part one: immunology

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Immunologie Block 4
Prinzipielles zur Organisation des Immunsystems - Definitionen
Immunologie ist die Lehre von den Abwehrmechanismen eines Organismus
gegen Mikroorganismen (wie Viren, Bakterien Protozoen, Würmer, Pilze) und deren
Produkte sowie die Beschreibung der Auswirkungen der Vorgänge, die zu dem daraus
resultierenden Schutz führen.
Die eigentliche Aufgabe des Immunsystems besteht einerseits im Freihalten des
Organismus von möglicherweise schädigenden Einflüssen (v.a. durch Mikroorganismen)
und andererseits die Entsorgung von abgestorbenem Material. Im Falle einer
Fehl/Nichtfunktion des Immunsystems kann es zu Immundefizienzen bzw.
Autoimmunreaktionen kommen.
Die erste Abwehrfront besteht in der physikalischen Barriere durch äussere und
innere Oberflächen sowie der speziellen chemischen Eigenschaften von Körperflüssigkeiten. Wenn diese Barriere von Mikroorganismen überwunden wird, kommt es
zur koordinierten Rekrutierung von Zellen des Immunsystems, die eine Abwehrreaktion
gegen den Eindringling starten. Diese Zellen sind in erster Linie Makrophagen,
neutrophile Granulozyten und Dendritische Zellen, die diese Keime aufnehmen. Die
Wechselwirkung zwischen Zellen und Erregern bzw. deren Produkten erfolgt über die
Erkennung durch bestimmte Rezeptoren an der Oberfläche der jeweiligen Zellen.
Weitere Abwehrmechanismen sind lösliche Mediatoren, welche wie z.B. Laktoferrin den
Eindringlingen lebensnotwendige Stoffe (wie Eisen) entziehen, oder bestimmte
Substanzen, die sich an der Oberfläche von Epithelien, in Sekreten (wie in Tränenflüssigkeit or Speichel) und im Blut befinden. Die Art der Abwehrreaktion wird als
angeborene oder natürliche Immunität (teilweise auch aber eher unzutreffend als
unspezifische Immunität) bezeichnet und beschreibt die Auswirkung/Reaktion von
bereits vorhandenen Effektormechanismen inklusive der physikalische Barrieren von
Oberflächen bzw. der Beteiligung von Körpersekreten im Kampf gegen das Eindringen
von Erregern. Sie ist immer gleichermassen bereit ein Eindringen/Ausbreiten zu
vereiteln.
Dem gegenüber steht die zweite Abwehrfront, die spezifische oder adaptive
Immunität. Diese benötigt einige Tage, um entsprechend aktiviert zu werden, wenn der
Organismus mit diesem Eindringling noch nicht in Kontakt gewesen ist. Bei dieser Art
der Immunreaktion beobachtet man die Produktion von Antikörpern (lösliche Proteine,
die spezifisch an Antigene binden) und die Beteiligung von Zell-vermittelten Reaktionen,
bei denen spezifische Zellen eine Infektion von Zellen erkennen und dann zur
Elimination des Erregers beitragen. Die Immunantwort im Falle einer erneuten Infektion
mit dem gleichen Erreger ist meist viel schneller und stärker als beim ersten Mal, da
hierbei bereits Gedächtniszellen rekrutiert werden können. Die Wechselwirkung
zwischen Zellen erfolgt sowohl über die Erkennung von bestimmten Rezeptoren an der
Oberflächer der interagierenden Zellen, wie auch durch bestimmte Botenstoffe, die
Zytokine und Chemokine, welche von verschiedenen Zellen eines Organismus
produziert werden können und ebenfalls über Oberflächenrezeptoren ihre Wirkung an
der Zielzelle entfalten. Diese Immunität umfasst also die Reaktion von
Immunkomponenten gegen ein bestimmtes Antigen durch spezifische Erkennung dieses
Antigens. Sie ist durch eine verzögerte Reaktion gekennzeichnet und führt zur
Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses. Das spezifische Immunssystem
kann sich an einen vorhergehenden Kontakt mit einem Pathogen/Antigen über einen
unterschiedlich langen Zeitraum hinweg „erinnern“, sodass ein weiterer Kontakt zu einer
viel effizienteren Immunantwort führt. Das spezifische Immunssystem verstärkt und
unterstützt die Mechanismen der angeborenen Immunität und richtet ihre
Effektormechanismen gezielt gegen bestimmte Antigene, sodass diese selektiver und
effizienter eliminiert werden können. Die Hauptmerkmale der spezifischen Immunität
sind Gedächtnis und Spezifität der Reaktion.
A. Angeborene (auch natürliche) Immunität
1. Ist bereits vor Antigenkontakt entsprechend ausgebildet und tritt als erstes in Aktion
2. Erkennung von bestimmten Strukturen an der Oberfläche von Erregern, die jedoch
nicht spezifisch für diesen Erreger sein müssen
3. Kann insbesondere durch Mediatoren (wie z. B. Zytokine) nach Antigenkontakt in
ihrer Wirksamkeit gesteigert werden
B. Spezifische (erworbene, adaptive) Immunität
1. Ein Charakteristikum der spezifischen Immunantwort ist die Fähigkeit zwischen
verschiedenen Antigen genau unterscheiden zu können, wobei üblicherweise aufgrund
geeigneter Selektion der reaktiven Zellen während der Entwicklung nur gegen
Fremdantigene eine Reaktion gestartet wird (Fremd/Selbst Unterscheidung durch
Deletion).
2. Die Immunantwort wird nur gegen das Antigen, gegen das sie ausgebildet wurde oder
bestenfalls gegen ein sehr ähnliches Antigen gerichtet (Spezifität).
3. Weist Erinnerung an frühere Antigenkontakte auf und kann somit bei wiederholtem
Antigenkontakt auf eine andere (raschere) Art reagieren. Üblicherweise kann ein
derartiges Gedächtnis nur durch Kontakt mit dem gleichen Antigen abgerufen werden.
