Die Granulozyten

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Abwehr I/1
Seminar Block 8
WS 08/09
Dr. Mag. Krisztina Szalai
[email protected]
Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt, aus
•Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007
•Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005
•Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim:
Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005
•Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai:
Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie und Immunologie 2006
•Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abwehr
Die Abwehr
™ Angeborene (natürliche):
nicht antigenspezifisch und sofort (0-4 Stunden),
keine immunologische Gedächtnis
™ Späte adaptive (spezifische) Immunantwort
(nach einigen Tagen):
antigenspezifische Effektorzellen und Gedächtnis
™ Abwehr I.:
angeborene, natürliche Abwehr
™ Abwehr II.:
erworbene, spezifische Abwehr
Immunantwort
natürliche (innate)
(angeborene)
Spezifische (adaptive)
(erworbene)
Zellulär
Zellulär
Humoral
Phagozyten,
NK-Zellen,
Mastzellen,
Endothelzellen,
Epithelzellen...
Komplements.,
einige Zytokine, T-Lymph.
Enzyme ...
Zytotoxizität
T-Helfer Zellen
Zytokine
APC
Humoral
B-Lymph.
Antikörper
Natürliche Barriere
™
™
Physikalisch (Haut, Schleimhaut, Zilien…)
Chemisch (Lysozym, Säuren, Enzyme…)
Die Entzündung - Folge der natürlichen Abwehr
Definition
Entzündung ist die Reaktion des Organismus
auf die Einwirkung eines Reizes,
dessen Intensität so groß ist, dass an seinem Wirkungsort
eine Struktur- und Funktionsschädigung entsteht.
Reize, die Entzündung hervorrufen
™
™
™
™
™
™
Physikalisch (Strahlen, Wärme/Kälte, mechanisch ...)
Chemisch (Säure, Toxine, Enzyme ...)
Mikroorganismen (Viren, Pilze, Protozoen ...)
Parasiten (Würmer, Insekten ...)
Immunologisch (Autoimmunität)
Maligne Neoplasmen
Einteilung – Zeitlich
™ Kurz dauernd (akut)
™ Lang dauernd (chronisch)
Lokale Reaktionen auf Reize
Die akute Entzündung
™
™
™
™
™
Rubor
Calor
Tumor
Dolor
Functio laesa
Verursacht durch
™
™
™
™
Gefäßerweiterung
Permeabilitätssteigerung
Austritt von Plasma und Entzündungszellen
Aktivierung der molekularen und zellulären
Effektormechanismen
Lokale Reaktionen auf Reize
1. Störung der Mikrozirkulation
Katecholamine
Histamin
Reizeinwirkung Î Konstriktion, Alteration Î Vaso-Dilatation,
Verbesserte Durchblutung, hellrote Verfärbung Î
Rubor
Steigerung des Stoffwechsels und warmes Blut als Wärme
empfunden Î Calor
Lokale Reaktionen auf Reize
2. Steigerung der Gefäßpermeabilität
™ Zustand der Gefäßwand beeinflusst durch Mediatoren:
Histamin
Substanz P Î TNFα, IL-1, IL-6, Prostaglandine
Prostaglandine Î im Hypothalamus Vasodilatation
™ Zerstörung der Basalmembran durch direkte thermische Einflüsse,
Enzyme (Proteasen) oder bakterielle Toxine, Kompression der
Lymphgefäße, Flüssigkeitsansammlung, Schwellung Î Tumor
Lokale Reaktionen auf Reize
3. Schmerzempfindung Î Dolor
4. Function laesa
Einschränkung der Funktion
Heftige Entzündungen
Bei starke Irritation: Triple Response
™ eine initiale Rötung (Mastzellen Î Kapillardilatation)
™ eine initiale Schwellung (Histaminwirkung Î Quaddel)
™ eine diffuse Rötung der Umgebung
Druck erregt eine sensible Nervenendigung
Depolaritation läuft in Richtung Rückenmark und in andere Endigung
Nervenzweige enden an Arteriolen
Ausschüttung von Substanz P
Gefäßerweiterung und Mastzellaktivierung
Freisetzung von Histamin
Freisetzung von Substanz P
Die chronische Entzündung
Verursacht durch
™ Persistierende Reize
™ Fakultativ intrazellulär lebende Mikroorganismen
(Mykobacterium tuberkulosis)
™ Parasiten wie Leishmanien
™ Fremdkörper
™ Autoimmunerkrankungen (endogenes Antigen)
™ Maligne Tumore
™ Chronisch physikalische und chemische Reize
Mykobacterium tuberkulosis
Ein Befall mit Leishmanien kann auf
die Stellen begrenzt bleiben,
an denen die Sandmücke zugestochen hat.
Immunantwort
natürliche
(angeborene)
spezifische
(erworbene)
Zellulär
Zellulär
Humoral
Phagozyten,
NK-Zellen,
Mastzellen,
Endothelzellen,
Epithelzellen...
Komplements., T-Lymp.
einige Zytokine, Zytotoxizität
T-Helfer Zellen
Enzyme ...
APC
Humoral
B-Lymp.
