wird in diesem Patientenkollektiv nicht bestimmt. MAK und TAK – Werte veränderten sich nicht signifikant. Dagegen wird als Folge der Operation der TRAK – Wert wie auch der Tg – Wert drastisch reduziert. Nach postoperativer Substitution mit L – Thyroxin handelt es sich weiterhin um eine euthyreote Stoffwechsellage mit hochnormalem T4 sowie supprimiertem TRF-Test. Auch hier liegt also eine ähnliche Situation vor wie bei Patienten mit Zustand nach Operation eines Schilddrüsencarcinoms. Die MAK – und TAK – Werte sind im Vergleich zur unmittelbar postoperativen Phase nicht signifikant verändert. Untersuchungen zum TRAKWert liegen bei diesem Kollektiv nach Substitution nicht vor. Es zeigt sich aber auch hier ebenfalls ein signifikanter Abfall des vorher überhöhten Tg – Spiegels. 18 III. 4. Struma colloides mit regressiven Veränderungen (Abb. 10) Abb. 10 Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen: Mikronodulär umgebautes Parenchym, reife, unterschiedlich große Follikel, Hämotylin-Eosin-Färbung, Vergr. 270 x Bei euthyreoter Stoffwechsellage liegen T3 und T4 sowie der TRF – Test im Normbereich. Auch die schilddrüsenspezifischen Antikörper MAK und TAK liegen im Normalbereich. Der TRAK – Wert ist aber deutlich erhöht, ebenso das Tg (Abb. 11). 160 140 120 100 p r ä o p e r a t iv 1 . P o s to p 2 . P o s to p 80 60 40 20 Tg TR AK TA MA K K (x 0. 1) TS H 30 (x 10 ) (x 10 ) TS H 0 T4 T3 (x 10 ) 0 Abb. 11 Schilddrüsenspezifische Laborparameter prä- und postoperativ mit regressiven Veränderungen. Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml 19 Postoperativ ist wiederum eine am TRF – Test eindeutig ablesbare hypothyreote Stoffwechsellage vorhanden, sodaß die Substitution mit L – Thyroxin erforderlich wird. Postoperativ sind die MAK – und insbesondere TAK – Werte signifikant angestiegen, während der TRAK – Wert abfällt. Zum Verhalten des Tg unmittelbar postoperativ liegen keine Laborwerte vor. Ein viertel bis ein halbes Jahr nach Substitution bzw. Suppression mit L – Thyroxin besteht weiterhin eine euthyreote Stoffwechsellage, wobei der TRF – Test jetzt nicht mehr erhöht ist. Der MAK – Wert hat sich normalisiert, der TAK – Wert ist deutlich abgefallen. Auch das Serum – Tg zeigt bei der Kontrolle ca. ¼ bis ½ Jahr nach Operation einen niedrig normalen Wert. III. 5. Struma colloides ohne regressive Veränderungen Präoperativ besteht auch bei diesem Krankheitsbild eine Euthyreose mit normalem TRF – Test. Im Vergleich zur Struma mit regressiven Veränderungen sind allerdings die MAK – und TAK – Werte (nicht signifikant) erhöht. Es besteht ein signifikant niedriger TRAK – Wert. Der Tg – Spiegel ist mit 86 ng / ml gering erhöht (Abb. 13). 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Tg AK TR K TA AK M 30 H TS H 0 (x T4 10 ) p r ä o p e r a t iv 1 . P o s to p 2 . P o s to p TS T3 (x 10 ) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Abb. 12 Schilddrüsenspezifische Laborparameter prä- und postoperativ ohne regressive Veränderungen (n = 25). Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml 20 Abb. 13 Struma colloides nodosa ohne regressiven Veränderungen: Herdförmig knotige Umgestaltung, reife Follikel, lockeres Interstitium. Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Vergr. 270 x Unmittelbar postoperativ wird die Stoffwechsellage wiederum in den hypothyreoten Bereich im Sinne einer latenten Hypothyreose verschoben. Der MAK – Wert ist erhöht, während sich der TAK – Wert nicht wesentlich ändert. Der TRAK – Wert fällt gering (nicht signifikant) ab, während Tg eindeutig signifikant unmittelbar postoperativ bereits vermindert wird. Unter der nachfolgenden Substitution mit L-Thyroxin besteht bei der Kontrolluntersuchung jetzt eindeutig eine euthyreote Stoffwechsellage. Ebenso liegen die MAK -, TAK – und TRAK – Werte jetzt im Normbereich. Der Tg – Wert ist wie auch in der prä- und unmittelbar postoperativen Phase (im Vergleich zu den Carcinomen, follikulären Adenomen sowie Strumen mit regressiven Veränderungen) auf einem sehr niedrigen Niveau. 