4. Unterschiedliche Reaktion (Schutzmechanismus) je nach Lokalisation des
Pathogens - Es gibt prinzipiell zwei Lokalisationen, an denen Pathogene vorgefunden
werden können: a) extrazellulär, b) intrazellulär
Antikörper dienen zur Abwehr von Keimen im extrazelluären Bereich, während für die
Elimination von intrazellulären Pathogenen eine zellvermittelte Immunantwort nötig ist.
BEGRIFFE
A. Immunogen – Eine Substanz, die eine spezifische Immunantwort induziert.
B. Antigen (Ag) – Eine Substanz, die mit Komponenten der spezifischen Immunantwort
(T-Zellrezeptor, Antikörper) reagiert.
C. Hapten – Eine Substanz, die selbst nicht immunogen ist, aber mit den Produkten
einer spezifischen Immunantwort reagieren kann. Haptene sind kleine Moleküle, die nur
nach Kopplung an Trägermoleküle eine Immunantwort auslösen können. Haptene
haben daher die Eigenschaft der Antigenität aber nicht die der Immunogenität.
D. Epitope or antigene Determinanten – Jener Abschnitt eines Antigens, der mit den
Produkten einer spezifischen Immunantwort (Antikörper, T-Zellrezeptor) interagiert.
ORGANISATION DES IMMUNSYSTEMS
Zur Ausbildung der Immunität tragen bei
PHYSIKALISCHE UND CHEMISCHE BARRIEREN
ZELLEN
ORGANE
FAKTOREN
WANDERWEGE
PHYSIKALISCHE UND CHEMISCHE BARRIEREN
*
*
Anatomische Barrieren
Sezernierte Substanzen
Anatomisch/Physikalische Barrieren
•
Haut/Schleimhaut
o Geschlossene Oberfläche
o Verhornung
o Schleim
•
•
•
•
•
•
Darmbewegung
Oszillation der bronchopulmonalen Zilien
Wimpernschlag
Spülung mit Tränenflüssigkeit
Spülung des Urogenitaltraktes mit Harn
Schweißsekretion
Sezernierte Substanzen
Zu diesen zählt man organische Säuren in Hautsekreten, Salzsäure im Magen, Enzyme
im Gastrointestinaltrakt, Inhaltstoffe im Schleim kompetieren mit Schleimhautepithel um
die Anlagerung von Bakterien, Gallensäuren und kurzkettige Fettsäuren im Darm;
Lysozym in Tränenflüssigkeit (verdaut Bakterienwände -Peptidoglykane)
Nach Durchdringen/Zerstörung der intakten Haut/Schleimhautoberfläche durch
Pathogene kommt es zur Einwanderung von Entzündungszellen und deren Aktivierung,
Aktivierung anderer Funktionssystem wie des Komplementsystems – was schließlich in
der Ausbildung einer Entzündungsreaktion resultiert
ZELLEN
Alle am Immunsystem beteiligten Zellpopulationen stammen vom Knochenmark ab. Man
unterscheidet im wesentlichen zwei von einer gemeinsamen hämatopoietischen
Stammzelle abstammende Entwicklungslinien:
1. die myeloide Reihe
Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile, Basophile), Mastzellen
Monozyten, Makrophagen
Langerhans Zellen, Dendritische Zellen
Megakaryozyten
2. die lymphoide Reihe
T Lymphozyten (T-Zellen)
B Lymphozyten (B-Zellen)
Natürliche Killerzellen (NK Zellen)
* Granulozyten
Neutrophile Granulozyten (polymorphnukleär: PMN) sind die wichtigsten Zellen zur
Aufnahme und Zerstörung von Bakterien. Es handelt sich dabei um relativ grosse
Zellen, die zahlenmässig die grösste Population der weissen Blutkörperchen darstellen.
Sie besitzen eine gelappten Kern und weisen im Zytoplasma Granula (Lysosomen) auf.
Prinzipiell sind sie durch ihre Morphologie charakterisiert. Weiters kann man sie anhand
der Expression bestimmer Oberflächenmerkmale mittels monoklonaler Antikörper
identifizieren.
Es werden 4 Arten von PMN Granula unterschieden: primäre (azurophile), sekundäre
(spezifische) und tertiäre (gelatinöse) Granula sowie sekretorische Vesikel
Primäre (azurophile) Granula werden im Promyelozytenstadium gebildet und
sind daher charakteristisch für unreife und sehr junge Neutrophile. Ihre Inhaltsstoffe sind
u. a. kationische Proteine, Defensine, Proteasen (Elastase, Cathepsin G, etc.), Lysozym
und als besonders Charakteristikum Myeloperoxidase.
Sekundäre (spezifische) Granula werden im Myelozytenstadium gebildet und
kommen besonders in reifen Granulozyten vor. Sie beinhalten u.a. Lysozym und
NADPH-Oxidase Cofactoren, Laktoferrin and B-12 bindendes Protein
Tertiäre Granula enthalten u.a Metalloproteinasen und können rascher entleert
werden als die beiden anderen Arten
Sekretorische Vesikel stellen ein Reservoir an Memranrezeptoren dar, welche in
der frühen Phase einer Entzündungsreaktion benötigt werden.
Die Aufgabe der Eosinophilen Granulozyten besteht in der Zerstörung von meist
Antikörper-beladenen Parasiten (Eo besitzen Fc Rezeptoren für IgE und entfalten
Zytotoxizität grossen multizellularen Parasiten gegenüber, die mit spezifischen IgE
beladen sind) und in der Regulation der Immunabwehr, während die Funktion der
Basophilen Granulozyten noch nicht ausreichend geklärt ist (wahrscheinlich auch eher
regulierend)
* Mastzellen werden in Bindegewebsmastzellen und Schleimhautmastzellen eingeteilt
und üben durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren ( z.B. Histamin) einen
regulierenden Einfluss auf eine Immunantwort aus.
