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5c. Epigenetik
5c. Epigenetische Vererbung
A, Maternaler Effekt
DIA 1Mütterliche Effekt (Dia 63 Die mütterliche Effekt ist das Phänomen, wenn der Genotyp der
Mutter in den Nachkommen phänotypisch ausgeprägt wird. Im Hintergrund der mütterlichen Effekt
stehen Moleküle (mRNA, Proteine) die von der Mutter produziert werden. Diese Moleküle sind je
nach Typ, entweder im Ei, oder in den umliegenden Zellen produziert. Das Maultier ist ein gutes
Beispiel für den mütterlichen Effekt. Ist die Mutter ein Pferd, dann ist der Nachfolger einem Pferd
ähnlich (Maulpferd); wenn die Mutter ein Esel ist, dann sind die Nachkommen einem Esel ähnlich.
Vorsicht: Verwechseln Sie den mütterlichen Effekt mit der mütterliche (mitochondrialen)
Vererbung nicht!
Mütterliche Vererbung (Dia) Die Mitochondrien können nicht de novo (neu) gebildet werden, sie sollen von den elterlichen
Keimzellen geerbt werden. Es gibt Arten, bei denen die Mitochondrien der Spermien nicht in die Eizelle geraten (zB Menschen). Bei
manchen Arten aber geraten sie in die Eizellen, werden dort aber aktiv entfernt. Bei anderen Arten überleben Mitochondrien von
beiden Elternteilen in den Eizellen, die Nachkommen bekommen ihre Mitochondrien manchmal sogar nur vom Vater. Die Lage ist,
dass es zwischen männlichen und weiblichen Mitochondrien einen Evolutionskampf für die Unsterblichkeit gibt. In diesem Kampf
gewinnen in den meisten Fällen – wie auch bei Menschen- die mütterlichen Mitochondrien. Eine Zelle hat im Allgemeinen tausend
Mitochondrien (Muskelzellen sogar mehr). In einer Zelle können Mitochondrien mit verschiedenen Genotypen vorkommen
(Heteroplasmie im Gegensatz zur Homoplasmie), derer Verhaeltnis während der Zellteilungen sich verändern kann. Gibt es Mutante
Mitochondrien in einem Individuum, da hängt die Manifestation des Phenotyps vom Verhältnis zwischen den mutanten und den
gesunden Mitochondrien ab.
DIA 2 Austausch des Zellkerns
In einem hypothetischen Experiment austauschen wir einen Zellkern mit zwei verschiedenen enukleirten Zygot, die
Ergebnisse sind zwei Individuen mit verschiedenem Phenotyp, troztdem ihre Zellkerne identisch sind (das ist
mütterliche Wirkung). Die Schwierigkeit der Phenotypunterschieden ist von den Eizellen abhängig.
B, Imprinting
DIA 3, 4 Genetische Prägung (Imprinting) bedeutet, dass die Exprimierung eines Gens davon
abhängt, von welchem Elternteil das Allel stammt. Das Vererbungsschema der imprintierten Gene
folgt den klassischen mendelschen Regeln nicht. Bei Genen, die genetisch geprägt (imprintiert)
sind, ist entweder nur die von der Mutter stammende, oder nur die vom Vater stammende Allel
aktiv. In der klassischen mendelischen Vererbung haben die Gene gleiche Chancen von den
väterlichen oder mütterlichen Chromosomen zu exprimieren. Die molekulare Grundlage der
Prägung ist die spezifische epigenetische Modifikation der DNA. Imprinting erzeugt methylierte
DNA-Abschnitte, die auch auf die Nachkommen übertragen werden. Das heisst, dass die DNA der
imprintierten Gene an bestimmten Stellen methyliert, und dadurch inaktiviert wird. Die
Basenabfolge wird dabei nicht geändert. Durch Methylierung ist eines der zwei elterlichen Allele
aktiv und das andere inaktiv. Diese elterlichen Prägungen werden in den frühen Keimzellen (in der
Spermien- und Eizellen bildenden Stammzellen) jedes Menschen gelöscht und wieder
geschlechtsspezifisch etabliert: in der Spermien nach der väterlichen Muster, in der Eizellen nach
der mütterlichen Muster. Die epigenetische Kodierung imprintierter Gene ist also reversibel und
niemals tritt in den Nachkommen gleichzeitig auf demselben Chromosomenpaar auf.
