Immunologie 10:

Immunologie 10:
B-Zellimmunantworten
Zur Erinnerung: Frühe B-Zellentwicklung
B-Zellen in der Peripherie
Eigenschaften und Lokalisation peripherer B-Zellen
- B-Zellen in Blut, Lymphe
B-Zellen in Körperhöhlen
Lymphknoten: B-Zellen in Follikeln
Milz: B-Zellen in B-Zellzone und in
Marginalzone
B-Zellen exprimieren funktionellen B-Zellrezeptor
auf der Oberfläche. Es wurden Kontrollpunkte zur
Selektion gegen Autoreaktivität passiert
...kurzlebige B-Zellen in Blut, längeres Überleben
in Follikeln
Periphere B-Zellsubsets
B-1 Zellen (ca. 5% aller B-Zellen)
Werden bereits früh in der Ontogenie gebildet: fötale Leber produziert B-1
Zellen, Im Nabelschnurblut v.a. B-1 Zellen, selbsterneuernd
Exprimieren CD5 auf ihrer Oberfläche (im Menschen daher: CD5+ B-Zellen)
Kommen vor allem in Körperhöhlen vor (Peritonealraum etc.), schützen diese
Produzieren „natural antibodies“, da intrinsisch höhere Ig-Sekretion
B-2 Zellen
Konventionelle B-Zellen in Follikeln und in Körperflüssigkeiten
Beteiligen sich an T-zellabhängigen Immunantworten (z.B. Keimzentren)
Marginalzonen-B-Zellen
In der Marginalzone der Milz sind Makrophagen angereichert, die
Pathogene/Antigene aus dem Blut früh in der Infektion präsentieren
Marginalzonen-B-Zellen sind daher evtl. spezialisiert, Körper vor Infektionen
zu schützen die über den Blutstrom eindringen
Zeigen besonders schnelle, z.T. T-Zellunabhängige Reaktionen auf Antigene
Gemeinsamkeiten und Unterschiede peripherer B-Zellsubsets
Organisation peripherer lymphoider Organe durch Chemokine
Stromale Zellen und vasculäre endotheliale Zellen initiieren Follikelbildung: CCL21
Dendritische Zellen mit CCR7 (=CCL21-Rezeptor) werden angezogen
DCs exprimieren CCL18 und CCL19, dafür haben T-Zellen Rezeptoren
Diese Chemokinkombination zeht auch initial B-Zellen an
B-Zellen induzieren Differenzierung follikulärer dendritischer Zellen
(Keine Leukozyten/Dcs, entstehen nicht im Knochenmark!)
Follikuläre dendritische Zellen ziehen über CXCL13 weitere B-Zellen an...Follikel
B-Zellaktivierung
Zur Erinnerung: B-Zellaktivierung und Effekte
T-Helferzellen (CD4) aktivieren BZellen
Aktivierung von B-Zellen führt zur
Bildung von Plasmazellen
Antikörperproduktion durch
Plasmazellen
Antikörperfunktionen:
Neutralisierung
Opsonisierung
Komplementaktivierung
Interaktion von B- und T-Zellen bei Aktivierung
1)
2)
3)
4)
1)
2)
3)
B-Zelle erkennt ihr Antigen über
membranständigen B-Zellrezeptor
Sie nimmt das Antigen über Phgozytose
auf und generiert daraus Peptide
Diese Peptide werden auf der Oberfläche
der B-Zelle mit MHCII-Molekülen
präsentiert
T-Zellen, die diese Peptid/MHCKombination erkennen, können dann mit
der B-Zelle interagieren („cognate“ T
cells, linked recognition) und werden dabei
selbst aktiviert
Aktivierte T-Zellen exprimieren den CD40-Liganden und IL-4
Beide Moleküle sind zur Costimulation von B-Zellen erforderlich
B-Zellen werden üblicherweise durch Stimulation (B-Zellrezeptor, Antigen)
und Kostimulation (CD40/CD40-Ligand, IL4 und andere Zytokine) aktiviert,
wenn nur eines dieser Signale vorliegt, gehen die meisten Zellen in Anergie
/ Apoptose
Antigenpräsentation durch B-Zellen
1)
2)
B-Zellen dienen als besonders effiziente antigenpräsentierende Zellen für
ihr spezifisches Antigen
Auch andere Antigene können von B-Zellen präsentiert werden, allerdings
mit 10.000 fach niedrigerer Effizienz
Immunologische Synapse zwischen B- und T-Zellen
1)
2)
3)
4)
An der Kontaktstelle von
B- und T-Zellen
konzentrieren sich
Membranproteine (MHC,
TCR, CD4, CD40, CD40Ligand)
Cytokine werden
spezifisch an der
Kontaktstelle
ausgeschüttet
Das Cytoskelett
fokussiert sich ebenfalls
auf den Kontaktpunkt hin
(z.B. Talin)
Der sekretotische
Apparat wird auf die
Synapse hin ausgerichtet
(z.B. Verschiebung des
Golgi-Apparates)
Lokalisation der B-Zellaktivierung: 2 Wege
1)
2)
Exrafollikulär: Foci, schnell,
Plasmazellen
Im Follikel: Keimzentren, langsam,
aber: hohe Affinität, Gedächtnis- und
Plasmazellen
Extrafollikuläre Aktivierung von B-Zellen
1)
2)
3)
4)
Antigenbindende B-Zellen werden in T-Zellzone „festgehalten“
Hier interagieren sie mit T-Helferzellen (Chancen so erhöht!) und teilen sich
B-T-Zellklumpen wandern zur Grenze der T-Zellzone, bilden dort „primary