* Mononukleäre Phagozyten sind die zweite wichtige Population phagozytierender
Zellen. Zu ihnen zählt man in der Blutzirkulation die Monozyten, die Histiozyten im
Gewebe, die Mikroglia im Gehirn, die Kupffer´schen Sternzellen in der Leber und
Makrophagen in serösen Kavitäten und in lymphatischen Organen. Sie besitzen auch
wie die Granulozyten Granula, jedoch weniger häufig. Charakteristisch für sie ist ihre
Morphologie, die Fähigkeit an Glas/Plastikoberflächen anzulagern sowie die Expression
des CD14 Oberflächenmoleküls.
* Dendritische Zellen stellen ein wesentliches Bindeglied zur spezifischen Immunität
dar, indem sie für die „exemplarische“ Aufnahme von Antigenen aus dem Gewebe
zuständig sind und diese dann den T-Zellen im Lymphknoten präsentieren
(Antigenpräsentation). Man findet sie sowohl in lymphatischen Organen wie auch im
Gewebe (z.B. Langerhanszellen der Haut), wo sie geringe Antigenmengen (im Vergleich
zu PMN und Makrophagen) aufnehmen und nach gleichzeitiger Stimulation durch
geeignete Gefahrensignale eine Aktivierung der T-Zellen in sekundär lymphatischen
Organen herbeiführen.
* Lymphozyten
T-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Ausbildung einer spezifischen
Immunantwort. Man unterscheidet folgende Subpopulationen mit ihren Funktionen:
A) Zytotoxische oder Tc-Zellen. Diese Zellen exprimieren CD8 an ihrer Oberfläche und töten infizierte Zellen, bei denen sich die Keime im Zytoplasma befinden.
B) Helfer oder Th Zellen. Diese Zellen exprimieren CD4 an ihrer Oberfläche und
werden in zwei Gruppen unterteilt:
a) Inflammatorische Th1 Zellen, die mitwirken, dass es zur Elimination von
Keimen kommt, die sich in vesikulären Kompartimenten einer infizierten Zelle aufhalten
b) Eigentliche Helfer oder Th2 Zellen, die für die B-Zellaktivierung mit
nachfolgender Antikörperproduktion benötigt werden
B-Zellen sind durch ihre Fähigkeit Antikörper zu produzieren ausgezeichnet. Zellen,
welche diese sezernieren werden als Plasmazellen bezeichnet, während bei B-Zellen
die Antikörper membranständig sind.
•
Natürliche Killer (NK) Zellen sind wichtig in der Abwehr von viralen
Infektionen und Tumoren. Sie sind morphologisch den Lymphozyten sehr
ähnlich, jedoch grösser und granuliert, weshalb sie als grosse, granulierte
Lymphozyten bezeichnet wurden (large granular lymphocyte, LGL). Die
Granula enthalten zytolytische Proteine wie Perforin. NK Zellen erkennen den
Unterschied zwischen normalen und infizierten/malignen Zellen/fremden
Erregern durch die Abwesenheit von MHC Klasse I Molekülen an der
Oberfläche der betroffenen Zellen.
ORGANE
Primär lymphatische Organe
Organe, in denen Immunzellen gebildet werden und reifen: Knochenmark, Thymus
sekundär lymphatische Organe
Organe, in denen Immunzellen aktiviert werden: z.B. Lymphknoten, Milz, Tonsillen,
lymphatische Gewebe in Haut und Schleimhaut (MALT z. B. Peyer Plaques)
MALT (mucosa associated lymphatic tissue) 400 m2 Oberfläche bedeckt mit
verschiedenen Epithelien, exokrine Drüsen und Schleimhaut besitzen die Mehrzahl der
aktivierten B-Zellen (~1010 pro Meter Darm) Diese Strukturen besitzen keine afferenten
lymphatischen Gefäße
Peyer Plaque (imponieren als Wölbung =dome unter dem Epithel, besitzen
Keimzentrum und Follikel), M Zellen zum Transport von Antigen aus dem Darmlumen in
die darunterliegenden lymphatischen Gewebe
Lymphatisches Gewebe im Pharynx Tonsillen, Gaumen-, Rachen- Zungen-,
Tubenmandeln, Erstkontakt mit inhalierten bzw. per os aufgenommenen Fremdstoffen
MILZ
Filter für Antigene aus Blut
Erythrozyten/Thrombozyten - Mauserung
Aufbau
Rote Pulpa: Erythrozyten
Weiße Pulpa: um Arteriolen. Periarteriolare lypmphoide Scheide (PALS), mit
hauptsächlich T-Zellen, flankierende B-Zell-Corona
LYMPHKNOTEN
Aktivierung von T- und B-Zellen
Aufbau
Rinde mit Lymphfollikel (B-Zellaktivierung), paracorticale Zone (T- u. B-Zellaktivierung),
Mark
FAKTOREN
Alle löslichen Substanzen, die zur Abwehr, zum Abtöten, zur Elimination von
Pathogenen beitragen
Komplementsystem, Antikörper, Zytokine, Akutphasenproteine, Defensine
* IMMUNGLOBULINE – ANTIKÖRPER
Immunglobuline (Ig) – sind Glykoproteine, die von B-Zellen an der Oberfläche
exprimiert und von Plasmazellen bei der Immunantwort gegen Immunogene produziert
und sezerniert werden und die als Antikörper fungieren.
Es existiert prinzipiell eine gemeinsame Grundstruktur der Immunglobuline, wobei es
unterschiedliche Ausprägungen dieser Moleküle gibt.
Aufbau aus schweren und leichten Ketten – Das Grundgerüst aller Immunglobuline
sind vier Polypeptidketten, wobei jeweils 2 Ketten ident sind und als schwere (50-70Kd,
H = heavy) bzw. leichte (23Kd, L = light) Ketten bezeichnet werden. Die schweren und
leichten Ketten werden durch Disulfidbrücken zusammengehalten. Die Anzahl und
Anordnung der Disulfidbrücken variiert zwischen verschiedenen Antikörperklassen.Es
gibt auch Disulfidbrücken innerhalb einer Polypeptidkette, die für die Ausbildung der
speziellen dreidimensionalen Struktur der jeweiligen Ketten verantwortlich sind.
