Negative Selektion im Thymus

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Negative Selektion im Thymus
Katharina Oeser
Fachmodul Immunologie
22. November 2010
Agenda
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T-Lymphocyten
Arten der Selektion
Negative Selektion
Antigen-präsentierende Zellen
Rezeptorspezifitäten bei Selektion
Zusammenfassung
T-Lymphocyten
• Entwicklung im Thymus
• 98% der sich entwickelnden T-Lymphocyten sterben im Thymus
R.N. Germain, Nature Review 2002
Positive und negative Selektion
Ziel: Reifung von T-Zellen (TZ), die
fremde Antigene im Komplex mit
eigenen MHC-Molekülen erkennen
Positive Selektion: Heranreifen von
TZ, deren Rezeptoren (TZR) von
körpereigenen MHC-Molekülen
präsentierte Antigene erkennen.
Negative Selektion: Zerstörung von
TZ, die hochaffin körpereigene
Antigene erkennen.
R.N. Germain, Nature Review 2002
Negative Selektion
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Sowohl in Thymusmedulla als auch in Thymuscortex
Je nach Auto-Antigen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien
TCR trifft auf Auto-Antigen
Antigen auf Zellen aus Thymusstroma oder Knochenmark
(Makrophagen MΦ, Dendritische Zellen DZ, etc.)
• Bindung von TCR an Auto-Antigen
Apoptose
keine Entstehung reifer autoreaktiver T-Zellen
Antigen-präsentierende Zellen (APZ)
• Mehrere Zelltypen, aber Wirksamkeitshierarchie
• Am wichtigsten: aus Knochenmark stammende MΦ und DZ
aktivieren auch reife TZ in peripheren
lymphatischen Organen
Auto-Antigene dieser Zellen wichtigste Quelle
für potenzielle Autoimmunreaktionen
TZ, die auf solche Antigene reagieren, müssen im
Thymus eliminiert werden
Nachweis der Sonderrolle von MΦ und DZ
• (MHCaxb MHCa)-Knochenmarkchimär
• Thymusepithel: MHCa
• aus Knochenmark stammende MΦ und DZ
exprimieren aber MHCa und MHCb
• Knochenmarkchimäre tolerieren
Hauttransplantate von Tieren der Stämme
MHCa und MHCb
negative Selektion von TZ, die AutoAntigen:MHCb-Komplexe erkennen
MHCb kann nur aus Knochenmark
stammen
Zellen aus Knochemark (MΦ und DZ) lösen
negative Selektion aus
Spezifitäten bei positiver und negativer Selektion
• Notwendig, dass mehr
Rezeptorspezifitäten
positiv als negativ
selektionieren
• Sonst keine Produktion
von reifen TC, da alle
positiv selektionierten TC
danach durch negative
Selektion beseitigt
Zusammenfassung der Selektion
Ergebnis der Selbst-Peptid:MHC-Bindung an TZR hängt stark
von Stärke des Signals ab, das Rezeptor und Co-Rezeptor
wegen Bindung aussenden
schwache Signale: keine Apoptose, positive Selektion
starke Signale: Apoptose, negative Selektion
Ergebnis der positiven und negativen Selektion: Bildung
eines reifen TC-Repertoires, welches MHC-restringiert und
selbsttolerant ist
Vielen Dank für
die
Aufmerksamkeit
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