Natürliche Abwehr

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Natürliche
Abwehrmechanismen
Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim
Quellenangabe
Janeway Immunologie
Murphy, Travers, Walport
Wörterbuch Allergologie und Immunologie
Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim. Springer 2004
Gastrointestinaltrakt: Mukosale Pathophysiologie und Immunologie
Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai. Springer 2006
TEIL 1:
Natürliche Abwehr
führt zu Entzündung
Die Abwehr
• Angeborene (natürliche) Abwehr:
nicht antigenspezifisch und sofort (0-4 Stunden),
keine immunologische Memory
• Frühe induzierte Antwort (nach 4-96 Stunden): führt nicht zu
dauerhaften Immunität. Erkennung, Aktivierung v.
Effektorzellen
• Späte adaptive Immunantwort (nach einigen Tagen) antigenspezifische Effektorzellen und Memory
Natürliche Barrieren
Haut: Keratinabschuppung,
organische Säuren
Epithelien: Tight junctions,
Schleim, Zilien
Magen: Saurer pH
Darm: Gallensäuren,
intest. Bewegung
Paneth Zellen: Cryptidine
Flora: E. coli produzieren Colicine
Das Eindringen eines Pathogens erfordert Reaktion
Adhärenz
Lokale
Infektion
Lokale
Infektion
Schutzmechanismus
Flora
Lokale
Faktoren
Wundheilung Komplement
antibakt.Prot. Zytokine
 T-Zellen
Phagozyten Phagozyten
Phagozyten
NK-Zellen
Makrophagen
Lymphogene A.
Adaptive Imm.
Die natürliche Abwehr
• Entzündung = lokal
• Akute Phase Reaktionen = systemisch
Die natürliche Abwehr
• Entzündung = lokal
• Akute Phase Reaktionen =
systemische Entzündungsreaktion
Akute Entzündung
1.) Vasokonstriktion (Katecholamine)
2.) dann Dilatation (Histamin)
CALOR, RUBOR
Restitutio ad integrum
3.) TUMOR Permeabilitätssteigerung
Dilatation postkapillär, Strömungsverlangsamung, Exsudat
Schäden an Basalmembran oder Mediatoren:
Histamin, Substanz P, Prostaglandine
Endothel-Adhäsivität steigt, Thrombosierung
4.) DOLOR
5.) FUNCTIO LAESA Einschränkung der Funktion
Entzündung: Dolor
Präkallikrein
Kontaktaktivierung
Hagemann Faktor
NOXE
Kallikrein
direkt
durch Mediatoren
K+
Bradykinin
Histamin
Erregung nociceptiver Neurone
Substanz P
Afferenz
Efferenz
Arachidonsäure
B1 Rezeptoren
PGE2
Signal-Amplifikation durch Axonreflex
•
•
•
Initiale Rötung
Quaddel
diffuse Rötung
Triple Response
Sensible Neurone
Histamin
Mastzelle
Substanz P
Arteriole
Dilatation
Praktische Anwendung des Axonreflexes
Weisser Dermographismus
bei atopischer Dermatitis
Roter Dermographismus
bei Urtikaria
Restitutio ad integrum.
…oder chronische Entzündung
• Persistierende Reize (M. Tuberculosis)
• Extrazelluläre Mikroorganismen
(Salmonellen in Gallenwegen, Anaerobier in Gangrän)
• Fremdkörper
• Autoimmun: Endogenes Antigen
• Tumoren
• Chronische physikalische und chemische Reize
Chronische Entzündung
Makrophage
TNF-
IL-1
IL-2,
IFN-
Epitheloidzellen,
Riesenzellen
FAF
Lymphokine
z.B Migrations- inhibitorischer
Fibroblasten-Proliferation
Faktor
Aktivierte
T-Zelle
Fibroblastenaktivierung
Epithelzellen
Epitheloidz.
Kollagen Sekretion
Granulom
Riesenzelle
Lymphozyten
Fibrosierung
Kapsel
Die natürliche Abwehr
• Entzündung = lokal
• Akute Phase Reaktionen = systemisch
Akute Phase-Reaktionen
IL-1, IL-6 und TNF-
Stärkste Makrophagen-Aktivatoren:
LPS (Bakterien-Lipopolysaccharide)
und TNF
Akute Phase-Reaktionen
Leukozytose
Fieber
akute Phase-Proteine
Linksverschiebung
(GM-CSF) TemperaturMBL
Granulozyten nach 6-12 h
Monozyten nach 48 h,
Lymphozyten
regulation
Hypothalamus
CRP
Fibrin
…..