Dearartige globuläre Regionen werden als Domänen bezeichnet. Aufgrund der
unterschiedlichen Variabilität der Aminosäuresequenz von leichten bzw. schweren
Ketten können bei diesen im Prinzip variable (V) und konstante (C) Regionen
unterschieden werden.
1. Domänen der leichten Kette – 1 VL und 1 CL
2. Domänen der schweren Kette – 1 VH und 3 – 4 CH
Der Bereich des Antikörpermoleküls, an dem die schweren Ketten das Y formieren, wird
wegen seiner Flexibiliät als Gelenksregion (hinge) bezeichnet. Spezielle Genorte für
diese Gelenksregion weisen nur IgG, D und A auf.
Immunglobulinfragmente, die durch proteolytische Spaltung entstehen, haben sich als
sehr nützlich bei der Untersuchung von Struktur-Funktionsbeziehung von
Immunglobulinen herausgestellt.
Die Verdauung mit Papain spaltet die schweren Ketten des Immunglobulins
oberhalb der Disulfidbrücken in der Gelenksregion. Dies ergibt unter anderem zwei
idente Fragmente, die die leichte Kette und die VH und CH1 Domäne der schweren
Kette beinhaltet (Fab).
Verdauung mit Papain ergibt auch ein Fragment, das den Rest der beiden
schweren Ketten beinhaltet und aus den CH2 und CH3 Domänen besteht. Dieses
Fragment wird als Fc Fragment bezeichnet, da es leicht kristallisierbar ist.
Die Behandlung von Immunglobulinen mit Pepsin ergibt eine Spaltung der
schweren Ketten unterhalb der ersten Disulfidbrücke in der Gelenksregion. Ein
Fragment beinhaltet beide Antigenbindungsstellen des Antikörpers. Es wird F(ab')2
genannt, weil es divalent ist. Die Fc Region des Antikörpers wird bei dieser Verdauung
in kleine Peptide gespalten. F(ab')2 kann wie Fab nur Antigen binden und auch keine
Fc-abhängigen Effektorfunktionen ausüben.
ALLGEMEINE FUNKTIONEN VON IMMUNGLOBULINEN
A. Ag Bindung – Immunglobuline binden spezifisch an ein Antigen oder an wenige eng
verwandte Antigene. Jedes Immunglobulin bindet an eine spezifische antigene
Determinante (Epitop).
Valenz von Antikörpern bezeichnet die Anzahl von antigenen Determinanten, die
von einem Antikörpermolekül gebunden werden können. Die Valenz von Antikörpern ist
mindestens zwei und kann je nach Antikörperklasse auch höhere Werte annehmen (IgA:
4, IgM: 10).
B. Effektor Funktionen – Oft hat die Bindung eines Antikörpers an ein Antigen keine
unmittelbaren biologischen Auswirkungen. Diese sind meist die Folge von sekundären
“Effektorfunktionen” von Antikörpern, welche von der Bindung des Antikörpers an sein
Antigen abhängig und nicht für alle Antikörpermoleküle gleich sind.
Durch Bindung des Antikörpers an sein Antigen kann es zur Neutralisation des
Pathogens und/oder seiner Produkte kommen, was eine der wichtigsten Funktionen von
Antikörpern darstellt.
Mögliche Situationen
a. Antikörper binden an bakterielle Toxine und machen somit durch Verhinderung der
Bindung dieser Stoffe an entsprechende Oberflächenrezeptoren von Zellen das
Eindringen dieser Stoffe in die Zelle unmöglich
b. Antikörper binden an Moleküle von Viren oder Bakterien, die diese zum Eindringen in
die Wirtszellen benötigen und verhindern somit deren Infektion.
Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Thrombozyten,
Dendritische Zellen, Mastzellen und Basophile haben Rezeptoren, die Immunglobuline
binden können. Diese Bindung kann zur Aktivierung der betroffenen Zellen führen,
sodass bestimmte Effektormechanismen in Gang gesetzt werden. Einer von diesen ist
die Phagozytose, die aufgrund einer Beladung des Antigens durch Antikörper
(Opsonisierung) erleichtert bzw. erst möglich wird. Manche Immunglobuline binden
auch an Rezeptoren auf den Trophoblastzellen der Plazenta, was im Übertritt von
mütterlichen Immunglobulinen durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf resultiert.
Komplementbindung und -aktivierung mit nachfolgender Lyse der beladenen
Zellen und Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen. Dadurch kommt es
ebenfalls zur besseren Opsonisierung der Antigene.
Einteilung der Immunglobuline: Immunglobuline werden in 5 verschiedene Klassen
entsprechend der Unterschiede in der Aminosäuresequenz in den konstanten
Abschnitten der schweren Ketten eingeteilt. Alle Immunglobuline einer Klasse besitzen
schwere Ketten mit sehr ähnlichen konstanten Abschnitten.
1. IgG - schwere Ketten mit gamma bezeichnet
2. IgM - schwere Ketten mit mü bezeichnet
3. IgA - schwere Ketten mit alpha bezeichnet
4. IgD - schwere Ketten mit delta bezeichnet
5. IgE - schwere Ketten mit epsilon bezeichnet
Immunglobulinklassen
können
aufgrund
kleiner
Unterschiede
in
den
Aminosäuresequenzen der konstanten Regionen der schweren Ketten weiter in
Subklassen unterteilt werden. Alle Immunglobuline einer Subklasse besitzen sehr
ähnliche Aminosäuresequenzen der konstanten Regionen der schweren Ketten.
1. IgG Subklassen
IgG1 - 4 - schwere Ketten - gamma 1 - 4
2. IgA Subklassen
IgA1, 2 - schwere Ketten - alpha 1, 2
Immunglobuline können auch entsprechend der Art ihrer leichten Kette klassifiziert
werden. Die Typen der leichten Ketten werden aufgrund von Unterschieden in der
Aminosäuresequenz der konstanten Abschnitte der leichten Kette festgelegt. Diese
Unterschiede werden meistens mit serologischen Testmethoden nachgewiesen.
