Unreife B
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Mögliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion Blut und sekundäre lymphatisches Gewebe zusätzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen Stimmulation durch ein Anitgen länger lebende, reife zirkulierende B-Gedächniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinität B-Zellen stammen von einem lymphatischen Vorläufer im Konchenmark ab ein B-Zell-Vorläufer ordnet seine Immunglobulingene um eine unreife B-Zelle, die an ein körpereigenes Zelloberflächenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert eine reife B-Zelle, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten B-Zellen entstehen Plasma- und Gedächniszellen Plasmazelle Gedächniszelle Stromazelle im Knochenmark Entstehung von B-ZellenRezeptoren im Knochenmark negative Selektion im Knochenmark B-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen Sekretion von Antikörpern im Knochenmark und in lymphatischen Geweben sowie Gedächniszellen in lymphatischen Gewebe Die Entwicklung von T-Zellen ein T-Zell-Vorläufer ordnet im Thymus seine T-Zell-Rezeptor-Gene um unreife T-Zellen, die körpereingene MHCMoleküle erkennen, empfangen Überlebenssignale; andere, die stark mit eigenen Antigenen interagieren, werden aus dem Repertoire herausgenommen reife T-Zellen treffen in peripheren lympatischen Organen auf Fremdantigene und werden aktiviert aktivierte T-Zellen proliferieren und wandern in die Peripherie, um eine Infektion zu verhindern aktiviert T-Zell-Vorläufer entwickeln sich im Knochenmark und wandern zum Thymus positive und negative Selektion im Thymus reife T-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen tötet aktivierte T-Zellen wandern zu Entzündungsstellen Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhängig Stammzelle / frühe lymphatische Zelle frühe Pro-B-Zelle Stromazelle im Knochenmark späte Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle unreife B-Zelle Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind Gene für die schwere Kette Gene für die leichte Kette Oberflächen-Ig Stammzelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle große Prä-B-Zelle Keimbahn D-J-Umordnung V-DJ-Umordnung VDJ umgeordnet Keimbahn Keimbahn Keimbahn nicht vorhanden μ-Kette vorübergehend auf der Oberfläche als Teil eines Prä-B-ZellRezeptors; hauptsächlich in der Zelle Keimbahn nicht vorhanden nicht vorhanden Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind kleine Prä-B-Zelle unreife B-Zelle reife B-Zelle Gene für die schwere Kette VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet Gene für die leichte Kette V-J-Umordnung VJ umgeordnet VJ umgeordnet Intrazelluläre μ-Kette IgM auf der Zelloberfläche exprimiert IgD und IgM aus alternativ gespleißten Transkripten für die schwere Kette Oberflächen-Ig Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle Umordnung frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Der Zelluläre Aufbei des menschlichen Thymus corticale Epithelzelle Kapsel Trabekel Cortex subkapsuläres Epithel Corticomedulläre Grenze Medulla HassallKörperchen Thymocyt (aus dem Knochenmark) medulläre Epithelzelle dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) Makrophage (aus dem Knochenmark) Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung für das Heranreifen von T-Zellen aus Zellen, die aus dem Knochenmark stammen Stammzellen aus dem Knochenmark Lymphocytendefekt Thymusdefekt Rudimentärer Thymus Thymustransplantat transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen Im Cortex des Thymus werden sich entwickelnde T-Zellen, die eine Apoptose durchlaufen, von Makrophagen aufgenommen Aufgrund von Änderungen der Zelloberflächenmoleküle kann man Thymocytenpopulationen verschiedener Reifungsstadien unterscheiden „doppelt negative“ Thymocyten große aktive „doppelt positive“ Thymocyten Apoptose kleine ruhende „doppelt positive“ Thymocyten kleine ruhende „einfach positive“ Thymocyten Ausschleusung in die Peripherie Die Korrelation von Entwicklungsstadien der :β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ Umordnung doppelt positiv einfach positiv Die Korrelation von Entwicklungsstadien der :β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ einfach positiv doppelt positiv einfach positiv Funktion Signalgebung Adhäsionsmoleküls IL-2-Rezeptor Signalgebung Corezeptor unbekannt CD4 oder CD8 In verschiedenen Bereichen des Thymus befinden sich Thymocyten unterschiedlicher Entwicklungsstadien subkapsulärer Bereich unreife doppelt negative CD3¯4¯8¯-Thymocyten Corticale Epithelzelle Cortex unreife doppelt positive CD3+4+8+-Thymocyten Corticomedulläre Grenze Dendritische Zelle reife CD4+8¯ und CD8 +4¯ Thymocyten Medulläre Epithelzelle Venole Makrophage Medulla Die Bindung an körpereigenen Moleküle im Knochenmark kann zur Eliminierung oder Inaktivierung unreifer B-Zellen führen Unreife B-Zelle (Knochenmark) multivalentes körpereingenes Molekühl lösliches körpereigenes Molekühl nichtquervernetzendes körpereigenes Molekül mit niedriger Affinität keine Reaktion gegen körpereigene Determinanten klonale Deletion oder Rezeptor-Editing Wanderung zur Peripherie Wanderung zur Peripherie Wanderung zur Peripherie anergische B-Zelle Reife B-Zelle (klonal ignorant) Reife B-Zelle Apoptose Untersuchungen der positiven Selektion mithilfe von Knochenmarkchimären von Mäusen Übertragung von Knochenmark bestrahlter Empfänger des MHC-Types a bestrahlter Empfänger des MHC-Types b bestrahlt bestrahlt Messung der Reaktion immunisierter F1-T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHCTypes a und b präsentiert wird Reaktion der T-Zellen immune T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird Reaktion der T-Zellen immune T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird Zusammenfassung der T-Zell-Reaktionen auf eine Immunisierung von Knochenmarkchimären der Maus Knochenmarksspender Emfpänger Mäuse mit APCs des Typs: sekundäre T-Zell-Reaktion auf das Antigen, das in vitro von APCs des folgenden Typs präsentiert wird MHCa APC MHCb APC ja nein nein ja nein nein nein ja Die Epithelzellen des Thymuscortex führen eine positive Selektion herbei normale Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen Mutante ohne MHC-Klasse-IIMolekülen CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Mutante, deren MHC-KlasseII-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHCKlasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran T-Zellen, die auf körpereigene Antigene ansprechen, werden im Thymus eliminiert Transgen Thymus normaler Thymus Thymus und spezifisches Peptid Ein paar versprengte apoptotische Zellen Weit verbreitete Apoptose, zahlreiche apoptische Zellen Zellen aus dem Knochenmark lösen im Thymus eine negative Selektion aus Knochenmarktransplantat von einer MHC axbF -Maus in einem MHCa-Emfänger 1 Knochenmark Hauttransplantat von einer MHC b-Maus auf eine (MHCaxb→MHCa) Knochenmarkchimäre Hauttransplantat (MHCaxb→MHCa)-chimäre Maus toleriert ein MHCb-Hauttransplantat Knochenmarkchimäre Bei der positiven Selektion muss die Spezialität oder Affinität eine andere sein als bei der negativen Selektion Opsitive und negative Selektion haben dieselbe Spezialität oder Avidität unreife Thymocyten positive Selektion negative Selektion Reife periohere T-Zellen Opsitive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialität oder Avidität Die Unterschiede zwischen negativer und positiver Selektion könnten auf Unterschiede in der Aggregation von T-Zell-Rezeptoren bei der Ligandenbindung zurückzuführen sein reife T-Zelle Erkennung eines agonistischen Peptids Sich entwickekelnder Thymocyt Aktivierung der TZelle duch ein agonistisch wirkendes Peptid doppelt positiver Thymocyt bindet an agonistisch wirkendes Peptid auf einer Epithelzelle des Thymus Antigenpräsentierende Zelle Epithelzelle des Thymis T-Zelle wird durch antagonistisches Peptid gehemmt Doppelt positiver Thymocyt bindet an agonistisch wirkendes Peptid auf einer Epithelzelle des Thymus Thymocyt reift zur einfach positiven CD8-T-Zelle heran T-Zelle ignoriert Peptid, das weder agonistisch noch antagonistisch wirkt Thymocyt bindet nicht an Peptid, das weder agonistisch nich antagonistisch wirkt Thymoct stirbt durch Apoptose (Tod duch Vernachlässigung) Thymocyt stirbt duch Apoptose (negative Selektion) Erkennung eines antagonistischen Peptids Kein