• Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von
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• Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 1 Basale Aufgabe eines Immunsystems kontrolliert Selbst Immunsystem Fremd zerstört Wie unterscheidet das Immunsystem Freund und Feind? 2 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP PRR: genetisch festgelegt. Selbst Selektion im Laufe der Evolution. Fremd 3 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Selektion Fremd adaptives Immunsystem potentiell alles 4 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Selektion adaptives Immunsystem Fremd potentiell alles 5 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Fremd Erkennung jeglicher Form von Antigen. Genetisch festgelegte Ignoranz ist keine Option. adaptives Immunsystem Selektion potentiell alles 6 Immunologische Toleranz ...haben wir darauf hingewiesen, dass der Organismus über Einrichtungen verfügt, die verhindern, dass in ihm die Immunitätsreaction, die so leicht durch die allerverschiedensten Zellarten ausgelöst wird, sich gegen die eigenen Elemente richtet und dass Autotoxine entstehen..., so dass man gewissermassen berechtigt wäre, von einem Horror autotoxicus des Organismus zu sprechen. 7 - Autoimmunität der Preis des adaptiven Immunsystems 8 B- und T-Zell-Entwicklung 1. Positive Selektion: Selektion funktioneller AntigenRezeptoren (erfolgreiche Rekombination „in frame“) 2. Negative Selektion: Eliminierung von Klonen mit autoreaktivem Antigen-Rezeptor 9 B-Zell-Entwicklung 10 Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhängig Stammzelle / frühe lymphatische Zelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle unreife B-Zelle Stromazelle im Knochenmark 11 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Umordnung 12 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Umordnung + Selektion: schwere Kette 13 Zentrale Toleranz - B-Zellen Avidität: hoch Avidität: gering Avidität: gering 14 T-Zell-Entwicklung 15 Location, location, location 16 Location, location, location JFAP Miller, The Lancet 17 Der zelluläre Aufbau des menschlichen Thymus corticale Epithelzelle Kapsel Trabekel Cortex subkapsuläres Epithel Corticomedulläre Grenze Medulla HassallKörperchen Thymocyt (aus dem Knochenmark) medulläre Epithelzelle dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) Makrophage (aus dem Knochenmark) 18 Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt 19 FACS erlaubt es einzelne Zellen anhand ihrer Oberflächenentigene zu erkennen und zu sortieren 20 Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung für das Heranreifen von T-Zellen aus Knochenmarksvorläufern Stammzellen aus dem Knochenmark Lymphocytendefekt Thymusdefekt Rudimentärer Thymus Thymustransplantat transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen 21 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung 22 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung + Selektion: β-Kette („β-Kette-Selektion“) 23 Kontrollpunkte intrathymischer T-ZellDifferenzierung 3 x 105 3 x 106 3,000 2x 106 1-2 x 108 1 x 107 20,000 200 24 Definierte Migration von Thymocyten während der Differenzierung 25 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Figure 7-28 part 1 of 2 bestrahlter Empfänger des MHC-Typs a bestrahlter Empfänger des MHC-Typs b 26 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Messung der Reaktion immunisierter F1-T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHCTyps a und b präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird 27 Figure 5-17 28 Die positive Selektion bestimmt die Korezeptorexpression 29 Positive Selektion im Thymuscortex normale Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen Mutante ohne MHC-Klasse-IIMolekülen CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Mutante, deren MHC-KlasseII-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHCKlasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Bare lymphocyte syndrome II/Klasse II Defizienz: Rezessive Erkrankung, in der die Expression von MHCII aufgrund von Transkriptionsfaktor-Defekten unterbleibt. Sehr wenige CD4 T Zellen in den Patienten 30 Negative Selektion - der HY-TCR Alle T-Zellen spezifisch für H. von Boehmer, 1988 31 Die „anderen“ Zellen im Thymus 32 Die „anderen“ Zellen im Thymus mTEC 33 Wie findet der Thymozyt das „Selbst“? Promiskuitive Genexpression in mTEC durch AIRE 34 Bei der positiven Selektion muss die Spezifität oder Affinität eine andere sein als bei der negativen Selektion Positive und negative Selektion haben dieselbe Spezialität oder Avidität Positive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialität oder Avidität unreife Thymocyten positive Selektion negative Selektion Reife periphere T-Zellen 35 36