1. Kappa leichte Kette
2. Lambda leichte Kette
Nomenklatur - Immunglobuline werden entsprechend der Klasse bzw. Suklasse der
schweren Kette bezeichnet.
STRUKTUR UND EIGENSCHAFTEN VON IG KLASSEN UND SUBKLASSEN
IgG Struktur – IgG Moleküle sind Monomere. Die Subklassen unterscheiden sich in der
Anzahl und Lokalisation der Disulfidbrücken wie auch in der Grösse der Gelenksregion.
IgG Eigenschaften – IgG ist die universiellste Immungloblinklasse, da IgG im Prinzip
alle Funktionen der Immunglobuline ausüben kann. IgG ist das häufigste Ig im Serum 75% der Serumimmunglobuline sind IgG. IgG ist das häufigste und wichtigste Ig im
Extravaskulärraum (im Gewebe). IgG ist die einzige Ig Klasse, die die Plazentaschranke
überqueren kann. Unterschiedliche Komplementbindung je nach Subklasse, IgG4 tut es
nicht. Makrophagen, Monozyten, PMN und manche Lymphozyten besitzen Fc
Rezeptoren für die Fc Region von IgG. Subklassen binden unterschiedlich gut. IgG2 und
IgG4 binden nicht an Fc Rezeptoren. Eine Folge der Bindung an Fc Rezeptoren auf
Makrophagen, Monozyten und PMN ist die effizientere Internalisation von Antikörperbeladenem Antigen. Der Begriff Opsonin bezeichnet derartige Substanzen, die die
Phagozytose steigern. IgG ist ein gutes Opsonin.
IgM Struktur – IgM existiert üblicherweise als Pentamer aber kann auch als Monomer
vorkommen. In der pentameren Form sind jeweils alle schweren und leichten Ketten
ident. Die Valenz ist somit theoretischerweise 10. Die schwere Kette des IgM Moleküls
besitzt im Gegensatz zu der von IgG eine zusätzliche konstante Domäne. Weiters ist am
Aufbau des Pentamers eine sogenannte J-Kette beteiligt, die durch Disulfidbrücken
gebunden ist.
IgM Eigenschaften - IgM ist das erste Ig, das vom Fetus produziert wird und ist auch
das erste Ig, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen
aktiviert wird. Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM gut Komplement binden.
Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM gut agglutinieren, was zu einer
Verklumpung der Mikroorganismen und zur Elimination dieser Keime beiträgt.
IgA Struktur - Serum IgA ist ein Monomer, während IgA in Sekreten als Dimer
vorkommt. Im Falle des Dimers ist ebenfalls eine J-Kette mit den beiden schweren
(alpha) Ketten verbunden. In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein
vergesellschaftet, dem sekretorischen Stück, welches der verbleibende Rest des für den
Transport durch die Epithelzellen notwendigen Poly Ig Rezeptors ist. Dieser wird von
den Epithelzellen produziert und an ihrer basalen Seite exprimiert. Das sekretorische
Stück beschützt das sezernierte IgA vor Verdauung in den Sekreten.
IgA Eigenschaften - IgA ist das wichtigste Ig in Sekreten wie Tränen, Speichel,
Kolostrum, Schleim. Es ist besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen)
Immunantwort.
IgD Struktur - IgD kommt nur als Monomer vor.
IgD Eigenschaften - IgD kommt nur in sehr geringen Mengen im Serum vor, seine
Bedeutung ist unklar. IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellen gefunden
und fungiert hier als Antigenrezeptor.
IgE STRUKTUR - IgE kommt als Monomer vor und besitzt eine zusätzliche Domäne in
der konstanten Region der schweren Kette.
IgE Eigenschaften - IgE ist das seltenste Ig im Serum, es bindet unabhängig von der
Interaktion mit Antigen sehr fest an Fc Rezeptoren für IgE an der Oberfläche von
Basophilen und Mastzellen.
IgE spielt auch eine wichtige Rolle bei der Abwehr von parsitären Wurmerkrankungen.
Ein Anstieg der Serumkonzentrationen kann für die Diagnose derartiger Erkrankungen
hilfreich sein. Die Bindung von IgE an die Fc Rezeptoren für IgE an der Oberfläche von
Eosinophilen ermöglicht das Abtöten der Parasiten durch diese Zellen.
Die Quervernetzung von Fc Rezeptoren auf Mastzellen führt zur Auslösung von
allergischen Reaktionen nach Anlagerung des Antigens an die oberflächengebundenen
IgE Moleküle. Dies bewirkt die Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen (z.
B. Histamin), die die entsprechende klinische Symptomatik hervorrufen.
* KOMPLEMENTSYSTEM
Der Begriff Komplement ergibt sich historisch aus der Beobachtung, dass es im frischen
Serum zusätzliche Faktoren gibt, die zur Lyse von Antikörper-beladenen Zellen
beitragen können. Die Aktivität wird durch Erhitzen des Serums für 30 Minuten auf 56° C
zerstört (inaktiviert).
Proteine des Komplementsystems
Das Komplementsystem besteht aus mehr als 25 verschiedenen Proteinen, die von
verschiedenen Geweben und Zellen (wie Hepatozyten, Makrophagen, Epithelzellen des
Darms) produziert werden können. Dieses System kann über verschiedene
Mechanismen aktiviert werden, was zu einer kaskadenartigen Aktivierung der beteiligten
Proteine mit abschliessender Lyse des Eindringlings führt. Eine Defizienz bzw. das
Fehlen einer Komponente kann daher zu einer Unterbrechung mit entsprechender
Fehlfunktion führen.