Lokale und systemische akute Entzündung
sind Teil der natürlichen Abwehr.
Was sind die Erkennungsmechanismen ?
Was sind die Effektor-Werkzeuge?
Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs)
Bacterielle S-layer
PAMPs
• bakterielle Carbohydrate
(LPS, Mannose)
• Nukleinsäuren (bacterial/viral)
• Peptidoglykan
• Lipoteichon-Säure
• N-Formylmethionin
• Lipoprotein, Pilz-Glykane
Peptidoglykan
HIV
Trichiuris
PAMPs brauchen auf der anderen Seite
Pathogen Recognition Receptors (PRRs)
Extracellular
Interstitiell
epithelial
Intracellular
zytoplasmatisch
Vesikulär
PRRs: Solubel oder membrangebunden;
PRRs: intrazellulär
für Proteine, Glykane
für Protein, RNA, DNA
Pathogen Recognition Receptors (PRRs)
Serum amyloid
Zytoplasmatische PRRs
NOD Like Receptors
(NODs, NALPs)
RNA Helicasen
Plant R Proteine
CRP
Sezernierte PRRs
Komplement Receptoren
• Collectine:
Mannan - binding Lectin (MBL)
• Pentraxine:
Serum-Amyloid, CRP,
Lipid Transferasen,
Peptidoglykan recognition Proteine
MBL
C1q: Rodney Porter
Membrangebundene PRRs
Toll - like Rezeptoren
Mannose Rezeptor
Toll-like
Rezeptoren (TLRs)
Drosophila
melanogaster
Indirekte Antigenerkennung: Opsonisierung
durch humorale Faktoren vereinfacht Phagozytose
1. Komplement (C3b, iC3b)
2. Akute Phase Proteine (CRP, MBL, Fibrin)
CRP
3. Immunglobuline (spezifische Abwehr: IgG, IgM):
Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) oder
Antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP)
Makrophagen
Tumorzelle
Phagozytose
plus spezifisches
Immunglobulin
keine Phagozytose
plus
Kontroll-Immunglobulin
Lokale und systemische akute Entzündung
sind Teil der natürlichen Abwehr.
Was sind die Erkennungsmechanismen ?
Was sind die Effektor-Werkzeuge?
TEIL 2:
Die Akteure
der natürlichen Abwehr
TEIL 2: Die Akteure der natürlichen Abwehr
Unterschiedliche Anforderungen bei extrazellulären oder intrazellulären Pathogenen
Extrazellulär
Interstitiell
Bakterien, Viren,
Protozoen,
Würmer,...
Intrazellulär
Epithel
Würmer, Vibrio
cholerae, E.coli,
Helicobacter, Candida,...
Komplement, GZ, Milieu
Phagozytose
Zytoplasma
Vesikel
Viren, Chlamydien
Mycobacterien,
Protozoen,...
Salmonellen,...
NK-Zellen, K-Zellen
Zytotoxizität
Entzündliche Mediatoren
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozyten:
• Polymorphkernige Granulozyten (PMNs) - neutrophile, eos.
• Makrophagen
Zellen, die Mediatoren ausschütten:
• Mastzellen, basophile GZ.
Zytotoxische Zellen:
• NK, K-Zellen
Neutrophile Granulozyten (40-70% der Leukozyten)
Zentral
Leukozytose
durch Produktion
Verteilung
CR1, 3, 4
Rezeptoren für
Prostaglandine
und Leukotriene
FcR: IgG
Rez. für C3a, C5a
Peripher
durch
Selektine & Integrine vermitteln Kontakte an Endothel
Sialyl-Lewis
LFA-1 (Integrin)
Selektine
Adhäsion
Rolling
Diapedese
Extravasat
Phagozytose durch Granulozyten
1. Attachment
2. Elgulfment durch
Pseudopodien - Phagosom
3. Phagolysosom, pH-Erniedrigung,
dann Erhöhung
4. Lyse der „outer lipid bilayer“
Übermässige Phagozytose - GZ-Zerfall - Pus
Toxische Granulainhalte der Neutrophilen I.
1. Durch lysosomale antibakterielle Substanzen
Primäre (azurophile) Granula: Typische Lysosomen
• Kationische Proteine (wirken im alkalischen Bereich gegen
Gram-negative Bakterien, zerstören Bakterienwände)
• Saure Hydrolasen (Esterasen, Glykosidasen, Lipasen)
• Neutrale Esterasen (Elastase, Kathepsin,...)
