Die Granulozyten
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Abwehr I/1 Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai [email protected] Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt, aus •Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007 •Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005 •Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim: Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005 •Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai: Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie und Immunologie 2006 •Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abwehr Die Abwehr Angeborene (natürliche): nicht antigenspezifisch und sofort (0-4 Stunden), keine immunologische Gedächtnis Späte adaptive (spezifische) Immunantwort (nach einigen Tagen): antigenspezifische Effektorzellen und Gedächtnis Abwehr I.: angeborene, natürliche Abwehr Abwehr II.: erworbene, spezifische Abwehr Immunantwort natürliche (innate) (angeborene) Spezifische (adaptive) (erworbene) Zellulär Zellulär Humoral Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Komplements., einige Zytokine, T-Lymph. Enzyme ... Zytotoxizität T-Helfer Zellen Zytokine APC Humoral B-Lymph. Antikörper Natürliche Barriere Physikalisch (Haut, Schleimhaut, Zilien…) Chemisch (Lysozym, Säuren, Enzyme…) Die Entzündung - Folge der natürlichen Abwehr Definition Entzündung ist die Reaktion des Organismus auf die Einwirkung eines Reizes, dessen Intensität so groß ist, dass an seinem Wirkungsort eine Struktur- und Funktionsschädigung entsteht. Reize, die Entzündung hervorrufen Physikalisch (Strahlen, Wärme/Kälte, mechanisch ...) Chemisch (Säure, Toxine, Enzyme ...) Mikroorganismen (Viren, Pilze, Protozoen ...) Parasiten (Würmer, Insekten ...) Immunologisch (Autoimmunität) Maligne Neoplasmen Einteilung – Zeitlich Kurz dauernd (akut) Lang dauernd (chronisch) Lokale Reaktionen auf Reize Die akute Entzündung Rubor Calor Tumor Dolor Functio laesa Verursacht durch Gefäßerweiterung Permeabilitätssteigerung Austritt von Plasma und Entzündungszellen Aktivierung der molekularen und zellulären Effektormechanismen Lokale Reaktionen auf Reize 1. Störung der Mikrozirkulation Katecholamine Histamin Reizeinwirkung Î Konstriktion, Alteration Î Vaso-Dilatation, Verbesserte Durchblutung, hellrote Verfärbung Î Rubor Steigerung des Stoffwechsels und warmes Blut als Wärme empfunden Î Calor Lokale Reaktionen auf Reize 2. Steigerung der Gefäßpermeabilität Zustand der Gefäßwand beeinflusst durch Mediatoren: Histamin Substanz P Î TNFα, IL-1, IL-6, Prostaglandine Prostaglandine Î im Hypothalamus Vasodilatation Zerstörung der Basalmembran durch direkte thermische Einflüsse, Enzyme (Proteasen) oder bakterielle Toxine, Kompression der Lymphgefäße, Flüssigkeitsansammlung, Schwellung Î Tumor Lokale Reaktionen auf Reize 3. Schmerzempfindung Î Dolor 4. Function laesa Einschränkung der Funktion Heftige Entzündungen Bei starke Irritation: Triple Response eine initiale Rötung (Mastzellen Î Kapillardilatation) eine initiale Schwellung (Histaminwirkung Î Quaddel) eine diffuse Rötung der Umgebung Druck erregt eine sensible Nervenendigung Depolaritation läuft in Richtung Rückenmark und in andere Endigung Nervenzweige enden an Arteriolen Ausschüttung von Substanz P Gefäßerweiterung und Mastzellaktivierung Freisetzung von Histamin Freisetzung von Substanz P Die chronische Entzündung Verursacht durch Persistierende Reize Fakultativ intrazellulär lebende Mikroorganismen (Mykobacterium tuberkulosis) Parasiten wie Leishmanien Fremdkörper Autoimmunerkrankungen (endogenes Antigen) Maligne Tumore Chronisch physikalische und chemische Reize Mykobacterium tuberkulosis Ein Befall mit Leishmanien kann auf die Stellen begrenzt bleiben, an denen die Sandmücke zugestochen hat. Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Zellulär Humoral Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Komplements., T-Lymp. einige Zytokine, Zytotoxizität T-Helfer Zellen Enzyme ... APC Humoral B-Lymp. Antikörper Natürlichen Abwehr Gegen Mikroben Erkennung durch: „pathogen associated molecular patterns“→ PAMPs (Nukleinsäuren, komplex Lipiden, Kohlenhydrate, LPS) PAMPs „pattern recognition receptors“ Natürlichen Abwehr „pattern recognition receptors“ • C-Type Lektinen (Mannose-Rezeptor) – Mannose, Fruktose • Scavenger-Rezeptoren (CD36) - Diacylglyceride • Nod-like Rezeptoren (NOD1, NOD2) - Peptidoglykanen • Toll-like Rezeptoren (TLR) Natürlichen Abwehr „pattern recognition receptors“ Toll-like Rezeptoren - TLR • In Säugetiere sind 12 TLR Genen (11 in Menschen) • Struktur: • Für Signaling braucht: Homodimerizierung (TLR 2) Heterodimerizierung (TLR 2 & 6) Toll-like Rezeptoren (TLR) Toll-like Rezeptoren (TLR) Signal-transduction Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten → Monozyten → Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen) Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten → Monozyten → Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen) Phagozytose Phagozytose A series of images shows (top left to bottom right) the process – called phagocytosis – by which some bacteria are ingested by a macrophage. Phagozyten - Phagozytose: 1. Polymorphkernige Granulozyten – Neutrophile 2. Monomorphkernige Granulozyten Makrophagen a. b. c. d. e. f. g. Monozyten im Blut Histiozyten im Bindegewebe Mikroglia im Gehirn Kupffer‘schen Zellen in Leber Alveolare Makrophagen in die Lunge Osteoklasten in Knochen Makrophagen in Serosa und Lymphorganen 1. Polymorphkernige Granulozyten Neutrophile Granulozyten (segmentkernig): 30-80% Neutrophile Granulozyten (stabkernig): 0-5% * Nachbildung in Knochenmark (KM) * Zirkuliert für 6 Stunden Î keine Aktivierung Î Apoptose * Innerhalb einiger Stunden am Entzündungsort * Im Blutkreizlauf oder ins Gewebe Neutrophile Granulozyten * Oberfläche Rezeptoren: CR1 (C3b), 3, 4 oder PAMPs C5a-R FcγR Rez. für Prostaglandine und Leukotriene * IL-8 lockt Neutrophile an den Entzündungsort Î eitrige Entzündung (lokal) * Leukozytose als Marker für Entzündung (systemisch) * Granulainhalte: spezifische – Lysosyme, Elastase, Kollagenase azurophilic – Defensin, Kathelicidin (antimikrobiotische) * Kann durch extreme Anstrengung ausgelöst werden (Schreien von Säuglingen) Die Granulozyten - werden nach Makrophagen-Aktivierung angelockt TNF-α IL-1 Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 1. reversible Adhäsion mit Hilfe von Selektinen (auf Endothelmembran) und Glykoproteinen - Sialyl-Lewis-Einheit (auf Leukozyten-Oberfläche) Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 2. Bindung von Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1,CR3) und Molekülen (auf Endotheloberfläche, z.B. ICAM-1) Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 3. Diapedese mit Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1) und Proteolytischen Enzymen (auch vom Leukozyten) Leukozyten produzieren Enzymen, zu helfen durch die Membranen Die Granulozyten - Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung Extravasation: 4. Migration durch Gewebe zum Entzündungsort entlang Chemotaktischen Gradienten Phagozyten - Phagozytose: 1. Polymorphkernige Granulozyten (Neutrophile) 2. Monomorphkernige Granulozyten - Makrophagen a. b. c. d. e. f. g. Monozyten im Blut Histiozyten im Bindegewebe Mikroglia im Gehirn Kupffer‘schen Zellen in Leber Alveolare Makrophagen in Lunge Osteoklast in Knochen Makrophagen in Serosa und Lymphorganen Aktivierung von Makrophagen Makrophagen Monozyt Monozyten kontinuierlich ruhende Makrophagen Phagozytose Receptorligation IFN-γ aktivierte Makrophagen Image and text copyright © Dennis Kunkel. macrophage (pink/purple) T lymphocytes (green) Funktion der Makrophagen 1. Phagozytose 2. Zytokine Produktion 3. Ausschüttung von Mediatoren 4. Antigen-Presenting-Cell (APC) Funktion der Makrophagen 1. Phagozytose Opsonisierte Partikel: AK, Komplement Bakterien-Rezeptoren: LPS receptor (CD14) TLRs Mannose-Rezeptor