21 III. 6. Verhalten der Laborparameter unter medikamentös - thyreostatischer Therapie bei der Autoimmunhyperthyreose Morbus Basedow Histologisch besteht bei der Autoimmunhyperthyreose M. Basedow ein in der Regel uniformes Bild (Abb. 14). Abb. 14 Morbus Basedow: Vorwiegend kleine Follikel wechselnder Größe, reduzierter Kolloidgehalt, endokrin aktiviertes Epithel. Hämatoxylin-EosinFärbung, Vergr. 270 x Analog der chirurgischen Behandlungen erfolgen Bestimmungen der Laborparameter vor Einleitung der Medikation, ca. 4 Wochen nach Beginn der thyreostatischen Therapie und ¼ bis ½ Jahr unter der kombinierten thyreostatischen / Substitutionsbehandlung mit dem Thyreostatikum und L – Thyroxin. 22 Zu Beginn der thyreostatischen Therapie liegt eine eindeutig hyperthyreote Stoffwechsellage mit erhöhtem T4 – Wert vor (Abb. 15). Der TRF – Test ist supprimiert, 30 min nach Gabe von TRF erfolgt keine wesentliche Stimulation des TSH. vorher 1. Kontrolle 2. Kontrolle TS H T4 0 (x 10 TS ) H M AK 30 TA (x K 0.1 ) (x 0. 01 ) TR Tg A K (x 0. 1) T3 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Abb. 15 Schilddrüsenspezifische Laborparameter vor und nach Behandlung des M. Basedow (n = 28). Ges. T3 in ng/ml, ges. T4 in µg/dl, TSH in µU/ml, MAK und TAK in IU/ml, TRAK in U/l, Tg in ng/ml Die Autoimmunantikörper MAK und insbesondere TAK sind stark erhöht. Dieses gilt auch für den TSH – Rezeptor – Autoantikörper, TRAK, der nach den heutigen Vorstellungen an der Zellmembran den Krankheitsprozeß mit letztendlich vermehrter T3 und T4 – Produktion und – Sekretion auslöst. Der Tg- Spiegel liegt im Normbereich. Nach Therapiebeginn kommt es zu einer Senkung der T4 – Werte. Der TSH – Wert steigt leicht an. Während der Autoantikörper MAK diskret erniedrigt wird, steigt der TAK an. Ebenso unmittelbar nach Behandlungsbeginn der Tg – Wert. Nach befriedigender Therapieeinstellung unter der kombinierten Behandlung kommt es aber zu einer Normalisierung der T3 – und T4 – Werte. Auch der basale TSH – Wert liegt jetzt näher am euthyreoten Bereich. 23 Der TSH – Wert ist auch nach Stimulation zwar noch supprimiert, zeigt aber eine Tendenz zur Normalisierung. Im Vergleich zu den Werten unmittelbar nach Behandlungsbeginn ergibt sich auch eine Besserung des Schilddrüsenautoantikörpers TAK, während MAK leicht ansteigt. Signifikant erniedrigt ist der TRAK – Wert (Abb. 15). Im Vergleich zum operierten Patientenkollektiv bleibt (bei immer noch vorhandener vergrößerter Struma) der Tg – Wert erhöht. 24 IV. Diskussion Autoantikörper können zur Schädigung von Organen oder Organsystemen führen. Autoimmunerkrankungen können an fast allen Organen auftreten (Caron et al. 1992). Bekannt sind Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren (Erkrankung: Myasthenia gravis), Gelenkgewebe (Rheumatoide Arthritis), DNA (Lupus erythematodes), Basalmembranantigene (Glomerulonephritis), Leberzellen (chronisch aggressive Hepatitis) oder Herzmuskelzellen (Perimyokarditis). In der Endokrinologie kennt man Autoantikörper gegen Antigene der Inselzellen des Pankreas (Diabetes mellitus Typ I), gegen Nebennierenrindenzellen (Morbus Addison) sowie gegen Spermien (Infertilität). Eine große Rolle spielen Antikörper gegen Schilddrüsengewebe. Dabei sind zahlreiche, durch Autoantikörper verursachte Erkrankungen bekannt (Caron et al. 1992). Einen wichtigen Stellenwert haben Antikörper gegen das Thyreoglobulin (Thyreoglobulin-Antikörper, TAK), gegen Mikrosomen der Schilddrüsenzellen (mikrosomale Antikörper, MAK bzw. gegen Gewebsperoxidase, tissue peroxidase antibodies, TPO) sowie gegen TSH-Rezeptoren (TSH-Rezeptor Autoantikörper, TRAK). Weiterhin sind Autoantikörper gegen retrobulbäres Muskel- oder Bindegewebe bekannt (endokrine Ophtalmopathie), wobei letztere häufig gemeinsam mit den TRAK auftreten. Auch ein gelegentliches gleichzeitiges Auftreten von Autoantikörpern gegen Bindegewebe im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis und Schilddrüsen-AK (Autoimmunthyreoiditis Hashimoto) wird beschrieben (Caron 1992). Pathogenetisch sind unterschiedliche Beeinflussungen des Immunsystems von Bedeutung (Hofbauer et al. 1996). Grundsätzlich können Autoantikörper bei Kreuzreaktivität