Immunologie 3:

Immunologie 3:
Antigenerkennung durch
B- und T-Zellrezeptoren
Zur Erinnerung
Angeborene (innate) Immunität:
Erkennung von pathogenassoziierten Mustern
Adaptive Immunität:
Spezifische Erkennung von definierten
Strukturen über spezifische Antigenrezeptoren
B-Zellrezeptor (löslich: Antikörper)
und
T-Zellrezeptor (nur membrangebunden)
haben constante und variable Regionen
Antikörper und B-Zellrezeptoren
binden ihr Antigen direkt
und erkennen ein spezifisches Epitop
T-Zellrezeptoren binden ihr Epitop
im Kontext mit einem MHC (major
histocompatibility complex) protein
Antikörper
Und B-Zellrezeptoren
Struktur und Funktion
Struktur des Antikörpers
- schwere und leichte Ketten
- jeweils mit konstanten und variablen Regionen
- schwere Kette: 4 Immunglobulin-Domänen
- leichte Kette: 2 Immunoglobulin-Domänen
- jede Ig-Domäne: 110 aa lang
- Verbindung durch Disulfid-Brücken
- flexible Scharnier (hinge)-Region
Antikörperketten und Isotypen
- schwere Ketten: 5 Typen
µ,
δ, γ,
ε, α
für IgM, IgD, IgG, IgE, IgA
= Isoformen der Antikörper
mit unterschiedlichen Funktionen
- leichte Ketten: 2 Typen
κ, λ
Jede leichte Kette kann mit jedem
Isotyp kombiniert werden
- IgM und IgA werden durch J (joining) Ketten
zu Pentameren (IgM) oder Dimeren (IgA)
verbunden
Antikörper-Isotypen: Funktion
- IgG: Subklassen IgG 1-4
- IgA: Subklassen IgA 1-2
- IgM, IgD: „ursprüngliche“
Antikörper, schon vor
Infektion, IgD ???...
- IgG: nach Infektionen,
häufigster Antikörper im
Blut, ist plazentagängig
- IgA: vor allem auf
Schleimhäuten (mukosale
Immunität)
- IgE: eigentlich Wurmabwehr,
jetzt: Allergie
Spaltung von Antikörpern in Fragmente
- Proteasen mit verschiedener
Spezifität spalten Antikörper in
unterschiedliche Fragmente:
- Papain: 2x Fab
= fragment of
antibody binding
1x Fc
= fragment
crystallizable,
or constant fragment
- Pepsin: 1x F(ab‘)2 1x Fc‘
Fab bindet an Antigen aber kann
dieses im Gegensatz zu F(ab)2 und
Antiköper nicht quervernetzen,
Fab und F(ab)2 vermitteln keine
Effektorfunktion
Flexibilität von Antikörpern
- hinge - Region vermittelt
Flexibilität, die den
Antikörpern eine (doppelte)
Bindung an verschiedene
Arten von Antigenen und
dadurch Quervernetzungen
unabhängig von der
Antigenstruktur erlaubt
Faltung und Antigenbindung
- Aneinanderlagerung von βFalblättern (β-barrel) definiert die
Immunglobulindomäne
- ähnliche Struktur:
Immunglobulin - Superfamilie
mit „Ig-like domains“
- dadurch bilden sich zwischen den
Faltblättern loops, z.B. an der
Spitze der variablen Domäne
- in diesem Bereich erfolgt
Antigenbindung
Hypervariable Regionen
- framework (FR)-Bereiche: bilden „Rückgrat“ der Antikörperstruktur
- hypervariable (HV)-Bereiche: Bereiche der größten Variabilität zwischen
verschiedenen Antikörpern (auch CDR: complementarity determining regions) genannt
Antigenbindung über CDRs
- CDR 1-3: Kontakt
mit Antigen
Hier unterscheiden
sich Antikörper am
meisten: dadurch
unterschiedlichste
Spezifitäten
möglich
Formen der Antigenbindung
T-Zellrezeptoren
Struktur und Funktion
T-Zellrezeptoren
- ca. 30.000 TCR (T cell
receptor) Moleküle auf einer
T-Zelle
-TCRα und TCRβ - Ketten sind
über Disulfid-Brücken
verbunden und ähneln dem
Fab-Fragment von Antikörpern
- T-Zellrezeptoren kommen
nur in der membrangebundenen Form vor und
haben jeweils nur eine
Antigenbindungsstelle
(Antikörper / BZellrezeptoren haben jeweils
