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Immunonkologie (I-O) mittels CheckpointInhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie 1 Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Erste Tumor-Immuntherapie mit Bakterien durch Wilhelm Busch Vakzinierung mit lebenden Bakterien durch William Coley (Coley-Toxin) Hypothese der Immunüberwachung bei der Tumorentstehung (Frank M. Brunet) Herstellung Tumor gerichteter monoklonaler Antikörper Entdeckung der Dendritischen Zelle Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben Hypothese, dass Moleküle im Körper („das Immunsystem ) Tumore erkennen und zerstören können (Paul Ehrlich) Erste allogene Stammzelltransplantation bei Blutkrebs in Seattle (Edward D. Thomas) Kim et al, Cancer Control 2002; 9(1): 22; Waldmann TA, Nat Med 2003, 9(3): 269; Burnet FM, BMJ 1957, 1: 779 & 841; Thomas ED, Nature 2012, Nov 15: 491(7424): 334. Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für Blasenkrebs Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren Durchführung der ersten adoptiven T-Zell Immuntherapie Klonierung des ersten Tumorantigens (MAGE-1) Zulassung erster Checkpoint Inhibitor Ipilimumab1 (CTLA-4 AK) für das fortgeschrittene Melanom Zulassung der ersten I-O Kombination von Nivolumab und Ipilimumab4 beim fortgeschrittenen Melanom Zulassung von Nivolumab2,4 und Pembrolizumab5 beim NSCLC Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom Zulassung der ersten Immuntherapie für ProstataCarcinom (Sipuleucel-T) Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US) Januar 2016; 1. YERVOY®-Fachinformation (FI), aktueller Stand 2. OPDIVO®-FI, aktueller Stand 3. KEYTRUDA®-FI, aktueller Stand 4. OPDIVO® Summary of Product Characteristics (SmPC), aktueller Stand 5. KEYTRUDA® SmPC, aktueller Stand Adapted from Kirkwood et al, CA Cancer J Clin 2012, 62: 309; George et al, JNCCN 2011, 9: 1011; Garbe et al, The Oncologist 2011, 16: 2; Rosenberg, Sci Transl Med 2012, 4: 127ps8; Cheeve et al, Clin Cancer Res 2011, 17: 3520; Kantoff et al, N Engl J Med 2010, 363; Mansh and Yale, Biol Med 2011, 84: 381; Hodi et al, N Engl J Med 2010, 363: 711 Zulassung von Nivolumab4 beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom Zulassung von Nivolumab2 und Pembrolizumab3 (PD-1 AK) beim fortgeschrittenen Melanom Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept1 • • Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet.2 Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen.2 Operation Immunonkologie Strahlentherapie Chemo- & zielgerichtete Therapien 1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41. 4 Wie hängt das Immunsystem mit Krebs zusammen? 1 Das Immunsystem erkennt entartete Zellen sofort und zerstört sie, bevor es zu einer klinisch manifesten Erkrankung kommen kann (Elimination). Bestimmte Tumorzellen setzen sich durch und entkommen so der Elimination durch das Immunsystem. Es kommt zu einer Art Fließgleichgewicht (Equilibrium) zwischen Tumorzellen und Immunsystem. Immer mehr immunresistente Zellen setzen sich durch und das Gleichgewicht kippt zugunsten der entarteten Zellen. Der Tumor wächst und wird klinisch manifest (Escape).2,3 1 Vesely MD et al. Ann Rev Immunol 2011; 29: 235. 2 Schreiber RD et al. Science 2011; 331: 1565–1570. 3 Dunn GP et al. Immunity 2004; 21(2): 137–148. 5 Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken 1 Inhibition der Tumorantigen Präsentation (z.B. HerabRegulierung von MHC I) 2 (z.B. TGF-B) APC Tumorzelle 4 3 Inhibition des Angriffs durch Immunzellen (z.B. Unterbrechung von T-Zell-CheckpointSignalwegen) Sekretion von immunsuppressiven Faktoren Aktivierte T-Zelle Treg Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten (z.B. regulatorische T-Zellen) Drake et al, Adv Immunol 2006, 90: 51; Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29: 235 6 Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle Immun-Checkpoints • Die Amplitude und Qualität der T-Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert. • Limitieren eine dauerhafte Immunantwort • Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe T-Zelle APC/ Tumor B7-2 (CD86) CD28 B7-1 (CD80) CTLA-4 Aktivierung Inhibition PD-L1 PD-1 Inhibition PD-L2 B7-1 (CD80) LAG-3 MHC CD40 CD137L OX-40L Inhibition Inhibition TCR CD40L Aktivierung Aktivierung OX-40 Aktivierung CD137 APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 7 Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort: Tumore nutzen Checkpoint-Moleküle um der Immunantwort zu entkommen Mögliche Szenarien der Tumor-Escape6–9 Ablauf einer normalen T-Zell-vermittelten antitumoralen Immunantwort1–5 Tumor entkommt unspezifischer Immunantwort Tumor entkommt spezifischer Immunantwort Tumorzelle Tumorantigene Unkontrolliertes Tumorwachstum APC 1) Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen Aktive T-Zelle 2) Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle durch die APC (Antigen präsentierende Zelle) und T-ZellAktivierung 3) T-ZellProliferation 4) Erkennung von Tumorantigenen durch T-Zellen 1 Andersen MH et al, J Invest Dermatol 2006; 126:32–41. 