Immunologie Das Immunsystem
Werbung
Immunologie Das Immunsystem Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Überblick I. Äußerer Schutz II. Wofür ist die Immunabwehr da? Zu klärende Begriffe: Zelluläre Immunantwort Humorale Immunabwehr Unspezifische Abwehrmechanismen Spezifische Abwehrmechanismen Antigene Franz F. Reinthaler 1. Die Makrophage 2. Die T-Zellen a) Die Helferzelle b) Die Killerzelle c) Die Unterdrückerzelle d) Die Gedächtniszelle 3. Die B-Zellen a) Die Plasmazelle b) Die Gedächtniszelle 4. Antikörper 5. Das Komplementsystem 6. Der MHC- Komplex Institut für Hygiene I. Äußerer Schutz Säuren auf der Haut und im Schweiß verhindern ein Eindringen in den Körper Schleimhäute und antibakterielle Proteine stellen Barrieren dar Die Magensäure zerstört aufgenommene Bakterien und Viren Niesen und Husten entfernen Krankheitserreger aus Nase und Bronchien In der Tränenflüssigkeit und im Speichel ist Lysozym enthalten Harmlose Bakterien (Magen) machen Konkurrenz Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene II. Wofür ist das Immunsystem da? Zerstört eingedrungene Bakterien und Viren Zerstört andere eingedrungene Stoffe (Gifte, Transplantate) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Begriffe, Begriffe, Begriffe, ... Antigene: Als Antigen wird jede Substanz bzw. jedes Merkmal auf Oberflächen bezeichnet, das eine Bildung von Antikörpern hervorruft, z.B. Proteine Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Zellen des Immunsystems • Hämopoese: Leukozyten aus Stammzellen im Knochenmark: Myeloide Entwicklung: Granulozyten und Monozyten = Phagozyten; [Erythrozyten u. Trombocyten] Lymphoide Entwicklung: T- und B- Lymphozyten Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Organe des Immunsystems Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Organe des Immunsystems • Primäre Organe: Knochenmark, Thymus, Bursa-Äquivalent: Anreifen von Lymphozyten= antigenunabhängig • Sekundäre Organe: Milz, Lymphknoten, diffuses Lymphgewebe: Antigen-Kontakt und antigenspezifische Lymphozyten-Aktivierung und Differenzierung Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Organe des Immunsystems • Thymus: T-Zell-Reifung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen • Bursa fabricii + Äquivalent: (Knochenmark, fötale Leber): B-Zell-Diferenzierung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen • Lymphknoten: aktive Proliferation von B-und T-Zellen Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Organe des Immunsystems • Diffuses Lymphgewebe: Tonsillen, Appendix, Peyer`sche Plaques: gering organisierte Follikel mit Plasmazellen: IGASezernierung • Milz: rote Pulpa zur Blutfilterung mit Erys weiße Pulpa mit Leukozyten: B+T-Zellen Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Zusammensetzung des menschlichen Blutes Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Zellen des Immunsystems Weiße Blutzellen = Leukozyten Leukozyten: leukos = weiß zwischen 5000 – 10000/µl (5 – 10 x109/l); kernhaltig; dienen der Körperabwehr; nur 5 % der Leukozyten im Blut; Mehrzahl in den Organen; Blut nur Transport- und Verteilungssystem; -> Gehalt im Blut gibt Auskunft über Reaktionslage des Abwehrsystems; Funktionell unterschiedliche Zellen: Lymphozyten, Monozyten, neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten; Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene DIFFERENTIALBLUTBILD Granulozyten neutrophile Lymphozyten Franz F. Reinthaler basophile eosinophile Monozyten Institut für Hygiene Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Zellen des Immunsystems • Granulozyten (Polymorphkernig): 60-70% aller Leukozyten; 2-3 Tage; gelappter Kern; Granula; – Neutrophile: >90%: Phagozyten bei akuten Entzündung – Basophile: <1%: sofortallergische Reaktion + Helminthenabwehr – Eosinophile: 3%: sofortallergische Reaktion + Helminthenabwehr Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Zelluläre unspezifische Abwehr Zelluläre angeborene Abwehr: Phagozytose (Aufnahme und Zerstörung fremder Partikel) Granulozyten: Granula; Myelopoese im Knochenmark (aus Stammzellen); 7 -15 µm; je nach Alter segmentierter Kern, bei neutrophilen 3 – 5 Segmente (andere max. 2); juvenile stabkernig (unsegmentiert) neutrophile (45 – 70 %): Phagozytose in Blut und Gewebe; heften an aktivierte Endothelzellen (Adhäsion), treten aktiv ins Gewebe aus, wandern – durch chemotaktische Substanzen angelockt (Chemotaxis) ins Entzündungsgebiet ein, phagozytieren und zerstören dort Mikroorganismen; Nach Phagozytose Bildung von Phagolysosom und enzymatische Abbau bzw. Bildung toxischer Sauer- und Stickstoffverbindungen = “respiratory burst”; Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Zelluläre unspezifische Abwehr eosinophile Granulozyten (0 – 4 %): nur kurz im Blut (30 min); dann Auswanderung ins Gewebe (dort ca. 12 Tage); effektive Phagozytose und Zerstörung (lysosomale Enzyme, reaktive O2-–verbindungen); aber auch Abgabe nach außen ins umgebende Gewebe > extrazelluläre Parasiten (Würmer) basophile Granulozyten (< 1%): Funktion tlw. unklar: Modulation von Entzündungsreaktionen; über IgE-Rezeptoren bei Allergie (vom Sofort-Typ) beteiligt; bei Bindung > Degranulation von Histamin, Serotonin > Gefäßtonus und – permeabilität verändert; Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Zellen des Immunsystems Makrophagen = „Fresszellen“ Mononukleare Phagozyten: Gewebsmakrophagen (Histiozyten) aus Blutmonozyten Die Makrophagen sind in den Lymphen aktiv Im Blut übernehmen die Granulocyten diese Aufgabe Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Makrophagen • 1) Phagozytose, Abtöten und Verdauung von Krankheitserregern (Fremdkörper) • 2) Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen (Sie präsentieren dann die Antigene des zerstörten Fremdkörpers für TZellen Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Zelluläre unspezifische Abwehr Mononukleäre Phagozyten (14 – 20 µm; kleine Kern-PlasmaRelation; Kern rund - nierenförmig): Monozytopoese im Knochenmark aus Vorläuferzellen; verlassen als Monozyten KM ins Blut, zirkulieren für mehrere Tage, wandern ins Gewebe aus und differenzieren unter Einfluß lokaler Faktoren zu Makrophagen; Funktionen: Bilden und sezernieren Fülle von Faktoren, z.B. Interleukine (Monokine: TNFα, IL-1), phagozytieren und zerstören (ähnlich wie bei Neutrophilen durch enzymatischen Abbau und Bildung toxischer Sauerstoffverbindungen, doch wiederholt und über lange Zeiträume möglich); auch Phagozytose gealterter Erythrozyten und Thrombozyten; Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Makrophagen Phagozytose und Töten von Mikroorganismen Antigenpräsentation Zerstörung von Tumorzellen M Sekretion: Wundheilung Franz F. Reinthaler Cytokine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Komplementkomponenten, Prostaglandine, Leukotriene, reaktive O2- und N- -verbindungen Institut für Hygiene Die Zellen des Immunsystems • Lymphozyten: 1012 (tägl. 109 neu) Vermittler der spezifischen Immunität: – T- Zellen: spezifisch zelluläre Immunität – B- Zellen: spezifisch humorale Immunität Granuläre Lymphozyten: Abtöten von Tumorzellen (als „Natural-Killer Zellen“ oder durch Antikörpervermittlung) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Zelluläre unspezifische Abwehr Natürliche Killerzellen (NK-Zellen): in Lymphozytenfraktion (bis 15 %); groß, granulär; aus hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks; erkennen und zerstören Virus-befallene Zellen (bes. am Infektionsbeginn) und Tumorzellen. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Spezifische Abwehr Spezifische, erworbene Abwehr über Lymphozyten: Lymphopoese über Stammzellen aus dem Knochenmark; kleine, runde Zellen (7 - 15 µm) mit großem, runden Kern; morphologisch zu differenzieren: kleine (7-10µm; ca. 98%; im Ruhezustand) und große Lymphozyten (11-15 µm; aktiv; Effektorzellen); Funktionell unterschieden: B- (humorale Immunreaktionen) und TLymphozyten (zelluläre Immunreaktionen); “Prägung” der TLymphozyten im Thymus, der B-Lymphozyten in Bursa Fabricii (Vogel) bzw. Bursaäquivalent (Knochenmark); im Blut nur ca. 1% der Lymphozyten (T-Lys häufiger); Lebendauer: T-Lymphozyten = Monate bis Jahre, B-Lymphozyten = deutlich kürzer (Tage); langlebig sind Gedächtniszellen = “memory cells” Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene T-Lymphozyten Zelluläre spezifische Abwehr durch T-Lymphoyzten (Reifung im Thymus): T-Helfer-Zellen und cytotoxische T-Zellen; T-Zell-Entwicklung: im Thymus (primäres, lymphatisches Organ); aus Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; schon vor Geburt Auswanderung reifer Thymozyten in T-Zell-abhängige Zonen sekundärer lymphatische Organe (Milz; Lymphknoten); Im Thymus erlernen zukünftige T-Zellen die Fähigkeit, Antigene in Verbindung mit MHC-Molekülen zu erkennen; zwischen “eigen” und “fremd” zu unterscheiden; autoreaktive T-Zellen werden dabei eliminiert; => positive (Antigen-”geprägte” TZellen) und negative Selektion (autoreaktive T-Zellen); Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene T - Zellen = zentrale Schaltstelle der erworbenen Immunität Tragen wie B-Zellen Rezeptoren, die spez. Bindungen mit passenden Epitopen eingehen können. Rezeptoren werden aber niemals sezerniert, sondern bleiben immer membranständig. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene a) Die Helferzelle Ruhende T-Lymphozyten haben Rezeptoren (Antikörperähnlich) Treffen sie auf Antigen präsentierende Makrophagen werden sie aktiv Ein Teil der aktivierten T-Lymphocyte wird zu T-Helferzellen Die T-Helferzellen stellen Botenstoffe her Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene b) Die Killerzelle Ein anderer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Killerzellen Durch den Botenstoff werden sie zur Zellteilung angeregt Die T-Killerzellen lagern sich mit ihren spezifischen Rezeptoren an infizierte Zellen an und zerstören die Zellmembran mit Hilfe von Enzymen Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene c) Die Unterdrückerzellen Ein weiterer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Suppressorzellen Sie hemmen die T-Lymphozytenherstellung und verhindern so nach Abklingen der Krankheit eine sinnlose Herstellung von weiteren T-Killerzellen Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene d) Die Gedächtniszelle Ein vierter Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Gedächtniszellen Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren so bei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere Immunantwort Macht Impfungen möglich! Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Rückblick Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die B-Zellen Die B-Zellen sind auch Lymphocyte Sie kommen schon im „bone-marrow“ zur vollen Reife B-Lymphocyte (10 %) Die B-Lymphocyte bilden Antikörper gegen freie Viren humorale Antwort Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene B-Lymphozyten B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifische Abwehr) Antikörper = Immunglobuline; Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischen immunogenen Strukturen (Antigen) > Aktivierung: Plasmablast > Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca. 5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)! Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca. 2000 identische Ak/s) - Neutralisation von Toxinen und Pathogenen! Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einen bestimmten, genau definierten Antikörper nach Differenzierung in den sich entwickelnden Plasmazellen. Nur bei passendem Antigen (Schlüssel-Schloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung (“Selektion” durch Antigen)! Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene a) Die Plasmazelle Ein undifferenzierter B-Lymphocyt nimmt durch Phagocytose ein Virus auf und präsentiert die Bruchstücke als Antigene Lagert sich eine THelferlymphocyt an und gibt Botenstoff ab, entwickelt sich ein Teil der B-Lymphocyte zu B-Plasmazellen Die B-Plasmazellen werden durch den Botenstoff zur Zellteilung und zur Produktion von spezifischen Antikörpern angeregt Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene b) Die Gedächtniszelle Ein zweiter Teil der B-Lymphozyte wird zu B-Gedächtniszellen Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren so bei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere Immunantwort Macht Impfungen möglich! Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Die Antikörper Antikörper = Immunglobuline = Proteine Ein Antikörper besteht aus zwei leichten und zwei schweren Proteinketten Es gibt fünf verschiedene Arten von Antikörpern (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) mit verschiedenem Aufbau Die Antikörper bilden mit den Antigenen Antigen-AntikörperKomplexe, die ausfällen und „gefressen“ werden können Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene B-Lymphozyten Antigen A Antigen B Selektion Antigen C B A Zellteilungen und Differenzierungsvorgänge A A B-Zellen mit BZell-Rezepter A Gedächtniszellen A A A ca. 1000 Plasmazellen Antikörper A A A produktion Anti A Franz F. Reinthaler C A A A A A A Institut für Hygiene Grundstruktur der Immunglobuline Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Grundstruktur der Immunglobuline Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Grundstruktur der Immunglobuline Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Immunglobuline • IgM: Pentamere; 10% des GesamtIg; repräsentiert jene Antikörper, die bei der Primärantwort gegen ein Antigen entstehen und früh im Blut auftauchen („Sofortantikörper“). Plötzlicher IgM-Anstieg ist Hinweis auf kürzliche Erstinfektion. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Immunglobuline • IgG: Monomere; 75% des Gesamt-Ig im Serum und anderen Körperflüssigkeiten (Sekrete, Pleural-Flüssigkeit ua); wird nach Erstinfektion erst nach ca. 3 Wochen gebildet. Subklassen: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 Durch Plazenta: Schutz für Neugeborenen; Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Antigen-Antikörper-Reaktion Nach Erstinfektion: Anstieg von IgM nach etwa 10 Tagen im Serum (Primärantwort) und anschließend fällt Antikörpertiter wieder ab. Nach Zweitkontakt: mit demselben Antigen = erneuter Serum-Titeranstieg (sekundäre Antwort) und es überwiegen IgG - Antikörper. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Immunglobuline • IgA: Monomer, Polymer; 15% des GesamtIg im Serum sekretorisches IgA auf Schleimhäute in externen Körperflüssigkeiten (Speichel, Darminhalt; Bronchial- und Nasensekret, Milch) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Immunglobuline • IgD: Monomere; <1% des GesamtIg im Serum fungiert als Antigenrezeptor bei B-Zellen • IgE: Monomere; im freien Serum nur sehr geringer Anteil; Gebundenes IgE als Antigenrezeptor auf Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen. Werden in großer Menge bei Wurminfektionen gebildet. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Das Komplementsystem Das Komplementsystem besteht aus verschiedenen Proteinen im Serum Es wird durch „angedockte“ Antikörper aktiviert a) Bei Anwesenheit von Bakterien locken sie dann phagocytierende Zellen an b) Sie lagern sich an die Oberfläche von Erregern an und werden so bevorzugt von Makrophagen mit speziellen Rezeptoren erkannt c) Sie bilden membranangreifende Komplexe Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Komplementsystem = wichtigstes humorales Effektorsystem Besteht aus ca. 20 Serumproteinen und wird aktiviert durch • 1) Antigen-Antikörperreaktion (klassisch) • 2) Bestandteile mikrobieller Erreger (alternativ) und führt zu: Lyse von Zellen; Anlockung von Entzündungszellen; Opsonisierung. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Der MHC-Komplex MHC = „major histocompatibility complex“ = zelleigene Proteine Der MHC-Komplex präsentiert Peptide an der Oberfläche der Zelle Der MHC-Komplex I präsentiert sich z. B. Peptidbruchstücke eines Virus an der oberfläche einer virusinfizierten Zelle Der MHC-Komplex II präsentiert sich mit Peptiden, die durch einen enzymatischen Abbau phagocytierter Erreger entstanden sind Präsentiert Antigene Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene SCHUTZIMPFUNGEN Aktive Immunisierung: Einbringen eines oder mehrerer Antigene in einen Organismus, um damit eine Immunantwort auszulösen. Passive Immunisierung: ist die Gabe bereits fertiger Antikörper gegen ein oder mehrere Antigene. Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Aktive Immunisierung Lebendimpfstoffe: vermehrungsfähige attenuierte Bakterien (A) oder Viren (B) (A) Tuberkulose(BCG) (i.c), Typhus (oral) (B) Polio (oral), Masern, Mumps, Röteln, Gelbfieber (s.c/i.m) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Aktive Immunisierung Totimpfstoffe: (A) inaktivierte intakte Bakterien oder Viren, (B) detoxifizierte Toxine (Toxoide) A: Polio, Tollwut, FSME, Hepatitis A (i.m); B: Diphtherie, Tetanus, Pertussis (i.m) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Aktive Immunisierung Adjuvanzien: Verstärkerstoffe für schwach immunogene Impfstoffe: Aluminiumsalze Auffrischimpfungen: nach Grundimmunisierung mit Totimpfstoffen Inkubationsimpfungen: post expositionem oder post infectionem: zB Tollwut, Hepatitis B, Tetanus Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Virusnachweis • Indirekt – Antikörper („Serologie“) • Direkt – Kultur – Antigene – Genom Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Nachweismethoden Antikörpernachweis – E(L)I(S)A, Western Blot, IIFT, KBR, HHT Kultur – Monolayer Antigennachweis – E(L)I(S)A, IFT, Immunhistologie Genomnachweis – Molekulare Methoden Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Beispiele für serologische Untersuchungsverfahren • • • • • • • Agglutinationsreaktionen Immunpräzipitation Komplementbindungsreaktion Immunfluoreszenztest Western Blotting Radioimmun(o)assay (RIA) Enzymimmun(o)assays (EIA, ELISA) Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Nachweismethoden Aussagekraft Antikörpernachweis – Immunlage des Wirtes („retrospektive Diagnostik“) Kultur – Vermehrungsfähige Erreger Antigennachweis – Erregeranwesenheit Genomnachweis – Genomanwesenheit Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Nachweismethoden Sensitivität, Spezifität Sensitivität (T+/K+) – Fähigkeit eines diagnostischen Tests, Personen mit einer fragl. Erkrankung als Kranke zu erkennen Spezifität (T-/K-)* – Fähigkeit eines diagnostischen Tests, Personen ohne eine fragl. Erkrankung als Gesunde zu erkennen – * bedingt selektive AK-Ag-Reaktion Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Nachweismethoden Sensitivität, Spezifität AK-Nachweis Sensitivität --- Spezifität oft. rel. niedrig * Kultur oft. rel. niedrig sehr hoch ** Ag-Nachweis mäßig hoch Genomnachweis sehr hoch sehr hoch *** * Daher oft Bestätigungstest erforderlich ** „Goldstandard“; *** manchmal neuer „Goldstandard“ Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene Nachweismethoden Dauer, Kosten Dauer Kosten AK-Nachweis kurz niedrig Kultur sehr lang hoch Ag-Nachweis kurz mäßig Genomnachweis sehr kurz sehr hoch Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene
