Antikörpertherapien beim Ovarialkarzinom
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DIAGNOSTIK + THERAPIE TRANSLATIONALE FORSCHUNG IN DER ONKOLOGIE V Antikörpertherapien beim Ovarialkarzinom P. Wimberger, S. Kasimir-Bauer, B. Weck, R. Kimmig Zahlreiche Strategien zur Verbesserung der Langzeitüberlebensraten beim Ovarialkarzinom über die Operation und Standardchemotherapie hinaus wurden geprüft, ohne bislang eine weitere Verbesserung des Gesamtüberlebens zu erreichen. Daher sind neue multimodale, molekularbiologische Ansätze zwingend erforderlich. Im Folgenden wird ein Überblick über die bereits in klinischer Erprobung befindlichen Therapien mit monoklonalen Antikörpern gegeben – und das Potenzial für mögliche Therapieoptimierungen erläutert. Das Ovarialkarzinom weist die höchste Mortalität aller Genitalkarzinome auf. Dies ist insbesondere auf die späte Diagnosestellung zurückzuführen: Über zwei Drittel der Frauen weisen bei Erstdiagnose bereits ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO III und IV) auf. Trotz Verbesserungen in der operativen Radikalität und der Chemotherapie liegen die Fünfjahres-Überlebensraten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom unter 40%. Derzeitiger Standard beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist eine optimale operative Zytoreduktion – sprich eine makroskopische komplette Resektion – und eine adjuvante Kombinations-Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel. Hierdurch können hohe Remissionsraten erzielt werden, allerdings kommt es bei mehr als der Hälfte zu einem Rezidiv, bei dem keine Heilung mehr möglich ist. Die Bestrebungen, das Gesamtüberleben weiter zu verbessern, waren bislang jedoch wenig erfolgreich, sodass nun verstärkt an neuen multimodalen, molekularbiologischen Ansätzen gearbeitet wird. Neben zahlreichen molekularen Angriffspunkten wie Zellzyklus-Regulatoren, WachstumsfaktorRezeptoren, der Beeinflussung von Signaltransduktions-Pathways, angiogenetischen Mechanismen, Small Molecules und Gentherapien spielen Therapien mit monoklonalen Antikörpern 920 FRAUENARZT n 47 (2006) n Nr. 10 eine bedeutende Rolle. Ziel ist eine individualisiertere, effektivere und weniger toxische Behandlung. Das Prinzip der Antikörpertherapie ist die direkte zytotoxische Wirkung sowie die Aktivierung tumorspezifischer Abwehrmechanismen. IgG1-Antikörper waren die erste Generation von Antikörpern. Am bekanntesten sind IgG1-Antikörper gegen HER-2 (Trastuzumab) (1) und gegen EGFR-Antigene (C225) (2) mit hohen Response- und erhöhten Timeto-Relapse-Raten bei soliden Tumoren. Die Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie erhöhte die Ansprechraten dieser Antikörper. Die Antitumoraktivität dieser huma- nen IgG1-Antikörper basiert auf der Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), Complement-dependent Cytotoxicity (CDC) und in einigen Fällen auf der proapoptotischen Signaltransduktion. Bei einer HER-2neu-Überexpression von lediglich 20% beim Ovarialkarzinom konnten Bookman et al. nur bei drei von 41 Ovarialkarzinompatientinnen mit HER-2Überexpression ein partielles Ansprechen nachweisen (3). Oregovomab (Ovarex, Mab-B43.13) ist ein muriner monoklonaler immunmodulierender Antikörper mit hoher Affinität für CA-125, der bereits im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Erprobung ist. Das Glykoprotein CA125 ist ein Tumorantigen, das von Ovarialkarzinomzellen produziert wird und als Tumormarker fungiert. Oregovomab führt zur Bildung von zirkulierenden Immunkomplexen, die eine gegen CA-125 gerichtete zelluläre Immunantwort triggern können (4). Gordon et al. konnten bei zwölf Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv einen Nutzen von Oregovomab evaluieren. Jede Patientin erhielt zwölf Wochen Oregomovab vor einer konventionellen Chemotherapie. Bei drei von vier Patientinnen zeigte sich eine Immunantwort mit einem progressionsfreien Intervall von 18–50 Wochen bei insgesamt guter Verträglichkeit (5). In einer prospektiven Phase-II-Studie mit Oregovomab- Serie Translationale Forschung Translationale Forschung (TraFo) ist die Bezeichung für Forschungsaktivitäten zwischen Labor und Krankenbett. Der Begriff leitet sich ab von translation = Übersetzung. Ziel ist es, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung umzusetzen. Aber auch der umgekehrte Weg ist Aufgabe dieses neuen Forschungszweiges, nämlich die Entwicklung neuer Fragestellungen für die Grundlagenforschung aus der Patientenversorgung heraus. In einer achtteiligen Serie stellt die „Kommission Translationale Forschung“ der AGO den Leserinnen und Lesern des FRAUENARZT einige wichtige TraFo-Themen vor, die bereits jetzt Bedeutung für die Diagnostik und Behandlung von Krebspatientinnen haben oder sie in ganz naher Zukunft bekommen werden. MDX-010 ist ebenfalls ein monoklonaler, immunmodulierender Antikörper, der spezifisch für das zytotoxische T-Lymphozytenantigen CTLA-4 ist, einen kostimulatorischen Rezep- tor, der aktivierte T-Zellen downreguliert. Im Rahmen einer Phase-IIStudie zeigte sich bei einigen Patientinnen mit Ovarialkarzinom eine Stabilisierung der Erkrankung und CA125-Reduktion bei tolerabler Toxizität (9). Impfen gegen das Rezidiv Einen weiteren immunmodulierenden Antikörper, der bereits in klinischer Erprobung ist, stellt Abagovomab (ACA-125) dar. Dieser antiidiotypische, murine, monoklonale SingleChain-Antikörper ist spezifisch für die antigenbindende Region von OC-125, einem Referenzantikörper, der an CA125 bindet. Als Antiidiotyp imitiert der Antikörper die 3D-Struktur eines dominanten Epitops in der CA125-extrazellulären Wiederholungssequenz, das bei über 80% der Ovarialkarzinome exprimiert ist. Nach i.m. Vakzinierung mit Abagovomab wurde die Induktion einer CA-125-spezifischen zellulären und humoralen Immunität beim Ovarialkarzinomrezidiv nachge- wiesen, was mit einem verlängerten Überleben korrelierte (10). Aufgrund des unkontrollierten Designs, des heterogenen Patientenkollektivs und einer Studienperiode über mehrere Jahre können aus dieser Studie keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden. Bei der Phase-I-Studie (OVAR2.8 der AGO-OVAR) wurden 36 Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv und mindestens Stable Disease nach platinhaltiger Reinduktions-Chemotherapie jeweils 2 mg Abagovomab s.c. als Konsolidierungstherapie verabreicht. Es wurden zwei verschiedene Vakzinierungsgruppen gebildet (9 vs. 6 Applikationen). Primäres Studienziel war die Sicherheit, sekundäres Studienziel die Evaluation der Immunantwort (u.a. Ab3 und HAMA-Analysen). Abagovomab konnte anti-antiidiotypische Antikörper (Ab3) mit Anti-CA-125-Spezifität bei allen evaluierten Patientinnen hervorrufen (11). Abagovomab induzierte eine humorale und zelluläre Immunantwort bei sehr guter Verträglichkeit ohne therapiebeeinflus- DIAGNOSTIK + THERAPIE Monotherapie wurde bei stark vortherapierten Patientinnen in 23% eine Stable Disease mit einem Überleben von über zwei Jahren nachgewiesen. Eine signifikante Reduktion von Markerläsionen wurde allerdings nicht beobachtet (6). Überdies wurde Oregomovab als Konsolidierungstherapie nach Frontline-Chemotherapie appliziert. Diese PhaseII-Studie zeigte zwar keinen signifikanten klinischen Benefit, allerdings für eine Subgruppe mit günstigen prognostischen Faktoren (Tumorrest postoperativ ≤2 cm, positive Immunantwort auf die Chemotherapie, Ansprechen auf Frontline-Chemotherapie) ein verlängertes rezidivfreies Intervall (24 vs. 10,8 Monate) (7, 8). Derzeit ist eine Phase-III-Studie mit dem gleichen Patientenkollektiv und Therapieansatz offen. Modelle von Antikörpertypen in der Therapie des Ovarialkarzinoms konventioneller AK Tumorzelle bispezifischer AK Tumorzelle T-Zelle trifunktionaler AK Tumorzelle T-Zelle molekulares Design akzessorische Zelle Wirkmechanismus AK-vermitteltes Zell-Killing (ADCC) akzessorische Zelle T-Zell-vermitteltes Zell-Killing AK-vermitteltes Zell-Killing (ADCC) T-Zell-vermitteltes Zell-Killing + Anti-TumorImmunität Abb 1: Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). FRAUENARZT n 47 (2006) n Nr. 10 921 DIAGNOSTIK + THERAPIE sende Toxizitäten. Hierbei scheint sich im langen Vakzinierungsprotokoll eine höhere Ab3-Induktion und zelluläre Zytotoxizität bei gleichem Toxizitätsprofil beider Impfgruppen abzuzeichnen (11). Weitere randomisierte Studien sind nötig, um klinische Ansprechraten zu eruieren. Eine multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studie der AGOOVAR mit Abagovomab als Erhaltungstherapie nach Firstline-Chemotherapie ist in Planung. Viel versprechender Ansatz über Antiangiogenese Bevacizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Bindung an den VEGF-Rezeptor blockiert und dadurch die Angiogenese hemmt. Burger et al. berichteten (ASCO 2005) beim platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv von einer viel versprechenden Ansprechrate von 17% nach dieser VEGF-Inhibitor-Therapie (12). Eine Stable Disease zeigte sich bei 34 von 64 Patientinnen, und die mediane Ansprechdauer betrug etwas mehr als zehn Monate (12). In einer weiteren Studie, in der 29 Patientinnen mit Bevacizumab kombiniert mit niedrig dosiertem oralem Cyclophosphamid therapiert wurden, ergab sich eine Gesamtansprechrate von 28% (13). Bei 32 multipel vortherapierten Patientinnen mit einem Ovarialkarzinomrezidiv fand sich mit Bevacizumab (23 Patientinnen mit Monotherapie, zwei mit kombinierter und sieben mit sequentieller Chemotherapie) eine 16%ige Ansprechrate und bei 62,5% kam es zu einer Stable Disease (14). Auf dem diesjährigen ASCO berichtete Cannistra über 44 Patientinnen mit einem platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv, bei denen in 16% ein partielles Ansprechen nach BevacizumabMonotherapie (15 mg/kg KG/ 21d) zu verzeichnen war mit einer medianen Ansprechdauer von zwölf Wochen (15). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,3 Monate, bei 27,4% betrug es 6 Monate. Das mediane Ge- 922 FRAUENARZT n 47 (2006) n Nr. 10 samtüberleben war noch nicht erreicht bei einem Follow-up von lediglich 7,3 Monaten. Allerdings wurde berichtet, dass es bei 11% zu der schwerwiegenden Nebenwirkung einer Darmperforation kam, woran eine Patientin starb (15). Das Risiko der Darmperforation durch Bevacizumab steht im Einklang mit anderen Publikationen (14, 16). Es wird diskutiert, dass hier ein Patientenkollektiv mit Darmbefall und bei Vorliegen von Ileussymptomen ein höheres Risiko für eine Darmperforation aufweist. Die offene, internationale, randomisierte Firstline-Phase-III-Studie beim Ovarialkarzinom (GOG 218) soll den Stellenwert von Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel in der adjuvanten Situation untersuchen. Antikörper als Transporter für Isotope und Toxine Zahlreiche klinische Studien mit Antikörpern vom IgG1-Format zeigten bei soliden Tumoren nur geringe Ansprechraten, da sie unfähig sind, zelluläre Immuneffektorfunktionen zu aktivieren, wie die ADCC und CDC (17). Dies führte zur Weiterentwicklung der Antikörper mit neuen und potenteren Effektormechanismen, einschließlich der Konjugation von Antikörpern mit Radioisotopen, bakteriellen Toxinen, Chemotherapeutika und Prodrugs. Bispezifische Antikörper Ein weiterer Ansatz ist die Einführung von bispezifischen Antikörpern mit Rekrutierung von zytotoxischen T-Zellen bei gleichzeitiger Bindung an spezifische Tumorzellantigene. Ein Modell eines bispezifischen Antikörpers stellt MT102 dar. MT102 ist ein kleiner rekombinanter, bispezifischer Single-Chain-Antikörper (bscEpCAM x CD3; 55kDa), der spezifisch T-Lymphozyten rekrutiert und über den CD3Komplex aktiviert. Mit diesem EpCAMspezifischen Antikörper konnte in vitro und ex vivo eine spezifische Tumorzell-Lyse beim Ovarialkarzinom gezeigt werden. Das Oberflächenmo- lekül EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) wird nahezu von allen Tumoren epithelialen Ursprungs exprimiert und liegt bei mehr als 90% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom vor. Mit MT102 konnten bereits bei Konzentrationen von weniger als 10 ng/ml Tumorzellen aus frisch gewonnenen Ovarialkarzinomproben zerstört werden (18). MT102 als bispezifischer Antikörper zeigte generell eine potentere Tumorzell-Lyse im Vergleich zu einem ähnlichen monospezifischen Antikörper, vermutlich aufgrund der spezifischen Rekrutierung von T-Lymphozyten sowie der höheren Inzidenz von T-Lymphozyten im Tumorgewebe. Es zeigte sich eine hohe spezifische Tumorzell-Lyse bereits bei Konzentrationen von 1 ng/ml bei sehr niedrigen Effektor:Target-Ratios und ohne jegliche T-Zell-Kostimulierung (18). Phase-I-Studien mit MT102 sind geplant. Antikörper intraperitoneal gegen Aszites Ein weiterer bispezifischer Antikörper ist HEA125xOKT3, der nach rezidivierender intraperitonealer Applikation zum Sistieren der Aszitesproduktion bei acht von zehn untersuchten Ovarialkarzinompatientinnen führte bei mildem Nebenwirkungsprofil, aber nur kurzzeitigem Therapieansprechen (19). Die Zeit bis zur Progression betrug im Median 10,5 Wochen (19). Bei intraperitonealen Applikationen von zytotoxischen Substanzen und radioaktiven Isotopen wurden allerdings schnelle Formationen von abdominellen Adhäsionen beschrieben, die schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen können (20, 21). Eine neue Generation monoklonaler Antikörper stellt der trifunktionale, bispezifische Antikörper (anti-EpCAM x anti-CD3) Catumaxomab als HybridHybridom aus Maus-IgG2a und RatteIgG2b dar (22). Durch seine Bindungseigenschaften werden EpCAM- In einer Phase-I/II-Studie mit dem intraperitoneal applizierten Catumaxomab (n=23) konnten bei stark vortherapierten Ovarialkarzinom-Patientinnen mit malignem, symptomatischem Aszites viel versprechende Ergebnisse erzielt werden, indem sowohl die Aszitesproduktion als auch die darin nachweisbaren Tumorzellen deutlich reduziert wurden (26, 27). Lediglich eine von 23 Patientinnen war am Studienende (Tag 37) erneut punktionswürdig. Es wurden bis zu 5 i.p. Gaben Catumaxomab mit steigenden Dosen von 5 bis 200 µg innerhalb von 13 Tagen appliziert. Diese Therapie zeigte eine gute Verträglichkeit mit meist nur moderatem Nebenwirkungsprofil (26). Catumaxomab scheint darüber hinaus effizient die zirkulierenden Tumorzellen zu reduzieren und immunkompetente Zellen im Blut zu aktivieren. Es wurde bereits eine Phase-IIa-Studie der AGO-OVAR beim platinrefraktären Ovarialkarzinomrezidiv in der Second- bzw. Thirdline-Therapie (OVAR-2.10) mit zwei unterschiedlichen Dosislevels (n=45) durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Kürze zur Verfügung stehen. Derzeit steht die zweiarmige, randomisierte PhaseII/III-IP-REM-AC01-Studie mit Catumaxomab bei symptomatischem Aszites und verschiedenen auch nicht gynäkologischen Entitäten kurz vor Abschluss. Diese Studie vergleicht die Catumaxomab-Therapie mit alleinigen Parazentesen, wobei bei Letzteren ein Cross-over möglich ist. In einer wei- teren Studie werden momentan Daten zu Pharmakokinetik und Pharmakodynamik erhoben. Es sind jedoch weitere Phase-III-Studien nötig, um das viel versprechende Potenzial dieses trifunktionalen Antikörpers möglichst frühzeitig in der Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms zu evaluieren. Fazit: Vision einer zielgerichteten Therapie Neue Strategien mit multimodalen Konzepten mit molekularbiologischen Therapien stecken zwar noch in den Anfängen ihrer Entwicklung, aber die Resultate von initialen Invitro- und In-vivo-Studien sind ermutigend. Diese Therapien besitzen ein hohes Potenzial für eine selektive Zytotoxizität gegen Tumorzellen, während benigne Zellen geschont werden. Weitere randomisierte Phase-III-Studien sind nötig, um diese Immuntherapien in die Standardtherapie des Ovarialkarzinoms integrieren zu können. DIAGNOSTIK + THERAPIE positive Tumorzellen, T-Zellen über den CD3-Komplex und Fcγ-RezeptorTyp-I/III-positive akzessorische Zellen (wie z.B. Killerzellen, Makrophagen und dendritische Zellen) über ein intaktes Fc-Fragment gebunden, sodass sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunantwort induziert werden kann (23). Auf der Basis dieses Tri-Zellkomplexes werden Tumorzellen durch verschiedene Mechanismen zerstört, wie z.B. antikörpervermittelte Apoptoseinduktion, Phagozytose, Zytokinfreisetzung und/oder Perforin-vermittelte Lyse (22, 24, 25). Literatur bei den Autoren Für die Autoren Dr. med. Pauline Wimberger Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Universität Duisburg-Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen E-Mail pauline.wimberger@ uk-essen.de 923