• Kollagenasen
• Mikrobizide Substanzen
Lysozym spaltet Bakterienwand-Mukopeptide,
Myeloperoxidase bildet O2-Radikale
Sekundäre Granula: 70%
Lysozym, Kollagenase, Vit B12-bindendes Protein, Laktoferrin
Toxische Granulainhalte der Neutrophilen II.
2. O2-abhängiges, Myeloperoxidase-unabhängiges Killing
durch Produkte des Oxidative Burst:
Super-Oxid, Singlet Sauerstoff, Hydroxyl-Radikale, H2O2
Toxische Granulainhalte der Neutrophilen III.
3. O2-abhängiges und Myeloperoxidase-abhängiges Killing:
Hydrogen Peroxid Metaboliten halogenieren Bakterienproteine,
Reaktion wird durch Myeloperoxidase katalysiert.
Eosinophile Granulozyten
• 2-6% der Leukozyten,
vermehrt in Allergie, Parasiten, Tumoren
• Anlockung: Eotaxin, Aktivierung: IL-5
• Phagozytose (Kompl.Rezeptoren, FcR)
• ADCC (FcR, FcRI)
• Oxydative Burst: Peroxidase
• Spezifische Granulainhalte:
Charcot-Leyden Kristalle
Major basic Protein (MBP)
Eosinophil Cationic Protein (ECP)
Eosinophil peroxidase (EPO)
Eosinophil-derived neurotoxin (EDN)
Monozyten / Makrophagen
In der Zirkulation:
Monozyten im Blut
Im Gewebe:
Bindegewebe
Histiozyten im
Mikroglia im Gehirn
Kupffer‘sche Zellen in der Leber
Makrophagen in Serosa und
lymphoiden
Organen
MERKE: Wichtig in natürlicher Abwehr,
sind auch Vermittler der spezifischen Immunantwort
Makrophagen
Rezeptoren
Antigenerkennung der Makrophagen
Sofortige Erkennung und Einleitung der
Phagozytose der Pathogene
Rezeptoren
Trigger-Zytokinfreisetzung
für IgG, Komplement, IFN, TNF
Bakterien - Rezeptoren
• LPS Rezeptor (CD14, Mac-2)
• Mannose-Rezeptor
• CD11b/CD18 (CR3, Mac-1)
• CD11c/CD18 (CR4)
Phagozytose und
Verdau
• Scavenger-Rezeptor: sialidisierte Liganden
• Glycan-Rezeptor
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozyten:
• Polymorphkernige Granulozyten (PMNs) - neutrophile, eos.
• Makrophagen
Zellen, die Mediatoren ausschütten:
• Mastzellen, basophile GZ.
Zytotoxische Zellen:
• NK, K-Zellen
Mastzellen
Basophile Granulozyten (0-1% der Leukozyten)
• Beide Zellen haben:
FcRI (high affinity Rez. für IgE),
Fc-R (IgG)
Komplement-Rezeptoren CR1und CR3,
sowie für Anaphylatoxine C3a, C5a,
•Granula der MZ:
saure und alk. Phosphatase,
30-fach höheres Histamin
• Granula der Basophilen:
Peroxidase
basophile Granula: Histamin, Leukotriene
Mastzelle
Mechanismen für Mediator-Freisetzung
Basophile GZ und Mastzellen
1. Quervernetzung (cross-linking) von FcRI
über spezifisches IgE oder
allergen-unspezifisch durch Lektine
(Pseudoallergie) oder anti-FcRI-Antikörper
2. Anaphylatoxine C3a, C5a (siehe Komplement)
3. Aktivierung durch Neuropeptide (Substanz P)
4. Gewebezerstörung (Traumen)
5. Toxine (Insektenstiche, bakt. Toxine),
Pharmaka (Tubocurarin)
Reaktion: Quaddel (Urtica)
Aktivierung
Mastzell-Aktivierung
biphasischer Release
1. Exozytose:
Histamin, PG, LT
Lipoxygenase
Cycloxygenase
2. Neusynthese:
Leukotriene,
Prostaglandine, PAF
(Platelet Activating Factor)
Aus: http://www.uky.edu/~dhild/biochem/21/arach.gif
Prostaglandine haben vielfältige Wirkungen
Aktivierung
From: http://www.gtmb.org/VOL8A/GTMBVOL8AHTML/24_Stamatakis/Image1.jpg
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozyten:
• Polymorphkernige Granulozyten (PMNs) - neutrophile, eos.
