Die Entwicklung von T-Zellen Der zelluläre Aufbau des
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B-Zellen stammen von einem lymphatischen Vorläufer im Konchenmark ab eine unreife B-Zelle, die an ein körpereigenes Zelloberflächenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert ein B-Zell-Vorläufer ordnet seine Immunglobulingene um eine reife B-Zelle, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten B-Zellen entstehen Plasma- und Gedächniszellen Die Entwicklung von T-Zellen ein T-Zell-Vorläufer ordnet im Thymus seine T-Zell-Rezeptor-Gene um Plasmazelle unreife T-Zellen, die körpereingene MHCMoleküle erkennen, empfangen Überlebenssignale; andere, die stark mit eigenen Antigenen interagieren, werden aus dem Repertoire herausgenommen reife T-Zellen treffen in peripheren lympatischen Organen auf Fremdantigene und werden aktiviert aktiviert Gedächniszelle Stromazelle im Knochenmark Entstehung von B-ZellenRezeptoren im Knochenmark B-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen negative Selektion im Knochenmark Sekretion von Antikörpern im Knochenmark und in lymphatischen Geweben sowie Gedächniszellen in lymphatischen Gewebe Der zelluläre Aufbau des menschlichen Thymus aktivierte T-Zellen proliferieren und wandern in die Peripherie, um eine Infektion zu verhindern T-Zell-Vorläufer entwickeln sich im Knochenmark und wandern zum Thymus positive und negative Selektion im Thymus reife T-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen tötet aktivierte T-Zellen wandern zu Entzündungsstellen Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt corticale Epithelzelle Kapsel Trabekel Cortex Thymocyt (aus dem Knochenmark) subkapsuläres Epithel medulläre Epithelzelle Corticomedulläre Grenze Medulla dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) HassallKörperchen Makrophage (aus dem Knochenmark) Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung für das Heranreifen von T-Zellen aus Zellen, die aus dem Knochenmark stammen Thymusdefekt Rudimentärer Thymus Thymustransplantat Analyse von Milzzellen vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen Apoptose kleine ruhende „doppelt positive“ Thymocyten transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus Zellzahl Aufgrund von Änderungen der Zelloberflächenmoleküle kann man Thymocytenpopulationen verschiedener Reifungsstadien unterscheiden große aktive „doppelt positive“ Thymocyten Stammzellen aus dem Knochenmark Lymphocytendefekt „doppelt negative“ Thymocyten normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen kleine ruhende „einfach positive“ Thymocyten Ausschleusung in die Peripherie 1 Im Cortex des Thymus werden sich entwickelnde T-Zellen, die eine Apoptose durchlaufen, von Makrophagen aufgenommen Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ einfach positiv doppelt positiv Umordnung Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv In verschiedenen Bereichen des Thymus befinden sich Thymocyten unterschiedlicher Entwicklungsstadien einfach positiv subkapsulärer Bereich einfach positiv unreife doppelt negative CD3¯4¯8¯-Thymocyten Funktion Corticale Epithelzelle Cortex unreife doppelt positive CD3+4+8+-Thymocyten Signalgebung Corticomedulläre Grenze Adhäsionsmoleküls Dendritische Zelle IL-2-Rezeptor reife CD4+8¯ und CD8 +4¯ Signalgebung CD4 oder CD8 Corezeptor Thymocyten Medulläre Epithelzelle Venole Makrophage Medulla unbekannt Untersuchungen der positiven Selektion mithilfe von Knochenmarkchimären von Mäusen Knochenmarksspender Übertragung von Knochenmark bestrahlter Empfänger des MHC-Typs a bestrahlter Empfänger des MHC-Typs b bestrahlt bestrahlt Messung der Reaktion immunisierter F1-T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHCTyps a und b präsentiert wird Reaktion der T-Zellen