2 Mellman I et al, Nature 2011; 480:481–489. 3 Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12:252–264. 4 Boudreau JE et al, Mol Ther 2011; 19: 841–853. 5 Janeway CA et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004. 6 Dunn GP et al, mmunity 2004; 21(2): 137–148. 7 Petrausch U, Pestalozzi BC. Schweiz Med Forum 2014; 14(3):32–34. 8 Wolchok J et al. ASCO 2013: Abstr. 9012. 9 Ott PA et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 5300–5309. 5) Erfolgreiche Elimination des Tumors durch T-Zellen 8 Ansatzpunkte der Immunonkologie Unspezifische Mobilisierung des Immunsystems durch Blockade des CTLA-4Signalwegs im Lymphknoten1 Spezifische Stärkung der Immunantwort durch Blockade des PD-1Signalwegs im Mikromilieu des Tumors1 1 Wolchok J et al, J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 9 Ansatzpunkte der Immunonkologie – unspezifische Mobilisierung des Immunsystems1 Unspezifische Aktivierung von T-Zellen im Lymphknoten Checkpoint-Inhibitor Anti-CTLA-4 löst die Bremse: Reaktivierung der T-Zellen im Lymphknoten 1 Wolchok J et al, ASCO 2013: Abstr. 9012. 10 Wirkmechanismen der Immunonkologie: CTLA-4-Inhibition im Lymphknoten Unspezifische Mobilisierung des Immunsystems durch Blockade des CTLA-4-Signalwegs im Lymphknoten1 CTLA-4-Aktivierung: T-Zell-Inaktivierung (führt zu Immune-Escape) 1. Über CTLA-4 wird der B7-Rezeptor blockiert. CTLA-4-Blockade: T-Zell-Mobilisierung 2. Das kostimulierende Signal wird abgeschaltet. MHC TCR MHC CD28 B7 2. Mobilisierung der T-Zellen B7 CTLA-4 TCR CD28 CTLA-4 Anti-CTLA-4 3. Inaktivierung der T-Zelle 1. Aufhebung der Blockade des kostimulierenden Signals 1 Wolchock J et al. J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 11 Ansatzpunkte der Immunonkologie – spezifische Stärkung der Immunantwort1 Spezifischer Schutz von T-Zellen im Mikromilieu des Tumors Checkpoint-Inhibitor Anti-PD-1 löst die Bremse: Reaktivierung der T-Zellen direkt am Tumor 1 Wolchok J et al, ASCO 2013: Abstr. 9012. 12 Wirkmechanismen der Immunonkologie: PD-1-Inhibition im Mikromilieu des Tumors Spezifische Stärkung der Immunantwort durch Blockade des PD-1Signalwegs im Mikromileu des Tumors1 PD-1-Bindung: T-Zell-Inaktivierung (Immune-Escape) PD-1-Blockade: Wiederhergestellte normale Immunantwort 2. Inaktivierung der T-Zelle TCR 2. T-Zell-Reaktivierung MHC TCR PD-1 PD-L1 MHC PD-L1 PD-1 PD-1 PD-L2 1. Bindung des Liganden PD-L1/2 der Tumorzelle an den PD-1-Rezeptor der T-Zelle PD-1 1. Inhibition des PD-1-ImmunCheckpoints PD-L2 3. Tumorzelltod Anti-PD-1 1 Wolchock J et al. J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 13 Proof of Concept: Ipilimumab (anti CTLA-4 AK) Langzeitverläufe Überlebenswahrscheinlichkeit • Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien) 1.0 0.9 0.8 Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0–10,0) 0.7 0.6 3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20–22) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Ipilimumab zensiert 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 120 26 15 5 0 Monate Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab 4.846 1.786 612 392 200 170 Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA 14 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen I-O Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 15 Die Immunonkologie: Ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip • Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I) 80 60 100 NSCLC Medianes OS: 9,9 months 42% 40 24% 20 18% Overall survival (%) Overall survival (%) 100 0 40 20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation Overall survival (%) Months since treatment initiation 80 60 40 70% Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22 months 50% 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation 63% 60 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 100 Melanom Medianes OS: 17,3 months 48% 42% 32% 80 % Überleben (95% CI); Pts at risk 1 Year 2 Years 3 Years NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) Mel 63 48 42 RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70) 4 Years 32 Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013; 16 Indikationsübergreifende Erfolge in der klinischen Praxis am Beispiel Melanom und sqNSCLC Ipilimumab1 bei Melanom-Patienten Nivolumab3 bei sqNSCLC-Patienten Ipilimumab-Langzeitverläufe: Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten2 Nivolumab-Gesamtüberleben: Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standardtherapie in der Phase-III-Zulassungsstudie4 Januar 2016; 1 YERVOY® (Ipilimumab) ist zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen indiziert. 2 Schadendorf et al. Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA. 3 OPDIVO® (Nivolumab) ist als Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms sowie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie indiziert. 