Man unterscheidet je
Komplemetaktivierung
nach
Auslöser
der
Aktivierung
drei
Wege
der
Klassischer Weg: Aktivierung durch Immunkomplexe
Lektinweg: Aktivierung durch Lektinbeladung (Mannose bindendes Lektin) von Erregern
Alternativer Weg: ständig aktiver Weg der Komplementaktivierung, der durch
Regulatorproteine auf eigenen Zellen kontrolliert/gestoppt wird
Biologische Funktion des Komplementsystems
a) Nach vollständiger Aktivierung des Komplementsystems kann es zur Lyse und somit
Zerstörung der Pathogene kommen
b) Während der Aktivierung des Komplementsystems kommt es zur Ausbildung
spezieller Spaltprodukte von bestimmten Komplementkomponenten (C3b, C4b), die sich
in die Membran von Pathogenen einlagern können, was deren Aufnahme durch
Phagozyten erleichtert (Opsonisierung)
c) Während der Aktivierung des Komplementsystems kommt es zur Ausbildung
spezieller Spaltprodukte von bestimmten Komplementkomponenten (C5a, C3a), die
andere Entzündungszellen anlocken (Entzündung).
WANDERWEGE
Grosser Kreislauf
Geschlossenes Kreislaufsystem mit arteriellem und venösem Schenkel, die durch ein
Kapillarsystem miteinander in Verbindung stehen. Dient zur Versorgung des
Organismus mit Sauerstoff und Energie, sowie zur Verteilung der Immunzellen im
Körper. Als „immunologische Filterstation“ ist die Milz eingeschaltet. Beginn Herz (linke
Kammer) - Aorta - Arterien - Arteriolen - Kapillaren - Venolen - Venen - Vena cava rechter Vorhof – rechte Kammer. Anschliessend kleiner Kreislauf über die Lunge zur
Sauerstoffbeladung des Blutes. Rechte Kammer - A. pulmonalis (venöses Blut) - Lunge
mit Kapillarbett in den Alveolen - V. pulmonalis (arterielles Blut) - linker Vorhof – linke
Kammer. Der Richtung der Strömung wird durch Herzaktion, Klappen in den venösen
Gefäßen und Unterdruck im Thoraxraum bestimmt.
Lymphkreislauf
Offen im Gewebe beginnende Kapillaren mit einem dachziegelartig geschichteten
Endothel und ohne Basalmembran nehmen aus dem Gewebe Flüssigkeit, Partikel und
Zellen auf. Kommen außer in Knorpel, Milzpulpa, Nervensystem und Knochenmark
überall vor. In dieses Gefäßsystem sind Lymphknoten als Filterstationen eingelagert in
denen es zur Aktivierung der spezifischen Immunantwort (T- und B-Zellen) kommt.
Dieses Gefäßsystem vereinigt sich zum Ductus thoracicus sinister (auch zum kleineren
dexter) welcher in den linken (rechten) Venenwinkel einmündet. Die Richtung der
Strömung wird durch Klappen in den Gefäßen, Muskelpumpe (Kontraktion der
Skelettmuskulatur) und Unterdruck im Thoraxraum bestimmt.
ENTZÜNDUNG
Nach Erkennen von Mikroorganismen durch Zellen der angeborenen Immunität
(insbesondere Monozyten/Makrophagen, Dendritische Zellen, Mastzellen) kommt es zur
Freisetzung von Mediatoren, welche ein Einwandern von weiteren Entzündungszellen
wie z.B. den Neutrophilen Granulozyten in den betroffenen Bereich bewirken. Dies wird
in besonderem Maße durch eine Vasodilatation und eine Permeabilitätssteigerung der
Kapillaren unterstützt, sodass es zur Ausprägung der Kardinalsymptome einer
Entzündung kommt.
Calor – Wärme – verstärkte Durchblutung durch Vasodilatation
Rubor -Rötung - verstärkte Durchblutung durch Vasodilatation
Tumor- Schwellung – Austritt von Plasma durch Permeabilitätssteigerung
Dolor – Schmerz – Mediatoren Schwellung
Functio laesa – Funktionseinschränkung – Schmerz, „Veränderung“ des Gewebes
Zweck der Entzündungreaktion
Verstärkung der lokalen Reaktion durch Einwanderung von zusätzlichen Immunzellen +
Faktoren
Aufbau einer Barriere um Ausbreitung zu verhindern
Reparatur des zerstörten Gewebes
Ruhigstellung durch Schmerzempfindung
Zusätzlich wandern Dendritische Zellen nach Aufnahme des Antigens
(Makropinozytose) und entsprechender Aktivierung über die Lymphgefäße in die
benachbarten Lymphknoten, um dort T -Zellen zur Ausbildung einer spezifischen
Immunantwort gegen ganz bestimmte Antigene zu aktivieren.
ERKENNUNGSPRINZIPIEN
Zur Etablierung einer effizienten Immunantwort ist es notwendig, dass Immunzellen über
Mechanismen verfügen, die es ihnen ermöglichen den „Feind“ (im speziellen
Mikroorganismen) zu erkennen, wodurch ein Signal an die betroffene Zelle zur
Aktivierung generiert wird. Im Falle von Allergenen, Transplantaten oder Autoantigenen
kommt es ebenfalls zu einer derartigen Erkennung, die zwar unerwünscht aus der Sicht
des Wirtes ist aber nichtsdestotrotz zu einer ebenso starken Immunreaktion führen
kann.
Als Entscheidungskriterien stehen dem Immunsystem bei der Erkennung zwei
prinzipielle Informationen zur Verfügung :
1. Bindung an Antigen-spezifische Rezeptoren = Welches Antigen
2. Bindung an Mustererkennungs-Rezeptoren = Gefahr durch Antigen
Ersteres bestimmt, welche spezifische Zellen aktiviert werden sollen und die zweite
Information entscheidet, ob überhaupt eine produktive Immunantwort gestartet wird.
„Erkennung“ durch die natürliche Immunität erfolgt insbesondere durch
Mustererkennungs-Rezeptoren, die von allen Zellen einer Population exprimiert werden,
während die spezifische Immunität dadurch gekennzeichnet ist, dass jeder T- und BZellklon Rezeptoren einmaliger Spezifität exprimiert, sodass hier eine Vielzahl von
verschiedenen Rezeptoren mit feinen Unterschieden in der Spezifität existiert.