focus“ (nach etwa 5 Tagen = Effektor-T-Zellreifung) ... Weitere B-Zellteilung
und Differenzierung zu Plasmablasten ... Plasmazellen
Hierbei kann Klassenwechselrekombination passieren, Isotyp abhängig von
Zytokinmilieu in Umgebung der B-Zellen
Änderung der B-Zelleigenschaften bei extrafollikulärer Aktivierung
Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Zellen, die einige typische
Eigenschaften von B-Zellen nicht mehr aufweisen (B-Zellrezeptorexpression
auf Oberfläche, Antigenpräsentation, Aktivierbarkeit) und sich auf Produktion
von Antikörpern spezialisiert haben
Zur Erinnerung: Die Keimzentrumsreaktion
In sekundären
lymphatischen
Organen
(Tonsille, Milz,
Lymphknoten)
Plasmazellen:
Antikörperproduktion
Gedächtniszellen:
Langzeitschutz
Somatische Hypermutation
AID
VDJ
VDJ
Klassenwechselrekombination
CµC!
VDJ
AID
Cµ C!
CµC!
VDJ
C"1
C"3
AID
C"1
C"2b C"2a
Keimzentren
- Mantelzone: verdrängte naive B-Zellen die nicht an Reaktion teilnehmen
- Follikuläre dendritische Zellen (FDC): nicht aus Knochenmark! Tragen AntigenAntikörper-Immunkomplexe auf ihrer Oberfläche zur Übergabe an B-Zellen
- Dunkle Zone: Zentroblasten, stark proliferierende B-Zellen, Hypermutation
- Helle Zone: Zentrozyten; B-Zellen werden Selektion unterworfen und können
differenzieren, dafür: T-Helferzellen und FDCs
Schicksal von B-Zellen im Keimzentrum
- B-Zellen verändern B-Zellrezeptor
durch Hypermutation. In dieser Phase
sind die Zellen bereits sehr anfällig für
programmierten Zelltod (Apoptose)
- B-Zellen mit hochaffinem Rezeptor
können Antigene besser von FDCs
aufnehmen und T-Zellen präsentieren
- diese B-Zellen erhalten dann von TZellen Überlebenssignal über CD40L/IL4
- B-Zellen mit niedrigeraffinen oder
nichtfunktionellen B-Zellrezeptoren
können sich in der Kompetition um die TZellhilfe nicht durchsetzen und sterben
- nur B-Zellen mit hochaffinen
Rezeptoren differenzieren zu
Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen
Interaktion von B-Zellen mit follikulären dendritischen Zellen
Interaktion von B-Zellen mit follikulären dendritischen Zellen
- Antigene sind auf Oberfläche der FDCs als Immunkomplexe in Form von
Icconosomen gespeichert (Bindung über Fc-Rezeptoren und
Komplementrezeptoren), sie werden NICHT von den FDCs internalisiert
- Diese Immunkomplexe werden von B-Zellen erkannt und können
aufgenommen werden
Differenzierung zu Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen
Gedächtnis-B-Zellen (Memory B cells)
- werden nur in der Keimzentrumsreaktion gebildet
- haben oft, aber nicht immer Klassenwechsel vollführt
- zeichnen sich durch Langlebigkeit und schnellere/größere Reaktion auf
Reaktivierung aus
Plasmazellen
Werden bei extrafollikulärer Aktivierung oder bei Keimzentrumsreaktion gebildet
Produzieren große Mengen Antikörper, IgM oder andere Isotypen
BLIMP-1 unterdrückt viele typische B-Zellmoleküle in diesen Zellen - andere
Eigenschaften
- Kurzlebige Plasmazellen: nach extrafollikulärer Aktivierung für Produktion
großer Mengen spezifischer Antikörper
- Langlebige Plasmazellen: nach Keimzentrumsreaktion, wandern in
Knochenmarksnische, für Aufrechterhaltung der Serumtiter des Antikörpers
T-Zellunabhängige
Immunantworten von B-Zellen
Thymus-abhängige und -unabhängige Antigene
Thymusunabhängige (TI) Antigene können
B-Zellen ohne T-Zellhilfe aktivieren,
indem sie entweder andere intrinsische
Formen der Kostimulation in B-Zellen
auslösen oder genügend B-Zellrezeptoren
vernetzen um B-Zelle auch so zu
aktivieren
T-Zellunabhängige Antigene: TI-1
Thymusunabhängige Antigene vom Typ 1
(TI-1) aktivieren B-Zellen ohne TZellhilfe, da sie andere intrinsische
Formen der Kostimulation in B-Zellen
auslösen
z.B. LPS: aktiviert LPS-Rezepetor
Bei hoher Konzentration dieser TI-1
Antigene können B-Zellen auch
antigenunspezifisch aktiviert werden
(daher polyklonale Reaktion)
Bei Niedriger Konzentration der TI-1
Antigene ist eine B-Zellaktivierung nur
bei Antigenerkennung durch BZellrezeptor UND Kostimulation durch
Antigenstruktur möglich (klonale
Antwort)
T-Zellunabhängige Antigene: TI-2
Simultane Quervernetzung
vieler B-Zellrezeptoren auf
der Zelloberfläche
Dendritische Zellen und
Makrophagen könnten hier
kostimulatorische Signale
bieten
Eigenschaften T-Zellabhängiger und -unabhängiger Antigene
?
