T-Zell-vermittelte Immunantwort

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Zirkulierung der Lymphozyten
Kontinuierliches Pendeln:
Blut ↔ periphere Lymphorgane ↔ Blut
T-Zell-vermittelte
Immunantwort
Thymus: T-Zellen
reif (immunkompetent), aber naiv (ungeprägt)
Aktivierung naiver T-Zellen:
durch präsentiertes AG
Proliferation und Differenzierung →
T-Effektorzellen („bewaffnete” T-Zellen)
Zielzellen: Zellen, auf die die T-Effektorzellen
einwirken – APC mit Peptid–MHC-Komplex
(Körperzelle/pAPC)
Populationen der naiven T-Zellen
1) CD3+CD8+ naive T-Zellen:
Vorläuferzellen der cytotoxischen T-Ly (CTL-Zellen)
Erkanntes AG:
- im Cytosol verarbeitete Peptide (endogene AG)
- MHC-I
- irgendeine kernhaltige Zelle
2) CD3+CD4+ naive T-Zellen:
Vorläuferzellen der T-Helferzellen (Th-Zellen)
Erkanntes AG:
- im endolysosomalen Kompartiment prozessierte
Peptide (exogene AG)
- MHC-II
- professioneller APCs
mDCs exprimieren:
- Costimulierende
Moleküle
- Adhäsionsmoleküle
- MHC-I
- MHC-II
- keine Phagozytose
- Wechselwirkung mit
naiven CD4+ T-Ly
- fingerförmige Fortsätze
(Netzwerk mit T-Ly)
- breites Spektrum an AG
Professionelle APCs
1) DCs
die wirksamsten
(die höchste MHC-II-Expression)
HSC → unreife DC (iDC):
- Phagozytose
- Makropinozytose
Blut → Gewebe → afferente Lymphgefäβe →
peripheres Lymphgewebe
Reifung → reife DC (mDC)
2) Makrophagen:
- Mikroorganismen
- partikuläre AG
3) B-Zellen:
- lösliche AG (z.B. bakterielle Toxine)
Rezeptorvermittelte Endozytose
AG-Präsentation: AG-spezifisch
AG-Präsentation durch eine B-Zelle: nur selten
(eine naive T-Zelle + eine B-Zelle mit
gleicher AG-Spezifität)
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Verteilung der professionellen APCs
in Lymphknoten
DCs:
in T-Zell-Bereichen
Makrophagen:
über den gesamten LK,
vor allem in Marksträngen
B-Zellen: in Follikeln
Lymphozyten-homing
Blut → peripheres lymphatisches Organ:
postkapilläre Venolen mit hohem Endothel
(high endothelial venules; HEVs)
Homing:
Ausrichtung naiver
T-Zellen zu periph.
Lymphorganen
HEV-Endothelzellen:
- Adhäsionsmoleküle
- (MHC-II-Moleküle)
Nicht-antigenspezifische Interaktion
1)Vorübergehende Bindung an allen pAPCs:
Adhäsionsmoleküle
Naive CD4+ T-Zellen:
suchen die zahlreichen MHC-II–Peptid-Komplexe auf
den APCs nach spezifischen Peptiden ab
2) Spezifischer Peptid-MHC-Komplex:
TCR-Signal → Konformationsänderung der
Adhäsionsmoleküle →
Stabilisierung der Zell-Zell-Bindung (mehrere Tage)
- Vermehrung der naiven T-Zelle
- Differenzierung der Tochterzellen zu
T-Effektorzellen (gehaftet an APC)
Signalübertragung in naiven T-Zellen
Corezeptoren
T-Zellen, die nicht auf ihr
spezifisches AG treffen:
Überlebenssignale
von DCs → verlassen das
Lymphorgan
(efferente Lymphbahnen) →
Zirkulierung
T-Zellen, die auf ihr
spezifisches AG treffen:
Aktivierung:
- klonale Vermehrung
- Differenzierung zu TEffektorzellen
Klonale Selektion
Corezeprormoleküle CD8 und CD4
CD4 und CD8:
Corezeptormoleküle
an T-Zellen
- komplettieren den
TCR-[MHC-Peptid]-Komplex
- binden an geeignete Stellen
des MHC-Moleküls:
CD4 – β2-Domäne der MHC-II-β-Kette
CD8 – α3-Domäne der MHC-I-α-Kette
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Signalübertragung in naiven TZellen – costimulierendes Signal
1. Signal: AG-Reiz
- TCR
- Corezeptormolekül
CD4 oder CD8
- Peptid-MHC-Komplex
2. Signal: Costimulierung
- Oberflächemoleküle:
Costimulatormoleküle/
Cosignalmoleküle
- Zytokine
Costimulatoren der
naiven CD4+ T-Zellen:
Oberflächeproteine der
professionellen APCs
CD4+ naive T-Zelle
Übertragung des
costimulierenden
Signals:
direkter Zell-Zell-Kontakt
Expression von
Costimulatoren:
in aktiviertem Zustand
CD4+ naive T-Zelle
Costimulator an APC:
B7-Molekül
GP, Homodimer, Ig-SF
An Zellen, die das T-ZellWachstum anregen
können.