Ein „Feind“ wird also vom Immunsystem daurch erkannt, dass er prinzipielle
Unterschiede zum Wirt aufweist – sogenannte Muster – die darin bestehen, dass
entweder Strukturen vorhanden sind, die im eigenen Organismus nicht vorkommen,
oder dass Strukturen erkannt werden , welche im eigenen Organismus vorkommen und
es dadurch zu einer Blockade der Reaktion kommt. Somit kommt es zu einer Aktivierung
entweder durch Vorliegen eines fremden Musters oder durch Nichthemmung der
Aktivierung durch Nichtvorliegen eigener Muster.
Beispiele für Mustererkennungs-Rezeptoren:
Mannose Rezeptor, Toll-like Rezeptoren, Scavenger Rezeptoren, Glukanrezeptor
Innerhalb der spezifischen Immunität dienen T-Zellrezeptoren und Antikörper als
spezifischer Erkennungsrezeptoren, welche feine Unterschiede in antigenen Epitopen
aufgrund unterschiedlicher Aminosäuresequenz erkennen können.
Folgen der Erkennung eines Feindes
sind darauf ausgerichtet diesen zu eliminieren. Dies erfolgt entweder durch:
Neutralisierung, Phagozytose und anschliessendem Abbau, Lyse durch
Komplementsystem, oder Zytotoxizität (T-Zell, NK-Zellen) mit Abtöten der infizierten
Zelle und anschliessendem Abräumen durch insbesondere Makrophagen.
Weiters kommt es zur Ausbildung von Gedächtniszellen (der spezifischen Immunität),
welche im Falle eines erneuten Kontaktes eine schnellere und effizientere Reaktion
ermöglichen und so eine abermalige klinisch Manifestation dieser Infektion entweder
unmöglich machen oder sie doch wesentlich abschwächen.
Kinetik einer Antikörperantwort gegen ein T-Zellabhängiges Antigen
1. Primäre Antikörperantwort
Nach Bindung der spezifischen T- und B-Zellen mit ihren entsprechenden
Antigenrezeptoren an das Antigen, werden sie aktiviert und beginnen sich zu vermehren
(Proliferation). Die aktivierten B-Zellklone differenzieren zu Plasmazellen und beginnen
Antikörper zu sezernieren. Die Latenzphase ist abhängig von der Antigenmenge und
beträgt etwa 5 – 7 Tage.
Anfänglich sezernieren Plasmazellen IgM Antikörper. Manche B-Zellen schalten
ihre Immunglubulinproduktion von IgM auf IgG, IgA oder IgE. Da immer mehr B-Zellen
proliferieren und differenzieren, steigt die Antikörperkonzentration exponentiell an.
Sobald das Antigen eliminiert ist, werden T- und B-Zellen nicht mehr aktiviert.
Zusätzlich kommt es nun zum Auftreten gegenregulatorischer Prozesse. Dadurch
kommt es zuerst zum Gleichbleiben der Antikörperkonzentration und nachfolgendem
Abfall bis evt. auf das Ausgangsniveau.
2. Sekundäre Antikörperantwort (Gedächtnis- oder anamnestische Reaktion)
Nicht alle T-und B-Zellen, die während einer Primärantwort aktiviert werden, sterben
anschließend. Manche von ihnen überleben als langlebige Gedächtniszellen und stellen
einen Zellpool dar, der im Falle eines erneuten Kontaktes mit dem gleichen Antigen
rascher aktiviert werden und mit einer stärkeren Immunantwort reagieren kann.
Zusätzlich kommt es zur Aktivierung naiver T-und B-Zellen. T-Gedächtniszellen sind
langlebiger als B-Gedächtniszellen. Bei einer Sekundärantwort ist daher die
Latenzphase üblicherweise kürzer als bei der Primärantwort.
Die Logphase tritt bei einer Sekundärantwort viel schneller ein und es werden
höhere Antikörperspiegel erreicht. Da viele der Gedächtniszellen bereits auf IgG, IgA
oder IgE umgeschaltet haben, kommt es zu einer rascheren und quatitativ stärkeren
Produktion dieser Immunglobulinklassen während einer Sekundärantwort. Durch die TGedächtniszellen wird die Umschaltung der Immunglubulinklassen auf IgG, IgA oder IgE
weiter gefördert, sodaß diese bald die meistvertretenen Klassen darstellen. Die
Produktion von IgM – AK tritt verhältnismäßig in den Hintergrund.
Das Absinken der Antikörperspiegel erfolgt viel langsamer und die Antikörper
können für Monate, Jahre ja ein Leben lang persistieren.
Spezifität von Primär- und Sekundärantwort
Antikörper, die gegen ein bestimmtes Antigen ausgebildet werden, sind zwar spezifisch
für dieses Antigen können aber auch mit anderen, strukturell ähnlichen Antigenen
„kreuz“reagieren. Im allgemeinen werden Sekundärantworten nur durch Kontakt mit dem
gleichen Antigen wie beim Erstkontakt ausgelöst.
Qualitative Veränderungen der Antikörper bei Primär- und Sekundärantwort
Ig Klassenveränderung – Bei der Primärantwort ist IgM die wichtigste
Antikörperklasse, während bei der Sekundärantwort andere Ig Klassen (IgG, IgA, IgE)
dominieren, die dann auch länger persistieren.
Affinität/Avidität – Die Affinität der IgM ändert sich meist nur unwesentlich, während
die der IgG zusehends ansteigt. Dies wird als Affinitätsreifung bezeichnet und kann
insbesondere bei Sekundärantworten gefunden werden.
AKTIVE/PASSIVE IMMUNISIERUNG
Immunisierung dient zur Bereitstellung eines spezifischen Schutzes gegen Pathogene.
Spezifische Immunität kann durch aktive oder passive Immunisierung erworben werden.
Beide Formen der Immunisierung können auf natürlichem Wege bzw. künstlich erfolgen.