zwei identische
Zur Erinnerung: Erkennung im Kontext von MHC-Rezeptoren
Intrazelluläre Antigene:
Spaltung, Transport in
Endoplasmatisches Retikulum
Bindung an MHC I...Oberfläche
Erkennung:
T-Zellrezeptor
MHC I-Peptid
Funktion:
Zytotoxische T-Zelle (CD8+)
Phagocytierte Pathogene:
Prozessierung in Phagosomen / Endosomen / Lysosomen
Bindung an MHC II...Oberfläche
Erkennung:
T-Zellrezeptor
MHC Klasse II-Peptid
Funktion:
T-Helferzelle (CD4+)
TH-1: Makrophagen
Entzündungsreaktionen
TH-2: B-Zellen
Antikörperprod., z.B. Allergie
MHC I und MHC II Moleküle
MHC I
MHC II
-membrannah: Ig-like domains, membranfern: Domänen bilden Peptidbindungsrinne
- viele verschiedene MHC-Moleküle im Menschen - können unterschiedliche Peptide
binden...TCR ist spezifisch für MHC-Peptid-Kombination
Peptidbindung durch MHC-Moleküle: Überblick
MHC I
MHC II
- beide MHC-Komplexe binden Peptid in elongierter Konformation
- MHC I: Peptid so gebunden dass Enden am Rand der Rinne festgehalten sind
- MHC II: Peptidenden gehen über Rand der Rinne hinaus
Peptidbindung durch MHC I
- Peptide sind 8-10 Aminosäuren lang
- Peptidbindung durch Festhalten
an Enden und tw. in Mitte
- dafür sind bestimmte
Aminosäuren des MHC I Komplexes verantwortlich
- Peptide die an ein bestimmtes
MHC-Molekül binden, ähneln sich
jeweils in bestimmten Ankerresten
Peptidbindung durch MHC II
- Peptide können unterschiedlich
lang sein (> oder = 13 aa)
- Peptidbindung durch Festhalten
über gesamte Länge
- dafür sind bestimmte
Aminosäuren des MHC II Komplexes verantwortlich
- Peptide, die an ein bestimmtes
MHC II-Molekül binden, ähneln sich
jeweils in bestimmten Ankerresten,
die aber in unterschiedlichem
Abstand von Enden liegen können
CD4 und CD8 Korezeptoren
- Bindung des TCR an MHC-PeptidKomplexe wird durch Corezeptoren
verstärkt: CD8-MHC I, CD4-MHC II
- CD4: Einzelkette, 4 Ig-like domains
- CD8: α/β Heterodimer, je eine Ig-like
domain
- T-Zellen exprimieren entweder CD4 oder
CD8 - Helfer (CD4) - oder cytotoxische
(CD8) T - Zellen
Expression von MHC I und MHC II auf Zellen
- MHC I: intrazelluläre
Antigene von z.B.
virusinfizierten oder
Krebszellen
- da jede kernhaltige Zelle
gefärdet ist, exprimieren alle
kernhaltigen Zellen MHC I
- MHC II: extrazelluläre
(phagozytierte) Antigene, d.h.
exprimiert auf professionellen
antigenpräsentierenden
Zellen (Makrophagen,
dendritischen Zellen,
(aktivierten) B-Zellen)
- wird auch benötigt bei
Reifung der T-Zellen im
Thymus - exprimiert von
Thymusepithelzellen
Testfragen
Beschreiben Sie den wesentlichen Aufbau sowie die wichtigsten Funktionen von
a) B-Zellrezeptoren / Antikörpern
b) T-Zellrezeptoren
c) MHC-Molekülen (beider Formen)
d) CD4- und CD8- Korezeptoren
Wie tragen diese Moleküle jeweils zur Antigenerkennung bei? Wie äußert sich
dieser Beitrag in ihrer Struktur?
Nennen Sie wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen
1) B-Zellrezeptor und Antikörper
2) B-Zellrezeptor und T-Zellrezeptor
3) MHC I und MHC II (Struktur, Funktion, Expression)
4) CD4 und CD8
5) den verschiedenen Antikörperklassen (Struktur und Funktion)
Wie werden die verschiedenen Ketten / Dömänen der o.g. Moleküle im Normalfall
zusammengehalten? Wie kann man die funktionellen Einheiten eines Antikörpers
voneinander trennen? Wodurch unterscheiden sich verschiedene Bereiche innerhalb
der variablen Region von Antikörpern?