Antikörper
Natürlichen Abwehr
™ Gegen Mikroben
™ Erkennung durch:
„pathogen associated molecular patterns“→ PAMPs
(Nukleinsäuren, komplex Lipiden, Kohlenhydrate, LPS)
PAMPs
„pattern recognition receptors“
Natürlichen Abwehr
„pattern recognition receptors“
• C-Type Lektinen (Mannose-Rezeptor)
– Mannose, Fruktose
• Scavenger-Rezeptoren (CD36)
- Diacylglyceride
• Nod-like Rezeptoren (NOD1, NOD2)
- Peptidoglykanen
• Toll-like Rezeptoren (TLR)
Natürlichen Abwehr
„pattern recognition receptors“
Toll-like Rezeptoren - TLR
• In Säugetiere sind 12 TLR Genen (11 in Menschen)
• Struktur:
• Für Signaling braucht: Homodimerizierung (TLR 2)
Heterodimerizierung (TLR 2 & 6)
Toll-like
Rezeptoren
(TLR)
Toll-like
Rezeptoren
(TLR)
™ Signal-transduction
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozytose:
™ Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile
™ Monomorphkernige Granulozyten
→ Monozyten → Makrophagen
™ Dendritische Zellen
Zytotoxizität:
™ zytotoxische Zellen (NK-Zellen)
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozytose:
™ Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile
™ Monomorphkernige Granulozyten
→ Monozyten → Makrophagen
™ Dendritische Zellen
Zytotoxizität:
™ zytotoxische Zellen (NK-Zellen)
Phagozytose
Phagozytose
A series of images shows (top left to
bottom right) the process – called
phagocytosis – by which some bacteria
are ingested by a macrophage.
Phagozyten - Phagozytose:
1. Polymorphkernige Granulozyten –
Neutrophile
2. Monomorphkernige Granulozyten Makrophagen
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
Monozyten im Blut
Histiozyten im Bindegewebe
Mikroglia im Gehirn
Kupffer‘schen Zellen in Leber
Alveolare Makrophagen in die Lunge
Osteoklasten in Knochen
Makrophagen in Serosa und
Lymphorganen
1. Polymorphkernige Granulozyten
™ Neutrophile Granulozyten
(segmentkernig): 30-80%
™ Neutrophile Granulozyten
(stabkernig): 0-5%
* Nachbildung in Knochenmark (KM)
* Zirkuliert für 6 Stunden Î keine Aktivierung Î Apoptose
* Innerhalb einiger Stunden am Entzündungsort
* Im Blutkreizlauf oder ins Gewebe
Neutrophile Granulozyten
* Oberfläche Rezeptoren:
CR1 (C3b), 3, 4 oder PAMPs
C5a-R
FcγR
Rez. für Prostaglandine und Leukotriene
* IL-8 lockt Neutrophile an den Entzündungsort Î
eitrige Entzündung (lokal)
* Leukozytose als Marker für Entzündung (systemisch)
* Granulainhalte:
spezifische – Lysosyme, Elastase, Kollagenase
azurophilic – Defensin, Kathelicidin (antimikrobiotische)
* Kann durch extreme Anstrengung ausgelöst werden (Schreien von
Säuglingen)
Die Granulozyten
- werden nach Makrophagen-Aktivierung angelockt
TNF-α
IL-1
Die Granulozyten
- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung
Extravasation:
1. reversible Adhäsion mit Hilfe von
Selektinen (auf Endothelmembran) und
Glykoproteinen - Sialyl-Lewis-Einheit (auf Leukozyten-Oberfläche)
Die Granulozyten
- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung
Extravasation:
2. Bindung von
Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1,CR3) und
Molekülen (auf Endotheloberfläche, z.B. ICAM-1)
Die Granulozyten
- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung
Extravasation:
3. Diapedese mit
Integrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1) und
Proteolytischen Enzymen (auch vom Leukozyten)
Leukozyten produzieren
Enzymen, zu helfen
durch die Membranen
Die Granulozyten
- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung
Extravasation:
4. Migration durch Gewebe zum Entzündungsort entlang
Chemotaktischen Gradienten
Phagozyten - Phagozytose:
1. Polymorphkernige Granulozyten (Neutrophile)
2. Monomorphkernige Granulozyten - Makrophagen
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
Monozyten im Blut
Histiozyten im Bindegewebe
Mikroglia im Gehirn
Kupffer‘schen Zellen in Leber
Alveolare Makrophagen in Lunge
Osteoklast in Knochen
Makrophagen in Serosa und
Lymphorganen
Aktivierung von Makrophagen
Makrophagen
Monozyt
Monozyten
kontinuierlich
ruhende Makrophagen
Phagozytose
Receptorligation
IFN-γ
aktivierte Makrophagen
Image and text copyright © Dennis Kunkel.