Passive Immunität
Spezifische Immunität kann erworben werden, ohne dass vorher ein Antigenkontakt
stattgefunden hat. Dies wird üblicherweise durch die Übertragung von Serum oder
Gammaglobulinen von einem immunisierten Spender auf einen nicht-immunen
Empfänger erreicht.
Natürlich erworbene passive Immunität: Immunität wird von der Mutter auf den Fetus
durch die diaplazentare Übertragung von IgG ins Blut bzw. auf das Neugeborene über
die Muttermilch von IgA in den Verdauungstrakt erreicht.
Künstlich herbeigeführte passive Immunität: Immunität wird oft durch Injektion von
Gammaglobulin (Ig Fraktion, angereichertes IgG) von anderen Individuen oder von
immunen Tieren übertragen. Indikationen sind akute Infektionen (Diphtherie, Tetanus,
Masern, Tollwut, etc.), Vergiftungen (Insekten, Schlangen, Skorpion, Botulismus), bzw
die prophylaktische Gabe bei Hypogammaglobulinämie und Fernreisen. In den meisten
Fällen wird man versuchen Immunglobuline menschlichen Ursprungs zu verabreichen,
in manchen Indikationen stehen nur tierische Präparate zur Verfügung (Schlangenbiss,
Diphterie, Gasgangrän, Botulismus). Obwohl diese Art der Immunisierung den Vorteil
des unmittelbaren Wirkungseintritts hat, sind heterologe Immunglobuline nur relativ kurz
wirksam (Halbwertszeit 23 Tage) und können auch Nebenreaktionen durch eine
Immunantwort gegen das verabreichte fremde Protein mit sich bringen (Serumkrankheit,
Anaphylaxie). Homologe Präparate (von anderen Menschen) bergen dagegen wieder
die Gefahr der Übertragung von Hepatitis bzw. HIV oder des anaphylaktischen Schocks
bei IgA Defizienz.
Aktive Immunität
Dies bezeichnet eine Immunität, die nach Exposition mit einem Antigen ausgebildet
worden ist.
Natürlich erworbene aktive Immunität: Exposition gegen verschiedene Pathogene im
Lauf des Lebens führt zu subklinischen bzw. klinisch-manifesten Infektionen, die in einer
protektiven Immunreaktion mit Ausbildung einer entsprechenden Immunität gegen diese
Pathogene resultieren kann.
Künstlich herbeigeführte aktive Immunität: Immunisierung kann durch Verabreichung
von lebenden (abgeschwächten) oder toten Pathogenen, Teilen davon oder deren
Produkten (detoxifizierte Toxine = Toxoide) erreicht werden.
Während Lebendimpfstoffe üblicherweise nur selbstlimitierende, nicht-klinisch-manifeste
Infektionen mit sich bringen, bergen sie das Risiko manifester Erkrankungen bei
immungeschwächten Individuen. Dies ist der Fall bei angeborener bzw. durch
erworbener Immunschwäche infolge von Infektionen (z. B. HIV), oder Medikamenten
(Immunsuppressiva). Daher ist die Verabreichung von Lebendimpfstoffen in derartigen
Situationen kontraindiziert.
.
Die protektive Immunität durch einen Impfstoff kann unterschiedlich lang anhalten, bis
zu lebenslang (z.B. Masern, Mumps) über viele Jahre (Röteln, Pocken, Tuberkulose,
Gelbfieber etc.) oder nur wenige Monate (Cholera).
Tabellarisches:
Immunisierung
aktiv
Indikation:
Prophylaxe
Gabe von:
Antigen
passiv
Prophylaxe, Therapie
Gabe wieoft: wenige Male
Antikörper
immer wieder
Schutzeintritt:
spät
sofort
Schutzdauer:
lange
kurz
Gedächtnis:
ja
nein
Immunisierung aktiv
Lebendimpfstoffe
attenuiert: (Polio oral - Sabin, Masern, Mumps, Röteln, Tuberkulose,
Varicellen, Typhus oral, Gelbfieber)
rekombinant (Cholera oral)
Totimpfstoffe
abgetötete Erreger (Tollwut, Cholera parenteral, Pertussis,
Polio parenteral - Salk, Hepatitis A, FSME, Influenza)
Erregerbestandteile (Pertussis, Hämophilus influenzae B (HiB), Hepatitis B, Influenza,
Pneumokokken, Typhus parenteral, Meningokokken)
Toxoide (Tetanus, Diphterie)
rekombinant (Hep. B)
Anforderungen an Impfstoff
Definition des Antigens
Darf nicht selbst zur Erkrankung führen
Muss vor Krankheit durch lebenden Erreger schützen
Schutz soll lange anhalten
Geringe Kosten
Wenig Nebenwirkungen
Biologisch stabil
Leicht zu verabreichen
Anforderungen an Proband
Immunkompetenz
Früh impfen
Schutz aufrechterhalten
Erfolgskontrolle
Cave: Immundefekte bei Lebenimpfungen
Angeboren oder erworben (AIDS, iatrogen)
Tricks zur Verbesserung der Immunantwort
Konjugatimpfstoffe: Kohlenhydrat-Protein Konjugat
Hämophilus influenzae B Polysaccharid (+ Diphterie Toxoid, Tetanus Toxoid,
Neisseria meningitidis)
Adjuvantien:
zur Verbesserung der Immunantwort Gabe als Partikel
Aluminiumhydroxid
ISCOM (immune stimulatory complexes, Liposomen aus Quil-A-Saponin +
Protein)
Controled-release Impfstoffe
Impfstoff in biologisch abbaubaren Mikrokapseln
DNA- Vakzine
i.m. Gabe von Plasmid DNA (Gen f. Impfantigen) cave: Autoimmunität, Onkogen
Immunisierung passiv
i.v. Verabreichung von Antikörpern (t/2 für IgG = 23 Tage)
menschlich
Hyperimmunglobulin, Standardimmunglobulin
FSME, Hep. A, Hep. B, Röteln, Tetanus, Tollwut, Varicella-zoster, CMV
tierisch (Pferd, Ziege)
Diphterie, Botulismus, Gasbrand, Giftschlangenbiß, Skorpionstich
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