Erkennen (irrelevantes Peptid) Vergleich der Eigenschaften von B-1-Zellen und konventionellen B-Zellen Zellen) Eigenschaft B-1-Zellen konventionelle B-2-Zellen zum ersten Mal produziert Fetus nach der Geburt N-Bereiche in VDJVerbindungen wenig zahlreiche Repertoire des V-Bereichs eingeschränkt vielfältig primäre Lokalisation Körperhöhlen (peritonela, pleural) Sekundär lymphatische Organe Art der Ernährung selbsterneuernd Ersetzt aus dem Knochenmark Spontane Immunglobulinproduktion stark sezernierte Isothypen IgM >> IgG schwach IgG > IgM Reaktion auf Kohlenhydratantigen ja unter Umständen Reaktion auf Proteinantigenen unter Umständen ja Hilfe von T-Zellen erforderlich nein ja Somatische Hypermutation niedrig bis überhaupt nicht stark Gedächtnisentwicklung wenig bis überhaupt nicht ja (B-2- Mögliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion Blut und sekundäre lymphatisches Gewebe zusätzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen Stimmulation durch ein Anitgen länger lebende, reife zirkulierende B-Gedächniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinität Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen antigenunabhängig Stammzelle Gene intraGene für die leichte zelluläre schwere Kette für die Kette Proteine Keimbahn frühe ProB-Zelle D-J umgeordnet späte ProB-Zelle V-DJ umgeordnet kleine PräB-Zelle VDJ umgeordnet μ im Cytoplasma VDJ umgeordnet CD34 CD35 Keimbahn Keimbahn RAG-1 CD34 CD35 RAG-2 MHC-Klasse TdT II CD10, λ5, V-Prä- CD19 CD38 B Keimbahn CD45R MHC-Klasse TdT II CD10, λ5, V-PräCD19, B CD38, CD20, CD40 Keimbahn CD45R MHC-Klasse II λ5, V-Prä- Prä-B-R CD B CD19, CD38, CD20, CD40 Prä-BRezeptor große PräB-Zelle Markenprotein auf der Oberfläche V-J umgeordnet μ RAG-1 RAG-2 CD45R MHC-Klasse II CD19, CD38, CD20, CD40 Knochenmark B-Zellen Letztlich differentziert zu Gene für die schwere Kette unreife BZelle VGJ umgeordnet; schwere μ-Kette in Membranform gebildet reife, naive B-Zelle Zu VGJ umgeordnet; μ-Kette in Membranform gebildet; durch alternatives Spleißen entehen μ- und mlRNA Lymphoblast VGJ umgeordnet; alternatives Spleißen führt zur Sekretion von μ-Ketten B-Gedächtniszelle Isotypenwechsel zu C, C oder Cμ; somatische Hypermutation Plasmazelle Isotypenwechsel und alternatives Spleißen führt zur Sekretion von -, -oder μKetten Gene für die leichte Kette intrazelluläre Proteine Markenprotein auf der Oberfläche VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II IgM, CD19, CD20, CD40 VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II IgM, IgD CD19, CD20, CD21, CD40 VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II CD19, CD20, CD21, CD40 VJ umgeordnet; somatische Hypermutation VJ umgeordnet CD45R MHCKlasse-II IgG, IgA CD19, CD20, CD21, CD40 PlasmazellAntigen- 1 CD38 Peripherie antigenunabhängig B-Zellen Knochenmark Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen antigenunabhängig Stammzelle Keimbahn früher doppelt negativer Thymocyt D-J umgeordnet später doppelt negativer Thymocyt früher doppelt positiver Thymocyt später doppelt positiver Thymocyt V-DJ umgeordnet intrazelluläre Proteine Keimbahn Markenprotein auf der Oberfläche CD34? Keimbahn RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 CD2 HSA CD44hi Keimbahn RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 CD25 CD44lo HSA V-J umgeordnet RAG-1 RAG-2 Prä-T CD4 CD8 HSA Lck ZAP-70 CD69 CD4 CD8 HSA Prä-TRezeptor T-Zell Rezeptor Thymus T-Zellen Umordnungen Umordnungen des β-Ketten- des -KettenGens Gens Knochenmark Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher :βT-Zellen letztlich differenziert zu Antigenunabhängig T-Zellen Umordnungen des β-KettenGens Umordnungen intrades -Ketten- zelluläre Gens Proteine Markenprotein auf der Oberfläche Naive CD4-TZelle Lck ZAP-70 LKLF CD4 CD62L CD45RA CD5 CD4-TGedächtniszelle Lck ZAP-70 CD4 CD45RO CD44 CD4-TEffektorzelle Typ 2 Typ 1: IL-5 IL-4 IL-10 Typ 2: IL-2 IFN- CD4 CD45RO CD44hi Fas FasL(Typ1) Naive CD8 T-Zelle CD8 CD45RA CD8-TGedächtniszelle CD8 CD45RO CD44 CD8-TEffektorzelle FasL Fas CD8 CD44hi IFN- Granzym Perforin Peripherie letztlich differenziert zu antigenunabhängig Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher :βT-Zellen
