Leichte kognitive Störung: vom Konzept zur Therapie

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Leichte kognitive Störung: vom Konzept zur Therapie
J.-M. Annoni, R. Goldstein, A. Schnider, F. Assal
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ie leichte kognitive Störung (Mild Cognitive
Impairment, MCI) ist klinisch zwischen dem
normalen Altern und der Demenz angesiedelt.
Man unterscheidet ein amnestisches MCI, das oft
als Prodromalform der Alzheimer-Krankheit angesehen wird, ein MCI einer einzigen nicht-amnestischen Domäne (am häugsten als dysexekutives MCI) sowie ein MCI mehrerer Domänen.
Die Konversionsraten zur Demenz divergieren
in den verschiedenen Studien wegen der komplexen Denition des MCI und seiner Kriterien,
wegen der ätiologischen Heterogenität des MCI
und auch wegen der unterschiedlichen Studienkollektive (Spezialkliniken oder Populationen
Älterer). Die spezischen therapeutischen Herangehensweisen an das MCI sind noch wenig
überzeugend. Neuroprotektive Medikamente
und Cholinesterasehemmer haben keine oder
nur eine geringe klinische Wirksamkeit gezeigt.
Derzeit gelten die Prävention der vaskulären Risikofaktoren, die richtige Ernährung, die Reduktion des Alkoholkonsums, das kognitive Training
und die Therapie von Depressionen als nützlichste Mittel, über welche die Ärzte verfügen.
8.1 Einführung
Nach Petersen ist das MCI ein klinischer Zustand,
der zwischen normalen Alterserscheinungen und
der Alzheimer-Krankheit angesiedelt ist. Bei der
amnestischen Form des MCI klagt der Patient
über –– möglichst von seiner Umgebung bestätigte –– Gedächtnisstörungen, die seine Alltagaktivitäten nicht wesentlich beeinträchtigen. Die
neuropsychologische Untersuchung ergibt eine
Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses um mindestens 1,5 Standardabweichungen
gegenüber der altersentsprechenden Norm und
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keine weitere kognitive Beeinträchtigung [19].
Dieser Typ des MCI gilt allgemein als Prodromalform der Alzheimer-Krankheit. Seit Jahren ist bekannt, dass ein isoliertes Dezit des episodischen
Gedächtnisses, das mit dem Gedächtnistest vom
Buschke (freies Erinnern, Erinnern mit Hilfestellung) festgestellt wird, der Diagnose einer Alzheimer-Krankheit um durchschnittlich 5,1 Jahre
vorausgeht [10]. Dies bestätigte die neuropathologischen Befunde, dass die Proteinablagerungen
(Amyloid und vor allem Tau) der klinischen Manifestation der Alzheimer-Krankheit um mehrere
Jahre, wenn nicht Jahrzehnte vorausgehen [2].
In der Folge wurde das MCI in verschiedene Untertypen gegliedert: das amnestische MCI, das
MCI einer einzigen, nicht-amnestischen Domäne
(am häugsten dysexekutiv) und das MCI mehrerer Domänen.
Mit Ausnahme des rein amnestischen MCI, das
sich häuger zu einer Alzheimer-Demenz entwickelt, haben die MCI sehr heterogene Ätiologien,
die sich überschneiden und manchmal kombinieren, wie eine Depression, zerebrovaskuläre Läsionen, eine Parkinson-Krankheit und weitere
degenerative Erkrankungen, eine Multiple Sklerose, Krebserkrankungen usw. Auf der neuropathologischen Ebene werden die Läsionen der
Alzheimer-Krankheit am häugsten –– bei zwei
Drittel der Fälle –– gefunden, gefolgt von LewyKörperchen, Tau-Protein-Einschlüssen, argyrophilen Körner und vaskulären Läsionen [13].
Diese ätiologische Heterogenität und die unterschiedlichen Rekrutierungsorte der Studien (Gedächtnisklinik, Allgemeinpopulation) erklären
das beträchtliche Divergieren der Inzidenzen
und Prävalenzen des MCI wie auch seiner Kon-
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versionsraten zur Demenz, die zwischen 3 % und
16 % schwanken.