Antikörperfunktionen Humorale Immunität
Zur Erinnerung: Antikörperisotypen
Vor Infektion: IgM, IgD
Nach Infektion: auch alle
anderen Isotypen
IgG: Wesentlicher Mediator von Immunantworten
Verteilung der Immunglobuline im Körper:
IgM/IgG im Blut
IgG auch sonst überall
Dimeres IgA uf allen Schleimhäuten
IgE in allen epidermalen Bereichen,
meist gebunden an Mastzellen
IgA: Mucosale Immunität
Neutralisierung von Toxinen, Viren, Bakterien durch Antikörper
Komplementaktivierung durch Antikörper
Bildung und Clearance von Immunkomplexen im Blut
Rekrutierung von Effektorzellen über Fc-Rezeptoren
Fc-Rezeptoren binden konstanten (Fc) Teil des Antikörpers
Werden auf Effektorzellen exprimiert, die von Antikörpern
zur Antigenaufnahme / Bekämpfung herangezogen werden
Quervernetzung von Fc-Rezeptoren und Phagozytose
Angriff auf Würmer / Parasiten über Fc-Rezeptoren
Würmer / Parasiten können nicht phagozytiert werden
Phagozytn haften an Eindringling an und fusionieren ihre Lysosomen mit der
anhaftenden Oerflächenmembran - Oberfläche des Parasiten wird geschädigt
z.B. Eosinophile Zellen bei Hemintheninfektion
Allergien: Mastzellaktivierung über Fc-Rezeptoren (IgE)
Mastzellen sezernieren
Granulainhalt zur
Wurmbekämpfung --- Rötung
der haut, ähnlich Entzündung
Und lösen Juckreiz aus (z.B.
Niesen zum Herausschleudern
des Parasiten)
Im „Normalfall“:
Parasitenbekämpfung
Im Fall der „Fehlaktivierung“:
Allergie
Aktivierung von NK-Zellen über Antikörper
Konzept:
T-Zellen für zelluläre Immunität
B-Zellen / Antikörper für humorale Immuntät
Hier: Antikörper vermitteln zelluläre Immunität über Aktivierung von NK-Zellen
NK-Zellen wird über Fc-Rezeptor rekrutiert und setzt ihre zytoplasmatischen
Granula frei
ADCC: Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Zusammenfassung:
B-Zellentwicklung
Testfragen
1)
Welche wesentlichen B-Zelltypen gibt es in der Peripherie und wo kommen sie vor?
2)
Nennen Sie wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede!
Wie kommt es zur Bildung von Lymphknoten und zur Rekrutierung von B-Zellen?
3)
Welche Kontakte/Stimulationen zwischen B- und T-Zellen sind für die B-Zellaktivierung
notwendig, und was sind die jeweiligen Voraussetzungen dafür und Auswirkungen davon?
4)
5)
Wie werden B-Zellen als antigenspezifische antigenpräsentierende Zellen wirksam?
Welche wesentlichen Eigenschaften kennzeichnen die Synapse von B- und T-Zellen?
6)
Was sind wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen extrafollikulärer BZellaktivierung und der Keimzentrumsreaktion bzgl. Voraussetzungen, Mechanismus,
Konsequenzen?
7)
8)
Welche Zelltypen enthält ein Keimzentrum, und was ist die jeweilige Funktion?
Wie funktioniert die Selektion hochaffiner Antikörper bei der Keimzentrumsreaktion?
9)
10)
Nennen Sie wesentliche Eigenschaften von Plasmazellen und Gedächtnis-B-zellen!
Was sind T-independent antigens und wodurch zeichnen sie sich aus (Ti-1, Ti-2)
11)
12)
Was sind die wesentlichen Eigenschaften und Lokalisationen der Ig-Subklassen?
Was sind die drei wesentlichen Antikörperfunktionen? Beschreiben Sie je ein Beispiel!
13)
Wie werden Effektorzellen durch Antikörper rekrutiert? Welche Auswirkungen kann
das haben?