T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird Zusammenfassung der T-Zell-Reaktionen auf eine Immunisierung von Knochenmarkchimären der Maus Emfpänger Mäuse mit APCs des Typs: sekundäre T-Zell-Reaktion auf das Antigen, das in vitro von APCs des folgenden Typs präsentiert wird MHCa APC MHCb APC ja nein nein ja nein nein nein ja Reaktion der T-Zellen T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird 2 Die Epithelzellen des Thymuscortex führen eine positive Selektion herbei Die positive Selektion bestimmt die Korezeptorexpression T-Zellen, die auf körpereigene Antigene ansprechen, werden im Thymus eliminiert normale Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen Mutante ohne MHC-Klasse-IIMolekülen CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Mutante, deren MHC-KlasseII-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHCKlasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Knochenmarktransplantat von einer MHC axbF -Maus in einem MHCa-Emfänger 1 Transgen Zellen aus dem Knochenmark lösen im Thymus eine negative Selektion aus Knochenmark Thymus normaler Thymus Thymus und spezifisches Peptid Hauttransplantat von einer MHC b-Maus auf eine (MHCaxb→MHCa) Knochenmarkchimäre Hauttransplantat (MHCaxb→MHCa)-chimäre Maus toleriert ein MHCb-Hauttransplantat Knochenmarkchimäre Ein paar versprengte apoptotische Zellen Weit verbreitete Apoptose, zahlreiche apoptische Zellen Bei der positiven Selektion muss die Spezialität oder Affinität eine andere sein als bei der negativen Selektion Positive und negative Selektion haben dieselbe Spezialität oder Avidität unreife Thymocyten Die Unterschiede zwischen negativer und positiver Selektion könnten auf Unterschiede in der Aggregation von T-Zell-Rezeptoren bei der Ligandenbindung zurückzuführen sein Positive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialität oder Avidität Erkennung eines agonistischen Peptids positive Selektion negative Selektion Reife periohere T-Zellen reife T-Zelle Sich entwickekelnder Thymocyt Aktivierung der TZelle duch ein agonistisch wirkendes Peptid doppelt positiver Thymocyt bindet an Thymocyt stirbt duch agonistisch (negative wirkendes Peptid auf Apoptose Selektion) einer Epithelzelle des Thymus Antigenpräsentierende Zelle Epithelzelle des Thymis T-Zelle wird durch antagonistisches Peptid gehemmt Doppelt positiver Thymocyt bindet an agonistisch wirkendes Peptid auf einer Epithelzelle des Thymus Thymocyt reift zur einfach positiven CD8-T-Zelle heran T-Zelle ignoriert Peptid, das weder agonistisch noch antagonistisch wirkt Thymocyt bindet nicht an Peptid, das weder agonistisch nich antagonistisch wirkt Thymoct stirbt durch Apoptose (Tod duch Vernachlässigung) Erkennung eines antagonistischen Peptids Kein Erkennen (irrelevantes Peptid) 3 Die Bindung an körpereigenen Moleküle im Knochenmark kann zur Eliminierung oder Inaktivierung unreifer B-Zellen führen Mögliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Unreife B-Zelle (Knochenmark) multivalentes körpereingenes Molekül Knochenmark Nicht quervernetzendes körpereigenes Molekül mit niedriger Affinität lösliches körpereigenes Molekül keine Reaktion gegen körpereigene Determinanten unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion Blut und sekundäre lymphatisches Gewebe zusätzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen klonale Deletion oder Rezeptor-Editing Wanderung zur Peripherie Wanderung zur Peripherie Wanderung zur Peripherie keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen Stimmulation durch ein Anitgen Reife B-Zelle konventionelle B-2-Zellen zum ersten Mal produziert Fetus nach der Geburt N-Bereiche in VDJVerbindungen wenig zahlreiche Repertoire des V-Bereichs eingeschränkt vielfältig primäre Lokalisation Körperhöhlen (peritonela, pleural) Sekundär lymphatische