mit Infektionskeimen (Bakterien oder Viren) gebildet werden (Pschyrembel 1997). Eine Autoimmunisierung ist auch insbesondere bei Schilddrüsenerkrankungen auch auf genetischer Basis möglich (Rendel et al. 1996, Hofbauer et al 1996, Tajtakova et al. 1998). Von Bedeutung sind in diesem Zusammenhang die Gewebsantigene HLA B8 sowie HLA DR3 (Hofbauer et al. 1996). Allein aus der familiären Häufung des 25 Morbus Basedow ergibt sich ein zwingender Zusammenhang mit genetischen Faktoren (Lorini 1996). Diskutiert werden auch psychogene Faktoren als Ursache einer Schilddrüsenerkrankung (Klußmann 1998). Dieses konnte aber noch nicht schlüssig bewiesen werden. Möglich ist allerdings ein gleichzeitiges Auftreten psychischer Störungen mit einer Schilddrüsendysfunktion (Seeler 1996). Wenig bekannt ist bisher die Bedeutung des Thyreoglobulins Tg bei der Verlaufskontrolle und Behandlung der verschiedenen Schilddrüsenerkrankungen. Thyreoglobulin wird in den Follikeln der Schilddrüse gebildet. In Carcinomzellen findet offenbar eine verstärkte Synthese des Thyreoglobulins statt, so daß entsprechend überhöhte Serum-Tg Spiegel resultieren (Hehrmann 1995). Nach totaler Strumektomie sollte der Tg-Spiegel möglichst nahe null liegen. Bei Verlaufskontrollen dient Tg dementsprechend als Marker für Rezidive eines Carcinoms. Ähnliches gilt aber auch für große, nicht maligne Strumen (Hehrmann 1995). Thyreoglobulin selbst gilt als Antigen (Meng 1992). Unter bestimmten Bedingungen entstehen Antikörper gegen das Thyreoglobulin. Tg bindet die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin, T3, und Tetrajodthyronin, T4. Lysosomale Proteasen bewirken eine hydrolytische Abspaltung der Schilddrüsenhormone vom Thyreoglobulin (Meng 1992). Im Blut werden die Schilddrüsenhormone dann an das Thyroxin-bindende Globulin (TBG) gebunden. Pfannenstiel et al. (1997) berichten, daß die Höhe des Serum-Tg Spiegels nicht mit der Schwere einer Autoimmunerkrankung korreliert. Auch als Parameter für die Größe einer endemischen Struma ist das Thyreoglobulin nicht geeignet. Andere Autoren berichten allerdings über eine gute Korrelation der Schilddrüsengröße mit der Höhe des Serum-Thyreoglobulin-Spiegels (Hehrmann 1995). Sehr umstritten ist die Bedeutung des TRF-Testes für die Verlaufskontrolle von Schilddrüsenerkrankungen. Schleusener et al. (1992) berichten über eine gute 26 Sensitivität des Testes bei der Verlaufskontrolle des Morbus Basedow. Pfannenstiel et al. (1997) geben zu bedenken, daß dieser Test durch zahlreiche extrathyreoidale Faktoren beeinflußt werden kann (andere Endokrinopathien, Medikamentengabe u.s.w.). Nur vereinzelt wird über die Beziehung von Laborparametern und histologischem Befund referiert (Kasagi et al. 1996). Diese Autoren untersuchten die Beziehung des histologischen Bildes der Autoimmunthyreoiditis Hashimoto. Dabei stellten sie fest, daß Patienten mit histologisch nachgewiesener Autoimmunthyreoiditis Hashimoto häufig erhöhte Thyreoglobulin-AK haben. Auf die Beziehung zwischen der Histologie der erkrankten Schilddrüse und den Laborparametern gehen auch Goretzki (1992) et al. ein. Bekannt ist der Zusammenhang erhöhter Calcitoninspiegel mit medullären Schilddrüsencarcinomen. Die Carcinomzellen produzieren vermehrt Calcitonin. Dabei dient der Calcitoninspiegel als Tumormarker für Verlaufskontrolle und Therapieeffizienz. Untersuchungen, inwieweit dieser Tumormarker mit anderen Schilddrüsenerkrankungen oder Schilddrüsenautoantikörpern korreliert, ergaben ein negatives Ergebnis (Pantazi 1998). IV.1. Verhalten der Schilddrüsenhormone T3 und T4, des TRF-Testes und der Schilddrüsenautoantikörper sowie des Thyreoglobulins im Gesamtkollektiv schilddrüsen-operierter Patienten Unsere Untersuchungen ergeben präoperativ bei 58 Patienten eine euthyreote Stoffwechsellage mit normalen T3 – und T4 – Werten sowie einem unauffälligen TRF-Test. Auch die schilddrüsenspezifischen Autoantikörper MAK und TAK liegen präoperativ im Normbereich. Pathologisch verändert sind insbesondere die Schilddrüsengröße mit 65.6 ml im Mittel sowie erhöhte TRAK – und Tg – Werte. Die Indikation zur