Rezeptor für B7 an naiver
T-Zelle:
CD28
Ig-SF
Aktivierung naiver T-Zellen
Naive T-Zellen: inaktive Zellen
Aktivierung:
- Eintritt in den Zellzyklus
- Teilung
IL-2:
Steuerung der
- Proliferation und
- Differenzierung
Aktivierte naive T-Zelle:
Synthese von IL-2 – autokrineWirkung
Wichtigste Funktion des costimulierenden Signals:
IL-2 Synthese ↑
CD8+ naive T-Zellen
stärkeres costimulierendes Signal:
- zusätzliche Wirkung von Zytokinen
sezerniert von bestimmten
- CD4+ T-Effektorzellen (Th1)
Allgemeine Eigenschaften der
T-Effektorzellen
4–5 Tage Wachstum
Erfordern keine Costimulation
Effektorfunktionen:
Wechselwirkungen
mit einer Zielzelle, die ihr
spezifisches AG präsentiert
Ausdifferenzierte TEffektorzellen verlassen den
Ort ihrer Aktivierung
(efferente Lymphbahnen) →
Wanderung zur
Infektionsstelle
- Veränderungen bei den
Adhäsionsmolekülen
- Chemoattraktoren
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I. Cytotoxische T-Lymphozyten
(CTLs): CD8+ T-Effektorzellen
Zielzellen: Zellen, die über den MHC-I-Weg im
Cytosol entstandende Peptide präsentieren
1) Erste, instabile Wechselwirkung:
nicht-AG-spezifische Adhäsionsmoleküle
2) Zweites Stadium:
AG-spezifische Erkennung und
stabile Paarung durch
TCR-[Peptid-MHC-I]-Verknüpfung
Intrazelluläre Pathogene:
durch humorale
Effektormechanismen (AK)
nicht zugänglich →
Eliminierung: durch
Zerstörung der infizierten
Wirtzellen
TCR–[Peptid–MHC-I]Verknüpfung →
Umorganisation des
Cytoskeletts von CTL:
Polarisation des CTL →
Freisetzung löslicher
Effektormoleküle
gezielt,
nur an der Kontaktstelle
mit der Zielzelle
Lösliche Effektorproteine: in lytischen Granula
(modifizierte Lysosome), in aktiver Form gespeichert
1) Perforin:
polymerisiert zu Poren in der Membran der Zielzelle
verwandt mit C9
Effektormoleküle: nicht AG-spezifisch ↔
Wirkung: auf die Zelle, die das spezifische
AG trägt
Umgebende, gesunde Zellen bleiben geschont
2) Granzyme:
Proteasen, die Apoptose auslösen
Apoptoseprogramm: endogenes Merkmal der Zellen
Fragmentierung der Kern-DNA in Stücke von 200 Bp
Länge: charakteristisches Merkmal der Apoptose
Nuclease: werden von Granzymen aktiviert
Apoptotische Zellen werden phagozytiert
G: Granula; N: Zellkern; Go: Golgi; M: Mitochondrium
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Der Vorrat an lytischen Granula wird wieder
aufgefüllt → CTLs töten
mehrere Zielzellen nacheinander
T-Helferzellen (Th-Zellen):
CD4+ T-Effektorzellen
Peptid–MHC-II-Erkennung → Produktion von IL-2
→ Proliferation über Th0-Stadium → Th1-oder Th2Zellen:
Unterschiedliche
Zytokine
Unterschiedliche
Zielzellen
CTL-Zytokine:
TNF-α, IFN-γ → Makr. Aktivierung
Th1/Th2-Entscheidung: nach AG-Kontakt
- Zytokine (Makr!)
- Costimulatoren
- Erscheinung des Peptid-MHC-II-Komplexes
Konsequenzen:
humorale oder zellvermittelte Immunität
Keine richtige Effektorzellen, da sie ihre
Funktion indirekt, vermittelt von anderen
Immunzellen ausführen.
II/1. Th1-Zellen: zellvermittelte Immunität
Zielzellen: naive CD8+ T-Zellen, Makr
a) Aktivierung („Beweaffnung“) von Makr
durch Th1-Zytokin IFN-γ:
bessere Vernichtung spezieller
intrazellulärer Krankheitserreger,
die in Vesikeln der Makrophagen
wachsen (z.B. Mycobakterien)
Weitere IFN-γ-Quelle: CTL
II/1. Th2-Zellen: humorale Immunität
Zielzellen: B-Zellen
b) Th1-Zytokine: IL-2, IL-12, IFN-γ →
CTL-Differenzierung:
dienen als Costimulatoren den naiven
CD8+ T-Zellen
Th2-Zytokine:
IL-4, IL-5, IL-6, IL-9,
IL-10, IL-13 →
B-Zell-Differenzierung
zu Plasmazellen
(AK-Synthese)
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NK-Zellen
-
keine Ly: Ly-ähnliche Zellen
nicht AG-spezifisch
natürliche Immunität
NK-Zellen und CTLs:
- aus denselben lymphatischen Vorläuferzellen
- gewisse Ähnlichkeit in ihren Effektormechanismen
- Aktivierungswege: unterschiedlich
- CD8+ T-Zellen: AG-MHC-I
- NK-Zellen: Abwesenheit eigener (selbst) MHC-I-Moleküle
→ Zelle wird getötet
- antiviraler und antitumoraler Immunität:
Zielzellen, die keine oder nur wenige MHC-I-Moleküle
exprimieren, werden direkt vernichetet
NK-Zellen
Voraussetzungen einer T-Ly-Antwort:
- präsentiertes Antigen
- MHC-Moleküle
- Corezeptormoleküle (CD4 oder CD8)
- Costimulierendes Signal
- mehrere Tage
NK-Zellen:
- zuverlässig
- effektiv
- schnell
- in solchen Situationen, in denen CTLs keine
Chance hätten (ohne selbst-MHC-I)
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