4 Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504627. 17 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen I-O Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 18 Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1) Änderung der Läsionsdurchmesser gegenüber Baseline (%) 100 Lungenkrebs Melanom Nierenkrebs Erstes Auftreten neuer Läsionen 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Wochen seit Therapiebeginn 5% der Patienten mit NSCLC, Melanom und RCC hatten unkonventionelles Ansprechen (immunvermittelte Ansprechmuster; Immune-related Response Criteria (irRC)) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 19 Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1) Maximale Behandlungsdauer NSCLC MEL RCC 65 von 306 Patienten zeigten ein Ansprechen (CR/PR): • 30 von 65 (46%) Patienten zeigten bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (schwarzer Punkt) • 42 von 65 (65%) Patienten sprachen >1 Jahr an • Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 20 Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären? TumorImmuntherapie Ansprechen gemäß WHO oder RECIST Progression Krebszelle Lymphozyt Makrophage irRC? Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen. Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116 21 Endpunkte zukünftiger onkologischer Studien: Mehr als „nur“ medianes OS ANTEIL ÜBERLEBENDER MDXO10-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben1,2 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Ipilimumab vs gp100: HR=0,66 (95% KI:0,51, 0,87), p=0,0026b Ipilimumab gp100 25% der Patienten sind nach 3 Jahren noch am Leben4 Medianes OS =10,1 Monate 0,0 0 Risikoprobanden Ipilimumab 137 106 gp100 136 93 1 79 58 56 32 2 38 23 30 17 24 16 JAHRE 18 7 3 13 13 5 5 4 8 3 5 1 2 0 1 0 0 0 • Das mediane OS gibt den Zeitraum an, an dem 50% der Ereignisse erfolgt sind – unabhängig davon, was danach passiert. • Langzeitüberleben wird nicht abgebildet (1 J-Ü: 46%; 2 J-Ü: 24%, 3 J-Ü: 22%) 1. Hodi et al, Engl J Med 2010; 363: 711; 2. YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand; 3. Eggermont et al, Eur J Cancer: 2011; 47 (14): 2150; 4. Haanen et al, Präsentiert bei ESMO 2010: Poster 1327P; 5. Ribas et al, Clin Cancer Res 2012; 18: 336 22 Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien Chemotherapie I-O Therapien Zielgerichtete Therapien Ziel Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen Ziel Immunsystem Ziel Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer Therapie Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets wider Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien ABER – NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien Andere Strategien zum NW-Management notwendig American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE® Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY® (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed November 26, 2013 23 Immunvermittelte Ereignisse im Überblick • Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Durchfall • Bauchschmerzen • Blut im Stuhl • Darmperforation • Peritoneale Zeichen • Ileus HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: • Erhöhung der Leberwerte (z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin) DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Juckreiz • Rash NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche • Sensorische Veränderungen • Parästhesie ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Müdigkeit • Kopfschmerzen • Veränderungen der psychischen Verfassung • Bauchschmerzen • Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten • Hypotonie • Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests und/oder Serumchemie SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN • Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis • Amylase- und/oder Lipaseerhöhung • Eosinophilie, hämolytische Anämie • Glomerulonephritis, Pneumonitis • Multiorganversagen • Thyreoiditis • Sarkoidose • Vitiligo YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711 24 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen I-O Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 25 Immunonkologische Ansätze zur Optimierung des klinischen Benefits1–4 Strahlentherapie Chemotherapie I-O: CheckpointModifikation Immuntherapie Zielgerichtete Therapie 1. Drake CG, Ann Oncol 2012; 23(suppl 8): viii41; 2. Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351; 3. Ménard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; 4. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013; 25: 291 26 Anteil Überlebender Das Potential der I-O: Langzeitüberleben Immunonkologische Therapie in Kombination Langzeitüberleben Immunonkologische Monotherapie Langzeitüberleben Kontrolle Chemotherapie/TKI Zeit seit Behandlungsbeginn Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41. 27