macrophage (pink/purple)
T lymphocytes (green)
Funktion der Makrophagen
1. Phagozytose
2. Zytokine Produktion
3. Ausschüttung von Mediatoren
4. Antigen-Presenting-Cell (APC)
Funktion der Makrophagen
1. Phagozytose
™ Opsonisierte Partikel: AK, Komplement
™ Bakterien-Rezeptoren: LPS receptor (CD14)
TLRs
Mannose-Rezeptor
Glycan-Rezeptor
CR1
CD11b/CD18 (CR3, Mac-1)
CD11c/CD18 (CR4)
für Makrophagen-Antigen
(Mac-1, Mac-2)
Leishmania Candida
Mycobacterium
Mycobacterium
™ intrazellulär lebenden Bakterien
™ Replikation innerhalb der Makrophage
Mycobacterium
™ resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen
™ blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom:
„reduced phagosomal acidification”
„exclusion of the vacuolar H-ATPase”
„altered signal pathway”
Mycobacterium
Veränderungen von Makrophagen
™ intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Î
Granulomen bilden sich
™ Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem
Zentrum
™ CD4+ T-Zellen rund um die Kern
Tuberkulose
Second-line Medikation
Î
angewendet bei multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB)
Î
Beispiele:
*
Pyrazinamid: inhibiert wie Isoniazid Nicotinamid-AdeninDinukleotid
=
Koenzym,
das
an
zahlreichen
Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist
*
Ethambutol: behindert den normalen Aufbau der Zellwände
*
Amikacin: Aminoglykosid-Antibiotikum, Hemmung der
bakteriellen Proteinsynthese
*
Rifabutin: Hemmung d. bakteriellen RNA-Polymerase und
auch der DNA Synthese
*…
Tuberkulose
Second-line Medikation
Nebenwirkungen
Törün et al: Side effects associated with the treatmentof multidrug-resistant
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9:1373.
Î
Î
Î
Î
Î
Î
Î
Î
Î
Î
Ototoxizität: Tinnitus, Verlust des Gehörs.. (Aminoglykoside)
Psychiatrische
Erkrankungen:
Depression,
Angst,
Albträume…(Cycoserin, Fluoroquinolone, Ofloxazin)
Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen…
Arthritis, Arthralgien: Gelenkschmerzen, Schwellungen…
ZNS: Abfall der Aktivität
Hepatitis
Dermatologische Effekte
Hypothyreoidismus
Leukopenie (Rifabutin)
….
Funktion der Makrophagen
2. Zytokine Produktion
Aktivierte Makrophagen
Aktiviert NK-Zellen
Aktiviert Neutrophilen/Monozyten Migration
endogene-pyrogene
induziert Akut-Phase-Proteine
Opsonisierung
induziert Akut-Phase-Proteine
* Fibrinogen: steigert Gerinnungsneigung Î lokale Thrombusbildung im
Entzündungsgebiet Î Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn
ausgeschwemmt
* Alpha1-Antitrypsin und Alpha-Antichymotrypsin: wirken den vermehrt
freigesetzten Proteasen entgegen Î Reduktion der Gewebsschädigung
* C-Reaktives-Protein: bindet sich vermutlich an Erreger Î Opsonisierung
* saures Alpha1-Glykoprotein: fördert Fibroblastenwachstum und
interagiert mit Kollagen
* Haptoglobin: Hämoglobinbindung und -transport
* Caeruloplasmin: hemmt Bildung freier Sauerstoffradikale
* Komplement-C3: Opsonierung und Chemotaxis
* Plasminogen: Fibrinolyse Î wird gleichzeitig mit der Blutgerinnung
(Hämostase) aktiviert, setzt aber langsamer ein und bewirkt so, dass die
Hämostase reguliert bleibt
Negativ-Akute-Phase-Proteine:
Transferrin, Transthyretin, Retinol-binding-Protein und Albumin:
Serumkonzentration sinkt bei Entzündungen
Funktion der Makrophagen
2. Zytokine Produktion
TNF-α
¾ induziert Akut-Phase-Protein
¾ proinflammatorisch
¾ Fieber
¾ erhöht Migration der DC
¾ aktiviert Neutrophile
TNF-α
Lokale Infektion
Systemische Infektion
Funktion der Makrophagen
2. Zytokine Produktion
TNF-α Lokal Î schützend
- Endothelzellen exprimieren Proteine Î lokale Gerinnung
Î Erreger kann sich nicht ausbreiten
- erhöhte Durchlässigkeit für Flüssigkeit, Proteine,
Phagozyten, Lymphozyten
- stärkere Adhesion von Leuk. und Blutplättchen
Lokale Infektion
Funktion der Makrophagen
2. Zytokine Produktion
TNF-α Systemisch Î kann zum Septischen Schock führen
(multiples Organversagen, systemische Ödeme)
- massiver Infektion mit vielen oder aggressiven Erregern im Blut Î
Freisetzung von TNF-α ins Blut von Leber, Milz
- Gefäßerweiterung Î Verlust von Blutplasma
- fehlender Behandlung oder geschwächter Immunabwehr
Systemische Infektion
Funktion der Makrophagen
3. Mediatoren
™ Prostaglandine
™ Sauerstoffradikale
™ Peroxide
™ Stickstoffoxide (NO)
™ Leukotriene
™ Plättchenaktivierende Faktor (PAF)
™ ROS „reactive oxigen species”
Funktion der Makrophagen
4. professionelle APC Î Anteil an spezifischer Abwehr
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