• Makrophagen
Zellen, die Mediatoren ausschütten:
• Mastzellen, basophile GZ.
Zytotoxische Zellen:
• NK-Zellen
Natürliche Killerzellen
In Gesunden:
NK-Aktivität zu ~100% über
Large Granulated Lymphocytes-LGLs
LGL
Bezeichnung zumeist
• NK-Zellen: Antigen-Erkennung über NK-Rezeptoren oder Immunglobuline
• Seltener K-Zellen
Killing mit Immunglobulinen: Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
IL-2 und IL-12 aktivieren NK-Zellen
- LAK (Lymphokine-activated killer)
Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC)
NK-Zellen: Interaktion mit spezifischer Abwehr
NK Zellen: Funktion Zytotoxizität
NK
Zielzellerkennung
• über Oberflächen-Glykoproteine
• niedrige Expression von HLA I. Antigenen
• oder über Antikörper - ADCC
Tu
Lysisprogramm
• Kontakt - Zytoplasmatisches Rearrangement
• Zytolytische Granula mit lysosomalen Enzymen,
pore forming protein (PFP)
PFP
Zielzelluntergang
• Exozytose der NK-Granula an Kontaktstelle
• Polymerisierung PFP, stanzt Löcher in Membran
• Eindringen von Proteasen, Nukleasen (Granzyme)
• Kommando zum Selbstmord (Apoptoseinduktion)
über Fas-Ligand /Fas Interaktion
Tu
NK
NK Zelle nach Lyse
einer Tumorzelle
Nekrose (GZ) - Apoptose (NK)
APOPTOSE
• Aktiver Prozess, Zellen schrumpfen
• Integrität der Zellmembran erhalten
• Pseudopodienartige Ausstülpung der
Membran und Abschnürung von
apoptotic bodies, die phagozytiert
werden
• Endonukleasen: DNA-Fragmentierung
• Keine Entzündung
NEKROSE
• Zusammenbruch der Ionengradienten
• Desintegration der Zelle
• Auslösung von Entzündung durch
freiwerdende zytosolische
Bestandteile
TEIL 3:
Die humorale
natürliche Abwehr
TEIL 3: Die humorale natürliche Abwehr:
Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren
Funktion:
• Direkte Abwehr
• Chemotaxis
• Opsonisierung
• Entzündungseinleitung durch Zellaktivierung
• Zellneubildung aus Knochenmark
Phagozyten
produzieren
Zytokine
IL-1
IL-8
IL-6
TNF-
IL-12
Lokale Effekte
Aktiviert vask.
Endothel,
Lymphozyten
Chemotaktischer
Faktor für
Leukozyten
Lokale
Gewebszerstörung
aktiviert Bindung
durch 2
Integrine
Erhöht
Permeabilität des
vaskulären
Epithel - IgG,
Komplement,
Zellen
Lymphozytenakti
vation
Aktiviert NKZellen,
AntikörperProduktion
induziert
Differenzierung
von CD4 pos TZellen in TH1
Zellen
Systemische Effekte
Fieber
IL-6 Prod.
Fieber,
Schock
Fieber, akute
Phase
Proteine
IL-6
Endogene Pyrogene:
IL-1, IL-6, TNF
Mannan bindendes
Lektin
Fibrinogen
Serumamyloid-Protein
CRP
induzieren
• Fieber
CRP bindet an
Phospholipide als Opsonin
MBL bindet an Mannose
Reste als Opsonin
• Akute Phase Proteine
CRP, MBL, Fibrin, SAP
CRP
MBL
Komplementaktivierung
Tumor Nekrose Faktor (TNF)-
lokal schützend
systemisch toxisch
Hämorrhagische Purpura
bei Verbrauchskoagulopathie
Entzündung:
Sepsis / Endotoxinschock:
• lokale Gerinnung,
• DIC (disseminierte intravasale Gerinnung)
• Beseitigung der Infektion,
• multiples Organversagen
• Einleitung adaptive Immunität
• systemische Ödeme
Die Typ I-Interferone
IFN, IFN
IFN: Makrophagen,
B-Zellen
IFN: jede Zelle
(IFN: Typ II)
Bedeutung bei Virusinfektionen:
Antiviraler Status
IFN wird auf Kontakt mit intakten Viren und doppelsträngiger RNA ausgeschüttet,
IFN bei intakten Viren und LPS.