Glycan-Rezeptor CR1 CD11b/CD18 (CR3, Mac-1) CD11c/CD18 (CR4) für Makrophagen-Antigen (Mac-1, Mac-2) Leishmania Candida Mycobacterium Mycobacterium intrazellulär lebenden Bakterien Replikation innerhalb der Makrophage Mycobacterium resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom: „reduced phagosomal acidification” „exclusion of the vacuolar H-ATPase” „altered signal pathway” Mycobacterium Veränderungen von Makrophagen intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Î Granulomen bilden sich Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem Zentrum CD4+ T-Zellen rund um die Kern Tuberkulose Second-line Medikation Î angewendet bei multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) Î Beispiele: * Pyrazinamid: inhibiert wie Isoniazid Nicotinamid-AdeninDinukleotid = Koenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist * Ethambutol: behindert den normalen Aufbau der Zellwände * Amikacin: Aminoglykosid-Antibiotikum, Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese * Rifabutin: Hemmung d. bakteriellen RNA-Polymerase und auch der DNA Synthese *… Tuberkulose Second-line Medikation Nebenwirkungen Törün et al: Side effects associated with the treatmentof multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9:1373. Î Î Î Î Î Î Î Î Î Î Ototoxizität: Tinnitus, Verlust des Gehörs.. (Aminoglykoside) Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Angst, Albträume…(Cycoserin, Fluoroquinolone, Ofloxazin) Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen… Arthritis, Arthralgien: Gelenkschmerzen, Schwellungen… ZNS: Abfall der Aktivität Hepatitis Dermatologische Effekte Hypothyreoidismus Leukopenie (Rifabutin) …. Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion Aktivierte Makrophagen Aktiviert NK-Zellen Aktiviert Neutrophilen/Monozyten Migration endogene-pyrogene induziert Akut-Phase-Proteine Opsonisierung induziert Akut-Phase-Proteine * Fibrinogen: steigert Gerinnungsneigung Î lokale Thrombusbildung im Entzündungsgebiet Î Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn ausgeschwemmt * Alpha1-Antitrypsin und Alpha-Antichymotrypsin: wirken den vermehrt freigesetzten Proteasen entgegen Î Reduktion der Gewebsschädigung * C-Reaktives-Protein: bindet sich vermutlich an Erreger Î Opsonisierung * saures Alpha1-Glykoprotein: fördert Fibroblastenwachstum und interagiert mit Kollagen * Haptoglobin: Hämoglobinbindung und -transport * Caeruloplasmin: hemmt Bildung freier Sauerstoffradikale * Komplement-C3: Opsonierung und Chemotaxis * Plasminogen: Fibrinolyse Î wird gleichzeitig mit der Blutgerinnung (Hämostase) aktiviert, setzt aber langsamer ein und bewirkt so, dass die Hämostase reguliert bleibt Negativ-Akute-Phase-Proteine: Transferrin, Transthyretin, Retinol-binding-Protein und Albumin: Serumkonzentration sinkt bei Entzündungen Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α ¾ induziert Akut-Phase-Protein ¾ proinflammatorisch ¾ Fieber ¾ erhöht Migration der DC ¾ aktiviert Neutrophile TNF-α Lokale Infektion Systemische Infektion Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α Lokal Î schützend - Endothelzellen exprimieren Proteine Î lokale Gerinnung Î Erreger kann sich nicht ausbreiten - erhöhte Durchlässigkeit für Flüssigkeit, Proteine, Phagozyten, Lymphozyten - stärkere Adhesion von Leuk. und Blutplättchen Lokale Infektion Funktion der Makrophagen 2. Zytokine Produktion TNF-α Systemisch Î kann zum Septischen Schock führen (multiples Organversagen, systemische Ödeme) - massiver Infektion mit vielen oder aggressiven Erregern im Blut Î Freisetzung von TNF-α ins Blut von Leber, Milz - Gefäßerweiterung Î Verlust von Blutplasma - fehlender Behandlung oder geschwächter Immunabwehr Systemische Infektion Funktion der Makrophagen 3. Mediatoren Prostaglandine Sauerstoffradikale Peroxide Stickstoffoxide (NO) Leukotriene Plättchenaktivierende Faktor (PAF) ROS „reactive oxigen species” Funktion der Makrophagen 4. professionelle APC Î Anteil an spezifischer Abwehr
