Negative Selektion im Thymus
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Negative Selektion im Thymus Katharina Oeser Fachmodul Immunologie 22. November 2010 Agenda • • • • • • T-Lymphocyten Arten der Selektion Negative Selektion Antigen-präsentierende Zellen Rezeptorspezifitäten bei Selektion Zusammenfassung T-Lymphocyten • Entwicklung im Thymus • 98% der sich entwickelnden T-Lymphocyten sterben im Thymus R.N. Germain, Nature Review 2002 Positive und negative Selektion Ziel: Reifung von T-Zellen (TZ), die fremde Antigene im Komplex mit eigenen MHC-Molekülen erkennen Positive Selektion: Heranreifen von TZ, deren Rezeptoren (TZR) von körpereigenen MHC-Molekülen präsentierte Antigene erkennen. Negative Selektion: Zerstörung von TZ, die hochaffin körpereigene Antigene erkennen. R.N. Germain, Nature Review 2002 Negative Selektion • • • • Sowohl in Thymusmedulla als auch in Thymuscortex Je nach Auto-Antigen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien TCR trifft auf Auto-Antigen Antigen auf Zellen aus Thymusstroma oder Knochenmark (Makrophagen MΦ, Dendritische Zellen DZ, etc.) • Bindung von TCR an Auto-Antigen Apoptose keine Entstehung reifer autoreaktiver T-Zellen Antigen-präsentierende Zellen (APZ) • Mehrere Zelltypen, aber Wirksamkeitshierarchie • Am wichtigsten: aus Knochenmark stammende MΦ und DZ aktivieren auch reife TZ in peripheren lymphatischen Organen Auto-Antigene dieser Zellen wichtigste Quelle für potenzielle Autoimmunreaktionen TZ, die auf solche Antigene reagieren, müssen im Thymus eliminiert werden Nachweis der Sonderrolle von MΦ und DZ • (MHCaxb MHCa)-Knochenmarkchimär • Thymusepithel: MHCa • aus Knochenmark stammende MΦ und DZ exprimieren aber MHCa und MHCb • Knochenmarkchimäre tolerieren Hauttransplantate von Tieren der Stämme MHCa und MHCb negative Selektion von TZ, die AutoAntigen:MHCb-Komplexe erkennen MHCb kann nur aus Knochenmark stammen Zellen aus Knochemark (MΦ und DZ) lösen negative Selektion aus Spezifitäten bei positiver und negativer Selektion • Notwendig, dass mehr Rezeptorspezifitäten positiv als negativ selektionieren • Sonst keine Produktion von reifen TC, da alle positiv selektionierten TC danach durch negative Selektion beseitigt Zusammenfassung der Selektion Ergebnis der Selbst-Peptid:MHC-Bindung an TZR hängt stark von Stärke des Signals ab, das Rezeptor und Co-Rezeptor wegen Bindung aussenden schwache Signale: keine Apoptose, positive Selektion starke Signale: Apoptose, negative Selektion Ergebnis der positiven und negativen Selektion: Bildung eines reifen TC-Repertoires, welches MHC-restringiert und selbsttolerant ist Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
