T-Zell-vermittelte Immunantwort
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Zirkulierung der Lymphozyten Kontinuierliches Pendeln: Blut ↔ periphere Lymphorgane ↔ Blut T-Zell-vermittelte Immunantwort Thymus: T-Zellen reif (immunkompetent), aber naiv (ungeprägt) Aktivierung naiver T-Zellen: durch präsentiertes AG Proliferation und Differenzierung → T-Effektorzellen („bewaffnete” T-Zellen) Zielzellen: Zellen, auf die die T-Effektorzellen einwirken – APC mit Peptid–MHC-Komplex (Körperzelle/pAPC) Populationen der naiven T-Zellen 1) CD3+CD8+ naive T-Zellen: Vorläuferzellen der cytotoxischen T-Ly (CTL-Zellen) Erkanntes AG: - im Cytosol verarbeitete Peptide (endogene AG) - MHC-I - irgendeine kernhaltige Zelle 2) CD3+CD4+ naive T-Zellen: Vorläuferzellen der T-Helferzellen (Th-Zellen) Erkanntes AG: - im endolysosomalen Kompartiment prozessierte Peptide (exogene AG) - MHC-II - professioneller APCs mDCs exprimieren: - Costimulierende Moleküle - Adhäsionsmoleküle - MHC-I - MHC-II - keine Phagozytose - Wechselwirkung mit naiven CD4+ T-Ly - fingerförmige Fortsätze (Netzwerk mit T-Ly) - breites Spektrum an AG Professionelle APCs 1) DCs die wirksamsten (die höchste MHC-II-Expression) HSC → unreife DC (iDC): - Phagozytose - Makropinozytose Blut → Gewebe → afferente Lymphgefäβe → peripheres Lymphgewebe Reifung → reife DC (mDC) 2) Makrophagen: - Mikroorganismen - partikuläre AG 3) B-Zellen: - lösliche AG (z.B. bakterielle Toxine) Rezeptorvermittelte Endozytose AG-Präsentation: AG-spezifisch AG-Präsentation durch eine B-Zelle: nur selten (eine naive T-Zelle + eine B-Zelle mit gleicher AG-Spezifität) 1 Verteilung der professionellen APCs in Lymphknoten DCs: in T-Zell-Bereichen Makrophagen: über den gesamten LK, vor allem in Marksträngen B-Zellen: in Follikeln Lymphozyten-homing Blut → peripheres lymphatisches Organ: postkapilläre Venolen mit hohem Endothel (high endothelial venules; HEVs) Homing: Ausrichtung naiver T-Zellen zu periph. Lymphorganen HEV-Endothelzellen: - Adhäsionsmoleküle - (MHC-II-Moleküle) Nicht-antigenspezifische Interaktion 1)Vorübergehende Bindung an allen pAPCs: Adhäsionsmoleküle Naive CD4+ T-Zellen: suchen die zahlreichen MHC-II–Peptid-Komplexe auf den APCs nach spezifischen Peptiden ab 2) Spezifischer Peptid-MHC-Komplex: TCR-Signal → Konformationsänderung der Adhäsionsmoleküle → Stabilisierung der Zell-Zell-Bindung (mehrere Tage) - Vermehrung der naiven T-Zelle - Differenzierung der Tochterzellen zu T-Effektorzellen (gehaftet an APC) Signalübertragung in naiven T-Zellen Corezeptoren T-Zellen, die nicht auf ihr spezifisches AG treffen: Überlebenssignale von DCs → verlassen das Lymphorgan (efferente Lymphbahnen) → Zirkulierung T-Zellen, die auf ihr spezifisches AG treffen: Aktivierung: - klonale Vermehrung - Differenzierung zu TEffektorzellen Klonale Selektion Corezeprormoleküle CD8 und CD4 CD4 und CD8: Corezeptormoleküle an T-Zellen - komplettieren den TCR-[MHC-Peptid]-Komplex - binden an geeignete Stellen des MHC-Moleküls: CD4 – β2-Domäne der MHC-II-β-Kette CD8 – α3-Domäne der MHC-I-α-Kette 2 Signalübertragung in naiven TZellen – costimulierendes Signal 1. Signal: AG-Reiz - TCR - Corezeptormolekül CD4 oder CD8 - Peptid-MHC-Komplex 2. Signal: Costimulierung - Oberflächemoleküle: Costimulatormoleküle/ Cosignalmoleküle - Zytokine Costimulatoren der naiven CD4+ T-Zellen: Oberflächeproteine der professionellen APCs CD4+ naive T-Zelle Übertragung des costimulierenden Signals: direkter Zell-Zell-Kontakt Expression von Costimulatoren: in aktiviertem Zustand CD4+ naive T-Zelle Costimulator an APC: B7-Molekül GP, Homodimer, Ig-SF An Zellen, die das T-ZellWachstum anregen können. Rezeptor für B7 an naiver T-Zelle: CD28 Ig-SF Aktivierung naiver T-Zellen Naive T-Zellen: inaktive Zellen Aktivierung: - Eintritt in den Zellzyklus - Teilung IL-2: Steuerung der - Proliferation und - Differenzierung Aktivierte naive T-Zelle: Synthese von IL-2 – autokrineWirkung Wichtigste Funktion des costimulierenden Signals: IL-2 Synthese ↑ CD8+ naive T-Zellen stärkeres costimulierendes Signal: - zusätzliche Wirkung von Zytokinen sezerniert von bestimmten - CD4+ T-Effektorzellen (Th1) Allgemeine Eigenschaften der T-Effektorzellen 4–5 Tage Wachstum Erfordern keine Costimulation Effektorfunktionen: Wechselwirkungen mit einer Zielzelle, die ihr spezifisches AG präsentiert Ausdifferenzierte TEffektorzellen verlassen den Ort ihrer Aktivierung (efferente Lymphbahnen) → Wanderung zur Infektionsstelle - Veränderungen bei den Adhäsionsmolekülen - Chemoattraktoren 3 I. Cytotoxische T-Lymphozyten (CTLs): CD8+ T-Effektorzellen Zielzellen: Zellen, die über den MHC-I-Weg im Cytosol entstandende Peptide präsentieren 1) Erste, instabile Wechselwirkung: nicht-AG-spezifische Adhäsionsmoleküle 2) Zweites Stadium: AG-spezifische Erkennung und stabile Paarung durch TCR-[Peptid-MHC-I]-Verknüpfung Intrazelluläre Pathogene: durch humorale Effektormechanismen (AK) nicht zugänglich → Eliminierung: durch Zerstörung der infizierten Wirtzellen TCR–[Peptid–MHC-I]Verknüpfung → Umorganisation des Cytoskeletts von CTL: Polarisation des CTL → Freisetzung löslicher Effektormoleküle gezielt, nur an der Kontaktstelle mit der Zielzelle Lösliche Effektorproteine: in lytischen Granula (modifizierte Lysosome), in aktiver Form gespeichert 1) Perforin: polymerisiert zu Poren in der Membran der Zielzelle verwandt mit C9 Effektormoleküle: nicht AG-spezifisch ↔ Wirkung: auf die Zelle, die das spezifische AG trägt Umgebende, gesunde Zellen bleiben geschont 2) Granzyme: Proteasen, die Apoptose auslösen Apoptoseprogramm: endogenes Merkmal der Zellen Fragmentierung der Kern-DNA in Stücke von 200 Bp Länge: charakteristisches Merkmal der Apoptose Nuclease: werden von Granzymen aktiviert Apoptotische Zellen werden phagozytiert G: Granula; N: Zellkern; Go: Golgi; M: Mitochondrium 4 Der Vorrat an lytischen Granula wird wieder aufgefüllt → CTLs töten mehrere Zielzellen nacheinander T-Helferzellen (Th-Zellen): CD4+ T-Effektorzellen Peptid–MHC-II-Erkennung → Produktion von IL-2 → Proliferation über Th0-Stadium → Th1-oder Th2Zellen: Unterschiedliche Zytokine Unterschiedliche Zielzellen CTL-Zytokine: TNF-α, IFN-γ → Makr. Aktivierung Th1/Th2-Entscheidung: nach AG-Kontakt - Zytokine (Makr!) - Costimulatoren - Erscheinung des Peptid-MHC-II-Komplexes Konsequenzen: humorale oder zellvermittelte Immunität Keine richtige Effektorzellen, da sie ihre Funktion indirekt, vermittelt von anderen Immunzellen ausführen. II/1. Th1-Zellen: zellvermittelte Immunität Zielzellen: naive CD8+ T-Zellen, Makr a) Aktivierung („Beweaffnung“) von Makr durch Th1-Zytokin IFN-γ: bessere Vernichtung spezieller intrazellulärer Krankheitserreger, die in Vesikeln der Makrophagen wachsen (z.B. Mycobakterien) Weitere IFN-γ-Quelle: CTL II/1. Th2-Zellen: humorale Immunität Zielzellen: B-Zellen b) Th1-Zytokine: IL-2, IL-12, IFN-γ → CTL-Differenzierung: dienen als Costimulatoren den naiven CD8+ T-Zellen Th2-Zytokine: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 → B-Zell-Differenzierung zu Plasmazellen (AK-Synthese) 5 NK-Zellen - keine Ly: Ly-ähnliche Zellen nicht AG-spezifisch natürliche Immunität NK-Zellen und CTLs: - aus denselben lymphatischen Vorläuferzellen - gewisse Ähnlichkeit in ihren Effektormechanismen - Aktivierungswege: unterschiedlich - CD8+ T-Zellen: AG-MHC-I - NK-Zellen: Abwesenheit eigener (selbst) MHC-I-Moleküle → Zelle wird getötet - antiviraler und antitumoraler Immunität: Zielzellen, die keine oder nur wenige MHC-I-Moleküle exprimieren, werden direkt vernichetet NK-Zellen Voraussetzungen einer T-Ly-Antwort: - präsentiertes Antigen - MHC-Moleküle - Corezeptormoleküle (CD4 oder CD8) - Costimulierendes Signal - mehrere Tage NK-Zellen: - zuverlässig - effektiv - schnell - in solchen Situationen, in denen CTLs keine Chance hätten (ohne selbst-MHC-I) 6