Organe Art der Ernährung selbsterneuernd Ersetzt aus dem Knochenmark Spontane Immunglobulinproduktion stark Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen IgM >> IgG ja unter Umständen Reaktion auf Proteinantigenen unter Umständen ja Hilfe von T-Zellen erforderlich nein ja Somatische Hypermutation niedrig bis überhaupt nicht stark Gedächtnisentwicklung wenig bis überhaupt nicht ja Keimbahn Keimbahn frühe ProB-Zelle D-J umgeordnet Keimbahn RAG-1 CD34 CD35 RAG-2 MHC-Klasse TdT II CD10, λ5, V-Prä- CD19 CD38 B späte ProB-Zelle V-DJ umgeordnet Keimbahn CD45R MHC-Klasse TdT λ5, V-Prä- II CD10, CD19, B CD38, CD20, CD40 VDJ umgeordnet Keimbahn CD45R MHC-Klasse II λ5, V-Prä- Prä-B-R CD B CD19, CD38, CD20, CD40 VDJ umgeordnet V-J umgeordnet intrazelluläre Proteine Markenprotein auf der Oberfläche VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II IgM, CD19, CD20, CD40 VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II IgM, IgD CD19, CD20, CD21, CD40 unreife BZelle VGJ umgeordnet; schwere μ-Kette in Membranform gebildet reife, naive B-Zelle Zu VGJ umgeordnet; μ-Kette in Membranform gebildet; durch alternatives Spleißen entehen μ- und δmlRNA Lymphoblast VGJ umgeordnet; alternatives Spleißen führt zur Sekretion von μ-Ketten VJ umgeordnet B-Gedächtniszelle Isotypenwechsel zu Cγ, Cα oder Cμ; somatische Hypermutation somatische Plasmazelle Isotypenwechsel und alternatives Spleißen führt zur Sekretion von γ-, α-oder μKetten VJ umgeordnet; Hypermutation VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II CD19, CD20, CD21, CD40 μ im Cytoplasma CD34 CD35 μ RAG-1 RAG-2 CD45R MHC-Klasse II CD19, CD38, CD20, CD40 Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher α:βT-Zellen Knochenmark Gene für die leichte Kette Prä-BRezeptor kleine PräB-Zelle T-Zellen Stammzelle Peripherie antigenunabhängig Letztlich differentziert zu Gene für die schwere Kette Markenprotein auf der Oberfläche Stammzelle große PräB-Zelle Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen B-Zellen Gene intraGene für die leichte zelluläre schwere Kette für die Kette Proteine IgG > IgM Reaktion auf Kohlenhydratantigen antigenunabhängig sezernierte Isothypen schwach antigenunabhängig B-Zellen Knochenmark B-1-Zellen Umordnungen Umordnungen des β-Ketten- des α-KettenGens Gens intrazelluläre Proteine Markenprotein auf der Oberfläche Keimbahn Keimbahn früher doppelt negativer Thymocyt D-J umgeordnet Keimbahn RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 CD2 HSA CD44hi später doppelt negativer Thymocyt V-DJ umgeordnet Keimbahn RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 CD25 CD44lo HSA V-J umgeordnet RAG-1 RAG-2 Prä-T α CD4 CD8 HSA Lck ZAP-70 CD69 CD4 CD8 HSA CD45R MHCKlasse-II IgG, IgA CD19, CD20, CD21, CD40 früher doppelt positiver Thymocyt PlasmazellAntigen- 1 CD38 später doppelt positiver Thymocyt CD34? Prä-TRezeptor T-Zell Rezeptor Knochenmark Vergleich der Eigenschaften von B-1-Zellen und konventionellen B-Zellen (B-2-Zellen) Eigenschaft Thymus Reife B-Zelle (klonal ignorant) anergische B-Zelle Apoptose länger lebende, reife zirkulierende B-Gedächniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinität 4 letztlich differenziert zu Antigenunabhängig T-Zellen Umordnungen des β-KettenGens Umordnungen intrades α-Ketten- zelluläre Gens Proteine Markenprotein auf der Oberfläche Naive CD4-TZelle Lck ZAP-70 LKLF CD4 CD62L CD45RA CD5 CD4-TGedächtniszelle Lck ZAP-70 CD4 CD45RO CD44 CD4-TEffektorzelle Typ 2 Typ 1: IL-5 IL-4 IL-10 Typ 2: IL-2 IFN-γ CD4 CD45RO CD44hi Fas FasL(Typ1) Naive CD8 T-Zelle CD8 CD45RA CD8-TGedächtniszelle CD8 CD45RO CD44 CD8-TEffektorzelle IFN-γ Granzym Perforin Peripherie letztlich differenziert zu antigenunabhängig Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher α:βT-Zellen FasL Fas CD8 CD44hi 5