Strumaresektion ergab sich entsprechend den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (Hartel et al. 1998) aufgrund der 27 Anamnese, der Sonographie, der Labordiagnostik, ggf. auch der Szintigraphie und des Ergebnisses der Feinnadelpunktion (Rahmani 1999). Insbesondere waren auch persistierende lokale Beschwerden im Sinne eines „mechanischen Syndroms“ oder klinisch- bzw. laborchemisch oder cytologisch geäußerter Malignitätsverdacht eine absolute Indikation zum operativen Eingriff. Das Standardverfahren der chirurgischen Therapie entsprechend den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (Hartel et al. 1998) war bei Carcinomen die totale Strumaresektion, bei benignen Strumen die subtotale Resektion, wobei ein Restvolumen von ca. 6.5 ml im Mittel verbleiben sollte. Goretzki et al. (1992) gaben allerdings postoperativ ein Restvolumen von 4 ml an. Je größer nach ihren Angaben ein Restvolumen war, um so höher lag die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs. Unmittelbar postoperativ kam es zu keiner signifikanten Veränderung der Serum -T3 - und -T4-Werte (keine statistische Signifikanz). Dagegen stiegen sowohl der basale TSH0 als auch der TSH30 (TRF-stimulierte) Spiegel signifikant an. Da die Patienten zu diesem Zeitpunkt nicht substituiert waren, bestand somit eine latente hypothyreote Stoffwechsellage. Sofern man für gesunde Erwachsene Patienten ein Schilddrüsenvolumen von 10-20 ml zugrunde legt, ist die hypothyreote Stoffwechsellage allein schon durch die erhebliche Volumenminderung der präoperativ vergrößerten Schilddrüse bedingt. Weiterhin dürfte aber auch die Traumatisierung des verbleibenden Restgewebes eine Rolle spielen. Infolge der operativen Traumatisierung steigen auch die MAK- und TAKSpiegel postoperativ an. Durch die Abnahme der Gewebsmasse kommt es aber zu einem deutlichen Abfall der Serum-Tg sowie der TRAK-Werte. Dieses Ergebnis stimmt mit Befunden von Wahl et al. (1992) überein. Wahl et al stellten fest, daß der TRAK-Spiegel nach der Operation von vergrößerten Schilddrüsen im Zusammenhang mit einem M. Basedow normalisiert wurde. Außerdem konnten sie auch ein – allerdings weniger eindeutiges – Absinken der MAK – Spiegel nachweisen. 28 Ca. 2-4 Wochen postoperativ erfolgt in der Regel die Substitution mit einem LThyroxin Präparat in der Dosierung zwischen 75 und 200 µg täglich (morgens nüchtern) mit dem Ziel der Substitution der erzeugten latenten Hypothyreose sowie Suppression des Restgewebes zur Rezidivprophylaxe. Nach der erfolgten L-T4 Medikation war keine signifikante Änderung des T3Spiegels feststellbar, während der T4-Spiegel (nicht signifikant) anstieg. Sowohl der TSH0 als auch der TSH 30-Wert fielen auf den präoperativen Ausgangswert ab, so daß jetzt eine eindeutig euthyreote Stoffwechsellage besteht. Die Tg und TRAK-Spiegel fallen weiterhin. Insgesamt ergibt sich also postoperativ unter zusätzlicher L-T4 Medikation eine normale Schilddrüsenstoffwechsellage. Die MAK- und TAK-Werte fallen im Vergleich zur ersten postoperativen Kontrolle wieder deutlich ab. Bezüglich der MAKWerte besteht jetzt eine Übereinstimmung mit den Befunden von Wahl et al. (1992). IV.2. Verhalten der schilddrüsenspezifischen Laborparameter in Relation zum histologischen Befund bei Patienten nach Strumaresektion IV.2.1. Carcinome Übereinstimmend mit Hehrmann 1995 spielt die Bestimmung der üblichen peripheren Schilddrüsenparameter bei der Diagnostik des Schilddrüsencarcinoms keine wesentliche Rolle. Dementsprechend liegen bei unseren Untersuchungen sowohl die T3- und T4-Werte als auch der TSH0 und TSH30- Spiegel im Normalbereich. Wesentlich für die Diagnostik sind dagegen erhöhte Tumormarker Tg, ggf. auch das Calcitonin oder CEA. Ein eventuell erhöhter Calcitoninwert kann auch mittels Pentagastrin stimuliert werden (Rendel et al. 1994). Weiterhin sind für die präoperative Diagnostik bildgebende Verfahren (Meng 1992) von großer Bedeutung. Ergänzend kann auch die Feinnadelbiopsie wichtige Befunde liefern (Rahmani 1999). 