Beide inhibieren autokrin und parakrin die virale Replikation
und induzieren Abwehr des „Wirt“ (Host-Response)
MBL: Mannan-binding Lektin
MASP: MBL-associated Serum
Protease
Komplement
Ziel Entzündung
Ziel Opsonisation
Ziel MAC
1. Der klassische Weg: C3 Konvertase deponiert
große Mengen an C3b Molekülen an Pathogenoberfläche
C2a initiiert
Entzündung
C4b
bindet
kovalent:
Opsonisation
C3a initiiert
Entzündung
C3 Konvertase
IgM
IgM opsoniert Bakterium
C3b
kovalente Opsonisation
Amplifikation: x 1000 !
2. Der Lektin Weg: Selbe Wirkung, anderer Start
C2a initiiert
Entzündung
MBL als Opsonin:
C3a initiiert
Entzündung
C3 Konvertase
bindet an Mannose
Merke: MBL und
CRP sind Akute
Phase Proteine
MBL
Phagozyt
3. Der alternative Weg: C3b oder „iC3b“, ein ohne
Spaltung verändertes C3b, sind Voraussetzung
• Autoaktivierung andauernd, jedoch nicht ausreichend (Regulation siehe unten)
• Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen,
Oberflächen Virus-infizierter Zellen, Tumorzellen
Weitere Amplifikation des klassischen Weges durch Vermehrung des Opsonins C3b
Aktivatoroberfläche
Die C3 Konvertase des alternativen Weges
ist nur auf Aktivatoroberflächen stabil
Ziel Entzündung
Nebenprodukte Weg 1 und 2: Anaphylatoxine
Permeabilität
C3a
C5a
C4a
Extravasat:
Migration:
Ig, Komplement
Makrophagen, PMN, LZ
Adhärenz
Anaphylatoxine
Rubor - Calor - Dolor - Tumor - Functio laesa
Ziel Opsonisation
Komplement vereinfacht Phagozytose
Opsonisation
und den Abtransport von Immunkomplexen aus
Antigen und Antikörper…..
ICs aktivieren Komplement
C3b bindet an CR1
Erythrozyt
CR1
C3b
Kovalente Bindung von C3b
Phagozytose: Milz und Leber
Komplementrezeptor CR1
an Erythrozyten
entfernt Immunkomplexe
aus Zirkulation
Phagozyt
Die terminalen Komplement-Proteine
C5
Konvertasen
Klassischer
und Lektinweg
C3b
C4b,C2b
C3b
Alternativer Weg
C3b,
Bb
C5a
C5
C5b
MAC
Ziel MAC - Membrane Attack Complex
C6
C7
C8
C9 (x16)
C5b
Pathogen
10 nm = 100 Å
Poren in Zellmembran des Pathogens
Komplementsystem:
• laufende Aktivität, Bindung an Pathogene
• Ergo: Schutz körpereigener Zellen durch
regulatorische Proteine ist wichtig!
z.B.
C1-Inhibitor verhindert
Immunkomplexmediierte Entzündung
z.B.
CR1, DAF binden C3b,
das gespalten wird
SELBST
z.B.
CD59 verhindert MAC
Krankheitsbilder durch
Defizienzen von Komplementfaktoren
C1-C4
Problem Immunkomplexe
Lupus erythematodes -ähnliche Syndrome,
Glomerulonephritis, Arthralgien, Vaskulitis
C3
Problem Opsonisation
pyogene bakterielle Infektionen
C5-C8
Problem MAC
Neisserieninfektionen, rheumatoide Syndrome
Inzidenzen primärer Komplement-Defizienzen
C1-C9 (C2!)
- 1:40.000
C1INH:
- 1:10.000 caucasian;
- 1:50.000 – 1:150.0000 USA.
Krankheitsbilder durch
Defizienzen von Regulatorproteinen
• C1-Inhibitor hereditäres Angioödem Quincke
Exzessive Formation von C2a mit Kinin-Wirkung
• CD59, DAF: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Lyse von Erythrocyten durch MAC.
Trigger: Acetylcholin.
Natürliche
Abwehrmechanismen
Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim
Quellenangabe
Janeway Immunologie
Murphy, Travers, Walport
Wörterbuch Allergologie und Immunologie
Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim. Springer 2004
Gastrointestinaltrakt: Mukosale Pathophysiologie und Immunologie
Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai. Springer 2006
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