Ein Beispiel dafür ist das Gen Igf2 (insulin-like growth factor), welches Allel aktiv ist wenn das
nichtmethyliertes Form von dem Vater stammt, wir sagen: es ist mütterlich imprintiert (das
mütterliche Allel inaktiv ist). Das CDKN1C (cyclin-dependent kinase inhibitor 1C) Gen aktiv ist wenn es
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auf dem mütterlichen Chromosom nicht methyliert ist, nämlich es ist väterlich imprintiert. Das
Endergebniss der Imprinting ist gleich als das Hemizygot Zustand in der Zelle. Wir kennen den
Hintergrund dieses Prozesses noch nicht, eine evolutionelle Erklärung sagt, dass Imprinting die
Kopiezahl der Genprodukte einstellt (Dosiseinstellung), und es bietet einen adaptiven Eigenschaft
bei bestimmten Arten.
Eine andere Erklärung der Imprinting ist das „Eltern Konflikt Hypothese” (detailliert siehe unten):
die väterliche und mütterliche Allele eines Gens kämpfen gegeneinander.
Das Begriff Imprinting wurde von dem Verhaltensforscher, Konrad Lorenz eingeführt. Sein
Experiment erklärte den Mechanismus der Erkennung der Eltern bei Gänsen. Die Jungtiere
identifizierten die ersten beweglichen Objekte als ihre Eltern. Der epigenetische Prozess der
Imprinting steht vielleicht hinter diesem früheren Tierverhalten.
DIA 5 Bei Prader-Willi-Syndrom fehlt ein Chromosomenabschnitt vom Chromosom 15 (die
Region 15q11-13). Stamm das mutante Chromosom vom Vater, dann verursacht es Prader-WilliSyndrom. Stammt das mutante Chromosom von der Mutter, dann verursacht es AngelmannSyndrom. Ursache des Prader-Willi-Syndroms ist, dass das genetische Material des Vaters
unvollständig ist. Der Chromosomenabschnitt 15q11-q13 unterliegt Imprinting, das heißt, dass
bestimmte Gene auf diesem Abschnitt ausschließlich auf dem vom Vater stammenden und andere
nur auf dem von der Mutter stammenden Chromosom aktiv sind. Beim Prader-Willi-Syndrom
werden gewisse väterliche Gene nicht exprimiert (SNRPN, necdin, SNORD116, SNORD115) und
die entsprechenden auf dem maternalen Chromosom sind stillgelegt; somit fehlt das Genprodukt
komplett. Diese Gene spielen eine wichtige Rolle in der Reifung der pre-mRNAs. Das AngelmanSyndrom wird durch fehlende Expression des UBE3A Gens im Gehirn verursacht. Beim AngelmanSyndrom ist der mütterliche Chromosomenabschnitt nicht funktionstüchtig und das UBE3A Gen auf
dem väterlichen Chromosom ist durch Imprinting stillgelegt; somit fehlt das Genprodukt komplett.
das UBE3A Gen kodiert ein Ubiquitin-Ligase und spielt im Proteinabbau eine wichtige Rolle.
Paradigmenwechsel
bis vor wenigen Jahren haben die Forscher so gedenkt, dass die Genetische Imprinting höchstens
100 aus dem 21 000 menschlichen Gene betrifft, und Imprinting dauert lebenslang, noch weiter die
Mutter und der Vater andere Gene imprintieren. Die neusten Forschungen zeigen den Gegenteil der
früheren Bedankungen.
DIA 6 Eltern Konflikt Hypothese:
eine Erklärung mit evolutionischen Hintergrund auf das Phenomän genetische Imprinting. David
Haig stellt es fest, dass ein genetischer Konflikt zwischen das mütterliche und väterliche Genom
noch in dem Uterus ist. Der Interesse des Vaters ist die am beste Versorgung (z.B. Nahrung) seines
Kindes zu fördern, der Interesse der Mutter eine optimalisierte Versorgung ihrer Nachkommen ist,
da sie eine zu große Investition in die Nachkommen nicht erlauben kann, diese wäre für ihre
zukünftigen Fruchtbarkeit schädlich. Nach Haig die väterliche Gene bevorzugen die bessere
Versorgung der Nachkommen, gegenüber den mütterlichen Genen diese hemmen. Die neuste
Forschungsergebnisse haben diese Hypothese bekräftigt: väterlich künstlich imprintirte Gene
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fördern das Wachstum des Embryos, mütterlich künstlich imprintierte Gene hemmen das Wachstum
des Embryos (denken Sie daran, dass die Verhinderung der Hemmung eine Förderung wird)
Epigenetische Umschaltung
Die Untersuchung des Mausgenoms zeigt eine interessante Entdeckung: in der Embryogenese
exprimieren mehrmals die mütterliche Gene, die väterliche Gene dominieren später im
Erwachsenalter. Die mütterliche und väterliche Gene kämpfen in der Embryogenese der Mäuse
miteinander. (Dulac und Ihre Kollegen, 2010).