29 Die MAK- und TAK-Werte sind bei Carcinom-Patienten präoperativ nicht signifikant im Vergleich zu Schilddrüsen-gesunden Patienten verändert, der TRAK-Wert ist jedoch (noch im Normbereich) grenzwertig erhöht). Unmittelbar postoperativ besteht bei den Carcinom-Patienten eine ausgeprägt hypothyreote Stoffwechsellage, erkennbar an einem pathologisch erhöhten TRF-Test (TSH0 und TSH30). Dieser Befund hängt mit der totalen Schilddrüsenresektion zusammen. Die totale ein- oder zweizeitige Schilddrüsenresektion (abhängig von einem evtl. durchgeführten Schnellschnitt-Verfahren) ist immer zur Verhinderung von Rezidiven notwendig und entspricht auch den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (Hartel et al. 1998). Postoperativ ist bei fehlender Schilddrüse dann eine Substitution und Suppression mit hohen L-T4-Dosierungen erforderlich. Dementsprechend zeigt sich bei der zweiten postoperativen Verlaufskontrolle ein vollständig blockierter TRF-Test bei allerdings nur gering (nicht signifikant) erhöhtem Serum-T4. Der Tg-Wert ist postoperativ eindeutig gesunken. Weiterhin erfolgt in Übereinstimmung mit den Befunden von Wahl et al eine Normalisierung der präoperativ wenig veränderten MAK- und TAK-Werte. Hasse et al. (1997) berichten, daß sich die TRAK-Werte nach Strumaoperation normalisieren, während sich die MAK nur langfristig normalisieren. IV.2.2. Follikuläre Adenome Laborchemisch ergibt sich präoperativ ein ähnliches Bild wie bei Carcinomen. Zu bedenken ist in diesem Zusammenhang, daß sich präoperativ follikuläre Adenome und Carcinome nicht immer unterscheiden lassen (Pfannenstiel 1997). Selbst durch Feinnadelbiopsie und cytologische Untersuchung ist die präoperative Diagnose nicht immer sicher zu stellen (Rahmani 1999, Horster 1992). Hinsichtlich der Funktion kann beim follikulären Adenom eine normale, eine hyperthyreote oder auch eine hypothyreote Stoffwechsellage bestehen (Pfannenstiel 1997). 30 Die T3 und die T4 Werte sind präoperativ ebenso wie beim Carcinom im Normbereich. Dieses gilt auch für TSH0 und TSH30, es besteht also eine euthyreote Stoffwechsellage. Tg ist bei follikulären Adenomen nur mäßig (nicht signifikant) erhöht. Postoperativ kommt es wiederum zu einer Erhöhung des basalen TSH-Wertes TSH0, die aber weniger als bei operierten Carcinom-Patienten ist, da hier noch Restgewebe verbleibt. Ebenso fallen hier bei operierten Patienten der Tg- und der TRAK-Spiegel deutlich ab. Die Serum-Thyreoglobulin und TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK)Spiegel fallen deutlich ab. Nach Substitution bzw. Suppression mit L-Thyroxin besteht ähnlich wie bei Carcinom-Patienten bei der zweiten postoperativen Kontrolle ein weiterer Abfall des Tg. Auch hier ist ein Absinken der MAKund TAK-Werte erkennbar. IV.2.3. Struma colloides mit regressiven Veränderungen Regressive Veränderungen entstehen bei Strumawachstum durch mechanische Faktoren (Hehrmann 1995) oder durch zytotoxische Autoantikörper, die zelldestruktiv wirken. Im Ultraschallbild zeigen sich in der Regel echoreiche Strukturen (vermehrte Binnenstruktur) oder Calcifikationen (Hehrmann 1995). Aufgrund der basalen Laborparameter besteht eine euthyreote Stoffwechsellage. Offenbar als Zeichen gesteigerter Zellaktivität sind aber die TRAK- und Tg-Werte im Vergleich zum Normalkollektiv erhöht. Die MAK- und TAK-Werte liegen im Mittel im Normalbereich. Postoperativ kann wiederum eine latent hypothyreote Stoffwechsellage festgestellt werden. Auch die MAK- und TAK-Werte steigen an, während der TRAK-Spiegel abfällt. Zum Tg-Spiegel liegen keine Beobachtungen vor. Bei der zweiten postoperativen Kontrolle unter Substituion kommt es zu einer Normalisierung aller Werte, insbesondere auch der TRAK-Werte. Ähnliche Beobachtungen liegen von Rees Smith et al. (1988) vor. Auch Hasse-Lazar et al. (1997) berichtet über ähnliche Befunde bei Morbus Basesow Patienten postoperativ. 