8.2 Cholinesterasehemmer
Die Metaanalysen und Cochrane-Reviews zu den
Cholinesterasehemmern haben ihre fehlende
Wirksamkeit auf der kognitiven Ebene und das
von ihnen gelegentlich ausgehende kardiovaskuläre Risiko bzw. ihre Mortalität gezeigt [3, 6,
20]. Zwar scheint sich in Kurzzeitstudien ein kognitiver StimulationseŲekt im Laufe den ersten
Monaten abzuzeichnen [20], doch weder Rivastigmin [7] noch Galantamin [27] konnte die Konversion zu einer Alzheimer-Krankheit in einer Studie über 4 Jahre mit 1018 bzw. über 2 Jahre mit
2048 Patienten verhindern. Lediglich eine Studie
über 3 Jahre mit 756 MCI-Patienten, die mit Donepezil und Vitamin E behandelt wurden, zeigte
partiell positive EŲekte mit leichter Verzögerung
der Konversion zur Alzheimer-Krankheit, allerdings nur in der Subgruppe der Patienten mit
Depression [16].
8.3 Behandlung vaskulärer
Risikofaktoren
Die meisten vaskulären Risikofaktoren (Adipositas, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Diabetes, Glukoseintoleranz, arterielle
Hypertonie bzw. metabolisches Syndrom oder
Alkohol > 6 Einheiten/Tag) sind mit einem erhöhten Risiko für ein MCI und eine Demenz verbunden [28]. In einer grossen Longitudinalstudie
erwiesen sich ein erhöhter systolischer Blutdruck, eine Angststörung, die Einnahme von Antidepressiva sowie Alkoholkonsum und Rauchen
in der Anamnese als hauptsächliche Faktoren, die
der Entstehung eines MCI vorausgingen [5]. Die
meisten vaskulären Risikofaktoren beeinussen
die Amyloidkaskade in vitro und erhöhten auch
die Menge der Amyloidablagerungen in Autopsieserien [15].
Wenn auch diese Autopsiestudie zeigte, dass es
in Gehirnen von Patienten, die mit Statinen be-
handelt wurden, weniger Alzheimer-Läsionen
gab als in Gehirnen der Kontrollgruppe [15], und
wenn auch bestimmte klinische Studienergebnisse mit Statinen ermutigend sind [22], gibt es
momentan doch keinen klaren Befund, der die
Wirksamkeit von Statinen bei MCI bestätigt [11].
Dagegen scheint auf der Grundlage zahlreicher
Studien die Kontrolle des arteriellen Blutdrucks
bei älteren Menschen besonders indiziert zu sein.
Eine entsprechende Therapie mit Nitrendipin,
Enalapril und/oder Hydrochlorothiazid führte
zu einer Reduktion des Demenzrisikos (Alzheimer und vaskulär) um 55 % [8]. Nach Adjustierung mit dem Geschlecht, Lebensalter, Bildungsstand und den Ausgangswerten des arteriellen
Blutdrucks ermöglichte es die Therapie von 1000
Patienten über 5 Jahre, 20 Fälle von Demenz in
der untersuchten älteren Allgemeinbevölkerung
zu verhindern.
8.4 Antiinflammatorische Wirkstoffe,
Omega-3-Fettsäuren, Vitamin E
und Aggregationshemmer
Wegen ihrer antiinammatorischen Eigenschaften (mit Implikationen für die Amyloidkaskade)
und aufgrund von Beobachtungsstudien, z. B.
an Patienten mit rheumatoider Arthritis, wo in
der Therapiegruppe unter nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) weniger Alzheimer-Fälle als
in der Kontrollgruppe aufgetreten waren, wurden NSAR in mehreren randomisierten Studien
beim MCI untersucht. Doch NSAR, speziell Rofecoxib [23, 24], konnten die Konversion des MCI
zur Demenz nicht verhindern. Eine Studie mit
Rofecoxib zeigte sogar, aus bisher unerklärlichen
Gründen, eine erhöhte Konversionsrate [1].