Nach ihrer Forschung gibt es zirka 1300 imprintierte Gene im Gehirn. Diese große Anzahl der
imprintierte Gene zeigt ein betonendes Prozess im Gehirnentwicklung und im Verhalten. Solche
Gehirngebiete werden imprintiert, welche in der Ernährung, der Reproduktion, dem Sozialverhalten
oder mit der Motivation wichtige Rolle spielen. 61% der betroffenen Gene imprintiert sich
mütterlich in der Embryogenese, jedoch im Erwachsenen Alter 70% der väterlichen Gene.
Modell von Haig: die väterlich imprintierte Gene unterstützen das kompetititve Verhalten, und die
mütterlich imprintierte Gene in dem kooperativen Verhalten betroffen sind. Anders gesagt die
mütterliche Imprining verhindert die Kompetition zwischen Individuen durch die Hemmung der
Hypothalamusfuntion, die vaterliche Imprining das kooperative Verhalten verhindert durch die
Hemmung des Cortexes.
In einem anderen Experiment von Dulac wurde bestimmt, dass die Gene auf dem X Chromosom im
Gehirn unter einer mütterlichen Regulierung stehen.
Epigenetische Umschaltung
Nach neuster Furschungsergebnissen:
1, Es gibt sehr viele imprintierte Gene (ca. 1300).
2, Imprintierung ist dynamisch, es wird während des Lebens des Individuums verändert
3, Imprintierung spielt eine wichtige Rolle während der Entwicklung und in der Regulierung des
Verhaltens.
4, Väterlich imprintierte Gene dominieren während der Embryogenese im Gehirn. (Mütterliche
Kopien der Gene werden exprimeirt).
5, Später, im Erwachsenenalter, dominieren die väterlichen Gene.
DIA 8
DNA und die Umwelt bewirkt auf das epigenetische Program
Die genetische und die Umweltfaktoren können durch die gleiche Prozesse auf die epigenetische
Veränderungen wirken. Unser Gehirn ist ausnahmeweise empfindlich auf die epigenetischen
Prozessen, anders gesagt es wurde darauf spezialisiert um die Kenntnisse über der Umwelt als eine
epigenetischen Memory zu spiegeln.
DIA 9
Hat die Umwelt eine Wirkung sogar auf das Imprinting?
wenn ja, dann
(1) die epigenetische Veränderung zufällig (rauchende Mütter - fette Kinder, siehe unten)
oder
(2) sie ist adaptiv, wie im Fall von sportliche Mutter – sportliche Kinder? (nach Lamarck)
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DIA 10
Varianz in der epigenetischen Regulierung
Wenn die Mausweibchen mit Methylarmen Diät gefüttert sind, die Haarfarbe, der Gewicht und die
Krebs- und Diabetesanfälligkeit ihrer Nachkommen verändert wird. Ursache dieser Phenomän ist
die Methylierung des aguti Gens der Mäuse.
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DIA 11
Epigenetische Vererbung (Imprinting)
In einem Experiment Mäuse wurden mit CH3 –reich Nahrung (B12 Vitamine, Cholin) gefüttert, das
Methylierung des Allels von Axin Gen beobachtet wurde. Diese Veränderung wurde von
Generation zu Generation vererbt, deshalb war interessant. Warum? In der Medizin könnte man
eine Therapie mit epigenetischen Prozessen dürchfüren. Dieses Vererbungstyp könnte sich auf die
abgelehntenTheorie von Lamarck ähneln, aber nur teilweise. Nach der Lamarck’sche Vererbung die
häufige Scwanzbeugen verursächte einen vererbten Merkmal.
Ein anderes epigenetisches Vererbungsbeispiel ist die Anfälligkeit auf Fettleibigkeit zwischen die
Kinder der rauchenden schwangeren Frauen.
(weiterführung zum Thema epigenetische Vererbung:
http://www.wissensschau.de/genom/epigenetik_lamarck_evolution.php)
Fakultatives Material:
Dominanz-Grb10
Grb10 kodiert ein inprintiertes Gen. Für die meisten Gene beide Kopien sind aktiv, egal von
welchem Elternteil sie stammen, aber bei manchen Genen ist die eine Kopie inaktiv – Imprinting.
Bei Grb10 ist die väterliche Kopie im Gehirn, die mütterliche in anderen Teilen des Körpers aktiv.
Die beiden Kopien regulieren unterschiedliche Prozesse, die mütterliche reguliert Metabolismus,
die väterliche lindert das dominante Verhalten. Forscher haben dieses Gen in Mäusen deletiert.
Mäuse, die von ihrem Vater keine Kopie geerbt haben, benahmen sich dominant in verschiedenen
Dominanz-Tests. Die Wichtigkeit dieser Studie ist, dass es zeigt, wie unterschiedliche Funktionen
Allele eines Gens haben können, abhängig davon, von welchem Elternteil sie stammen.
Notizen:
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