31 Rink et al. (1998) berichten, daß nach operativer Therapie eventuell persistierende erhöhte TRAK-Werte einen Hinweis auf ein Rezidiv des Morbus Basedow sein können. Aizawa et al. (1990) vermuten, daß der Tg-Wert mit dem TRAK-Wert korreliert. Dieses konnten wir auch präoperativ für unser Kollektiv von 58 Patienten nachweisen. Die Autoren berichten, daß überhöhte TRAK-Spiegel zu einer vermehrten TgSekretion führen, wobei letztere auch als Parameter für die Aktivität einer Schilddrüsenerkrankung angesehen werden kann. IV.2.4. Struma colloides ohne regressive Veränderungen Definitionsgemäß handelt es sich um eine gleichmäßig, homogene Gewebsstruktur bei insgesamt vergrößerter Schilddrüse. Auch bei diesem histologischen Befund besteht im Mittel eine euthyreote Stoffwechsellage mit normalem TRF-Test. Die MAK- und TAK-Werte sind vergleichsweise (nicht signifikant) erhöht. Ebenso verhalten sich die Serum-Tg-Spiegel. Der TRAKWert liegt im Normbereich. Auch bei diesem Krankheitsbild besteht unmittelbar postoperativ eine latent hypothyreote Stoffwechsellage. MAK- und TAK-Werte ändern sich nicht signifikant. Die für die Krankheitsaktivität repräsentativen Parameter Tg und TRAK fallen allerdings eher ab. Bei der zweiten postoperativen Kontrolle unter L-Thyroxin Substitution bzw. Suppression besteht dann wieder eine euthyreote Stoffwechsellage. Wie bei den anderen operierten Patienten fällt jetzt auch der Tg-Spiegel weiter ab. Außerdem normalisieren sich im Vergleich zur ersten postoperativen Kontrolle auch die MAK- und TAK-Spiegel. Bezüglich des TRAK-Spiegels besteht auch Übereinstimmung mit den Beobachtungen von Vana et al. (1994). Ogris (1997) berichtet übereinstimmend, daß neben TRAK auch die MAKbzw. TPO-Antikörper, der TRF-Test sowie das von uns nicht bestimmte HLA DR3 als Parameter für den Behandlungserfolg einer Schilddrüsenerkrankung angesehen werden können, sofern sie sich normalisieren. 32 IV.2.5. Autoimmunthyreoiditis Morbus Basedow unter thyreostatischer Therapie Dabei handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen und extrathyreoidalen Manifestationen. Sie kann gemeinsam mit der endokrinen Orbitopathie und dem prätibialen Myxödem auftreten. Für die Pathogenese der in verschiedenen Schweregraden auftretenden generalisierten Erkrankung sind genetische und immunologische Faktoren verantwortlich. Selten spielen auch Umwelt- oder psychosoziale Faktoren eine Rolle (Pfannenstiel 1997, Klußmann 1998). Personen mit den Gewebsantigenen HLA B8 und HL DR3 erkranken überdurchschnittlich häufig. Eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung spielen die T4-Lymphozyten. Durch intrathyreoidale B-Zellen kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen schilddrüsenspezifische Antigene. Diese sind Bestandteile der Mitochondrien (MAK bzw. TPO), Tg (TAK) sowie des TSH-Rezeptors der Thyreozytenmembran (TSH-RezeptorAutoantikörper, TRAK) (Pfannenstiel 1997). Die Autoantikörper gegen die TSH-Rezeptoren führen zur unkontrollierten Stimulation der Thyreozyten mit der Folge einer vermehrten T3- / T4- und eventuell Tg-Sekretion (Pfannenstiel 1997). Dementsprechend zeigen unsere Untersuchungen von 28 Patienten vor Beginn der Therapie erhöhte basale T3- und T4-Werte bei spontan supprimiertem TSH0 sowie TSH30 (aufgehobener TRF-Test). Allerdings ist der TSHRezeptor-Autoantikörper (TRAK-Wert) signifikant erhöht. Eine Erhöhung des Tg-Spiegels ist bei unserem Patientengut allerdings nicht nachweisbar. Nach Beginn der threostatischen Behandlung steigt der TSH0-Wert leicht an, während T4 abfällt und sich in Richtung des Normalbereiches bewegt. Ebenso kommt es zu einem weiteren, geringen Anstieg des TAK-Wertes, offenbar infolge der Zellschädigung. Der MAK-Wert fällt (nicht signifikant) ab. Bei der zweiten, späteren Verlaufskontrolle hat sich der TRF-Test „erholt“ mit leicht ansteigendem TSH0 und TSH30. T3 und T4 liegen jetzt im euthyreoten Bereich. Weiterhin liegt nun der TRAK Wert mit unter 10 im Normalbereich. Im Vergleich zu den operierten Patienten bleibt der Threoglobulin (Tg) – Wert (offenbar als Hinweis auf die unverändert vorhandene Gewebsmasse) erhöht. 