WirkstoŲe mit einem allgemeineren zellprotektiven Ansatz, wie Omega-3-Fettsäuren aus der
Nahrung, haben alles in allem keinen protektiven EŲekt auf den kognitiven Abbau, wenn auch
einige Post-hoc-Analysen darauf hindeuteten,
dass bestimmte Subpopulationen davon protieren könnten [4]. Auch Vitamin E hat sich nicht als
präventiv oder therapeutisch wirksam bei MCI
erwiesen [12].
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Acetylsalicylsäure verzögert zwar die Progression der Alzheimer-Krankheit nicht und gilt
auch nicht als vorbeugend wirksam gegenüber
der Erkrankung, doch einige Studien hatten ermutigende Ergebnisse. In einer randomisierten
Studie mit 1007 Patienten, die 3 Jahre lang beobachtet wurden, hatten die Anwender von Acetylsalicylsäure ein über 3-fach geringeres Risiko,
eine Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, doch
der EŲekt war nur für die Patienten ab einem
Alter von 75 Jahren signikant [14]. In einer anderen Studie mit 702 Personen im Alter ab 80
Jahren hatten diejenigen, die höhere Acetylsalicylsäure-Dosen anwendeten, eine geringer Prävalenz der Alzheimer-Demenz und eine bessere
kognitive Funktion als diejenigen, die keine Acetylsalicylsäure anwendeten oder mit Paracetamol oder D-Propoxyphen behandelt wurden [18].
8.5 Ernährung
Der Einuss der Ernährung auf die Konversion
zu einer Alzheimer-Demenz ist aus methodologischen Gründen und wegen kontroverser Ergebnisse schwierig zu bestimmen [17]. Die Mittelmeerdiät hat viel versprechende Wirkungen
gezeigt: Bei 482 Personen mit MCI, die durchschnittlich 4,3 Jahre lang beobachtet wurden, reduzierte sich das Konversionsrisikos um 45 % bei
mässiggradiger Einhaltung sowie um 48 % bei
strenger Einhaltung dieser Kostform [21].
8.6 Kognitives und körperliches
Training
Kognitives Training gehört zwar nicht zum traditionellen therapeutischen Rüstzeug bei MCI,
aber zahlreiche Befunde deuten darauf hin, dass
es die kognitiven Fähigkeiten der Patienten verbessern kann. Aktive Patienten im mittleren Lebensalter mit MCI protieren von einem strukturierten bzw. neuropsychologischen kognitiven
Training und manche verbessern damit ihre ob-
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jektive und subjektive Gedächtnisleistung. Einige wenden die erlernten Methoden noch ein
Jahr später in ihrem Berufsleben an [25]. Ein
leichtes körperliches Training scheint das Risiko
für ein MCI zu vermindern [9].
8.7 Therapie der Depression
Eine Depression von Menschen über 65 Jahren
ist oft mit kognitiven Veränderungen verbunden.
Dieses Thema kann hier nicht näher ausgeführt
werden. Hier soll nur kurz darauf hingewiesen
werden, dass die Bedeutung der Therapie einer
Depression oder einer Angststörung für die Verhinderung oder Verzögerung der Konversion zu
einer Demenz inzwischen anerkannt ist [26].
8.8 Schlussfolgerung
In Zukunft wird die Behandlung des MCI spezischer sein und sich gegen die Ursachen richten:
gegen degenerative (mehrere Ursachen), vaskuläre, toxische (Alkohol, Drogen), entzündliche
und andere Ursachen, inklusive Depression und
Angststörung. In vielen Fällen wird es notwendig
sein, mehrere oder alle diese Begleiterkrankungen zusammen zu behandeln.
Da die Vorgänge der Neurodegeneration in dieser präklinischen Phase jeder Demenz besonders langsam verlaufen, müssen die Behandlungen schon weit vor dem fortgeschritten Alter, am
besten schon im frühen Erwachsenenalter beginnen. Die erwarteten therapeutischen Wirkungen
müssten demnach ebenfalls sehr langsam eintreten, was allein schon das Fehlschlagen von Interventionsstudien mit zeitlich begrenzter Dauer
erklärt. Die Entwicklung zahlreicher Biomarker
und erweiterte epidemiologische Kenntnisse erlauben es, die pathologischen Veränderungen
besser als bisher in einem präklinischen Stadium
zu detektieren und ihr Auftreten in gezielter ausgewählten Populationen hinauszuzögern.
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