33 Über die Bedeutung des abfallenden TRAK-Wertes als Parameter für den Behandlungserfolg einer Hyperthyreose besteht heute Übereinstimmung (Pfannenstiel 1997). Ebenso sichere Therapieparameter sind die jetzt normalisierten T3 und T4Werte sowie der TRF-Test, letzterer in Übereinstimmung mit Hehrmann (1995). Umstritten ist die langfristige medikamentöse Therapie der Autoimmunhyperthyreose Morbus Basedow. Rittmeister et al. (1996) berichten, daß die zusätzliche L-Thyroxin-Gabe zum Thyreostaticum keinen Effekt auf die TRAK-Werte habe. Andererseits berichtet Meng (1992) über eine gleichbleibende Konstanz der Schilddrüsenhormonkonzentration im Blut bei kombinierter Behandlung mit einem Thyreostatikum und L-Thyroxin. Diese Therapie wird auch bei unserem Patientengut durchgeführt. Auch die Abstände der notwendigen Serumkontrollen sind unter dieser Therapie größer als bei alleiniger Thyreostatica-Behandlung. Seltenere Kontrollen führen auch zu einer besseren Compliance von Seiten des Patienten. Ähnlich wie bei den operierten Patienten kommt es bei Patienten, die wegen einer Autoimmunthyreoiditis M. Basedow mit Thyreostatika behandelt werden eindeutig zu einer Besserung aller Antikörper, insbesondere des TRAK. Insofern besteht bei beiden Verfahren Übereinstimmung. Lediglich der SerumThyreoglobulin-Wert bleibt als Parameter des noch vorhandenen größeren Gewebsvolumens bei medikamentöser Behandlung eines M. Basedow im Vergleich zum operativen Vorgehen deutlich erhöht. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob diesem Wert langfristig eine Bedeutung hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven zukommt. 34 V. Zusammenfassung Untersucht wurde das Verhalten der schilddrüsenspezifischen Laborparameter unter besonderer Berücksichtigung der Autoantikörper MAK und TAK sowie das Serumthyreoglobulin Tg. Die Untersuchungen erfolgten vor und nach Strumaresektion bzw. vor und während thyreostatischer Therapie an insgesamt 86 Patienten. Es sollte die Frage beantwortet werden, ob eine Beziehung zwischen dem Verhalten der Laborparameter und dem histologischen Bild besteht. Weiterhin sollte geklärt werden, ob die Art der Therapie (invasiv – chirurgisch versus medikamentös – thyreostatisch) einen spezifischen Einfluß auf die Laborparameter hat. Die Untersuchungen bei 58 operierten und 28 thyreostatisch bzw. zusätzlich mit L – Thyroxin substitutiv behandelten Patienten zeigen, daß es nach der Operation eindeutig in jedem Falle zur Entwicklung einer hypothyreoten Stoffwechsellage kommt, die eine nachfolgende Substitution mit L-Thyroxin als notwendig erscheinen läßt. Sowohl nach der Operation als auch nach der medikamentösen Therapie ist langfristig eine Besserung bzw. ein Rückgang der Autoantikörper MAK, TAK sowie auch insbesondere unter thyreostatisch / substitutiver Therapie des TRAK – Wertes feststellbar. Es besteht hinsichtlich des Verhaltens der Laborparameter kein Unterschied zwischen den Befunden bei follikulären Adenomen und Schilddrüsencarcinomen. Spät postoperativ unter L- Thyroxingabe sind allerdings nach der Operation follikulärer Adenome und maligner Carcinome der basale TSH – Wert sowie TSH 30 nahezu vollständig supprimiert. 35 In beiden Fällen sowie auch bei Strumen mit und ohne regressive Veränderungen zeigen sich postoperativ ein Abfall der Tg – Spiegels im Serum sowie langfristig auch der Schilddrüsenautoantikörper einschließlich des TRAK – Wertes. Unter medikamentös- thyreostatischer Behandlung kommt es ebenso, insbesondere ablesbar am TRAK – Wert, zu einer Besserung des Immunstatus. Im Vergleich zur operativen Therapie ist allerdings unter medikamentös – thyreosatischer bzw. substitutiver Behandlung kein signifikanter Abfall des Tg – Wertes festzustellen. 36 VI. Literatur Aizawa, T., Ishihara, M., Koizumi, Y., Hashizume, K., Takasu,N., Yamada, T.; Kobayashi, I., Watanabe, T., Shimizu, Z. 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Auflistung der ausgewählten operierten Patienten FallHistologienummer nummer 1 E-07269/94 Alter 38 GeHistologie schlecht W Struma colloides nodosa 2 971/14920 34 W 3 E-11985/96 32 W 4 E-23508/93 58 W 5 97214115 38 W 6 E-00340/95 44 W 7 973/00123 34 W 8 972/16835 32 W Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Follikuläres Schilddrüsencarzinom 9 30 W Follikuläres Adenom 10 E-12143/96 J-Nr.: K 21/96 E-05119/96 51 W 11 E-17638/95 34 W 12 E-18183/94 46 W Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen, follikuläres Adenom Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa 13 E-18853/95 35 W 14 E-27504/93 29 W 15 E-18030/96 61 W 16 E-11660/96 25 W 17 E-01673/94 69 W 18 E-17531/9453 53 W 19 E-05102/9574 74 W 20 E-04243/96 24 M 21 E-11449/95 43 W 41 Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa Follikuläres Ademom, Struma colloides nodosa Follikuläres Adenom, Struma colloides nodosa Struma colloides nodosa Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa, follikuläres Adenom Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen, follikuläres Adenom 22 E-04127/96 62 M 23 E-22049/93 65 M 24 971/08971 24 W 25 E-14558/95 61 W Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Follikuläres Adenom, Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa 26 E-26465/96 30 W Papilläres Schilddrüsencarzinom 27 971/04603 61 M Struma colloides nodosa 28 E-26228/93 47 W Struma colloides nodosa 29 E-16539/96 64 W Struma colloides nodosa 30 E-02059/94 28 W 31 E-16546/94 36 W 32 E-23859/93 52 M 33 974/02040 23 W Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa, follikuläres Adenom Follikuläres Schilddrüsen-Carzinom 34 971/15762 J-Nr.: K 26/97 7591/96 J-Nr.: K 20/96 E 2961/88 74 W Struma colloides nodosa 58 W 36 W 29 W 38 E-28321/93 J-Nr.: K 33/93 k.A. Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa 34 W Struma colloides nodosa 39 15060/97 54 M Struma colloides nodosa 40 981/23543 31 W 41 319394/98 37 W 42 119410/98 37 W Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa mit regressiven Veränderungen Struma colloides nodosa 43 E-2025/90 47 M Medulläres Schilddrüsen-Carzinom 44 973/21420 39 W Follikuläres Adenom 35 36 37 42 45 E-301/88 53 W Struma colloides nodosa 46 E-11440/96 47 M Follikuläres Adenom 47 19532/91 29 W Follikuläres Adenom 48 1768/92 49 W Struma colloides nodosa 49 12640/95 39 W Struma colloides nodosa 50 23346/96 J-Nr.: K 19/96 E-11913/1993 62 M Medulläres Carzinom 23 W Papilläres Schilddrüsencarcinom 43 W 53 E-21170/96 J-Nr.: K 18/96 6707/97 31 M 54 k.A. 50 M Struma colloides nodosa, follikuläres Adenom Struma colloides nodosa, follikuläres Adenom Struma colloides nodosa 55 k.A. 43 W Struma colloides nodosa 56 k.A. 40 W Struma colloides nodosa 57 k.A. 35 W Struma colloides nodosa 58 E-16998/95 J-Nr.: K 27/95 53 W Papilläres Schilddrüsen-Carcinom 51 52 k.A.: Keine Angabe über die Histologie Befundnummer J-Nr.: K = Konsiliarbefundung der Histologie durch Prof. Saeger, Institut für Pathologie, Marienkrankenhaus Hamburg 43 VIII. Lebenslauf Name Thomas Albrecht Eltern Karin Andersson, Otto Albrecht Geburtsdatum / - Ort 16.02.68 / Hamburg Staatsangehörigkeit deutsch Wohnort Oberaltenallee 72, 22081 Hamburg Tel. 040 / 29 45 99 Familienstand verheiratet 1974 – 1978 Grundschule in Hamburg 1978 – 1990 Gymnasium „Am Kattenberge“ in Buchholz in der Nordheide, Abschluß mit dem Abitur 1988 – 1990 Zivildienst im Kreiskrankenhaus Buchholz 1990 – 1997 Studium der Zahnmedizin im UKE Hamburg, 1997 Staatsexamen seit 10 / 97 Ausbildungsassistent in der Zahnarztpraxis Dr. Never 44 IX. Danksagung Ich bedanke mich bei Herrn Prof. Dr. Saeger für die Überlassung des Themas und den beratenden Beistand bei Fragen jeglicher Art. Außerdem danke ich Herrn Dr. Wilke für geleistete Hilfe und Unterstützung sowie für die Bereitstellung des Patientenkollektives. Für die Bereitstellung histologischer Präparate bedanke ich mich sehr bei Herrn Prof. Dr. Helmchen (Universitätskrankenhaus Hamburg Eppendorf), Herrn Prof. Dr. Niendorf und Herrn Prof. Dr. Hamper (Hamburger Praxisgemeinschaft) und Herrn Prof. Dr. Kastendieck (Allgemeines Krankenhaus Harburg). Weiterhin gilt mein herzlicher Dank Herrn Prof. de Heer für die Überlassung von Krankenunterlagen der chirurgischen Abteilung des Elim Krankenhauses. Meiner Ehefrau Insa Albrecht danke ich für die Durchführung der Schreibarbeiten und Mitgestaltung der graphischen Darstellungen. 45 Schlüsselwörter, Abstract Schlüsselwörter: • Schilddrüsenoperation • medikamentöse Schilddrüsentherapie • Labordiagnostik der Schilddrüse Abstract: Vergleich Zusammenfassung
